CS232349B1 - 1-fenyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propy!aminy, jejich hydrobromidy a způsob jejich přípravy - Google Patents

Description

(54) 1-fenyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propy!aminy, jejich hydrobromidy a způsob jejich přípravy

Vynález spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předměte· jsou 1-fenyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propylaainy obecného vzorce I, ^H°-yZ^CH2<i^HCH2-Y? _(I),

HO

NHR ve které· R značí atoa vodíku nebo methyl, jejich hydrobroeidy a způsob jejich přípravy, který spočívá v deaethylaci příslušných 3,4-diaethoxyfenyl-analogů zahřívání· a kyselinou broaovodíkovou no 100 °C. Látky podle vynálezu, zvláště jaenované hydrobroaldy, projevují dopaalnoaiaetické vlastnosti a to i při orální· podání, takže přicházejí v úvahu jako léčivo proti parkonooniau. Mají také antiaikrobiélní účinky vůči celé řadě aikroorganlaaA, člaž projevují vlastnosti potenciálních cheaotherepeutik.

>4' (I),

Vynález se týká 1-fenyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propylaminů obecného vzorce I

ve kterén R značí sto· vodíku nebo methyl, dále jejich hydrobroaidů a způsob jejich přípravy.

Látky podle vynálezu vzorce I představuji deriváty dopaninu a jeho N-methylderivátu, jejich molekuly jsou přítomností lipofilního benzylového zbytku v alfa-poloze k aminoskupině podstatně hydrofobnějěí než molekuly dopaminu a jeho N-methylderivátu. Tento posun v rovnováze mezi hydrofilními a hydrofobními částmi molekuly je důležitý z toho hlediska, že příliš hydrofilní molekula dopaminu neprochází při orálním nebo perenterálním podání hemetoencefalickou bariérou a nemůže vykonat svůj účinek v mozku. Látky podle vynálezu jsou podstatně hydrofobnější a jak ukazuje jeden dále uvedený výsledek, mají dopaminomimetický účinek i při orálním podání, z čehož vyplývá, že mají schopnost pronikat do mozku. Látky tohoto typu mají dobré předpoklady pro použitelnost jako léčiva při parklnsoniamu.

Látky vzorce X byly farmakologicky testovány ve formě hydrobroaidů, avšak uváděné dávky jsou přepočty na base. Byly podávány výhradně orálně.

N-metyl-1-fenyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl-2-propylamin má akutní toxicitu u myší velni nízkou; LD^q = 750 mg/kg. V testu rotující tyčky u myší vykazuje diekoordinační působení až v relativně vysoké dávce; ED = 75 mg/kg. V dávce 50 mg/kg je neúčinná katalepticky u krys a v téže dávce mírně potencuje (o 20 až 30 SK) kataleptický účinek perfenazinu při současném nebo následném podání.

V dávce 80 mg/kg je neúčinná centrálně anticholinergicky, protože neovlivňuje oxotremorinový třes u myší. Nejdůležitější všsk je, že v dávce 100 mg/kg významně snižuje hladinu dopaminových metabolitů, tj. kyseliny homovenilové a kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové, v v hoaogenátech krysího mozku. V intervalu 90 min po podání je konkrétně hladina kyseliny homovanilové snížena na 82 % kontrolní hodnoty. Výsledek je statisticky signifikantní a naznačuje jasně dopaminomimetický charakter substance.

Kromě toho prokazuje její schopnost průniku heaatoencefalickou barierou. Látka má kromě toho antimikrobiální aktivitu vůči ředě mikroorganismů v testech in vitro (jsou uvedeny minimální Inhibiční koncentrace v jug/al): Streptococcus tieta-haemolyticue 100, Streptococcua feecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 100, Próteus vulgaris 50, Mycobacterium tubereu losis H36Rv 100, Saccharomyces pasterianus 100, Triehephyton mentagrophytes 100, Candida albicans 100, Aspergillua niger 100.

1-fenyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propylaain má faraekologické vlaatnoati podobné jako látka předešlá. Jeho akutní toxicita u myší je vyšší než 500 mg/kg (tato dávka vůbec nepůsobí na myši toxicky). Antimikrobiální aktivita se projevuje v těchto minimálních inhibičních koncentracích: Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 50, Candida albicans 100, Aspergillus niger 100.

Vynález zahrnuje též způsob přípravy látek vzorce I, který spočívá v demethylaci látek vzorce XI

NHR ch₃o (II) ve kterém R «něčí totéž jako ve vzorci I. Tato demethylace se provede s výhodou zahříváním a kyselinou bromovodíkovou na 100 °C. žádané hydrobromidy látek vzorce I přímo vykrystalují z reakčních sméeí stáním a chlazením. Výchozí látky vzorce II jsou nové a jejich příprava je popsána v dále uvedených příkladech. Identita nových látek v tomto vynálezu uvedených byla zjištěna analyticky a zčásti též spektrálními metodami. Příklady, popisující přípravu látek podle vynálezu, jsou pouhou ilustrací možností vynálezu, avěak není jejich účelem tyté možnosti pspisevat vyčerpávajícím způsobem.

Přikladl

1-fenyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propylamin

Směs 4,6 g t-fenyl-3-(3,4-diaethoxyfenyl)-2-propylamin(hydrochlorídu) a 20 ml 46% kyseliny bromovadíkevé ae míchá a zahřívá 1 h na 100 °C. Vzniklý tmavý roztok se ponebhá v klidu přes noc, vyloučený pevný produkt ae odsaje, promyje ethanolem a etherem a vysuší. Získá ae 3,15 g (65%) surového hydrobromidu žádaného produktu, t.t, 244 až 246 °C. Krystalizaci ze smšal ethanolu a etheru se získá vzorek zcela čisté látky, avšak t.t. zůstane nezměněna, tj. 244 až 246 ^eC.

Použitý výchozí 1-fenyl-3-(3,4-dinethoxyfenyl)-2-prepylaain(hydrochlorid) je novou látkou, kterou lze připravit např. postupem dále uvedeným:

Ve 150 ml ethanolu se rozpustí 9,2 g sodíku, k vzniklému roztoku ethexidu sodného se přidá 35,4 g 3,4-íimethexyfenylacetonitrilu a potom 40,0 g fenyloctanu ethylnatého. Získaná směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 h, ponechá se přes noc při teplotě místnosti v. klidu a potem se vlije do 600 g směsi ledu a vody. Míchá se 15 min a promyje se etherem. Vodná alkalická vrstva, obsahující sodnou sůl enolu, se oddělí a okyselí 75 ml 5M-HC1. Vzniklý 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-oxo-4-íenylbutyronitril se isoluje extrakcí etherem, extrakt ae vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek (60 g) je uvedený surový nitrii, který se rozpustí v 600 ml kyseliny octové, k roztoku se přidá 400 ml kyseliny chlorovodíkové a aměa se zahřeje na 35 až 50 °C. Potom se ponechá 48 h v klidu při teplotě místnosti. Vlije se do 6 1 vody při 10 °C, míchá se 30 min, vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 40,4 g (64 %) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-oxo-4-fenylbutyramidu tajícího při 137 až 143 *C. Analytický vzorek se získá rekrystalizaeí z ethanolu, t.t. 158 až 159 *C.

Suspense 15,7 g předešlého amidu v 550 ml 10% kyseliny chlorovodíkové se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs extrahuje etherem. Extrakt se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vadou, vysuší se chloridem vápenatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v 35 ml ethanolu, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytok krystaluje stáním přes noc. Získá se 10,8 g (80 %) 1-fenyl-3-(3,4-dlmethoxyfenyl)propsn-2-onu tajícího při 32 až 35 ^eC. Krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru se získá analytický vzorek tající při 38 až 41 °C.

Směs 15,5 g předešlého ketonu, 43 g formamldu a 9,0 g kyseliny mravenčí se míchá a zvolna zahřívá až na 180 *C. Při této teplotě ae udržuje 12 h. Po ochlazení na 90 °C se přidá 150 ml vody a aměa ae extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, zfiltruje s aktivním uhlím, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek (16,4 g, 100 %) je surový M-/1-fonyl-3-(3,4-dimethoxyfanyl)-2-prepyl/formamid, který se k další práci používá bez čištění a charakterizace.

Směs 15,5 g surového substituovaného foxmamidu, 20 ml ethanolu a 20 g hydroxidu draselného ae míchá a vaří 2,5 h pad zpětným chladičem. Potom se ředí 100 ml vody a po ochlazení se extrahuje etherem. Extrakt ae vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 12,1 g surové olejovíté base 1-fenyl-3-(3,4-dlmethoxyfenyl)-2-prepylaminu, která se rozpustí ve 25 ml ethanolu a k roztoku se přidá slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru. Přídavkem dalšího etheru se dokončí vyloučení žádaného hydrochloridů, který se získá ve výtěžku 11,5 g (72 %), t.t. 180 až 181 °C. Krystelizací ze směsi ethanolu a etheru se získá analytický produkt tající při 184 až 185,5 °C.

Příklad 2

N-methyl-1-tenyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propylaain

Směs 5,8 g N-«ethyl-1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylaaln(hydrochloridu) a 30 ml 46% kyseliny bremovodíkové se míchá a zahřívá 5 h na 100 °C. Přidá se 1 g aktivního uhlí a míchá se dalěí 1 h. Potom se směs zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z 10 ml 2-propanolu (krystalizace vyžaduje několik dnů stání). Získá se 4,5 g (78 %) hydrobromidu žádaná látky tajícího při 147 až 154 °C. Analytický vzorek se získá krystalizací ze směsi 2-propanolu a etheru, t.t, 155 až 156 °C.

Výchozí N-aethyl-1-fenyl-3-(3,4-dlaéthoxyfenyl)-2-prepylamin(hydroehlorld) je látkou novou, kterou lze připravit např. dále uvedeným postupem ze surového N-/1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-prepyl/feraemidu, jehož příprava je popsána v příkladu 1:

Roztok 14,9 g surového N-/1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyl/formamidu ve 150 ml etheru se přikepe k míchané suspensi 10,0 g lithlumaluainiuahydridu v 200 ml etheru. Směs se vaří 8 h pod zpětným chladičem, ochladí, rozloží se pomalým přikapéním 10 ml vody, 10 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a ještě 25 ml vody, míchá se 1 h, přidá se 10 g uhličitanu draselného a po ďalSlch 30 min míchání se pevná látka odsaje a promyje etherem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a jako odparek se získá 8,4 g olejovité bose N-methyl-l-fenyl-3-(3,4dlmethoxyfenyl)-2-propylamlnu. Tato surová base se přečistí chromatografii na 150 g neutrálního oxidu hlinitého (aktivita II). Eluci benzenem se odstraní méně polární znečiětěniny a produkt se potom eluuje chloroformem (5,4 g). Rozpustí se v 6 ml 2-propanolu, k roztoku se přidá mírný přebytek roztoku chlorovodíku v etheru a směs se zředí etherem. Vyloučí se 3,15 g žádaného hydrochloridů a t.t. 119 až 120 °C (2-prepanol-ether).

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. 1-fenyl-3-(3,4-dihydroxyfonyl)-2-propyleminy obecného vzorce I

   HO*

   HO ch₂chch₂NHR (D, vo kterém R značí atom vodíku nebo methyl,
2. 2· Způsob přípravy látek padle bodu 1 a jejich hydrobroaidy.

   vyznačující ae tím, že se látky vzorce II

   CH₃O-6^-CH₂CHCH₂-^J>

   NHR (II), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, demethylují, a výhodou zahříváním a kyselinou broaovodíkovou na 100 *C.