ES2213731T3 - Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. - Google Patents
Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a ésteres del O-desmetiltramadol o su derivado 1, 2-deshidratado. La actividad analgésica de estos compuestos ha resultado ser superior al Tramadol con una menor toxicidad y con una duración de acción más larga tras su administración por vía oral (Véase Figura 1). En particular, la presente invención describe y reivindica los productos de fórmula general (I), sus sales e isómeros ópticos, así como su procedimiento de obtención.
Description
Nuevos ésteres derivados de compuestos de
fenil-ciclohexil sustituidos.
La presente invención se refiere a ésteres
derivados de compuestos fenil-ciclohexil
sustituidos, derivados del Tramadol. Los compuestos obtenidos
presentan una actividad analgésica superior al tramadol, una
toxicidad menor y una mayor duración de acción.
El tratamiento del dolor presenta una gran
importancia dentro del campo de la medicina. Los agentes
farmacológicos actualmente utilizados para el tratamiento del
dolor, pueden englobarse mayoritariamente en dos grandes grupos:
compuestos opiodes y antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Los
AINES sólo son útiles en el caso de dolor leve a moderado, el dolor
severo tradicionalmente se ha tratado con compuestos opiodes. Sin
embargo, dichos compuestos opiodes presentan una serie de efectos
secundarios indeseados, tales como estreñimiento, depresión
respiratoria, tolerancia y posibilidad de adicción.
La patente americana US 3652589 describe una
clase de compuestos analgésicos con estructura de éteres de
cicloalcanol fenol sustituidos teniendo un grupo amino de carácter
básico en el anillo de cicloalquilo. Entre ellos destaca el
compuesto (1R, 2R o 1S,
2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)
ciclohexanol, comúnmente conocido como Tramadol, específicamente
reivindicado en dicha patente.
Una serie de productos derivados de los
anteriores, en los que se ha producido la deshidratación en el
anillo de cicloalcanol junto con la desmetilación del metoxilo de
la posición 3 del anillo de fenilo, de estructura:
se hallan descritos en la patente holandesa NL
6610022.
Esta patente también describe productos derivados
de los de la patente norteamericana citada, en los que el grupo
metoxilo de la posición 3 del anillo de fenilo ha sido desmetilado.
Es decir, productos de estructura:
Entre los productos descritos en esta patente se
engloba el O-desmetiltramadol, el cual ha sido
descrito como uno de los productos de metabolización del Tramadol
(Von W. Lintz y col. Arzneim-Forsch (Drug
Res) 31 (II); 1932-43 (1981). A su
isómero (+) se atribuye la actividad analgésica del Tramadol (Lars
Poulsen y col. Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis)
1996, 60 (6), 636-644). Aunque no existen
datos sobre la utilización clínica del metabolito
O-desmetiltramadol.
Más recientemente, en la patente EP 753506, se
han descrito derivados del tramadol,
O-desmetilsustituidos, halogenados en posición 1 y/o
3-ciclohexil sustituidos.
El Tramadol posee un efecto agonista opioide. Sin
embargo, la experiencia clínica con Tramadol indica que a pesar de
ello, no posee algunos de los efectos secundarios típicos de los
agonistas opioides, tales como depresión respiratoria (W. Vogel y
col. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 183 (1978)),
estreñimiento (I. Arend y col. Arzneim. Forsch (Drug Res)
28 (I), 199 (1978), tolerancia (L. Flohe y col, Arzneim.
Forsch (Drug Res) 28 (I), 213 (1978)) y posibilidad de
abuso (T. Yenagita y col, Arzneim. Forsch (Drug Res)
28 (I), 158 (1978)). Se han detectado algunos efectos
secundarios específicos del Tramadol, causados al ser inyectado por
vía intravenosa rápidamente (i.v.), como sofocaciones y
sudoración.
Otro de los inconvenientes que presenta el
Tramadol es su corta duración de acción (T. Matthiesen, T.
Wohrmann, T.P. Coogan, H. Uragg, "The experimental toxicology of tramadol: an overview", Toxicology Letters 95, 63-71, (1998)).
Wohrmann, T.P. Coogan, H. Uragg, "The experimental toxicology of tramadol: an overview", Toxicology Letters 95, 63-71, (1998)).
La patente
US-A-5733936 describe algunos
ésteres del
6-dimetilaminometil-1-fenil-ciclohexano
en la fórmula general de la descripción con actividad analgésica y
baja toxicidad.
El objetivo de la patente
US-A-5733936 es obtener ésteres,
fosfonatos, éteres, fenoles, carbonatos, carbamatos de derivados de
6-dimetilaminometil-1-fenil-ciclohexano,
dichos derivados pueden estar sustituidos en la posición 5 del
ciclohexilo (de acuerdo con el significado de R^{2} y R^{3} de
las reivindicaciones), así como sus compuestos análogos
deshidroxilados, clorados o fluorados.
Además, aunque la patente
US-A-5733936 describe algunos
ésteres del
6-dimetilaminometil-1-fenil-ciclohexano,
ninguno de los ejemplos de
US-A-5733936 se refiere a un éster
del O-desmetiltramadol. Ninguno de estos ejemplos
incluye compuestos que tengan el OH terciario característico del
O-desmetiltramadol. En particular, el Ejemplo 13
que es el más cercano a la solicitud describe un éster de un
análogo del O-desmetiltramadol con ácido acetil
salicílico y no un éster del O-desmetiltramadol.
Por lo tanto, la patente
US-A-5733936 no describe un éster
del O-desmetiltramadol con el grupo hidroxilo
característico en la posición 1. La patente
US-A-5733936 no describe ejemplos
prácticos de un éster del O-desmetiltramadol. Los
otros tres ésteres ejemplificados (Ejemplos 14, 15, 16) tampoco
poseen el grupo hidroxilo terciario.
Por lo tanto, los datos de estabilidad, actividad
y efectos secundarios no podrían haberse previsto ni sugerido. De
acuerdo con la presente solicitud se consigue un efecto
sorprendente con los compuestos de fórmula I.
En base a todos los antecedentes anteriores,
continúan siendo de interés los compuestos con actividad analgésica
similar o superior al Tramadol con toxicidad menor y con mayor
duración de acción.
La presente invención se refiere a ésteres del
O-desmetiltramadol o su derivado
1,2-deshidratado.
La actividad analgésica de estos compuestos ha
resultado ser superior al Tramadol con una menor toxicidad y con
una duración de acción más larga tras su administración por vía
oral (Véase Figura 1).
En particular, la presente invención describe y
reivindica los productos de fórmula general (I), sus sales e
isómeros ópticos, así como su procedimiento de obtención.
Los productos de la presente invención se
representan por la siguiente fórmula general (I):
- * Indica posibilidad de carbonos asimétricos
donde R_{1} es:
R_{2} es: OH;
R_{3} es: H;
o bien R_{2} y R_{3} juntos forman un doble
enlace;
R_{9} y R_{10} son: H o alquilo
C_{1}-C_{4}, iguales o distintos,
o bien forman un enlace
-CH_{2}-CH_{2}-;
R_{11} es: fenilo; fenilo opcionalmente
sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: Cl, Br, I,
NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, OH, o NH_{2};
Cuando R_{1} es C, preferentemente, R_{9} es
metilo o H o bien forma un enlace
-CH_{2}-CH_{2}- con R_{10}. Más
preferentemente, cuando R_{1} es C, los productos son:
-
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-1-carboxilato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)fenilo.
Los compuestos de fórmula general (I) de la
presente invención pueden obtenerse mediante un procedimiento
general que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general (II) con el correspondiente ácido o derivado de
ácido de fórmula general III.
\vskip1.000000\baselineskip
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3} tienen la
significación definida anteriormente, y
L = OH, halógeno, 7 ,
O-R_{14} o -CO-R_{15},
siendo
R_{14} = Alquilo C_{1-6},
fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, y
R_{15} = Alquilo, un anillo de fenilo
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes o bien un
anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes.
Preferentemente L es OH o halógeno.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
inerte, preferentemente diclorometano o tetrahidrofurano, en un
margen de temperaturas comprendido entre -20º y 120ºC,
preferentemente entre 0º y 35ºC y preferentemente en presencia de
un agente favorecedor de la condensación, tal como
carbonildiimidazol o diciclohexilcarbo-diimida.
Los compuestos de fórmula (II) se obtienen según
los métodos descritos en la literatura (NL 6610022 o Flick et al
Arzneim. Forsch/Drug Res. (1978), 28 (I),
107-113).
La actividad farmacológica de los productos de la
presente invención se ensayó en varios modelos experimentales
"in vivo", reconocidos para valorar el dolor en
animales.
El método utilizado es el descrito por Eddy N.B.
y Leimbach D. (J. Pharm. Exp. Ther. 107:
385-393, 1953). El efecto analgésico de los
productos se valoró analizando el comportamiento de los animales
sobre una superficie caliente mantenida a 55ºC\pm1ºC.
Se utilizaron ratones Swiss macho de
20-25 g de peso. Los compuestos en estudio se
administraron por vía oral o intraperitoneal 1 hora o 30 minutos
antes de iniciar la prueba, respectivamente.
El procedimiento consistió en colocar los
animales sobre la placa mantenidos en un cilindro de plexiglass de
25 cm de alto y 21 cm de alto. Se determinó el tiempo que los
animales tardaron en saltar de la superficie caliente. Los animales
se seleccionaron antes del inicio de la prueba de tal manera que
aquellos que permanecieron más de 10 segundos sin saltar no se
incluyeron en el grupo que recibiría tratamiento.
Treinta minutos después de administrar el
producto en estudio, se repitió la prueba midiéndose nuevamente el
tiempo máximo de permanencia antes de saltar. Aquellos animales que
no saltaron transcurridos 60 segundos se retiraron de la placa para
evitar daño al animal y se contabilizaron como protección del
100%.
Los resultados se expresan como el % de
incremento en el tiempo de salto calculado de la siguiente
manera:
%increm...t \ salto =
\frac{(t \ salto \ tratados-t \ salto \ basal)}{t \
salto \ basal} \times
100
Para determinar la duración del efecto analgésico
de los productos administrados por vía oral, se valoró la actividad
analgésica en la placa caliente 1,3,6,8 y 24 horas después de la
administración del producto además del grupo control que solo
recibió tratamiento con el vehículo. Las respuestas basales se
valoraron a los 30 y 5 minutos previos a la administración de los
productos.
(EUDRA/S/87/011, Single Dose Toxicity,
Directiva Europea 75/318/EEC) (ICH S4, Estudios de toxicidad dosis
única y dosis repetida, CPMP vol III Feb. 87 Single
dose toxicity).
Para estimar la toxicidad aguda de los productos
se utilizan ratones Swiss macho de un mismo lote, de
20-25 g de peso.
Antes de administrar los productos, los animales
permanecieron un período de 12 horas de ayuno de alimento con libre
acceso a ingesta de agua. Diversos subgrupos de 10 animales
seleccionados al azar se administraron por vía oral y en
administración única con dosis crecientes de los productos, tras lo
cual permanecieron durante un período de observación de 14 días con
libre acceso a agua y alimento. Al final, se procedió a cuantificar
el número de animales muertos de cada subgrupo y a calcular el
valor de la DL50 (1-2).
Ejemplo nº
1
A 1 gr (4,8 mmol) de
(\pm)-Ibuprofeno en 60 ml de THF seco se
adicionaron 0,76 gr (4,8 mmol) de carbonildiimidazol. La reacción se
mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, al cabo de las cuales
se adicionó una disolución de 0,59 gr (2,4 mmol) de
(RR,SS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenol
previamente tratado con 0,1 gr (2,5 mmol) de hidruro sódico del 60%
en aceite mineral.
La reacción se dejó a temperatura ambiente
durante 16 h. Se concentró a sequedad y el residuo se trató con 100
ml de diclorometano y se lavó con 2 x 50 ml de NaOH 1N y después
con 100 ml de H_{2}O.
La fase orgánica se secó y concentró y el residuo
se cromatografió sobre gel de sílice. Eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOH 98/2 a 96/4 se obtuvieron 0,65 gr (62%) de
producto puro en forma de aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
1,20-2,20 (m, 17H); 2,40 (d.d, 1H);
2,80-3,10 (m, 2H); 4,28-4,72 (m,
3H); 6,26(d, 1H); 6,87 (d, 1H); 6,90-6,98
(m, 1H); 7,30-7,60 (m, 6H);
7,78-7,88(m, 2H).
En la Tabla 1, a continuación, se muestran los
resultados de la actividad farmacológica de diversos ejemplos del
producto de la invención, así como el Tramadol. Los resultados se
expresan como el % de incremento en el tiempo de respuesta en el
text de la placa caliente.
| Producto | Incremento "t" respuesta |
| (15 mg/kg, i.p.) | (n=20) |
| Tramadol | 218 \pm 98 |
| Ejemplo 1 | 416 \pm 146 |
Claims (8)
1. Compuesto de fórmula general (I):
donde R_{1}
es:
R_{2} es: OH;
R_{3} es: H
o bien R_{2} y R_{3} juntos forman un doble
enlace;
R_{9} y R_{10} son: H o alquilo
C_{1}-C_{4}, iguales o distintos,
bien forman un enlace
-CH_{2}-CH_{2}-.
R_{11} es: fenilo; fenilo opcionalmente
sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: Cl, Br, I,
NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, OH, o NH_{2}.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que R_{1} es C, y R_{9} es
metilo o H o bien forma un enlace -CH_{2} -CH_{2}- con R_{10}
y R_{11} es fenilo o tolilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado por el hecho de que es:
-
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-1-carboxilato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)fenilo
4. Procedimiento de obtención de un compuesto
según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que
se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de
fórmula (III):
donde:
R_{2} = OH
R_{3} = H
o bien R_{2} y R_{3} juntos forman un doble
enlace;
X = OH, halógeno, 12 ,
O-R_{14} o - CO-R_{15},
R_{14} = Alquilo C_{1-6},
fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, y
R_{15} = Alquilo, un anillo de fenilo
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes o bien un
anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes;
R_{1}=
R_{9} y R_{10} son: H o alquilo
C_{1}-C_{4}, iguales o distintos,
o bien forman un enlace -CH_{2}- CH_{2}-;
R_{11} es: fenilo; fenilo opcionalmente
sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: Cl, Br, I,
NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, OH, o NH_{2};
R_{12} y R_{13} son: H, o
O-alquiloC_{1}-C_{3}, iguales o
distintos;
en un disolvente inerte, en un margen de
temperaturas comprendido entre -20º y 120ºC, en presencia o no de
un agente favorecedor de la condensación.
5. Procedimiento de obtención según la
reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que dicho
disolvente inerte es diclorometano o tetrahidrofurano.
6. Procedimiento de obtención según la
reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que dicho
agente favorecedor de la condensación es carbonildiimidazol o
diciclohexilcarbo-diimida.
7. Procedimiento de obtención según la
reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que dicho
margen de temperaturas está comprendido entre 0º y 35ºC.
8. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del
dolor.
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