ES2213731T3 - Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. - Google Patents

Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.

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ES2213731T3 ES02075837T ES02075837T ES2213731T3 ES 2213731 T3 ES2213731 T3 ES 2213731T3 ES 02075837 T ES02075837 T ES 02075837T ES 02075837 T ES02075837 T ES 02075837T ES 2213731 T3 ES2213731 T3 ES 2213731T3
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Abstract

La presente invención se refiere a ésteres del O-desmetiltramadol o su derivado 1, 2-deshidratado. La actividad analgésica de estos compuestos ha resultado ser superior al Tramadol con una menor toxicidad y con una duración de acción más larga tras su administración por vía oral (Véase Figura 1). En particular, la presente invención describe y reivindica los productos de fórmula general (I), sus sales e isómeros ópticos, así como su procedimiento de obtención.

Description

Nuevos ésteres derivados de compuestos de fenil-ciclohexil sustituidos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ésteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos, derivados del Tramadol. Los compuestos obtenidos presentan una actividad analgésica superior al tramadol, una toxicidad menor y una mayor duración de acción.
Antecedentes de la invención
El tratamiento del dolor presenta una gran importancia dentro del campo de la medicina. Los agentes farmacológicos actualmente utilizados para el tratamiento del dolor, pueden englobarse mayoritariamente en dos grandes grupos: compuestos opiodes y antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Los AINES sólo son útiles en el caso de dolor leve a moderado, el dolor severo tradicionalmente se ha tratado con compuestos opiodes. Sin embargo, dichos compuestos opiodes presentan una serie de efectos secundarios indeseados, tales como estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia y posibilidad de adicción.
La patente americana US 3652589 describe una clase de compuestos analgésicos con estructura de éteres de cicloalcanol fenol sustituidos teniendo un grupo amino de carácter básico en el anillo de cicloalquilo. Entre ellos destaca el compuesto (1R, 2R o 1S, 2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil) ciclohexanol, comúnmente conocido como Tramadol, específicamente reivindicado en dicha patente.
1
Una serie de productos derivados de los anteriores, en los que se ha producido la deshidratación en el anillo de cicloalcanol junto con la desmetilación del metoxilo de la posición 3 del anillo de fenilo, de estructura:
2
se hallan descritos en la patente holandesa NL 6610022.
Esta patente también describe productos derivados de los de la patente norteamericana citada, en los que el grupo metoxilo de la posición 3 del anillo de fenilo ha sido desmetilado. Es decir, productos de estructura:
3
Entre los productos descritos en esta patente se engloba el O-desmetiltramadol, el cual ha sido descrito como uno de los productos de metabolización del Tramadol (Von W. Lintz y col. Arzneim-Forsch (Drug Res) 31 (II); 1932-43 (1981). A su isómero (+) se atribuye la actividad analgésica del Tramadol (Lars Poulsen y col. Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636-644). Aunque no existen datos sobre la utilización clínica del metabolito O-desmetiltramadol.
Más recientemente, en la patente EP 753506, se han descrito derivados del tramadol, O-desmetilsustituidos, halogenados en posición 1 y/o 3-ciclohexil sustituidos.
El Tramadol posee un efecto agonista opioide. Sin embargo, la experiencia clínica con Tramadol indica que a pesar de ello, no posee algunos de los efectos secundarios típicos de los agonistas opioides, tales como depresión respiratoria (W. Vogel y col. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 183 (1978)), estreñimiento (I. Arend y col. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 199 (1978), tolerancia (L. Flohe y col, Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 213 (1978)) y posibilidad de abuso (T. Yenagita y col, Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 158 (1978)). Se han detectado algunos efectos secundarios específicos del Tramadol, causados al ser inyectado por vía intravenosa rápidamente (i.v.), como sofocaciones y sudoración.
Otro de los inconvenientes que presenta el Tramadol es su corta duración de acción (T. Matthiesen, T.
Wohrmann, T.P. Coogan, H. Uragg, "The experimental toxicology of tramadol: an overview", Toxicology Letters 95, 63-71, (1998)).
La patente US-A-5733936 describe algunos ésteres del 6-dimetilaminometil-1-fenil-ciclohexano en la fórmula general de la descripción con actividad analgésica y baja toxicidad.
El objetivo de la patente US-A-5733936 es obtener ésteres, fosfonatos, éteres, fenoles, carbonatos, carbamatos de derivados de 6-dimetilaminometil-1-fenil-ciclohexano, dichos derivados pueden estar sustituidos en la posición 5 del ciclohexilo (de acuerdo con el significado de R^{2} y R^{3} de las reivindicaciones), así como sus compuestos análogos deshidroxilados, clorados o fluorados.
Además, aunque la patente US-A-5733936 describe algunos ésteres del 6-dimetilaminometil-1-fenil-ciclohexano, ninguno de los ejemplos de US-A-5733936 se refiere a un éster del O-desmetiltramadol. Ninguno de estos ejemplos incluye compuestos que tengan el OH terciario característico del O-desmetiltramadol. En particular, el Ejemplo 13 que es el más cercano a la solicitud describe un éster de un análogo del O-desmetiltramadol con ácido acetil salicílico y no un éster del O-desmetiltramadol. Por lo tanto, la patente US-A-5733936 no describe un éster del O-desmetiltramadol con el grupo hidroxilo característico en la posición 1. La patente US-A-5733936 no describe ejemplos prácticos de un éster del O-desmetiltramadol. Los otros tres ésteres ejemplificados (Ejemplos 14, 15, 16) tampoco poseen el grupo hidroxilo terciario.
Por lo tanto, los datos de estabilidad, actividad y efectos secundarios no podrían haberse previsto ni sugerido. De acuerdo con la presente solicitud se consigue un efecto sorprendente con los compuestos de fórmula I.
En base a todos los antecedentes anteriores, continúan siendo de interés los compuestos con actividad analgésica similar o superior al Tramadol con toxicidad menor y con mayor duración de acción.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a ésteres del O-desmetiltramadol o su derivado 1,2-deshidratado.
La actividad analgésica de estos compuestos ha resultado ser superior al Tramadol con una menor toxicidad y con una duración de acción más larga tras su administración por vía oral (Véase Figura 1).
En particular, la presente invención describe y reivindica los productos de fórmula general (I), sus sales e isómeros ópticos, así como su procedimiento de obtención.
Los productos de la presente invención se representan por la siguiente fórmula general (I):
4
* Indica posibilidad de carbonos asimétricos
donde R_{1} es:
5
R_{2} es: OH;
R_{3} es: H;
o bien R_{2} y R_{3} juntos forman un doble enlace;
R_{9} y R_{10} son: H o alquilo C_{1}-C_{4}, iguales o distintos,
o bien forman un enlace -CH_{2}-CH_{2}-;
R_{11} es: fenilo; fenilo opcionalmente sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: Cl, Br, I, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, OH, o NH_{2};
Cuando R_{1} es C, preferentemente, R_{9} es metilo o H o bien forma un enlace -CH_{2}-CH_{2}- con R_{10}. Más preferentemente, cuando R_{1} es C, los productos son:
- 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-1-carboxilato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)fenilo.
Descripción de los métodos
Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención pueden obtenerse mediante un procedimiento general que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con el correspondiente ácido o derivado de ácido de fórmula general III.
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Donde R_{1}, R_{2}, R_{3} tienen la significación definida anteriormente, y
L = OH, halógeno, 7 , O-R_{14} o -CO-R_{15},
siendo
R_{14} = Alquilo C_{1-6}, fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, y
R_{15} = Alquilo, un anillo de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes o bien un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.
Preferentemente L es OH o halógeno.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferentemente diclorometano o tetrahidrofurano, en un margen de temperaturas comprendido entre -20º y 120ºC, preferentemente entre 0º y 35ºC y preferentemente en presencia de un agente favorecedor de la condensación, tal como carbonildiimidazol o diciclohexilcarbo-diimida.
Los compuestos de fórmula (II) se obtienen según los métodos descritos en la literatura (NL 6610022 o Flick et al Arzneim. Forsch/Drug Res. (1978), 28 (I), 107-113).
Descripción de los procedimientos farmacológicos Ensayos de la actividad analgésica
La actividad farmacológica de los productos de la presente invención se ensayó en varios modelos experimentales "in vivo", reconocidos para valorar el dolor en animales.
a) Método de la placa caliente
El método utilizado es el descrito por Eddy N.B. y Leimbach D. (J. Pharm. Exp. Ther. 107: 385-393, 1953). El efecto analgésico de los productos se valoró analizando el comportamiento de los animales sobre una superficie caliente mantenida a 55ºC\pm1ºC.
Se utilizaron ratones Swiss macho de 20-25 g de peso. Los compuestos en estudio se administraron por vía oral o intraperitoneal 1 hora o 30 minutos antes de iniciar la prueba, respectivamente.
El procedimiento consistió en colocar los animales sobre la placa mantenidos en un cilindro de plexiglass de 25 cm de alto y 21 cm de alto. Se determinó el tiempo que los animales tardaron en saltar de la superficie caliente. Los animales se seleccionaron antes del inicio de la prueba de tal manera que aquellos que permanecieron más de 10 segundos sin saltar no se incluyeron en el grupo que recibiría tratamiento.
Treinta minutos después de administrar el producto en estudio, se repitió la prueba midiéndose nuevamente el tiempo máximo de permanencia antes de saltar. Aquellos animales que no saltaron transcurridos 60 segundos se retiraron de la placa para evitar daño al animal y se contabilizaron como protección del 100%.
Los resultados se expresan como el % de incremento en el tiempo de salto calculado de la siguiente manera:
%increm...t \ salto = \frac{(t \ salto \ tratados-t \ salto \ basal)}{t \ salto \ basal} \times 100
Para determinar la duración del efecto analgésico de los productos administrados por vía oral, se valoró la actividad analgésica en la placa caliente 1,3,6,8 y 24 horas después de la administración del producto además del grupo control que solo recibió tratamiento con el vehículo. Las respuestas basales se valoraron a los 30 y 5 minutos previos a la administración de los productos.
b) Determinación de la DL50 de los productos
(EUDRA/S/87/011, Single Dose Toxicity, Directiva Europea 75/318/EEC) (ICH S4, Estudios de toxicidad dosis única y dosis repetida, CPMP vol III Feb. 87 Single dose toxicity).
Para estimar la toxicidad aguda de los productos se utilizan ratones Swiss macho de un mismo lote, de 20-25 g de peso.
Antes de administrar los productos, los animales permanecieron un período de 12 horas de ayuno de alimento con libre acceso a ingesta de agua. Diversos subgrupos de 10 animales seleccionados al azar se administraron por vía oral y en administración única con dosis crecientes de los productos, tras lo cual permanecieron durante un período de observación de 14 días con libre acceso a agua y alimento. Al final, se procedió a cuantificar el número de animales muertos de cada subgrupo y a calcular el valor de la DL50 (1-2).
Parte experimental 1.1. Ejemplos de síntesis
Ejemplo nº 1
Síntesis de 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-1-carboxilato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil) fenilo
8
A 1 gr (4,8 mmol) de (\pm)-Ibuprofeno en 60 ml de THF seco se adicionaron 0,76 gr (4,8 mmol) de carbonildiimidazol. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, al cabo de las cuales se adicionó una disolución de 0,59 gr (2,4 mmol) de (RR,SS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenol previamente tratado con 0,1 gr (2,5 mmol) de hidruro sódico del 60% en aceite mineral.
La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró a sequedad y el residuo se trató con 100 ml de diclorometano y se lavó con 2 x 50 ml de NaOH 1N y después con 100 ml de H_{2}O.
La fase orgánica se secó y concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOH 98/2 a 96/4 se obtuvieron 0,65 gr (62%) de producto puro en forma de aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,20-2,20 (m, 17H); 2,40 (d.d, 1H); 2,80-3,10 (m, 2H); 4,28-4,72 (m, 3H); 6,26(d, 1H); 6,87 (d, 1H); 6,90-6,98 (m, 1H); 7,30-7,60 (m, 6H); 7,78-7,88(m, 2H).
Ejemplos de Resultados farmacológicos
En la Tabla 1, a continuación, se muestran los resultados de la actividad farmacológica de diversos ejemplos del producto de la invención, así como el Tramadol. Los resultados se expresan como el % de incremento en el tiempo de respuesta en el text de la placa caliente.
TABLA 1
Producto Incremento "t" respuesta
(15 mg/kg, i.p.) (n=20)
Tramadol 218 \pm 98
Ejemplo 1 416 \pm 146

Claims (8)

1. Compuesto de fórmula general (I):
9
donde R_{1} es:
10
R_{2} es: OH;
R_{3} es: H
o bien R_{2} y R_{3} juntos forman un doble enlace;
R_{9} y R_{10} son: H o alquilo C_{1}-C_{4}, iguales o distintos,
bien forman un enlace -CH_{2}-CH_{2}-.
R_{11} es: fenilo; fenilo opcionalmente sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: Cl, Br, I, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, OH, o NH_{2}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que R_{1} es C, y R_{9} es metilo o H o bien forma un enlace -CH_{2} -CH_{2}- con R_{10} y R_{11} es fenilo o tolilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que es:
- 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-1-carboxilato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)fenilo
4. Procedimiento de obtención de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):
11
donde:
R_{2} = OH
R_{3} = H
o bien R_{2} y R_{3} juntos forman un doble enlace;
X = OH, halógeno, 12 , O-R_{14} o - CO-R_{15},
R_{14} = Alquilo C_{1-6}, fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, y
R_{15} = Alquilo, un anillo de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes o bien un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes;
R_{1}=
13
R_{9} y R_{10} son: H o alquilo C_{1}-C_{4}, iguales o distintos,
o bien forman un enlace -CH_{2}- CH_{2}-;
R_{11} es: fenilo; fenilo opcionalmente sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: Cl, Br, I, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, OH, o NH_{2};
R_{12} y R_{13} son: H, o O-alquiloC_{1}-C_{3}, iguales o distintos;
en un disolvente inerte, en un margen de temperaturas comprendido entre -20º y 120ºC, en presencia o no de un agente favorecedor de la condensación.
5. Procedimiento de obtención según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente inerte es diclorometano o tetrahidrofurano.
6. Procedimiento de obtención según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que dicho agente favorecedor de la condensación es carbonildiimidazol o diciclohexilcarbo-diimida.
7. Procedimiento de obtención según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que dicho margen de temperaturas está comprendido entre 0º y 35ºC.
8. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
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