UA59477C2 - Складні ефіри, отримані із заміщених феніл-циклогексилових сполук, спосіб їх отримання - Google Patents
Складні ефіри, отримані із заміщених феніл-циклогексилових сполук, спосіб їх отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA59477C2 UA59477C2 UA2001063799A UA01063799A UA59477C2 UA 59477 C2 UA59477 C2 UA 59477C2 UA 2001063799 A UA2001063799 A UA 2001063799A UA 01063799 A UA01063799 A UA 01063799A UA 59477 C2 UA59477 C2 UA 59477C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- dimethylaminomethyl
- differs
- cyclohexyl
- enyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 125000004351 phenylcyclohexyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)* 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLXCPJRIWXIFTH-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenyl] 2-hydroxybenzoate Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1(O)C1=CC=CC(OC(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 OLXCPJRIWXIFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VSYDSHZDEPSIIO-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexen-1-yl]phenyl] 2-hydroxybenzoate Chemical compound C1CCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(OC(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 VSYDSHZDEPSIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 abstract description 18
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 abstract description 17
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N o-desmethyltramadol Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- -1 phenolic ethers Chemical class 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGXFLYSKRVEBMO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound C1CCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 RGXFLYSKRVEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical class CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C219/30—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Нові складні ефіри, що є похідними із заміщених феніл-циклогексилових сполук, що походять із Трамадолу, спосіб їх отримання, їх використання для приготування нових лікарських засобів з анальгезуючими властивостями. Ці нові сполуки за загальною формулою (І) мають вищу анальгезуючу активність, нижчу токсичність і довший термін активної дії порівняно із Трамадолом.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових складних ефірів, отриманих із заміщених феніл-циклогексилових сполук, які 2 походять із Трамадолу. Отримані сполуки мають значно вищу анальгезуючу активність, є менш токсичними, а також довший період ефективної дії, порівняно із Трамадолом.
Лікування болю має надзвичайне велике значення в медицині. Фармакологічні агенти що зараз використовуються для лікування болю можуть бути поділені на дві великі групи: опіоїдні сполуки і не-стероїдні протизапальні (НСПЗ). НСПЗ є корисними тільки у випадках, коли пацієнт має легкі та помірні больові відчуття; 70 важкі больові відчуття завжди лікувались за допомогою опіоїдних сполук. Проте, ці опіоїдні сполуки мають декілька небажаних побічних ефектів, як, наприклад запори, пригнічений подих, толерантність і можливість звикання пацієнта.
В патентній заявці ОЗ 3652589 описано тип анальгетичних сполук, що мають структуру заміщених циклоалканол фенольних ефірів, що мають основну аміногрупу в циклоалкільному кільці. Серед них (1К, 2К або 19.48, 25)-2-І(диметиламіно)метил|-1-(3-метоксифеніл) циклогексанольна сполука, загалом відома, як Трамадол, яка особливо відзначається в зазначеній патентній заявці.
ОМе но сч
А СН Ге)
Ї сн
З т ча
Трамадол З
Серія продуктів, отриманих із зазначеної вище структури, в якій дегідрація в циклоалканольному кільці о
Відбувається разом деметилацією метоксилу в З позиції фенільного кільця, що мають структуру: ою - с сн . - ;з ее М З іч сн К. с (СНо)а се) були описані в патентній заявці Нідерландів МІ. 6610022.
Дана патентна заявка описує продукти, що є похідними від продуктів, описаних в зазначеній патентній щ» заявці США, у яких метоксильна група в З позиції фенільного кільця була деметилована. Ці продукти мають - структуру: їх он о он сн ю м - бо СН К., ( 2)п
О-деметилтрамадол серед цих продуктів описано в патентній заявці МІ 6610022, зазначений продукт був описаний як один із продуктів метаболізації Трамадолу (Моп МУ. І іп2 еї аЇ. Аггпеіт-Рогесп (Огид Кев) 31(11); 1932-43 (1981). Анальгетична активність Трамадолу завдячує його (ж) ізомеру (Гагз Роцівеп еї аї. Сіїіп. 65 РІПаптасої. Тег (5 Іоців) 1996, 60 (6), 634-644). Проте не існує даних щодо клінічного використання метаболіту О-деметилтрамадолу.
Пізніше в патентній заявці ЕР 753506, були описані нові похідні Трамадолу, що є О-диметилзаміщеними, галогенізованими в позиції 1 і/або З-циклогексил заміщеними.
Трамадол має опіоїдну агоністичну дію. Проте, клінічні випробування демонструють, що не зважаючи на це, він не має деяких побічних ефектів, що є притаманними для опіоїдних агоністів, як, наприклад, пригнічений подих (Моп МУ. іп» еї аїЇ. Аггпеійт. Рогесп (Огид Кевз) 28(1), 199 (1978), звикання (І. Ріопе еї аї., Аггпеіт.
Еогасп (Огид Кев) 28(1) 213 (1978)) і можливість зловживань (Т. Мепадіа еї а). Аггпеіт. Рогеспй (Огид Кев) 28(1), 158 (1978)). Були виявлені деякі побічні ефекти, що є специфічними для Трамалолу в разі його внутрішньовенного введення, як наприклад, раптове підвищення температури і потовиділення. 70 Іншим недоліком, пов'язаним із Трамадолом є його швидкотривалий термін ефективної дії (Т. Майпіезеп, Т.
МУопгтапп Т.Р. Соодап Н. Огадд "Тпе ехрегітепіа| Тохісоіоду ої ігатадо!: ап омегміеми", Тохісоїоду І еЦеге 95, 63-71 (1998)).
В патентній заявці О5Б-А-5733936 розкрито деякі ефіри б-диметиламінометил-1-феніл-циклогексану, із загальною формулою описуваної секції із анальгетичною активністю і низькою токсичністю.
Метою патентної заявки 05-А-5733936 є отримання складних ефірів, фосфонатів, ефірів, фенолів, карбонатів, карбаматів і т. ін. похідних б-диметиламінометил-1-феніл-циклогексану, зазначені похідні можуть бути замінені в 5 позиції циклогексилу (в залежності від значення БК 2 та ВЗ згідно винаходу), як і їх дегідроксилованих, хлоринованих фулорованих аналогових сполук.
Хоча, в патентній заявці Ов-А-5733936 розкрито деякі складні ефіри 8-диметиламінометил-1-феніл-циклогексану, жоден з прикладів патентної заявки О5-А-5733936 не стосується складного ефіру О-деметилтрамадолу. Зокрема, приклад 13, який є найближчим до суті даної патентної заявки, розкриває складний ефір, аналогічний О-деметилтрамадолу із ацетил саліциловою кислотою, але не є складним ефіром О-деметилтрамадолу. Таким чином в патентній заявці О5З-А-5733936 розкривається складний ефір
О-деметилтрамадолу із характерною гідроксильною групою в 1-позиції. В патентній заявці ОБ-А-5733936 Га об розкриваються непрацюючі приклади складного ефіру О-деметилтрамадолу. Три останніх складних ефірів проілюстровані прикладами (Приклади 14,15,16) також не мають третинної гідроксильної групи. і9)
Таким чином, дані про стабільність, активність і побічні ефекти не можуть бути ані прогнозовані, ані передбачені. Згідно даної патентної заявки неочікуваний ефект досягається із сполукою формули |.
Виходячи із описаних передумов винаходу, сполуки, що мають анальгезуючу активність, схожу із, або, таку, /-|ча що перевищує анальгезуючу активність Трамадолу, та мають нижчу токсичність і значно довший термін ефективної дії, досі представляють великий інтерес. -
Даний винахід стосується нових складних ефірів О-деметилтрамадолу або його 1,2-дегідрованих похідних. «І
Анальгезуюча активність цих сполук, як було виявлено, перевищує анальгезуючу активність Трамадолу, мають нижчу токсичність і значно довший термін ефективної дії, при оральному застосуванні (див. Фіг.1). о
Зокрема, даний винахід описує такі продукти формули (І), їх солі і оптичні ізомери, а також процес цю отримання таких продуктів.
Продукти даного винаходу представлені загальною формулою (1):
О.К « й ! - і- о з
К2 «в Кз 1
Ф М-СН» 4» СНУ - 70 (1) 7 7" Демонструє можливість асиметричних вуглеців де Ку: 5 В Рв о й з Ко с Ки
К; б5
А В або с
ЕР» є ОН;
Кз є Н; або К» і Кз разом утворюють подвійний зв'язок;
КЕ, є Н або С.-С»з алкіл;
КБ Є Н, МН», МН - Ка або 0 - 4;
Кв є Н, СО - К.4, або галоген;
ЕК; є Н, С.-Св алкіл, Со-Св алкеніл, феніл, або Кв і Кк; - -«СНАСК.5-СК13-СН-, утворюють на вибір заміщене конденсоване ароматичне кільце; 70 Ка є ОН, -0-СО-М(СН»У)» або МН - Кч4;
Ка і Ко - Н або С.-С, алкіл, східний або відмінний, або утворюють -СНо- СН»о- групу;
Ку4 - феніл; феніл на вибір заміщений 1 або декількома з наступних заступників: галоген (СІ, Вг, І), МО», С1-Св алкіл, Со-Св алкеніл, ОН або МН»;
Ку» і К.13- Н. або С.-Сз О-алкіл, східний або відмінний;
Коли Ку є А, переважно Ку); - метил, або Н, Кб є МН», 2,5-дихлорофеніламіно або Н, Ке - заміщений
СО-фенілом або Н, К»;7 є ізобутилом або Н, або К; і К7 утворюють заміщене конденсоване ароматичне кільце.
Більш переважно, коли гі є А, продукти: -3--2-диметиламінометил-1 -гідрокси-циклогексил)-феніл 2-(-4-ізобутил-феніл)-пропіонат -3--2-диметиламінометил-1 -гідрокси-циклогексил)-феніл 2-(-6-метокси-нафлалія-2-іл)-пропіонат -3--2-диметиламінометил- циклогекс-1 -еніл)-феніл 2-(-4-ізобутил-феніл)-пропіонат -3--2-диметиламінометил- циклогекс-1 -єніл)-феніл2-(-б-метокси-наф лалін-2-іл)-пропіонат
Коли К. є В, переважно, Ка є ОН або -0-СО-М(СН3)». Більш переважно, коли Ку є В, продукти: -3--2-диметиламінометил-1 -гідрокси-циклогексил)-феніл 2-гідробензоат сч -3--2-диметиламінометил- циклогекс-1-еніл)-феніл 2 гідробензоат -3--2-диметиламінометил-1 -гідрокси-циклогексил)-феніл 2- диметилкарбамоїлокси -бензоат і) -3 -2-диметиламінометил- циклогекс-1 -еніл)-феніл 2-диметилкарбамоїлокси-бензоат
Коли гі є С, переважно, Ко є метилом або Н, або утворює -СНо- СН»о- групу із К:/о. Більш переважно Кі є С продуктами є: ї- зо -3--2-диметиламінометил-1-гідрокси-циклогексил)-феніл 5-бензоїл-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-карбоксилат.
Сполуки за загальною формулою (І) за даним винаходом можуть бути отримані загальним процесом, що - характеризується реакцією сполуки загальної формули (ІІ) з відповідною кислотою, або похідною кислоти «г загальної формули І. (22)
Зо Ка ів) « - с ;» 1 с .
І» В -І 20 Де Ку, К», Кз, мають зазначене вище значення і - (ЧІ Ше,
І.- ОН, галоген, -М ; О- Ві або -СО- К.5, - М
Кіа - Су.в6 алкіл, феніл, на вибір заміщений феніл і о Куб - алкіл, фенільне кільце на вибір заміщене одним, чи декількома заступниками, або гетероциклічне іме) кільце на вибір заміщене одним чи декількома заступниками.
Переважно Г. є ОН або галогеном. 60 Реакція проводиться в інертному розчиннику, переважно дихлорметані, тетрагідрофурані, і т.ін. при температурі в межах від -207С до 120"7С, переважно в межах від 0"С до З 57С, і переважно в присутності агента, викликає конденсацію, як карбонілдіімідазол, дициклогексилкарбо-діїмідо і т.ін.
Сполуки за формулою (Ії) отримують за методами, розкритими в літературі (МІ 6610022 або Ріїск еї аї.
Аггпеїт. Рогзсп/Огид Кез. (1978), 28 (І), 107-113). Опис фармакологічних процесів 65 Тест на анальгезуючу активність
Фармакологічна активність продуктів за даним винаходом була протестована іп хмімо на декількох експериментальних моделях, які як відомо допомагають оцінювати рівень болю у тварин. а) Метод гарячої плитки
Використовуваний метод був описаний Едау М.В. апа І еітраси О.(). Рпагпт Еер. Тпег.107: 385-393, 1953).
Анальгезуючий ефект продуктів оцінювався за допомогою аналізу поведінки тварин на гарячій поверхні при температурі 55"С176.
Для тестів використовувався самець швейцарської миші вагою 20-25г. Тестовані сполуки вводилися орально або внутрішньочеревно за 1 годину, чи 30 хвилин до початку тесту відповідно.
Процес полягав в розміщенні тварин на плитці і утриманні їх в плексигласовому циліндрі 25см заввишки і 7/0 21см завширшки. Оцінювався час, через який тварини починали зістрибувати із гарячої поверхні. Перед початком тестів тварин обирали таким чином, що ті, що витримували більше 10 секунд перед тим, як починати зістрибувати із гарячої поверхні, до групи, що отримувала лікування, не включалися.
Через 30 хвилин після введення тестованого продукту, тест знову повторювали і записували максимальний час, який тварина витримувала до того, як зістрибнути. Тварини, що не зістрибували після 60 секунд видалялися /5 ІЗ плитки з метою уникнення травмування, і результат записували, як 10095 захист.
Результати виражено в 95 від збільшення часу перед стрибком наступним чином: «абільшеннячасу перед стрибком - їчас перед стрибкомпісля лікування - базовий час перед стриб ком) кто базовий час перед стрибк ом
З метою визначення тривалості анальгезуючого ефекту, продуктів, що вводилися оральним шляхом, 2о анальгезуюча активність вимірювалась на гарячій плитці через 1, 3, 6, 8 і 24 години після введення продукту, а також контрольної групи, що отримувала лікування тільки з носієм. Базові показники оцінювались як З0 і 5 хвилин до введення продуктів. в) Визначення 01 50 в продуктах. (ЕООКА/5/87011, Зіпдіе Юовзе Тохісйу, Ешигореап Оігесіме 75/318/ЕЕС) (СН 54, Тохісйу Зшйщаїйев, віпдіеє сч ов дозе апа гереаїей дове, СРМР мої. Ії Рер. 87, Зіпоіе дозе Ююхісйну).
Самців швейцарських мишей із тієї ж партії вагою 20 - 25г використовували з метою оцінки гостроти і) токсичності продуктів.
Перед введенням продуктів протягом 12 годин тваринам не давали їсти, але вони мали вільний доступ до води, Декілька підгруп з 10 тварин були випадково обрані і їм був орально разово введений продукт у М зо зростаючих дозах, після чого їх залишили під наглядом на 14 днів із вільним доступом до їжі і води. Нарешті після підрахування кількості загиблих тварин в кожній підгрупі, було обчислено значення 050 (1-2). Опис - фігур креслень «г
Фіг.1 представляє анальгезуючий ефекти на прикладі тесту із гарячою плиткою на мишах в часі, який виражено в процентах до зростаючого часу відповіді, стосовно часу (в годинах), що пройшов з моменту Ме зв введення продукту. Сірим кольором показані дані для Трамадолу, заштриховано - для сполуки (І) на прикладі 6, ю чорним - для прикладу 1.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
1.1. Приклади синтезу
Приклад 1 «
Синтез -3-(2-дітеме(ттометт-1-гідрокси-циклогексил)-феніл 2-(-4-ізобутил-феніл)-пропіонату з с ї» о о 5 он х 2» СН - 50 0.76г (4.8 ммоль) карбонілдіімідазолу додали до г (4.8 ммоль) (ї) -«(бупрофену в бОмл сухого ТГФ. Реакцію що проводили при кімнатній температурі протягом 2 годин, після додали бОбо розчин 0.59г (2.4 ммоль) (КК, 5)-3--2-диметиламінометил-1-гідрокси-циклогексил)-фенолу, попередньо обробленого 0.1г (2.5 ммоль)гідриду вапна в мінеральній олії.
Реакцію підтримували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Сполуку концентрували до висихання, а залишок обробили 100мл дихлорметану і промили 2 х 5ХОмл Маон ІМ і потім 100мл НО. о Органічну фазу висушили і концентрували, а залишок хроматографували на силікагелі. Шляхом елюювання іме) СНьЬСІО/ЕЮН 98/2 до96/4, отримали 0,65г (6295) чистого продукту у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (СОСІв): 0.90 (й, 6Н); 1.20-2.20 |т, 21Н включаючи 1.6 (д, ЗН) і 2.05 (в, 6Н)); 2.32-2.44 (аа, 60 1Н); 2,47 (а, 2Н); 3.92 (с, 1Н); 6.78-6.86 (т, 1Н); 7.12 (а, 2Н); 7.18 (в.а., 1Н); 7.22-7.34 (т, 4Н).
Приклад 2
Синтез -3-(2-діІтетиламінометил-1-гідрокси-циклогексил)-феніл 2-(-6-метокси-нафлалін-2-іл)-пропіонату б5 об'є 9 о) сно он
КН»
М
70 Сн.
Наступний процес описано в прикладі 1 із заміщенням (43)-Ібупрофену (ї43-6-метокси-а-метил-2-нафтилацетіковою кислотою (Напроксеном), зазначений в заголовку продукт отримується у вигляді олії із 4095 продуктивністю. "Н-ЯМР (СОСІв): 1.20-2.20 (т, 20Н включаючи 1.67 (а, ЗН) і 2.06 (з, 6Н)); 2.35 (ай, 1Н); 3.91 (в, ЗН); 4.09 (с, 1Н); 6.75-6.85 (т, 1Н); 7.00 (в.а., 1Н); 7.15-7.35 (т, 4Н); 7.50 (аа, 1Н); 7.70-7.80 (т, ЗН).
Приклад З
Синтез -3-(2-диметиламінометил-1-гідрокси-циклогексил)-феніл 5-бензоїл-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-карбоксилату в)
М о
ОН о
МУЗ х
СНу їм їч-
Наступний процес описано ов прикладі 1 із заміщенням (ї)-Ібупрофену (ї кеторолаком (5-бензоїл-1,2-дигідро-1Н-піролізин-1-карбоксильна кислота) зазначений в заголовку продукт отримується у «І вигляді олії.
ТН-ЯМР (СОСІв): 1.20-2.20 (т, 17Н); 2.40 (4.4, 1Н); 2.80-3.10 (т, 2Н) 4.28-4.72 (т, ЗН); 6.26 (4, 1Н); Ф 6.87 (й, 1Н); 6.90-6.98 (т, 1Н); 7.30-7.60 (т, 6Н); 7.78-7.88 (т, 2Н). ІС)
Приклад 4
Синтез -3-(2-диметиламінометил- циклогекс-1-еніл)-феніл 2-(-4-ізобутил-феніл)-пропіонату о « ші - о ;» - «СНз
М
5; СНу ік Наступний процес описано в прикладі 1 із заміщенням (КК, їх З5)-3--2-диметиламінометил-1-гідрокси-циклогексил)-фенолу бор 0 З-(2-диметиламіноейл-1-циклогекс-1-еніл)-фенолом, зазначений в заголовку продукт отримується у вигляді олії. і ТН-ЯМР (СОСІз): 0,90 (т, 6Н); 1.60 (4, ЗН); 1.62-1.98 (т, 4Н); 2.02 (в, 6Н); 2.10-2.25 (т, 4Н); 2.45 "І (9, 2Н); 2.70 (в.а., 2Н); 3.92 (с, 1Н); 6.70 (а, 1Н); 6.82-6.90 (т, 2Н); 7.12 (д, 2Н); 7.20-7.32 (т, ЗН).
Приклад 5
Синтез -3--2-диметиламінометил- циклогекс-1-еніл)-феніл 2-(-6-метокси-нафлалін-2-іл)-пропіонату о 6; ю ОГО - -7, В. -
СНО ун во СН
М х
СНа 65 Наступний процес описано в прикладі 1 із заміщенням (9-Ібупрофену
(-3-6-метокси-у-метил-2-нафтилацетіковою кислотою (Напроксеном) і (КК, 55)-3-(--2-диметиламінометил-1 -гідроксициклогексил)-фенолу 3-(2-диметиламіноеил-1 -циклогекс-1 -еніл)у-фенолом, зазначений в заголовку продукт отримується у вигляді олії.
ТН-ЯМР (СОСІв): 1.60-1.76 (т, 4Н); 1.68 (й, ЗН); 2.02 (в, 6Н); 2.10-2.24 (т, 4Н); 2.66 (з, 2Н); 3.92 (5, ЗН); 4.09 (с, 1Н); 6.70 (а, 1н); 2.82-2.92 (т, 2Н); 7.12-7.28 (т, ЗН); 7.50 (ад, 1Н); 7.70-7.78 (т, ЗН).
Приклад 6 3-(2-дітетиламінометил-циклогекс-1-еніл)-феніл. (КК-55)-2-гідробензоат в)
ОЇ о он -
У ОН : -
М
До 7.Зг (29.3 ммоль) розчину (КК, 55)-3-(-2-диметиламінометил-1-гідроксициклогексил)-фенолу і 2.бг (32.5 ммоль) піридину в ХОмл СНьЬСі» по краплях додали 5.8г (29.3 ммоль) розчину ацетилсаліцилоїл хлориду в 5О0мл
СНь»СІ» при температурі 0"С. Суміш підтримували при температурі 07С протягом 10 годин, потім додали 100мл сч метанолу і 1О0Омл НСІ ІМ ї суміш підтримували при температурі 25"С протягом чотирьох днів. Після випаровування метанолу і осадження до рН 8,5 за допомогою Ма»СОз, розчин екстрагували за допомогою ЕЮАс (У (3 х Б5Омл). Комбіновані органічні екстракти висушували (Ма5О)) і випаровували, а залишок очищали за допомогою силікагельної хроматографії, шляхом елюювання СН 5Сі2/МеоОн/МН.ОнН 1000:30:3, отримали 1,7г (16905) сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді жовтої олії. м "Н-ЯМР (СОСІ5): 1.20-2.25 (т, 16Н) включаючи 2.11 (з, 6Н); 2,45 (да, 1Н); 6.90-7.15 (т, ЗН); 7.30-7.48 (т, ЗН); 7.48-7.62 (т, 1Н); 8.08 (да, 1Н); 10.55 (в, 1Н, заміна 0250). -
Приклад 7 « 3-(2-диметиламінометил-циклогекс-1-еніл)-феніл-2-гідробензоат (22) 7 0 їй (у о Ше Як « ші с ра о; й М "» й й й й сл Починаючи із 3-(2-диметиамінометил-циклогекс-1-еніл)-фенолу і повторюючи процес, як описано для прикладу 6, була отримана сполука, зазначена в заголовку у вигляді жовтої олії. ісе) ТН-ЯМР (СОСІЗ): 1.60-1.80 (т, 4Н); 2.10 (в, 6Н); 2,15-2.35 (т, 4Н); 2.75 (в, 2Н); 6.90-7.108 (т, 5Н); їх 7.40 (ї, 1Н); 7.55 (І, 1Н); 8.10 (а, 1Н); 10.55 (за, 1Н, заміна 050).
Приклад 8 - 3-(2-диметиламінометил-циклогекс-1-еніл)-феніл. (КК-55)-2-диметилкарбомоїлокси-бензоат що (6)
Ге! о; ша іме) - 6)
У ОН
60 те
Ї
Розчин 1.82г (8.0 нмоль) 2-диметилкарбомоїлоксибензоїл хлориду в 25мл СН»оСі» був по краплях доданий до бо при температурі ес до розчину 1.9г (7.7 нмоль)
(КК-55)-3--2-диметиламінометил-1-гідроксициклогексил)-фенолу і 0.73Зг (9,2 нмоль) піридину в 5Омл СНьосСі».
Суміш підтримували при 07"С потягом 10 годин, вили на заморожену воду, фази розділили і водянисту екстрагували за допомогою 1О00мл СН»оСіІ». Органічну фазу висушили (М9505) і випарували. Залишок хроматографували на силікагелі, шляхом елюювання із СН оСіо/ацетон 80:20, отримали 57Омг (4895) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді оранжевої олії. "НА-ЯМР (СОСІЗ): 1.30-1.90 (т, 9Н); 2.05 (т, 1Н); 2,10 (в, 6Н); 2.45 (ад, 1Н); 2.95 (з, ЗН); 3.05 (в,
ЗН); 7.00 -7.10 (т, 1Н); 7.20 (а, 1Н); 7.30 -7.40 (т, 4Н); 7.60 (ї, 1Н); 8.15 (а, 1Н).
Приклад 9 70 3-(2-диметиламінометил-цитогекс-1-еніл)-феніл-2-диметилкарбомоїлокси-бензоат о. ув;
ОЇ о ори»
Шк т о
Починаючи із 925г (4,0 ммоль) 3-(2-диметиамінометил-циклогекс-1-еніл)-фенолу і повторюючи процес, як описано для прикладу 8, було отримано 19Омг (3295) сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді жовтої олії.
ТН-ЯМР (СОСІз): 1.70 (т, 4Н); 2,07 (в, 6Н); 2.10-2.30 (т, 4Н); 2.75 (зв, 2Н); 2.95 (в, ЗН); 3.10 (в,
ЗН); 3.10 (в, 2Н); 6.90 (в, 1); 6.95 (а, 1н); 7.05 (а, 1); 7.20 (а, 1); 7.30 - 7.45(т, 2Н); 7.65 (ї 1); сч 8.20 (а, 1Н). Приклади фармакологічних результатів о
Таблиця 1 демонструє результати фармакологічної активності деяких прикладів продукту за даним винаходом, в порівнянні із Трамадолом. Результати виражені в процентах збільшення часу реакції за тестом із гарячою плиткою. м зо Таблиця 2 демонструє дані гостроти токсичності Трамадолу і прикладів продукту за даним винаходом, за допомогою яких можна пересвідчитись в нижчій токсичності останнього. ї-
Анальгезуюча активність продукту на прикладі мишей «
Таблиця 1 Ге»)
ПРОДУКТ(І5мМг/кг, Уо збільшення часу реакції внутрішньочеревне введення) (п - 20) о
Трамадол 219-98
ПРИКЛАД 1 58100
ПРИКЛАД 2 539-50 «
ПРИКЛАД З 4164146 - с ПРИКЛАД 4 333-134 ц ПРИКЛАД 5 356-151 ,» ПРИКЛАД 6 56-63
ПРИКЛАД 7 634442
ПРИКЛАД 8 327-65 іні ПРИКЛАД 9 465313 се) т» Таблиця 2 -І 50 ПРОДУКТ Уо збільшення часу реакції на гарячій плитці (п - 20-40) БІ 50 приблизн.(мг/кг) (2О0умоль/кг "І оральне введення) Оральне введення
Трамадол 87-23 3БО
ПРИКЛАД 6 248472 ББО 22 ПРИКЛАД 1 210-488 900
Ф) іме)
Claims (8)
1. Сполука із загальною формулою (1): б5 пр (о) Ко КЗ М СЕЗ 0 СН (т) де Ку є: ; вв ' Су в Е»о є ОН см 26 ; Езе Н; о або ЕК» і Кз разом утворюють подвійний зв'язок; Ка є ОН, -0-СО-МЖ(СН3)» або МН - Ку.
2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Ка є ОН або -0-СО-МЩ(СН»з)». М зо
3. Сполука за п.2, яка відрізняється тим, що є вибраною з наступних: 3-(2-диметиламінометил-1-гідрокси-циклогексил)-феніл 2 -гідроксибензоат; - 3-(2-диметиламінометил- циклогекс-1-еніл)-феніл 2 - гідроксибензоат; «г 3-(2-диметиламінометил-1-гідрокси-циклогексил)-феніл 2 -гідроксибензоат; 3-(2-диметиламінометил- циклогекс-1-еніл)-феніл 2- гідроксибензоат. ме)
4. Спосіб отримання сполуки за п.1, який відрізняється тим, що сполуку за формулою (ІІ) піддають реакції ю із сполукою за формулою (ПП): он ЇЇ г т с Р» ;» М - сл не СН. со М ШІ
К.-. ї х -0 вон; ще Ез- ОН; або К» і Кз разом утворюють подвійний зв'язок; Х ОН, галоген, ;0- К.; або -СО-К. в; Шик 7 ще - Ф) юю Кіа - Сів алкіл, феніл, на вибір заміщений феніл і Куб - алкіл, фенільне кільце, на вибір заміщене одним чи декількома замісниками, або гетероциклічне кільце, на вибір заміщене одним чи декількома замісниками; 60 Ві- б5
ВВ ! о в Ка є ОН, -0-СО-МЖ(СН3з)» або МН - Ку; в інертному розчиннику при температурі в межах від -207"С до 120"С, в присутності або за відсутності агента, що викликає конденсацію.
5. Спосіб за п.4, який відрізняється тим, що зазначений інертний розчинник є дихлорметаном або 19 тетрагідрофураном.
б. Спосіб за п.4, який відрізняється тим, що зазначений агент, що викликає конденсацію, є карбонілдіїмідазолом або дициклогексилкарбодіїмідо.
7. Спосіб за п.4, який відрізняється тим, що зазначений температурний режим є від 0"С до 3570.
8. Сполуки за загальною формулою (І) за будь-яким з пп. 1 - 7 для приготування лікарських засобів для лікування болю. с о ча ча « (22) ІС в) -
с . и? 1 се) щ» - 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802329A ES2141688B1 (es) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. |
| PCT/ES1999/000352 WO2000027799A1 (es) | 1998-11-06 | 1999-11-04 | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59477C2 true UA59477C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=8305698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001063799A UA59477C2 (uk) | 1998-11-06 | 1999-04-11 | Складні ефіри, отримані із заміщених феніл-циклогексилових сполук, спосіб їх отримання |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6455585B1 (uk) |
| EP (3) | EP1219594B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002529442A (uk) |
| KR (1) | KR100453613B1 (uk) |
| CN (1) | CN1176902C (uk) |
| AP (1) | AP1222A (uk) |
| AT (3) | ATE257837T1 (uk) |
| AU (1) | AU755681B2 (uk) |
| BG (1) | BG105556A (uk) |
| BR (1) | BR9915727A (uk) |
| CA (1) | CA2349245A1 (uk) |
| CR (1) | CR6368A (uk) |
| CU (1) | CU23006A3 (uk) |
| CZ (1) | CZ20011500A3 (uk) |
| DE (3) | DE69914229T2 (uk) |
| DK (3) | DK1219594T3 (uk) |
| EA (1) | EA003742B1 (uk) |
| EE (1) | EE200100246A (uk) |
| ES (4) | ES2141688B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20033116B (uk) |
| HR (1) | HRP20010412B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0104218A3 (uk) |
| ID (1) | ID29017A (uk) |
| IL (1) | IL142592A0 (uk) |
| IS (1) | IS5934A (uk) |
| MA (1) | MA26765A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA01004432A (uk) |
| NO (1) | NO20012234L (uk) |
| NZ (1) | NZ511739A (uk) |
| OA (1) | OA11672A (uk) |
| PL (1) | PL347492A1 (uk) |
| PT (3) | PT1219594E (uk) |
| SI (3) | SI1127871T1 (uk) |
| SK (1) | SK284068B6 (uk) |
| TR (3) | TR200101160T2 (uk) |
| UA (1) | UA59477C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000027799A1 (uk) |
| YU (1) | YU29601A (uk) |
| ZA (1) | ZA200104026B (uk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2160534B1 (es) * | 1999-12-30 | 2002-04-16 | Vita Invest Sa | Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo. |
| DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| WO2004026291A1 (fr) * | 2002-08-28 | 2004-04-01 | Shuyi Zhang | Formulations orales d'ibuprofene et de tramadol, methodes de preparation de ces dernieres |
| EP1685829B1 (de) | 2002-11-22 | 2008-04-09 | Grünenthal GmbH | Verwendung von (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol zur Behandlung von Entzündungsschmerz |
| US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102004034619A1 (de) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| TWI454288B (zh) | 2008-01-25 | 2014-10-01 | Gruenenthal Chemie | 藥物劑型 |
| PT2273983T (pt) | 2008-05-09 | 2016-10-28 | Gruenenthal Gmbh | Processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob utilização de uma etapa de congelamento por atomização |
| ES2560210T3 (es) | 2009-07-22 | 2016-02-17 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación |
| CN102573805A (zh) | 2009-07-22 | 2012-07-11 | 格吕伦塔尔有限公司 | 热熔挤出的控制释放剂型 |
| EP2383255A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-02 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| TWI516286B (zh) | 2010-09-02 | 2016-01-11 | 歌林達股份有限公司 | 含陰離子聚合物之抗破碎劑型 |
| RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
| WO2012100423A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds, methods, and formulations |
| EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
| CN103857386A (zh) | 2011-07-29 | 2014-06-11 | 格吕伦塔尔有限公司 | 提供药物立即释放的抗破碎片剂 |
| LT2736495T (lt) | 2011-07-29 | 2017-11-10 | Grünenthal GmbH | Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu |
| JP6117249B2 (ja) | 2012-02-28 | 2017-04-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形 |
| CA2868142A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
| US9339484B2 (en) * | 2012-05-10 | 2016-05-17 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| JP6445537B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-12-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 |
| US9737490B2 (en) | 2013-05-29 | 2017-08-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| CN105682643B (zh) | 2013-07-12 | 2019-12-13 | 格吕伦塔尔有限公司 | 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型 |
| AU2014356581C1 (en) | 2013-11-26 | 2020-05-28 | Grunenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
| EP3142646A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| CN107889459A (zh) | 2015-04-24 | 2018-04-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型 |
| EP3346991A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-18 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1199764B (de) * | 1963-04-02 | 1965-09-02 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern |
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| DE19525137C2 (de) * | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| DE19609847A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
-
1998
- 1998-11-06 ES ES009802329A patent/ES2141688B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-11 UA UA2001063799A patent/UA59477C2/uk unknown
- 1999-11-04 SI SI9930450T patent/SI1127871T1/xx unknown
- 1999-11-04 DK DK02075838T patent/DK1219594T3/da active
- 1999-11-04 DE DE69914229T patent/DE69914229T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 EP EP02075838A patent/EP1219594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 TR TR2001/01160T patent/TR200101160T2/xx unknown
- 1999-11-04 AU AU10473/00A patent/AU755681B2/en not_active Ceased
- 1999-11-04 DE DE69914231T patent/DE69914231T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 JP JP2000580979A patent/JP2002529442A/ja active Pending
- 1999-11-04 AP APAP/P/2001/002161A patent/AP1222A/en active
- 1999-11-04 SK SK584-2001A patent/SK284068B6/sk unknown
- 1999-11-04 PT PT02075838T patent/PT1219594E/pt unknown
- 1999-11-04 OA OA1200100111A patent/OA11672A/en unknown
- 1999-11-04 ES ES99953994T patent/ES2207298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 ID IDW00200101215A patent/ID29017A/id unknown
- 1999-11-04 PL PL99347492A patent/PL347492A1/xx unknown
- 1999-11-04 EP EP02075837A patent/EP1219623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 MX MXPA01004432A patent/MXPA01004432A/es unknown
- 1999-11-04 AT AT02075837T patent/ATE257837T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 TR TR2002/00415T patent/TR200200415T2/xx unknown
- 1999-11-04 TR TR2002/00416T patent/TR200200416T2/xx unknown
- 1999-11-04 NZ NZ511739A patent/NZ511739A/xx unknown
- 1999-11-04 EE EEP200100246A patent/EE200100246A/xx unknown
- 1999-11-04 WO PCT/ES1999/000352 patent/WO2000027799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-04 GE GEAP19995930A patent/GEP20033116B/en unknown
- 1999-11-04 US US09/831,177 patent/US6455585B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 PT PT02075837T patent/PT1219623E/pt unknown
- 1999-11-04 EA EA200100476A patent/EA003742B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 ES ES02075838T patent/ES2213732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 PT PT99953994T patent/PT1127871E/pt unknown
- 1999-11-04 CA CA002349245A patent/CA2349245A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-04 YU YU29601A patent/YU29601A/sh unknown
- 1999-11-04 EP EP99953994A patent/EP1127871B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 HU HU0104218A patent/HUP0104218A3/hu unknown
- 1999-11-04 AT AT02075838T patent/ATE257817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 DK DK02075837T patent/DK1219623T3/da active
- 1999-11-04 SI SI9930541T patent/SI1219623T1/xx unknown
- 1999-11-04 AT AT99953994T patent/ATE249418T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 DK DK99953994T patent/DK1127871T3/da active
- 1999-11-04 CN CNB998129259A patent/CN1176902C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 IL IL14259299A patent/IL142592A0/xx unknown
- 1999-11-04 BR BR9915727-6A patent/BR9915727A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 DE DE69911235T patent/DE69911235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 CZ CZ20011500A patent/CZ20011500A3/cs unknown
- 1999-11-04 KR KR10-2001-7005667A patent/KR100453613B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 SI SI9930540T patent/SI1219594T1/xx unknown
- 1999-11-04 ES ES02075837T patent/ES2213731T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-03 IS IS5934A patent/IS5934A/is unknown
- 2001-05-04 NO NO20012234A patent/NO20012234L/no unknown
- 2001-05-07 CU CU2001010920010109A patent/CU23006A3/es unknown
- 2001-05-16 CR CR6368A patent/CR6368A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-17 ZA ZA200104026A patent/ZA200104026B/en unknown
- 2001-05-23 MA MA26211A patent/MA26765A1/fr unknown
- 2001-05-29 HR HR20010412A patent/HRP20010412B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 BG BG105556A patent/BG105556A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59477C2 (uk) | Складні ефіри, отримані із заміщених феніл-циклогексилових сполук, спосіб їх отримання | |
| CA2158108C (en) | Compositions containing sertraline and a 5-ht1d receptor agonist or antagonist | |
| CA1090795A (en) | 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes and their 1-oxides | |
| EA004770B1 (ru) | Новые сложные эфиры, производные (rr, ss)-3-(2-диметиламинометил -1-гидроксициклогексил)фенил 2-гидроксибензоата | |
| JPS59225150A (ja) | 殺生物性芳香族化合物、その合成および医薬としてのその使用 | |
| KR19990022572A (ko) | 약제로서의 (ｒ)-(ｚ)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,ｏ-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 말레산염 | |
| US5449693A (en) | Benzene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| LU82420A1 (fr) | Nouveaux derives de la 5 h-furanone-2 et de la 3 h-dihydrofuranone-2,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2000506137A (ja) | アミノテトラリン誘導体及び組成物並びにその使用方法 | |
| BG64417B1 (bg) | Пестицидни съединения, състави и метод за получаването им | |
| CS234003B2 (en) | Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation | |
| US4503058A (en) | Therapeutically useful 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorene derivatives | |
| FR2518992A1 (fr) | Nouveaux derives aminoalcoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| Lajide et al. | Comparative effects of aristolochic acids, phenanthrene, and 1, 3-benzodioxole derivatives on the behavior and survival of Spodoptera litura larvae | |
| FR2524894A1 (fr) | Nouveaux derives de la 23-demycinosyldesmycosine et procede pour leur preparation | |
| Reitz | Reinvestigation of the reaction of ethyl acetoacetate with styrene oxide | |
| Sugiyama et al. | Anthelmintic activity of 13-alkoxy milbemycin derivatives | |
| JPH04134028A (ja) | 脳機能改善剤および抗うつ剤 | |
| JPH09309860A (ja) | カルコン化合物及び抗腫瘍剤 | |
| CS232349B1 (cs) | 1-fenyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propy!aminy, jejich hydrobromidy a způsob jejich přípravy | |
| CS273347B2 (en) | Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation |