JP2000506137A - アミノテトラリン誘導体及び組成物並びにその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉの化合物： （式中、Ｒ¹はメチル又はエチルであり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はチオ低級アルキルであり；Ｒ³は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；そしてキラル中心＊は(Ｓ)(−)形である；ただし、Ｒ²及びＲ³がどちらも水素であるときは、Ｒ¹はメチルでなければならない）又はその薬剤的に受容しうる酸付加塩、これを含む医薬組成物及びこれを用いて運動障害を治療又は予防する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノテトラリン誘導体及び組成物並びにその使用方法 本発明は、アミノテトラリン誘導体、これを含む医薬組成物、及び運動障害の 治療又は予防におけるその使用方法に関する。 さらに詳しくは、本発明は、式Ｉの化合物： （式中、 Ｒ¹はメチル又はエチルであり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はチオ 低級アルキルであり；Ｒ³は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキル であり；そしてキラル中心＊は(Ｓ)(−)形である；ただし、Ｒ²及びＲ³がどちら も水素であるときは、Ｒ¹はメチルでなければならない） 又はその薬剤的に受容しうる酸付加塩に関する。 式Ｉの化合物は不本意な運動を抑制し、従って運動障害、特に晩発性運動障害 （tardive dyskinesia）の治療又は予防に使用できることが見いだされた。 上記の式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²が水素、 臭素、メトキシ、エトキシ又はチオメチルであり；Ｒ³が水素又はハロゲンであ る化合物である。 上記の式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ¹がメチル又はエチルであり；Ｒ²が水 素、臭素、メトキシ、エトキシ又はチオメチルであり；Ｒ³が水素である化合物 である。 本発明の好ましい化合物種は、（−）-Ｎ-メチルー(2S)-2-アミノ-5,8-ジメト キシテトラリン塩酸塩及び（−）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラ リンである。 本発明の別の好ましい化合物種は、（−）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メト キシテトラリン塩酸塩である。 本発明はさらに、式Ｉの化合物を薬剤的に受容しうる担体、アジュバント、希 釈剤又はビヒクルとともに含む医薬組成物に関する。 本発明はさらに、そのような治療を必要とする患者に有効量の式Iの化合物： （式中、 Ｒ¹はメチル又はエチルであり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はチオ 低級アルキルであり；Ｒ³は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキル であり；そしてキラル中心＊は(Ｓ)(−)形又は（Ｒ，Ｓ）形である；ただし、 （ａ）Ｒ²及びＲ³がどちらも水素であるときは、Ｒ¹はメチルでなければならず 、 （ｂ）キラル中心＊が（Ｒ，Ｓ）形であるときは、(Ｓ)(−)形の割合が５０％以 上でなければならない） 又はその薬剤的に受容しうる酸付加塩、を投与することを含む運動障害の治療又 は予防方法に関する。 上記の方法に使用するのに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がすぐ 上で定義したものであり；そしてキラル中心＊が(Ｓ)(−)形である化合物である 。 上記の方法に使用するのに特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹がメチル又はエ チルであり；Ｒ²が水素、臭素、メトキシ、エトキシ又はチオメチルであり；Ｒ³ が水素又はハロゲンである化合物である。 上記の方法に使用するのにさらに特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹がメチル 又はエチルであり；Ｒ²が水素、臭素、メトキシ、エトキシ又はチオメチルであ り；Ｒ³が水素である化合物である。 上記の方法に使用するのに好ましい式Ｉの化合物種は、以下の化合物群から選 択される： Ｎ-メチル-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； （−）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； Ｎ-エチル-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； （−）-Ｎエチル-(2S)-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； Ｎ-メチル-2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシテトラリン塩酸塩； Ｎ-メチル-2-アミノ-8-メトキシ-5-チオメチルテトラリン塩酸塩； Ｎ-メチル-2-アミノ-5-エトキシ-8-メトキシテトラリン塩酸塩； Ｎ-メチル-2-アミノ-6-ブロモ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； （−）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリン；及び Ｎ-メチル-2-アミノ.8-メトキシテトラリン塩酸塩。 上記の方法に使用するのに特に好ましい式Ｉの化合物種は、（−）-Ｎ-メチル -(2S)-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩及び(-)-Ｎ-メチル-(2S)-2-ア ミノ-8-メトキシテトラリンである。 上記の方法に使用するのに特に好ましい別の式Ｉの化合物種は、（−）-Ｎ-メ チル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリン塩酸塩である。 本発明はさらに、運動障害の治療又は予防用医薬の製造のための式Ｉの化合物 の使用に関する。 本発明はさらに、式Ｉの化合物： Ｒ¹はメチル又はエチルであり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はチオ 低級アルキルであり；Ｒ³は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキル であり；そしてキラル中心＊は(Ｓ)(−)形である；ただし、Ｒ²及びＲ³がどちら も水素であるときは、Ｒ¹はメチルでなければならない） 又はその薬剤的に受容しうる酸付加塩、の製造法に関し、該製造法は式VIIIの化 合物：（式中、Ｒ”は低級アルキルである） の単一鏡像異性体を還元剤と反応させることを含む。 ここで使用する低級アルキルの語は、１−約４個の炭素原子を有する直鎖又は 分枝状炭化水素鎖を意味し、従ってメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、sec-ブチル、ter-ブチルなどを含む。 ここで使用する低級アルコキシの語は、１−約４個の炭素原子を有する直鎖又 は分枝状アルキルオキシ置換基を意味し、従ってメトキシ、エトキシ、プロポキ シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、ter-ブトキシなどを含む。 ここで使用するハロゲン、ハロ又はハライドの語は、塩素、臭素、ヨウ素及び フッ素を意味する。 ここで使用するチオ低級アルキルの語は、１−約４個の炭素原子を有する直鎖 又は分枝状チオアルキル置換基を意味し、従ってチオメチル(−ＳＣＨ₃)、チオ エチル(−ＳＣＨ₂ＣＨ₃)、チオプロピル(−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃)、チオイソプロ ピル(−ＣＨ（ＣＨ₃）₂)、チオブチル(−Ｓ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃)、チオsec-ブチル( −ＳＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃)、チオter-ブチル（−ＳＣ（ＣＨ₃）₃）などを含 む。 本発明の化合物は、2-アミノテトラリン又は2-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ ナフタレンと呼ぶことができるが、本明細書を通じて2-アミノテトラリン誘導体 と呼び、以下に示す環システムに従って番号付けを行う。 キラル中心＊が（Ｒ，Ｓ）形である式Ｉの化合物の合成を反応経路Ａに示す：反応経路Ａ アルコール性溶媒、好ましくはメタノール中の、モル過剰量の式IIIのアミン塩 （式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である）を適当に置換された式IIの2-テ トラロンで、およそ室温で処理し、次いで適当な還元剤、例えばシアノボロヒド リドナトリウムで処理して式Ｉの化合物を得る。 あるいは、キラル中心＊が（Ｒ，Ｓ）形である式Ｉの化合物は以下の反応経路 Ｂで合成できる：反応経路Ｂ モル過剰の水素化ホウ素ナトリウムとモル過剰の三フッ化ホウ素エーテレート(b oron trifluoride etherate)から製造したモル過剰のボラン還元剤を、適当な有 機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、約０℃から約室温の温度で、適当な 溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の式IVの２−ニトロナフタレン溶液で処理し 、混合物を約室温から使用溶媒の沸点の範囲の温度で、好ましくは使用溶媒の沸 点で攪拌して式Ｖの２−アミノテトラリンを得る。あるいは、式IVの化合物を水 素化ホウ素ナトリウムで還元して２−ニトロテトラリンを得て、これを次に標準 の還元剤で還元して式Ｖの２−アミノテトラリンを得ることもできる。式Ｖの化 合物を次に、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラ ンと塩化メチレンの混合物中のモル過剰の式VIの酸（式中、Ｒ’はＨ又はＣＨ₃ である）とカップリング剤（1,1-カルボニルジイミダゾールなど）の混合物中に 約室温で加えて式VIIの化合物を得る。次いで、適当な有機溶媒、例えばテトラ ヒドロフラン中の式VIIの化合物をモル過剰の還元剤、例えばボランで、約０℃ から使用溶媒の沸点間の間の温度で処理して式Ｉの化合物を得る。 あるいは、式Ｉの化合物は以下の反応経路Ｃで合成できる：反応経路Ｃ アルコール性溶媒、例えばメタノール中で、適当に置換された式VIIIの化合物（ 式中、Ｒ”は低級アルキル、好ましくはメチルである）と、モル過剰の塩化ニッ ケル水化物、好ましくは塩化ニッケル三水化物との混合物を、約０℃から約室温 の範囲の温度で、モル過剰の還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで処理 して式Ｉの化合物を得ることができる。この方法は式Ｉの化合物すべてに使用で きるが、Ｒ²がメトキシであり、Ｒ³が水素である式Ｉの化合物の製造に用いるこ とが好ましい。 式Ｉの化合物はアミノテトラリン環の２位に不斉炭素をもち、従って（１）鏡 像異性体（(Ｒ)又は(Ｓ)）形として、又は（２）ラセミ（Ｒ、Ｓ）形（ここでは “ラセミ（Ｒ、Ｓ）形”という）として、又は（３）あらゆる割合の（Ｒ）形 と（Ｓ）形の混合物（ここでは“（Ｒ、Ｓ）形”という）として存在しうる。特 記しない限りは、本発明は(１)(Ｓ)形、及び(２)(Ｒ)形と（Ｓ）形の混合物 （(Ｒ、Ｓ)形）の混合物、ただし混合物中の（Ｓ）形の割合が５０％以上である もの、のみをいう。異なる鏡像異性体形を別の異性体形から分離するには以下の 方法を用いることができる:(ａ)キラル出発物質から別々の鏡像異性体が合成で きる(例えば、式VIIIの化合物ををキラルクロマトグラフィーで別々の鏡像異性 体に分離し、この別々の鏡像異性体を用いて反応経路Ｃに従って式Ｉの化合物を 製造するか、又は式ＸIVの化合物（反応経路Ｅ参照）を鏡像異性体選択的アジリ ジン化反応に付した後に文献(J.Am.Chem.Soc.1993,115,5328-5329及びJ.Am.Chem .Soc.1993,115,5326-5327)記載の方法と類似の方法を用いる還元的開環反応によ り式Ｉの化合物を製造するか、あるいは式Ｖ又はVIIの化合物の別々の鏡像異性 体を用いて反応経路Ｂに従って式Ｉの化合物を製造する)、あるいは（ｂ）（Ｒ 、Ｓ）形又はラセミ（Ｒ、Ｓ）形をキラルクロマトグラフィー、ジアステレオマ ー塩の分別結晶、酵素分離などの化学の分野で良く知られた慣用法を用いて分離 できる。２−アミノテトラリンの（−）−鏡像異性体は絶対Ｓ配置(Demarinis a nd Hiebe,J.Med.Chem.1983,26,1215)をもつこと、及び２−アミノテトラリンの （＋）−鏡像異性体は絶対Ｒは位置（Karlsoon et al.,Acta Chemica Scandinav ica 1988,B42,231-236）をもつこともＸ線結晶学的研究から公知である。従って 、（Ｓ）形で存在する本発明の化合物は(Ｓ)(−)形と呼ぶこともできる。 式Ｉの化合物は遊離塩基、及び酸付加塩の両方の形で使用でき、両方の形が本 発明に含まれる。使用に際しては酸付加塩の方が便利であることが多く、実際に はこの塩の形の使用が塩基形の使用に実質的には等しい。酸付加塩の製造に使用 できる酸は、遊離塩基と組み合わせたときに薬剤的に受容しうる塩、即ちそのア ニオンが塩の医薬投与量において動物器官に無毒であり、遊離塩基に固有の有利 な性質がアニオンに起因する副作用によって損なわれないような塩を生じるもの が好ましい。本発明を実施するには、遊離塩基形又は塩酸、フマル酸、トルエン スルホン酸、メタンスルホン酸又はマレイン酸の塩を用いるのが便利である。し かしながら、本発明の範囲に入るその他の適当や薬剤的に受容しうる塩がその他 の鉱酸又は有機酸から誘導できる。塩基性化合物の酸付加塩は当業者に公知の標 準法で製造でき、これには適当な酸を含むアルコール水溶液に遊離塩基を溶解し 、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、あるいは有機溶媒中で遊離塩基 と酸を反応させ、この場合には塩を直接分離するか、又は第２の有機溶媒で沈殿 させるか、又は溶液を濃縮して得ることができる。塩基化合物の薬剤的に受容し うる塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲に含まれる。特定の塩自 体が中間体生成物としてのみ必要であっても(例えば、精製又は同定の目的で塩 を形成するとか、イオン交換法により薬剤的に受容しうる塩を製造するための中 間体として用いる場合など)、すべての酸付加塩が遊離塩基形の材料として有用 である。 式Ｉの化合物の合成に必要な適当に置換された式IIの２−テトラロン誘導体は 反応経路Ｄに示す方法で製造できる。反応経路Ｄ 適当なアルコール性溶媒、例えばエタノール中の、適当に置換された式IXの化合 物（式中、Ｒ”は低級アルキル、好ましくはメチルである）をモル過剰のアルカ リ金属、好ましくはナトリウムで、約室温から使用溶媒の沸点までの範囲の温度 、好ましくは使用溶媒の沸点で処理し、次いで水と適当な酸、好ましくは塩酸と で、約室温からしよう溶媒の沸点までの範囲の温度、好ましくは使用溶媒の沸点 で処理することにより式IIの化合物を得る。 適当に置換された式IVの２−ニトロナフタレンは反応経路Ｅに示すようにして 製造できる。反応経路Ｅ 適当な有機溶媒、例えばアセトニトリル中の、適当に置換された式Ｘのベンジル アルコール誘導体をモル過剰のハロゲン化アルカリ金属、好ましくは臭化ナトリ ウムで処理し、次いでモル過剰の適当な酸触媒、好ましくはＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏで処 理して式ＸＩの化合物（式中、Ｘはハロゲンである）を得る。あるいは、式Ｘの 化合物を適当な有機溶媒、例えばジエチルエーテル中で、適当な塩基、例えばピ リジンの存在下に、式ＳＯＸ₂のハロゲン化チオニル（式中、Ｘはハロゲンであ る)、例えば塩化チオニルで、約室温で処理することにより式ＸＩの化合物を製 造できる。次に式ＸＩの化合物を適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中 、約−１０℃から約室温の範囲の温度で、モル過剰の式ＸIIのハロゲン化マグネ シ ウム（式中、Ｘ’はハロゲンである）と触媒量のＬｉ₂ＣｕＣｌ₄で処理して式Ｘ IIIの化合物を得る。式ＸIIIの化合物を次に触媒量の酸触媒、好ましくはｐ−ト ルエンスルホン酸一水化物で、適当な有機溶媒、例えばトルエン又はエタノール 中、約室温から使用溶媒の沸点までの範囲の温度、好ましくは使用溶媒の沸点で 、処理することにより式ＸIVの化合物を得る。式ＸIVの化合物を次に、適当な有 機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約室温でモル過剰のヨウ素と亜硝酸銀の 混合物で処理した後、直ちにモル過剰の適当な塩基、好ましくはピリジンで処理 することにより所望の式IVの化合物を得る。 あるいは上述の式ＸIVの化合物は以下の反応経路Ｆに示すように合成できる。反応経路Ｆ 適当なアルコール溶媒、例えばエタノール中の、適当に置換された式ＸＶのテト ラロン誘導体をモル等量の還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで、約室 温で処理することにより式ＸVIのアルコールを得る。適当な有機溶媒、例えばト ルエン中の式ＸVIのアルコールを次に使用溶媒の約沸点の温度で、触媒量の酸触 媒、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸で処理して水を共沸除去することにより 所望の式ＸIVの化合物を得る。 式Ｉの化合物の製造中間体として有用な式VIIIの化合物は文献（Trost et al. ,J.Am.Chem.Soc.104,3226,1982）記載の方法と同様な方法に従い、反応経路Ｇに 示すように製造できる。反応経路Ｇ 適当な有機溶媒、例えばアセトニトリル中の、モル過剰のトリメチル−オキソニ ウムテトラフルオロボレートを式（Ｒ”）₂Ｓ₂(XVIII)(式中Ｒ”は低級アルキル 、好ましくはメチルである)のスルフィドで、約０℃から約室温の範囲の温度で 処理した後、この混合物を式ＸIXのアミン（式中、Ｒ¹はメチル又はエチルであ る）で、約室温で処理して式VIIIの化合物を得る。この方法は式VIIIのすべての 化合物の製造に用いうるが、Ｒ²がメトキシであってＲ³が水素である式VIIIの化 合物を製造するのに好ましい。 慣用でありかつ化学の当業者に公知の単純な化学転換を用いて、本発明の中間 体化合物の官能基を変更できる。例えば、式ＸIVの化合物（式中、Ｒ²はハロゲ ンである）を低級アルキルアルカリ金属、例えばｎ−ブチルリチウムで処理し、 次に低級アルキルジスルフィド、例えば（ＣＨ₃）₂Ｓ₂で処理することにより対 応する式ＸIVの化合物（式中、Ｒ²はチオ低級アルキルである）を得ることがで きる。 式III、VI、IX、Ｘ、ＸII、ＸＶ、ＸVII、ＸVIII及びＸIXの化合物は市販されて いるか、あるいは当業界で公知の方法又は以下の実施例に記載する方法により製 造できる。 以下の実施例において本発明を更に詳しく説明するが、これに限定するもので はない。特記しない限り、 （i）温度はセ氏（℃）で示し；室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の 温度で操作を行った； （ii）溶媒の蒸留は減圧（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍ Ｈｇ ）下、ロータリーエバポレーターで行った； （iii）フラッシュクロマトグラフィーは４０μＭシリカゲルで行い、フラッシ ュクロマトグラフィーパッキングはJ.T.Bakerから入手した；薄層クロマトグラ フィー（ＴＬＣ）はAnaltech0.25mmシリカゲルＧＨＬＦプレート（Art21521）(A naltech,Newark,DE,USAから入手可能）で行った； （iv）反応の進行と生成物の同定、均一性は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ） 、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又はガス液体クロマトグラフィー（ ＧＬＣ）の１以上の手段により評価した； （v）融点は補正せず、（dec）は分解を示す；記載の融点は記載の方法により製 造した物質について得られたものである；いくつかの製造において異なる融点を もつ物質の単離で多型性が生じうる； （vi）本発明の化合物の構造は合成モード、及びミクロ分析（元素分析）データ 、赤外、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又はマススペクトルの１以上を用いて行った； （vii）収率及び反応時間は説明のためのみに記載する； （viii）化学記号は通常の意味を持つ；以下の略号は下記の意味を持つ：ｖ(容 量)、ｗ(重量)、ｍｐ(融点)、Ｌ(リットル)、ｍＬ(ミリリットル)，ｍｍｏｌ(ミ リモル)、ｈ又はｈｒ(時間)、ｍｉｎ(分)、ｇ又はｇｍ(グラム)、ｍｇ(ミリグラ ム)、ｂｐ(沸点)、ｍｍ(ミリメートル)；そして （ix）溶媒比は特記しない限り容量：容量（ｖ／ｖ）で表す。 実施例１-Ｎ-メチル-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩^* テフロンブレードの機械攪拌器とドリーリット（Drierite）管につないだコン デンサーとを備えた250mlの三頸フラスコに、塩化ニッケル三水化物7.1g(39mmol )とメタノール50mlを入れた。この緑の溶液にメタノール30ml中のトランスＮ-メ チル-2-アミノ-5,8-ジメトキシ-3-チオメチルテトラリン1.30g(4.86mmol)溶液を 加えた後、氷塩浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム6.45g(170mmol)を４５ 分かけて少しずつ加えた。氷塩浴をはずし、黒色不均一溶液を一晩（２２時間） 攪拌した。アリコートを酢酸エチルで希釈してＴＬＣ分析（シリカゲル；ＮＨ₄ ＯＨ：メタノール：ＣＨ₂Ｃｌ₂、１：１０：８９）したところ、Ｒｆ０．４２に 主成分が存在し、出発アミン（Ｒｆ０．７２）は存在しな いことを示した。生成物を１リットルの一頸フラスコにメタノールとともに移し 、ロータリーエバポレーターを用いて固体残渣になるまで減圧で溶媒を除去した 。残渣を水100ml，テフロンブレード付きのトルボア（trubor）攪拌器で粉砕し 、酢酸エチル200mlを加えた。２時間攪拌後、不均一溶液をCELITE（登録商標） で濾過し、ケーキを酢酸エチルでよく洗浄した。酢酸エチル抽出物を水、ブライ ンで洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ₄)。濾過後、減圧下にロータリーエバポレータ ーで溶媒を除去すると、残渣が得られ、これをＣＨ₂Ｃｌ₂とともに小さいフラス コに移した。上述のように溶媒を除去し、残渣をクーゲルロール（kugelrohr） 中、15mm Hgで７０℃に加熱して0.93gを得た。この物質を0.01mm Hgでクーゲル ロール蒸留して無色オイル0.81g(75％)、沸点：105-115℃（空気浴）を得た。 このオイルをエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣ１で処理して白色沈殿を得て 、これを濾過で回収して風乾した(0.88g)。この塩を熱イソプロパノール40mlに 溶解し、10mlに濃縮し、室温に放置した。得られる固体を濾過で回収し、エーテ ルで洗浄、0.01nn Hgで還流メタノール中、乾燥ピストルで乾燥して、0.71g(55 ％)、融点：221-222℃を得た。 [^*D.B.Rusterholz et al.,J.Med.Chem.(1976),1999に記載されている。] ａ．出発物質であるトランスＮ-メチル-2-アミノ-5,8-ジメトキシ-3-チオメチル テトラリンは以下のようにして調製した：窒素導入口、一つの頸部に隔壁及び磁 気攪拌棒を備え得たコンデンサー付きの100mlの乾燥丸底三頸フラスコに、トリ メチルオキソニウムテトラフルオロボレート2.0g(13.5mmol)を入れた。アセトニ トリル（モレキュラーシーブで乾燥）11mlを加えて攪拌溶液を氷浴で冷却した。 ジメチルジスルフィド1.3ml(12.6mmol)をシリンジで加えた。溶液を冷却しなが ら２０分、室温で４０分攪拌し、再度氷浴で冷却した。5,8-ジメトキシ-1,4-ジ ヒドロ-ナフタレン^*、2.40g(13.52mmol)を固体で加え、アセトニトリル6mlで希 釈した。１５分後、溶液を室温で１時間攪拌し、再度氷浴で冷却した。次にメチ ルアミン8ml(40％水溶液)をピペットで加え、溶液を一晩（２０時間）室温で攪 拌した。フラスコの内容物を酢酸エチルと共に分別ロートに入れた。酢酸エチル 抽出物を水とブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶 媒 を減圧でロータリーエバポレーターで除去すると固体3.38gを得た。メタノール ：塩化メチレン（５：９５）を用いるシリカゲルプレートのＴＬＣ分析（ＵＶ及 びヨウ素検出）では、Ｒｆ０．５０の生成物とより低いＲｆの不純物と溶媒先端 近くに不純物があることを示した。この物質をシリカゲル50gを用いるカラム“ フラッシュ”クロマトグラフィー(Baker40μmシリカゲル)(メタノール：塩化メ チレン（３：９７）で溶出)で精製した。純粋な物質を含む画分を集めて溶媒を ロータリーエバポレーターで除去すると1.59g、融点:82-84℃が得られた。 [^*J.Alexander and L.A.Mitscher,Tetrahedron Letters(1978)3403に記載の方法 で調製した。] トランスＮ-メチル-2-アミノ-5,8-ジメトキシ-3-チオメチルテトラリン：代替単 離方法 実施例１ａで記載した5,8-ジメトキシ-1,4-ジヒドロナフタレン2.40gのアザス ルフェニル化から得られる粗製物質をエタノール40mlに溶解し、過剰のエタノー ル性ＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下、ロータリーエバポレーターで除去すると 固体残渣が得られ、これをエーテル200mlで粉砕し、濾過で回収した。この塩酸 塩を水に加え、酢酸エチルと２Ｎ ＮａＯＨで処理した。酢酸エチル抽出物を水 、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。濾過し、減圧下ロータリ ーエバポレーターで溶媒を除去すると固体2.35g(71％)が得られた。 実施例２：(−)-Ｎ-メチル-(2S)2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩 実施例１に記載の方法を用いて、メタノール35ml中の（−）-Ｎ-メチル-(2S)2 -アミノ-5,8-ジメトキシ-(3R)3-チオメチルテトラリン0.67g(2.53mmol)をメタノ ル35ml中のＮｉＣｌ₂・３Ｈ₂Ｏ3.70g(20mmol)に加え、ＮａＢＨ₄ 4.0Og(105mmol)で還元した。酢酸エチル抽出で得られた物質を小さいフラスコ中 にエーテルとともに移して濃縮した。0.005mm Hgでクーゲルロール蒸留して0.33 7g、沸点：95-105℃（空気浴）を得た。このオイルをエーテルに溶解し、エーテ ル性ＨＣｌで処理すると白色沈殿が得られ、これを濾取し、風乾すると0.40gが 得られた。この塩を熱イソプロパノール25mlに溶解し、9mlに濃縮した。得られ る固体を濾取し、還流メタノール上、乾燥ピストルで乾燥すると0.348g、融 点：228-228.5℃が得られた； ［α］_D ²²−７２℃（ｃ＝１、メタノール）。 ａ．(−)-Ｎ-メチル−(2R)2-アミノ-5,8-ジメトキシ-(3R)3-チオメチルテトラリ ン 出発物質の（−）-Ｎ-メチル−(2R)2-アミノ-5,8-ジメトキシ-(3R)3-チオメチ ルテトラリンは、実施例１ａのラセミ物質をヘキサン／エタノール混合物を用い るプレパラティブChiralcel OD HPLC分離に付して溶出した第２物質として得た 。鏡像異性体純度は９９：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：エタノールを用いる分析スケ ールで、１ml／分の流速、235nmで測定して決定した。この異性体を含む溶液を ロータリーエバポレーターで濃縮すると白色固体0.63gが得られた。融点：86.5- 88℃；[α]_D ²²−１３８℃(ｃ＝1.04、メタノール)。エーテル中の0.58gの溶液を エーテル性ＨＣｌで処理すると白色沈殿が得られ、これを濾取し、還流メタノー ル上0.005mm Hgで乾燥ピストル中で一晩乾燥すると0.62gが得られた。融点：256 -257℃；[α]_D ²²−９３℃（ｃ＝0.875、メタノール)。 実施例３：(＋)-Ｎ-メチル-(2R)2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩 実施例１に記載の方法を用いて、メタノール35ml中の(＋）-Ｎ-メチル-(2S)2- アミノ-5,8-ジメトキシ-(3S)3-チオメチルテトラリン0.79g(3.0mmol)をメタノル 35ml中のＮｉＣｌ₂・３Ｈ₂Ｏ４.３３g(24mmol)に加え、ＮａＢＨ₄4.00g(105mmol )で還元した。酢酸エチル抽出で得られた物質を小さいフラスコ中にエーテルと ともに移して濃縮して0.35gを得た。0.005mm Hgでクーゲルロール蒸留して0.33g 沸点：90-110℃（空気浴）を得た。このオイルをエーテルに溶解し、エーテル性 ＨＣｌで処理すると白色沈殿が得られ、これを濾取し、風乾すると0.34gが得ら れた。イソプロパノールから再結晶し、還流メタノール上乾燥ピストルで乾燥す ると0.237g、融点：226.5-227℃が得られた。アリコートを原点に取ってＴＬＣ を行ったところ（シリカゲル、1:10:89NH₄OH:メタノール:CH₂Cl₂）均一であった ；[α]_D ²²＋７５．２℃（ｃ＝0.585、メタノール)。 ａ．(＋)-Ｎ-メチル-(2S)2-アミノ-5,8-ジメトキシ-(3S)3-チオメチルテトラリ ン 出発物質の（＋）-Ｎ-メチル-(2S)2-アミノ-5,8-ジメトキシ-(3S)3-チオメチ ルテトラリンは、実施例１ａのラセミ物質をヘキサン／エタノール混合物を用い るプ レパラティブChiralcel OD HPLC分離に付して溶出した最初の物質として得た。 鏡像異性体純度は９９：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：エタノールを用いる分析スケー ルで、１ml／分の流速、235nmで測定して決定した。この異性体を含む溶液をロ ータリーエバポレーターで濃縮すると白色固体0.70gが得られた。融点：86.5-88 ℃；[α]_D ²²＋１３６℃（ｃ＝0.875、メタノール)。エーテル中の0.66gの溶液を エーテル性ＨＣｌで処理すると綿状沈殿が得られ、これを濾取した。この物質を 還流メタノール上0.010mm Hgで乾燥ピストル中で一晩乾燥すると0.71gが得られ た。融点：257-257.5℃；[α]_D ²²＋９4℃（ｃ＝1.00、メタノール)。 実施例４:Ｎ-エチル-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩 実施例１に記載の方法を用いて、メタノール35ml中のトランスＮ-エチル-2-ア ミノ-5,8-ジメトキシ-3-チオメチルテトラリン0.81g(2.88mmol)をメタノール50m l中のＮｉＣｌ₂・３Ｈ₂Ｏ4.23g(23mmol)に加え、ＮａＢＨ₄3.8g(100mmol)で還元 した。酢酸エチル抽出で得られた物質を小さいフラスコ中にエーテルとともに移 して濃縮して0.59gを得た。0.005mm Hgでクーゲルロール蒸留して無色液体0.53g (79％)、沸点:95-105℃（空気浴）を得た；シリカゲルのＴＬＣ（1:10:89NH₄OH: CH₃OH:CH₂Cl₂）でRf0.48。このオイルをエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌで 処理すると白色沈殿が得られ、これを濾取し、還流メタノール上乾燥ピストルで 乾燥すると0.53g、融点：207-208℃が得られた。 ａ．出発物質のトランスＮ-エチル-2-アミノ-5,8-ジメトキシ-3-チオメチルテト ラリンは以下の方法で製造した。実施例１ａと同様に、5,8-ジメトキシ-1,4-ジ ヒドロナフタレン2.41g(12.6mmol)をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボ レート2.00g(13.5mmol)、ジメチルジスルフィド1.13ml(12.6mmol)及び７０％水 性エチルアミンでアザスルフェニル化した。酢酸エチル抽出で得られた粗生成物 をエタノール40mlとエタノール性ＨＣｌ20mlに溶解し、減圧下ロータリーエバポ レーターで溶媒を除去した。残渣をエーテルと水に分配した。水相をNH₄OHで処 理するとオイルが分離でき、これをひっかいて結晶化を誘導した。この固体を濾 取し、乾燥することにより2.32gを得た。融点91-92℃；シリカゲルのＴＬＣ（10 :90MeOH:CH₂Cl₂)でRf0.60。 実施例５：(−)Ｎ-エチル-(2S)2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩 実施例１に記載の方法を用いて、メタノール50ml中のトランス（−）Ｎ-エチ ル-(2R)2-アミノ-5,8-ジメトキシ-(3R)3-チオメチルテトラリン0.92g(3.3mmol) をメタノール45ml中のＮｉＣｌ₂・３Ｈ₂Ｏ4.84g(26.4mmol)に加え、ＮａＢＨ₄4. 4g(125mmol)で還元した。酢酸エチル抽出で得られた物質を小さいフラスコ中に エーテルとともに移して濃縮して0.59gを得た。0.005mmHgでクーゲルロール蒸留 して無色液体0.52g(77％)、沸点：95-105℃（空気浴）を得た；シリカゲルのＴ ＬＣ（1:10:89NH₄OH:CH₃OH:CH₂Cl₂)でRf0.46。このオイルをエーテルに溶解し、 エーテル性ＨＣｌで処理すると白色沈殿が得られ、これを濾取し、還流メタノー ル上乾燥ピストルで乾燥すると0.52g、融点：227-229℃が得られた；［α］_D ²² −６８℃(ｃ＝0.56、メタノール)。 ａ．(−)Ｎ-エチル-(2R)2-アミノ-5,8-ジメトキシ-(3R)3-チオメチルテトラリン 出発物質の（−）Ｎ-エチル-(2R)2-アミノ-5,8-ジメトキシ-(3R)3-チオメチル テトラリンは、実施例４ａのラセミ物質をヘキサン／エタノール混合物を用いる プレパラティブChiralcel OD HPLC分離に付して溶出した第２の物質として得た 。鏡像異性体純度は９９：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：エタノールを用いる分析スケ ールで、１ml／分の流速、220nmで測定して決定した。この第２溶出異性体を含 む溶液をロータリーエバポレーターで濃縮すると白色固体1.01gが得られ、これ を再度プレパラティブChiralcel OD HPLC分離に付して均一になるまで精製し、0 .77gを得た。 実施例６：Ｎ-メチル-2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシテトラリン塩酸塩 THF(20ml)中のＮ-ホルミル-2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシテトラリン（0.59g ,2.lmmol）を、０℃、窒素中でTHF中のボラン（1.0Ｍ溶液を6.5ml）で処理し、 一晩還流した。２５時間後に、溶液を室温まで冷却し、水を注意深く加えて過剰 のボランを分解した。３０分後に、6N HCl 5mlを数回にわけて加えて、混合物を １時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残渣を1N NaOH 100ml中の濃N H₄OH 10ml溶液で処理し、エーテルで抽出した。エーテル相を1N NaOH、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、留去することにより粗製 アミンを得た(0.573g)。この粗製物質をクーゲルロール蒸留（１１０℃、0.04mm Hg）で精製して無色シロップ（0.468g,84％）を得た；ＴＬＣ（シリカゲル、1:9 MeOH:CH₂Cl₂）でRf0.25。この物質をエーテル性HClで処理して固体を得て、これ を濾取し、減圧下で乾燥して0.373g(70％)を得た;融点:227-229℃(218-227℃で 褐色化)。 出発物質は以下のようにして得た： ａ．2-ブロモ-5-メトキシベンジルアルコール 乾燥THF(40ml)中の2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(10.00g,43.3mmol)溶液を室 温、窒素下でTHF(1.0Ｍ溶液を65ml,65mmol)中のボランで処理した。４時間攪拌 後、ＴＬＣで出発物質は検出されなかった。水を３０分かけて注意深く加えて過 剰のボランを分解し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をエーテルと5％Na₂CO₃と に分配した。エーテル相を5％Na₂CO₃、水、及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥 した。濾取して溶媒を除去すると無色オイルが残り、これは固化した(9.11g,97 ％)；ＴＬＣ(シリカゲル、CH₂Cl₂,Rf0.25)。この物質を更に精製することなく次 の工程に用いた。 ｂ．2-ブロモ-5-メトキシベンジルブロミド^* 乾燥アセトニトリル(65ml)中の2-ブロモ-5-メトキシベンジルアルコール（9.1 1g,42.0mmol）溶液に室温、窒素下で臭化ナトリウム（9.06g,84.0mmol）を加え た。得られる懸濁液にCH₃CN10ml中のBF₃-エーテレート(10.3ml,11.9g,84.0mmol) を滴下して処理し、次いで加熱還流した。２３時間後に、内容物を冷却し、濾過 、留去した。残渣をエーテルと飽和NaHCO₃に分配した。エーテル相を5％NaHCO₃, 5％NaHSO₃及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾過し、溶媒を除去すると 粗製臭化物（11.51g）を薄黄色固体（注意：催涙性）として得た。粗製臭化物を クーゲルロール蒸留（75-90℃、0.03mmHg）すると白色固体10.60gが得られ、こ れをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル160g、溶出溶媒として100％C H₂Cl₂、フラッシュ条件）にかけて、白色結晶性固体7.93g(67％)を得た。融点： 89.5-91℃。TLC(シリカゲル、CH₂Cl₂)、Rf0.75。^*(Mandal,A.K.;Mahajan,S.W.Te trahedron Letters,1985,26,3863に記載 の方法） ｃ．2-[3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロピル]-1,3-ジオキサン 乾燥THF（15ml）中の2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン（3.41ml,4.88g,25. 0mmol）の溶液を、乾燥マグネシウム屑(turnings)(0.67g,27.5mmol)及び約10mg のヨウ素中に室温、窒素下で加えた。熱が放出し、ヨウ素の色が消えた後、内容 物を加熱還流し、ホウ化物溶液の残りを１０分かけて滴下して加えた。２時間還 流後、アルキルマグネシウムブロミド溶液を室温まで冷却し、乾燥THF(20ml)中 の2-ブロモ-5-メトキシベンジルブロミド(3.50g,12.5mmol)の溶液にシリンジで 移した。内容物を氷-塩で−１０℃に冷却し、THF中のLi₂CuCl₄(0.1Ｍ溶液で0.45 ml）で処理し、便宜上室温で一晩攪拌した。１９時間後、溶媒を留去し、残渣を エーテルと5％NH₄Clに分配した。エーテル相を5％NH₄Cl,水及びブラインで洗浄 し、MgSO₄で乾燥、濾過、留去して薄黄色オイル4.59gを得た。この粗生成物を” フラッシュ”条件下でカラムクロマトグラフィー（シリカゲル140g、50％エーテ ル／石油エーテルで溶出）にかけて無色オイルとしてジオキサン2.31g(58％)を 得た;TLC(シリカゲル、50％エーテル／石油エーテル)Rf0.48。二量体の副生成物 、1,2-ビス（2-ブロモ-5-メトキシフェニル）エタンを白色固体として得た(1.02 g,41％)；融点：98-101℃。TLC（シリカゲル、50％エーテル／石油エーテル）Rf 0.63。 ｄ．5-ブロモ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン 乾燥トルエン（15ml）中のジオキサン６ｃ（2.26g,7.17mmol）とp-トルエンス ルホン酸一水和物（約20mg）の溶液を加熱還流した。反応をＴＬＣ（シリカゲル 、CH₂Cl₂）でモニターし、出発物質（Rf0.45）と生成物（Rf0.80）の相対量の変 化がＴＬＣで検出できなくなるまで、10-20mgのpTsOHを数時間毎に加えた。５１ 時間還流後、内容物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、5％NaHCO₃、水、ブ ラィンで洗浄し、MgSO₄で乾燥、濾過、留去して粗製オレフィン1.87gを得た。こ の粗生成物をクーゲルロール蒸留に付して（80℃、0.02mmHg）無色オイル1.21g( 70％)を得た；ＴＬＣ（シリカゲル、CH₂Cl₂）Rf0.80。 ｅ．5-ブロモ-3,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-ニトロナフタレン^* 乾燥THF（20mL Naから蒸留）中のヨウ素(1.96g,7.73mmol)及び亜硝酸 銀（1.18g,7.73mmol）の懸濁液を室温、窒素下で２０分激しく攪拌した。THF（1 5ml）中の5-ブロモ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン（0.88g,3.68mmol）溶 液を一度に加え、次いで素早く乾燥ピリジン（1.25ml,15.5mmol）を加えた。５ 分攪拌した後、内容物を濾過し、濾液にトリエチルアミン（2ml）を加えて、溶 媒を減圧留去した。残渣を乾燥CH₂Cl₂で希釈し、トリエチルアミン（4ml）を加 え、得られる溶液を室温に２時間置いた。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに取 り、水、1.5N HCl及び5％Na₂CO₃、水及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥、濾過 、留去して暗褐色オイル1.72gを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル80g）で精製し、生成物をオレンジバンドで観察し、フラッシュ条件 下でCH₂Cl₂で溶出することにより、黄色固体としてニトロアルケン（0.74g,71％ ）を得た；TLC（シリカゲル、CH₂Cl₂)、Rf0.75。^* 一般的方法はJew et al.,Chemistry Letters,1747(1986)に記載。 ｆ．2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシテトラリン 乾燥THF（10ml,Naから蒸留）中の水素化ホウ素ナトリウム（0.66g,17.5mmol） の攪拌懸濁液に、０℃で三フッ化ホウ素エーテレート（2.5ml,20.0mmol）を追加 の漏斗から滴下して加えた。得られるスラリーを０℃で３０分攪拌し、室温に戻 した。３０分後、THF（15ml）中の上記のニトロアルケン溶液（0.86g,3.0mmol） を滴下して加え、内容物を一晩還流した。室温まで冷却した後、水を注意深く加 えて過剰のボランを分解した。１時間後、6N HCl約7mlを数回に分けて加え、混 合物を３時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残渣を1N NaOH（100ml ）中の濃NH₄OH（10ml）溶液で処理し、エーテルで抽出した。エーテル相を1N Na 0H、水、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥、濾過、留去して粗製アミン(0.702g) を得た。粗生成物をクーゲルロール蒸留(120℃、0.05mmHg)で精製してワックス 状固体（0.552g,71％）を得た；ＴＬＣ(シリカゲル、１：９ MeOH:CH₂Cl₂)Rf0. 20。このアミンの一部(0.250g,0.97mmol)をエーテル性HClで処理し、白色固体を 濾過で回収し、減圧乾燥して塩酸塩を得た（0.197g,70％）；融点：＞280℃(200 -280℃で褐色化)。 ｇ．Ｎ-ホルミル-2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシテトラリン 乾燥THF（5ml,Naから蒸留）中の蟻酸（98％,0.09ml,2.4mmol）の溶液に、 室温でカルボニルジイミダゾール（0.38g,2.4mmol）を一度に加えた。３０分攪 拌した後、THF（20ml）中の2-アミノ-5-ブロモ-8-メトキシテトラリン（0.55g,2 .15mmol）を滴下して加え、得られる溶液を便宜上一晩攪拌した。１８時間後に 、溶媒を留去し、残渣を水とエーテルに分配した。有機相を水、ブラインで洗浄 し、MgSO₄で乾燥、濾過、留去して粗製アミド（0.591g,97％）を得た。ＴＬＣ（ シリカゲル、１：９ MeOH:CH₂Cl₂）Rf0.65。この物質をさらに精製することな く使用した。 実施例７：Ｎ-メチル-2-アミノ-5-エトキシ-8-メトキシテトラリン塩酸塩 実施例６と同様に、THF(20ml)中のN-ホルミル-2-アミノ-5-エトキシ-8-メトキシ テトラリン（450mg,1.81mmol）を、THF中のボラン（1.0Ｍ溶液を10ml）で２４時 間加熱還流することにより還元した。酢酸エチルで抽出すると褐色オイル410mg が得られ、これをクーゲルロール蒸留して無色オイル(320mg,75％)を得た；沸点 ：100-110℃（空気浴温度：0.010mmHg）。このオイル310mgをエーテルに溶解し 、エーテル性HClで処理すると白色沈殿が得られ、これを濾過で回収し、乾燥ピ ストル（還流メタノール、0.01mmHg）で乾燥することにより315mgを得た；融点 ：229-231℃。 出発物質は以下のようにして得た： ａ．5-エトキシ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン エタノール（30ml）中の5-エトキシ-8-メトキシ-1-テトラロン^*（1.34g,6.10mmo l）の溶液をNaBH₄（0.23g,6.10mmol）で処理した。2.5時間後にTLC分析ではケト ンが存在しないことを示し、溶媒を減圧除去した。残渣を水とエーテルに分配し 、乾燥（MgSO₄）した。濾過、溶媒除去により黄色オイル1.21gを得た。これはTL C（シリカゲル、エーテル）でRf0.64の均一物質であった。トルエン（30ml）中 にこのアルコールを溶解し、Dean-Starkトラップとコンデンサーを備えたフラス コ中に入れた。触媒量のp-トルエンスルホン酸を加え、１時間還流すると、完全 に脱水された（TLC）。冷却溶液を飽和Na₂C0₃（10ml）溶液で処理、攪拌し、エ ーテルで希釈した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し 乾燥（MgSO₄）した。濾過、減圧で溶媒除去して残渣を得て、これをクーゲルロ ール蒸留（沸点90℃；空気浴温度：0.005mmHg）して白色固体1.08gを得た；融点 59-60：℃。^* D.W.Johnson and L.H.Mander,Aust.J.Chem.,1978,31,1561 ｂ．5-エトキシ-8-メトキシ-2-ニトロ-3,4-ジヒドロナフタレン 実施例６ｅと同様に、乾燥THF(20ml)中の5-エトキシ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ ニトロナフタレン(1.62g,7.94mmol)溶液を、THF(30ml)中の亜硝酸銀(2.45g,15.8 8mmol）とヨウ素（4.03g,15.88mmol）を用いて硝酸塩とし、ピリジン（2.5ml） とトリエチルアミン（順次4.0ml及び8.0ml）を加えると、暗色オイルが得られ、 これは固化した（2.52g）。クロマトグラフィー（シリカゲル80g、塩化メチレン で溶出）により精製して黄色固体1.23g(62％)を得た;融点:90-92℃。 ｃ．2-アミノ-5-エトキシ-8-メトキシテトラリン 実施例６ｆと同様に、THF（25ml）中の5-エトキシ-8-メトキシ-2-ニトロ-3,4- ジヒドロナフタレン（1.15g,4.62mmol）をTHF（25ml）中のNaBH₄（0.90g,24mmol ）と三フッ化ホウ素エーテレート（3.42ml,27.7mmol）で還元した。酢酸エチル 抽出により1.20gを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル30g、CH₃OH:CH₂Cl₂を 最初１０：９０で、その後２５：７５で溶出）で精製してオイル414mg(41％)を 得た。TLCで均一。 ｄ．Ｎ-ホルミル-2-アミノ-5-エトキシ-8-メトキシテトラリン 実施例６ｇと同様に、THF（20ml）中の2-アミノ-5-エトキシ-8-メトキシテトラ リン(408mg,1.84mmol)を、THF(10ml)中のカルボニルジイミダゾール(360mg,2.21 mmol）とTHF（3ml）中の蟻酸（102mg,2.21mmol）でホルミル化した。一晩攪拌後 、TLC分析（シリカゲル、１０：９０ MeOH:CH₂Cl₂）でRf0.53に主成分を示し、 Rf0.06の出発アミンは見られなかった。溶媒を除去して得られる残渣を酢酸エチ ルに溶解し、3_NHCl,Na₂CO₃溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。濾過 、減圧下で溶媒除去してオフホワイト固体460mg(100％)を得た。 実施例８：Ｎ-メチル-2-アミノ-8-メトキシ-5-チオメチルテトラリン塩酸塩 実施例６と同様に、THF(20ml)中のＮ-ホルミル-2-アミノ-8-メトキシ-5-チオメ チルテトラリン（495mg,1.97mmol）を、THF中のボラン（1.0Ｍ溶液を9ml）で２ ４時間加熱還流することにより還元した。酢酸エチルで抽出すると黄色オイル46 0mgが得られ、これをクーゲルロール蒸留）して無色オイル(364mg)を得た；沸点 ：120℃（空気浴温度：0.010mmHg）。TLC（シリカゲル、1:5:94NH₄OH:CH₃OH:CH₂ Cl₂）で均一、Rf0.25。このオイル358mgをエーテルに溶解し、エーテル性HClで 処理すると白色沈殿が得られ、これを濾過で回収し、乾燥ピストル（還流メタノ ール、0.05mmHg）で乾燥することにより364mgを得た；融点：229-230℃。 出発物質は以下のようにして得た： ａ．8-メトキシ-5-チオメチル-3,4-ジヒドロナフタレン 磁気攪拌棒及び窒素入口付きコンデンサーを備えた乾燥３頸フラスコに、乾燥TH F（25ml）中の5-ブロモ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン（実施例６ｄによ り調製）(2.19g,9.16mmol）を入れ、溶液を−７６℃に冷却した。Ｎ-ブチルリチ ウム（4.4ml,11.0mmol）を2.5M THF溶液としてシリンジを用いて加えた。９０分 後にジメチルジスルフィド（3.0ml,27mmol）を加え、反応混合物を室温まで放置 して温め、１８時間攪拌した。水を加えて反応を止めて、エーテルで２回抽出し た。エーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）、濾過、減圧濃縮 して黄色オイル1.73gを得た。TLC（シリカゲル,CH₂Cl₂）では単一成分であるこ とを示した、Rf0.72。85-95℃（空気浴温度：0.01mmHg）でクーゲルロール蒸留 して1.69gを得た。 ｂ．8-メトキシ-2-ニトロ-5-チオメチル-3,4-ジヒドロナフタレン 実施例６ｅと同様に、THF（11ml）中の8-メトキシ-5-チオメチルジヒドロナフタ レン(845mg,4.10mmol)溶液を、THF(20ml)中の亜硝酸銀(1.26g,8.2mmol)とヨウ素 （2.08g,8.2mmol）を用いて硝酸塩とし、ピリジン（1.3ml）とトリエチルアミン （順次2ml及び4ml）を加えると、固体1.05gが得られた。２回目の上述の実験に より1.13gを得て、合計2.18gとなり、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル80g、塩化メチレンで溶出）により精製した。精製物質を含む画分を集めて 黄色固体1.24gを得た；融点：96-97℃。 ｃ．2-アミノシ-8-メトキシ-5-チオメチルテトラリン^* 実施例６ｆと同様に、THF（15ml）中の8-メトキシ-2-ニトロ-5-チオメチル-3,4- ジヒドロナフタレン（1.20g,4.8mmol）をTHF（25ml）中のNaBH₄（0.94g,25mmol ）と三フッ化ホウ素エーテレート（3.55ml,28.6mmol）で還元した。酢酸エチル 抽出により1.21gを得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル30g、塩化メチレン、CH₃OH:CH₂Cl₂を最初１０：９０で、その後２０：８０ で溶出）で精製した。生成物を含む画分を集めて溶媒を除去することにより460m gを得た。TLC分析（シリカゲル;1:5:94 NH₄OH:CH₃OH: CH₂Cl₂）でRf0.32。^* [R.M.DeMarinis et al.,J.Med.Chem.(1982)25,136参照] ｄ．Ｎ-ホルミル-2-アミノ-8-メトキシ-5-チオメチルテトラリン 実施例６ｇと同様の方法を用いて、ただし蟻酸にカルボニルジイミダゾールを添 加するのではなく、カルボニルジイミダゾールに蟻酸を添加することにより行い 、THF（20ml）中の2-アミノ-8-メトキシ-5-チオメチルテトラリン(451mg,2.02mm ol)を、THF(10ml)中のカルボニルジイミダゾール(393mg,2.42mmol)とTHF（4ml） 中の蟻酸（112mg,2.42mmol）でホルミル化した。一晩攪拌後、TLC分析（シリカ ゲル、１０：９０ MeOH:CH₂Cl₂）でRf0.65に主成分を示し、Rf0.07の出発アミ ンは見られなかった。溶媒を除去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、3N H Cl,Na₂CO₃溶液、プラインで洗浄し、乾燥した(MgS0₄)。濾過、減圧下で溶媒除去 してクリーム色固体520mgを得た。 実施例９：Ｎ-メチル-2-アミノ-8-メトキシテトラリン塩酸塩^* R.Borsh,Organic Synthesis VI,p449に記載の方法と同様にして、磁気攪拌棒、 添加漏斗、及びドリーリット管保護付きのドライアイスコンデンサーを備えた25 0mlの３頸丸底フラスコに、塩酸メチルアミン（1.40g,20.7mmol）とメタノール （15ml）を入れた。水酸化カリウム（85％,0.40g,6.0mmol）を加えて溶液を２０ 分攪拌した。添加漏斗からメタノール（8ml）中の8-メトキシ-2-テトラロン（2. 80g,15.9mmol）を加えた。２０分後にメタノール中のNaBH₃CN（0.42g,6.68mmol ）を添加漏斗から加えた。３時間後にTLC分析（シリカゲル；CH₂Cl₂) したところ出発ケトンは存在しなかった。反応混合物をKOH(85％,1.5g)で処理し 、３０分攪拌、CELITE（登録商標）で濾過し、ロータリーエバポレーターを用い て減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと1N NaOHに分配し、有機抽出物をブライン で洗浄、乾燥（MaSO₄）した。暗色溶液を濾過して溶媒を減圧で除去すると暗色 固体が残り、これをクーゲルロール蒸留（沸点85-100℃；空気浴温度、0.15mmHg ）することによりオイル1.20g(37％)を得た。このオイルをエーテル中でエーテ ル性HClで処理するとガム状沈殿が得られ、これを攪拌すると細かい固体を形成 する。濾過で回収することにより1.32gを得た。乾燥ピストル（60℃、0.20mmHg ）中で乾燥した後、この物質は融点：139-140℃を示した。^* [Arvidsson et al.,J.Med.Chem.1984,26,45-51及びAmes et al.,J.Chem.Soc.19 65,2636-2641を参照] 出発物質の8-メトキシ-2-テトラロンは以下のようにして製造した。 ａ．8-メトキシ-2-テトラロン J.W.Cornforth and Sir Robert Robinson,JCS1885(1949)に記載の方法と同様に して、磁気攪拌棒、コンデンサー及び添加漏斗を備えた250mlの３頸フラスコに 、ナトリウム（5.6g,243mmol）を入れた。添加漏斗からエタノール（30ml）中の 1,7-ジメトキシナフタレン（5.0g,26.5mmol）溶液を素早く加えると、激しく還 流した。全てのナトリウムが消費されるまで加熱マントルで還流を維持し、その 後冷却した。水（50ml）、次いで濃HCl（55ml）を加えてこの溶液を３０分還流 した。冷却溶液をエーテルで数回抽出し、水で洗浄、溶媒を減圧除去した。残渣 を飽和NaHSO₃溶液（25ml）で処理、攪拌すると固体が得られ、これを濾過で回収 し、エーテルで洗浄した。この固体をエーレンマイヤーフラスコに入れて飽和Na₂ CO₃及びエーテルで処理し、全ての固体が消えるまで攪拌した。抽出物をブライ ンで洗浄、乾燥（Na₂S0₄）した。減圧で濾過、濃縮すると薄黄色オイル2.83g(63 ％)が得られ、これは固化した。TLC（シリカゲル；CH₂Cl₂）で均一、Rf0.25。 実施例１０:Ｎ-メチル-2-アミノ-7-ブロモ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩 実施例６と同様に、粗製ホルムアミド１０ｃ（1.07g,3.41mmol）をTHF中で８ 時間還流しながら1.0Ｍボラン-THF（10.5ml,105mmol）と反応させて薄黄色オイ ルO.913gを得た。クーゲルロール蒸留（125℃、0.05mmHg）して無色シロップ0.8 38g(82％)を得た。TLC（シリカゲル、1:9MeOH:CH₂Cl₂）でRf0.15。粗製アミン全 体をエーテル性HClで処理して固体を得て、これを濾取して減圧乾燥して0.66g(7 1％)を得た。融点：190-192℃。 出発物質は以下のようにして製造した： ａ．7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-5,8-ジメトキシ-2-ニトロナフタレン 実施例６ｅと同様にして、2-ブロモ-1,4-ジメトキシ-5,6-ジヒドロナフタレン^* （2.13g,7.9mmol）をヨウ素（4.22g,16.6mmol）、亜硝酸銀（2.54g,16.6mmol） 及びピリジン（2.7ml,33mmol）と反応させて明るい黄色固体（1.76g,72％）を得 た。融点：128-132℃；TLC(シリカゲル;CH₂Cl₂)でRf0.65。^* M.Braun,Tetrahedron40,4585(1984)に記載の方法で製造した。 ｂ．2-アミノ-7-ブロモ-5,8-ジメトキシテトラリン 実施例６ｆと同様にして、ニトロオレフィン１０ａ（1.70g）を、THF中で水素化 ホウ素ナトリウム(1.23g,32.5mmol)及び三フッ化ホウ素エーテレート(4.6ml,5.2 5g,37mmol)と反応させて薄黄色オイル1.53gを得た。クーゲルロール蒸留（130℃ 、0.04mmHg）により無色シロップ1.20g(75％)を得た；TLC（シリカゲル、１：９ MeOH:CH₂Cl₂）Rf0.20。一部（0.20g）をエーテル性HCIで処理し、回収し、減 圧乾燥して塩酸塩を得た（0.132g,59％）；融点：＞270℃ ｃ．Ｎ-ホルミル-2-アミノ-7-ブロモ-5,8-ジメトキシテトラリン 実施例６ｇと同様にして、アミン１０ｂ（１.00g,4.19mmol）をTHF中の98％蟻酸 （0.17g,4.6mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.75g,4.6mmol）の混合物中に 加えて、オフホワイト固体（1.07g,81％）を得た。TLC（シリカゲル、１：９ M eOH:CH₂Cl₂）Rf0.65。この物質をさらに精製することなく使用した。 実施例１１：Ｎ-メチル-2-アミノ-6-ブロモ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩 実施例６と同様に、THF（15ml）中のＮ-ホルミル-2-アミノ-6-ブロモ-5,8-ジ メトキシテトラリン（458mg,1.46mmol）を４８時間還流しながら1.0Ｍボラン-TH F（6ml）で還元した。エーテル抽出からの残渣をクーゲルロール蒸留（125- 135℃：空気浴温度、0.05mmHg）して無色オイル346mg(52％)を得た。エタノール （5ml）中のこのオイルをエーテル性HCl（10ml）で処理してガム状固体を得た。 エーテル性100mlで希釈して破砕すると白色固体が得られ、これを濾取して還流 メタノール中乾燥ピストルで乾燥（0.05mmHg）して246mg(71％)を得た。融点：1 73-175℃。 出発物質は以下のようにして製造した： ａ． 3-ブロモ-2,5-ジメトキシベンジルアルコール THF(40ml)及び水(20ml)中の3-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド^*(8.27 g,33.75mmol)を10℃に冷却し、NaBH₄(3.83g,101.2mmol)を数回にわけて加えて処 理した。TLC（シリカゲル；1:4酢酸エチル：ヘキサン）で出発アルデヒドがなく なるまで周囲温度で攪拌を続けた。３０分後に溶媒を減圧除去し残渣を酢酸エチ ルと水に分配した。ブラインで洗浄、乾燥（Na₂SO₄）した後、酢酸エチル抽出物 を減圧で濃縮して白色固体8.34g(99％)を得た。融点：59-60℃。TLC(同条件)Rf0 .12。 ＊J.S.Swenton and P.W.Raynolds,J.Am.Chem.Soc.,100,6188,1978に記載の方法 で製造。 ｂ．3-ブロモ-2,5-ジメトキシベンジルクロリド エーテル（100ml）中の3-ブロモ-2,5-ジメトキシベンジルアルコール（8.18g, 33.11mmol）及びピリジン（0.8ml）溶液に、エーテル（20ml）中の塩化チオ二ル （8.5ml,116mmol）溶液を滴下した。周囲温度で２０時間攪拌した後、反応混合 物を氷に注いだ。エーテル抽出物をブラインで洗浄、乾燥（Na₂SO₄）、濾取、減 圧で濃縮して無色オイル7.59gを得た。一部（3.9g）をシリカゲルクロマトグラ フィー（3:7CH₂Cl₂:ヘキサン）で精製して白色固体3.62gを得た。 ｃ．2-[3-(3-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロピル]-1,3-ジオキサン 乾燥THF(25ml)中の2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン（5.52g,28.32mmol） 溶液をマグネシウム屑（0.72g,29.67mmol）とヨウ素（10mg）中に加えて２時間 加熱還流した。冷却したこの溶液を、THF(25ml)中の3-ブロモ-5,8-ジメトキシベ ンジルクロリド（3.58g,13.49mmol）溶液中に-10℃で滴下して加えた。次いで、 THF中の0.1Ｍ二リチウム四塩化銅（Li₂CuCl₄）（0.70ml,0.7mmol）を加 えた。１．５時間後のTLC分析（シリカゲル；1:4酢酸エチル：ヘキサン）では、 出発物質であるベンジルクロリド（Rf0.65）が存在せず、主生成物がRf0.54と少 量生成物がRf0.35に存在し、かつベースラインにいくらかの物質が存在すること を示した。溶媒を減圧で除去し、残渣をエーテルと５％塩化アンモニウムに分配 した。エーテル抽出物をブラインで洗浄、乾燥（Na₂SO₄）、濾過、溶媒を減圧で 除去した。この物質をクーゲルロール蒸留（120-160℃：空気浴温度、0.010mmHg ）して無色オイル2.93gを得た。これはRf0.35の成分（現時点での主成分）とRf0 .54の成分（現時点での少量生成物）及びポット残渣0.75g（これはRf0.54の成分 ）の混合物であった。蒸留した物質中のこれらの成分をカラムクロマトグラフィ ー(シリカゲル140g;1:4酢酸エチル：塩化メチレンで溶出）で分離して標題化合 物のジオキサン1.15g(25％)を後に溶出する物質として得た。Rf0.54の最初に溶 出する物質はベンジルクロリドのホモカップリング生成物であることがわかった 。 ｄ．6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-5,8-ジメトキシナフタレン 絶対エタノール（10ml）中の2-[3-(3-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロピ ル]-1,3-ジオキサン（1.10g,3.19mmol）及びp-トルエンスルホン酸（300mg）の 溶液を４８時間還流し、その時点でのTLC分析（シリカゲル、1:4酢酸エチル：ヘ キサン）ではジオキサンが存在しないことを示した。溶媒を減圧除去し、残渣を エーテルと５％炭酸ナトリウムに分配した。エーテル抽出物をブラインで洗浄、 乾燥（Na₂SO₄）、濾過、溶媒を減圧で除去した。残渣をクーゲルロール蒸留（0. 005mmHg）して無色オイル0.85g(99％)を得た。沸点：95℃(空気浴温度)。TLCで 均一、Rf0.74。 ｅ．6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-5,8-ジメトキシ-2-ニトロナフタレン THF(15ml)中の亜硝酸銀（1.00g,6.56mmol）及びヨウ素（1.67g,6.56mmol）を ３０分攪拌し、５℃に冷却した。THF(15ml)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-5,8-ジ メトキシナフタレン（0.84g,3.13mmol）及びピリジン（1.04g,4.2mmol）の溶液 を滴下して加え、反応混合物を３０分以上かけて周囲温度まで温めた。混合物を CELITE（登録商標）で濾過、濾液にトリエチルアミン（1ml）を加え、溶媒を減 圧除去した。残渣を塩化メチレン（30ml）に溶解し、トリエチルアミン （2ml）で処理し、2.5時間攪拌した。次いで溶媒を減圧除去、残渣を酢酸エチル と水に分配した。酢酸エチル抽出物を亜硫酸ナトリウム溶液で２回、水、1N HCl 、５％炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄、乾燥（Na2S0₄）した。濾過して溶媒を 減圧除去すると褐色固体0.90gが残った。カラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル75g；塩化メチレンで溶出）にかけて純粋物質0.64g(65％)を得た。融点：121- 123℃；TLC（シリカゲル、CH₂Cl₂）でRf0.66。 ｆ．2-アミノ-6-ブロモ-5,8-ジメトキシテトラリン 実施例６ｆと同様にして、THF(25ml)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-5,8-ジメト キシ-2-ニトロナフタレン（1.06g,3.37mmol）をTHF(25ml)中のNaBH₄(0.66g,17.5 6mmol)及び三フッ化ホウ素エーテレート（2.5ml,20.26mmol）で還元した。エー テル抽出物（1.05g）をクーゲルロール蒸留（0.005mmHg）して無色オイル0.46g( 45％)を得た。沸点：125-135℃(空気浴温度)。TLC（シリカゲル、1:9メタノール ：塩化メチレン）で均一、Rf0.26。 ｇ．Ｎ-ホルミル2-アミノ-6-ブロモ-5,8-ジメトキシテトラリン 実施例６ｇと同様の方法を用いて、ただし蟻酸にカルボニルジイミダゾールを 添加するのではなく、カルボニルジイミダゾールに蟻酸を添加することにより行 い、THF：塩化メチレン（１：１）（14ml）中の2-アミノ-6-ブロモ-5,8-ジメト キシテトラリン（458mg,1.60mmol）を、THF（10ml）中のカルボニルジイミダゾ ール（312mg,1.92mmol）とTHF（4ml）中の蟻酸（88mg,1.92mmol）でホルミル化 した。２０時間攪拌後、溶媒を除去して得られる残渣をエーテルに溶解し、3N H Cl,Na₂C0₃溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。濾過、減圧下で溶媒除 去して白色固体470mg(94％)を得た。TLC（シリカゲル、1:9メタノール：塩化メ チレン）で均一、Rf0.73。 実施例１２：（-）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリン （−）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリンは以下の方法で製造 できる：(−)(2S)-2-ベンジルアミノ-8-メトキシテトラリン（Karlsson et al., ActaChemica Scandinavica1988,B42,231-236に記載の方法で製造）を１０％パラ ジウム−炭素の存在下にパール（Parr）装置で水素添加して(−)(2S)-2-アミノ -8-メトキシテトラリンを製造できる。次いで、(−)(2S)-2-アミノ-8-メトキシ テトラリンを実施例６ｇの方法でホルミル化して（−）-Ｎ-ホルミル-(2S)-2-ア ミノ-8-メトキシテトラリンが得られ、これを実施例６に記載の方法で還元する ことにより（−）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリンが得られる 。 実施例１３：(−)-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリン塩酸塩 実施例６と同様に、THF(25ml)中の（−）-Ｎ-ホルミル-(2S)-2-アミノ-8-メト キシテトラリン（810mg,3.95mmol）を、THF(15ml)中のボラン（THF中の1.0Ｍ溶 液：22ml）中に０℃で１０分かけて加え、２０時間加熱還流した。冷却後、水（ 10ml）を滴下して加え、次いで6N HCl（50ml）を加え、溶液を周囲温度で一晩攪 拌した。５０％水酸化ナトリウムでpH14に塩基性化した後、酢酸エチル抽出して 褐色オイル762mgを得た。これをクーゲルロール蒸留して無色オイル（661mg）を 得た；沸点:95-100℃（空気浴温度：0.015mmHg）。このオイル655mgをエーテル に溶解し、エーテル性HClで処理すると白色沈殿が得られ、これを濾過で回収し 、乾燥ピストル（還流メタノール、0.02mmHg）で乾燥することにより632mgを得 た；融点：201-203℃。[α]_D ²² -68℃（c=0.75，メタノール）。 出発物質は以下のようにして得た： ａ．（−）Ｎ-ホルミル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリン 実施例６ｇと同様に、乾燥THF(10ml)及び塩化メチレン（20ml）中の（−）(2S )-2-アミノ-8-メトキシテトラリン（市販品）（825mg,4.66mmol）を、THF(15ml) 中のカルボニルジイミダゾール（906mg,5.59mmol）とTHF（3ml）中の蟻酸（257m g,5.59mmol）でホルミル化した。一晩攪拌後、TLC分析（シリカゲル、１０：９ ０ MeOH:CH₂Cl₂）でRf0.71に主成分を示し、Rf0.22の出発アミンは見られなか った。溶媒を除去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、1N HCl,NaHCO₃溶液 、ブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。濾過、減圧下で溶媒除去して白色固 体850mg(89％)を得た。融点：140-141℃。 実施例１４ 医薬品業界で公知の以下の慣用的な方法により、式Iの化合物を含む代表的医 薬品製剤を調製できる。 （ａ）錠剤 mg／錠剤 式Ｉの化合物 50.0 マンニトール、USP 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 トウモロコシ澱粉 15.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC),USP 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｂ）カプセル mg／カプセル 式Ｉの化合物 10.0 マンニトール、USP 488.5 クロスカルメロースナトリウム 15.0 ステアリン酸マグネシウム 1.5 (c)注射剤 静脈内投与用の滅菌水溶液は、式Ｉの化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（0.5重量％）とTween80（0.1重量％）を含む蒸留水に溶解することにより 調製できる。従って、例えば以下の組成をもつ水溶液を調製できる： 式Ｉの化合物 3.5g/l ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC),USP 1.0g/l Tween80(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート) 5.0g/l 脳幹神経節のある種の障害は、２つの型の不本意な運動として表される錐体外 路障害として知られている。第一の型は、運動過剰であり、過度の運動を引き起 こす。第二の型は、運動機能減少であり、運動の低下を引き起こす。このような 運動障害はミオクロヌス、ツーレット（Tourette’s）症候群、舞踏病、アテト ーシス、舞踏病アテトーシス、ハンチントン病、及び全身ジストニー、焦点病巣 ジ ストニー、メインゲ（Meinge）症候群及び斜頚などのジストニーを含むが、これ に限定されない。さらに神経弛緩薬（neuroleptic drug）や抗パーキンソン薬（ レボドパなど）の使用によって引き起こされる不本意な運動障害がある。これら の不本意な運動にはパーキンソン症、急性ジストニー及び晩発性運動障害（tard ivedyskinesia）を含むが、これに限定されない。感作したセブスサル（cebus m onkey）に対して神経弛緩薬（神経弛緩薬）（すなわち、ハロペリドール）投与 によって引き起こされる運動異常反応には、一連の反応、すなわちミオクロヌス のような非常に素早い筋肉群の収縮から、ジストニーのゆっくりした身もだえ運 動までが含まれる。ヒトの不本意な運動障害と神経弛緩薬によって感作したセブ スサルの不本意な運動障害との間で類似するのは以下の点である： １．神経弛緩薬処置後に見られる筋肉群の非常に素早い収縮はミオクロヌスで見 られるものと似ている。 ２．神経弛緩薬処置後に見られるなめる（licking）運動は、ツーレット症候群 の初期に見られる声の震えと似たプロセスである。 ３．神経弛緩薬処置後に見られる顔や四肢の短い不本意な運動は舞踏病の動きに 非常によく似ている。 ４．神経弛緩薬処置後に見られる四肢や胴部のゆっくりした身もだえ運動は、ア テトーシスで見られる動きと非常によく似ている。舞踏病及びアテトーシスは通 常一緒に起こり、舞踏病アテトーシスと呼ばれる。 ５．神経弛緩薬処置後に見られるゆっくりした身もだえ運動は、ハンチントン病 の舞踏病型運動ともよく似ている。 ６．神経弛緩薬処置後に見られる持続的異常姿勢は、以下のものを含む様々なジ ストニーに似ている： ａ．奇異な姿勢に至る一般的ジストニー、 ｂ．シングルボディ（single body）領域の焦点病巣ジストニー、 ｃ．歯ぎしりやしかめ面を含むメインゲ症候群、及び ｄ．頭や首の持続的ねじれやかたよりを含む斜頚。 ７．神経弛緩薬処置後に見られる不本意な運動は、パーキンソン症、急性ジスト ニー及び晩発性運動障害と非常によく似ている。 ヒトに見られる不本意な運動障害と、神経弛緩薬処置後に感作したセブスサル で引き起こされる不本意な運動障害との間の類似性に基づいて、感作したセブス サルで引き起こされる不本意な運動を抑制する化合物は、哺乳動物、特にヒトの 運動障害の治療又は予防に有用であると関連づけられる。 本発明の化合物の代表例は価値ある薬理学的性質をもっていることが見いださ れた。特に、これらの化合物は感作したセブスサルで神経弛緩薬によって引き起 こされる不本意な運動を抑制し、従ってミオクロヌス、ツーレット症候群、舞踏 病、アテトーシス、舞踏病アテトーシス、ハンチントン病、パーキンソン症、晩 発性運動障害及びジストニー（一般的ジストニー、焦点病巣ジストニー、急性ジ ストニー、メインゲ症候群及び斜頚を含む）、特に晩発性運動障害などの運動障 害の治療及び予防に有用であることが見いだされた。 本発明の化合物を用いる処置は、運動障害を既に発生した患者に本発明の化合 物を投与することによって治効的又は治療的となりうる。処置はまた、例えば神 経弛緩薬又は抗パーキンソン病薬を飲んでいる患者のような運動障害が起こるこ とが予測される患者において、このような運動障害が起こるのを防ぐために、本 発明の化合物を投与することにより予防的又は防御的となりうる。本発明の化合 物は別個の医薬として投与することもできるし、あるいは神経弛緩薬又は抗パー キンソン病薬との組み合わせ医薬として投与することもできる。 本発明の代表的化合物の医薬性質を以下の慣用的生物学的試験方法によって示 した。 最初に、本発明のラセミ化合物を以下に記載するようにしてドーパミンアンタ ゴニスト活性を試験し、もしもその化合物が活性であることがわかったら（表１ 参照）、以下に記載する”ハロペリドール感作したセブスサルにおける運動障害 ”試験に従って、感作したセブスサルで試験する（表２参照）。しかしながら、 もしもラセミ化合物がドーパミンアンタゴニストとして活性でないことがわかっ たら（表１参照）、この化合物又はその対応するＳ（−）鏡像異性体を以下の表 ３に記載する”ハロペリドール感作したセブスサルにおけるハロペリドールで誘 導した運動障害の抑制”試験で直接試験する。ドーパミン拮抗作用の試験 １．アポモルヒネで誘導したよじ登りの拮抗作用 体重約２０ｇの雌Swiss-Websterマウスを約２４時間絶食させて、ビヒクル又 は種々の投与量の試験化合物を腹腔内（ip）、経口（po）又は皮下（sc）投与し た（処置群につき２０匹のマウス）。３０分後に塩酸アポモルヒネを1.25mg/kgs cで投与し、よじ登りケージに入れた。ケージは幅9cm、深さ15cm、高さ30cmであ った。一方の壁には１cmごとに２７本の水平な横木を配置した。アポモルヒネ投 与１３分後に、各マウスを１分連続観察し、前足で到達した最高と最低の横木を 記録した。これらの２つのスコアの平均をこのマウスのスコアとして用いた。可 能な最高スコアと最低スコアはそれぞれ２７及び０であった。 ２．マウスにおけるアポモルヒネで誘導された泳ぎ分断の正規化 上記試験で１分のよじ登り観察期間の直後に、各マウスを円周状スイミングタ ンクに２分入れて”泳ぎ（swims）”の数を数えた。タンクの高さは15cmで直径 は28cmであった。直径10.5cm、高さ17cmの円周状障害物をタンクの中央に置いて 、幅8.75cmの円周状スイミングチャネルを作った。水の深さは5.5cmで水は室温 に保った。床とタンクの側面に１８０度離して印を付けた。マウスが１つの印か ら別の印まで泳いだ毎に”泳ぎ”をスコアし、全てのマウスの泳ぎの平均数をそ の処置のスコアとして用いた。天井からつるした鏡でマウスを観察し、１８０度 泳ぎの数を各マウスについて記録した。全期間にわたって、唾液分泌、ふるえ、 剌激、立毛などの試験薬剤の副作用があるかどうかにつきマウスを観察した。 表１は、”マウスにおけるアポモルヒネで誘導された泳ぎ分断の正規化試験” における、本発明の代表的化合物ならびにその対応（Ｒ）（＋）鏡像異性体（実 施例３）の試験で得られた結果をまとめたものである。本明細書ではマウスにお けるアポモルヒネで誘導された泳ぎ分断の正規化試験の結果だけを報告する。な ぜなら、この試験で活性であった化合物はアポモルヒネで誘導したよじ登り拮抗 作用試験においても活性であることが見いだされたからである。 ハロペリドールで感作したセブスサルにおける運動障害 成人雌又は雄のセブスサルを被検体として用いた。サルに運動障害反応が起き るまで、１週間に１回、１mg/kgでハロペリドールを経口投与した。運動障害反 応は以下の１以上の頬−口の運動からなっていた：舌を繰り返し突き出す；ケー ジの横木を繰り返し噛んだりなめたりする；そして腕や脚を様々にねじったり、 及 び／又は痙動させたり、胴又は首をねじるなどの舞踏病アテトーシス様運動。こ れらの運動障害反応が数週間信頼できる程度に起こったら、サルが“感作された ”と見なされ、本発明の化合物のような別の薬剤に対する運動障害反応試験に使 用できる。薬剤処置の間隔は少なくとも２週間であった。本発明の代表的化合物 を表２に示す投与量で経口投与した。投与後、サルをすぐに元のケージに戻した 。次いで１−３時間のシフトで２人の観察者が薬剤投与後６−７時間のそれぞれ のサルの運動障害反応を継続して観察した。３０分ごとに観察者は生じた反応の 型と重症度を記録した。舌突き出しのような繰り返し反応については、１分間の サンプル期間における運動の回数を記録した。 表２は、ハロペリドールで感作したセブスサルの運動障害に対する本発明の代 表的化合物の試験結果をまとめたものである。 ハロペリドール感作したセブスサルにおけるハロペリドールで誘導した運動障害 の抑制 本発明の代表的化合物の神経弛緩薬で誘導した運動障害を抑制する能力を試験 するために、標準投与量0.25mg/kgp.o.のハロペリドールと同時に化合物を表３ に示す投与量で投与した。この投与量のハロペリドールは典型的には全てのサル に１−２時間以内に運動障害反応を引き起こし、反応は通常数時間続く。前記の 感作したセブスサルを被検体として用いた。ハロペリドールと試験化合物を同時 投与した後、前記の“ハロペリドールで感作したセブスサルにおける運動障害” で記載した試験を実施した。 表３は、ハロペリドール感作したセブスサルにおけるハロペリドールで誘導し た運動障害の抑制試験における、本発明の代表的化合物の試験結果をまとめたも のである。 表１−３の結果は、運動障害の治療にとって、本発明の化合物の活性成分はＳ （−）型（すなわち、実施例２）であり、Ｒ（＋）型（すなわち、実施例３）は ここに示すドーパミン拮抗作用活性全てに対する、また運動障害の発生に対する 原因となるものである。また、（Ｒ，Ｓ）型の本発明の化合物にとっては、その 中に含まれるＳ(−)鏡像異性体が対応するＲ（＋）鏡像異性体の運動障害活性を 抑制するための運動障害抑制剤として十分有効であることが理解できよう。 本発明の化合物の代表例である実施例２の化合物が、運動障害性アミノテトラ リン誘導体（すなわち、実施例１０に記載のもの）又は種々の抗精神病薬（神経 弛緩薬）（クロロプロマジン、チオリダジン、ハロペリドールなど）の投与によ って引き起こされる運動失調、すなわち運動障害を抑制する能力を、前記の“ハ ロペリドール感作したセブスサルにおけるハロペリドールで誘導した運動障害の 抑制試験”を用いて示した。ただし、適切な場合には、0.25mg/kgp.o.のハロペ リドールに対して運動障害アミノテトラリン誘導体又は神経弛緩薬の適切な投与 量（mg/kgpo）で置き換えた。表４は、この試験方法で実施例２の化合物を試験 した結果をまとめたものである。 本発明の化合物は一般に哺乳動物、例えばヒトを含む患者に投与されるが、こ れに限定されない。本発明の化合物はその他の治療薬又は予防薬、及び／又はこ れと医薬的に不適合でない医薬品と同時投与できることが当業者には理解できる であろう。一般に、本発明の代表的化合物は実験室の試験動物で明白な毒性を示 さない。 本発明の化合物は当業者に公知の慣用の薬剤的方法により医薬に調製できる。 すなわち、本発明の化合物又はその薬剤的に受容できる塩を、１以上の薬剤的に 受容できる担体、アジュバント、希釈剤又はベヒクルと組み合わせて、固体又は 液体形の経口投与、腹腔内投与、局所投与、直腸投与、又はエアロゾル吸入投与 などのための医薬組成物に調製できる。 経口投与用固体組成物には圧縮錠剤、ピル、粉末及び顆粒を含む。このような 固体組成物では、活性化合物を澱粉、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトー スなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合する。これらの組成物には、例え ばステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤のような不活性希釈剤以外の 付加的物質を含んでいてもよい。 経口投与のための液体組成物には、水及び液体パラフィンなどの当業界で普通 に用いられる不活性希釈剤を含む薬剤的に受容できるエマルジョン、溶液、懸濁 液、シロップ及びエリキシルを含む。不活性希釈剤の他に、組成物には湿潤剤や 懸濁剤のようなアジュバント、及び甘味料、風味料、香料や保存料などを含んで いてもよい。本発明によると、経口投与用組成物には、希釈剤又は賦形剤の存在 下又は不在下に活性化合物を含む、ゼラチンなどの吸収性物質でできたカプセル を含む。 腹腔内投与用の本発明の調製物には、滅菌水性、水−有機溶媒、及び有機溶媒 の溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。有機溶媒又は懸濁媒体の例としては、 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油 及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルである。これらの組成物は 安定化剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含んでいて もよい。 局所投与又はエアロゾル吸入投与用の本発明の調製物には、水、水性アルコー ル、グリコール、オイル溶液又はオイル−水エマルジョンなどの薬剤的に受容で きるビヒクルに本発明の化合物を溶解又は懸濁したものを含む。 直腸投与用の本発明の調製物には、適当な担体、例えばカカオバター、硬質オ イル、グリセリド又は飽和脂肪酸などを用いて調製した座薬を含む。 所望するならば、本発明の化合物をポリマーマトリックス、リポソーム及び微 小球のような徐放性又は標的送達系中に導入することもできる。 このような組成物中の活性化合物の割合は適切な投与量が得られるように変更 することができる。特定患者に投与する量は、投与経路、治療期間、患者の大き さや身体状況、活性化合物の強度及びこれに対する患者の応答などの基準を用い て臨床医が判断して変更しうる。従って、活性化合物の有効投与量はこれらの基 準を全て考慮に入れ、患者のための最良の判断を臨床医がすることにより容易に 決定できる。一般に、本発明の化合物は約0.01から約100mg/kg体重の範囲の投与 量で投与される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式Ｉの化合物又はその薬剤的に受容しうる酸付加塩： (式中、 Ｒ¹はメチル又はエチルであり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はチオ 低級アルキルであり；Ｒ³は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキル であり；そしてキラル中心＊は(Ｓ)(−)形である；ただし、Ｒ²及びＲ³がどちら も水素であるときは、Ｒ¹はメチルでなければならない)。 ２．Ｒ²が水素、臭素、メトキシ、エトキシ又はチオメチルであり、Ｒ³が水素 又はハロゲンである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ³が水素である請求項２記載の化合物。 ４．(−) -Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩及び（ −）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリンからなる群より選択され る請求項３記載の化合物。 ５．(−) -Ｎ-メチル(-2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリン塩酸塩である請求 項３に記載の化合物。 ６．請求項１−５のいずれかに記載の化合物と、薬剤的に受容できる担体、ア ジュバント、希釈剤又はビヒクルとを含む医薬組成物。 ７．そのような治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物： （式中、 Ｒ¹はメチル又はエチルであり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はチオ 低級アルキルであり；Ｒ³は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキル であり；そしてキラル中心＊は(Ｓ)(−)形又は（Ｒ，Ｓ）形である；ただし、 （ａ）Ｒ²及びＲ³がどちらも水素であるときは、Ｒ¹はメチルでなければならず 、 （ｂ）キラル中心＊が（Ｒ，Ｓ）形であるときは、(Ｓ)(−)形の割合が５０％以 上でなければならない） 又はその薬剤的に受容しうる酸付加塩、を投与することを含む運動障害の治療又 は予防方法。 ８．キラル中心＊が(Ｓ)(−)形である請求項７記載の方法。 ９．Ｒ²が水素、臭素、メトキシ、エトキシ又はチオメチルであり；Ｒ³が水素 又はハロゲンである請求項８記載の方法。 １０．Ｒ³が水素である請求項９記載の方法。 １１．化合物が（-）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸 塩及び（−）-Ｎ-メチル−(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリンからなる群より 選択される請求項１０記載の方法。 １２．化合物が（-）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリン塩酸塩で ある請求項１０記載の方法。 １３．化合物が以下のものからなる群より選択される請求項７記載の方法： Ｎ-メチル-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； （−）-Ｎ-メチル−(2S)-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； Ｎ-エチル-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； （−）-Ｎ-エチル−(2S)-2-アミノ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； Ｎ-メチル-2-アミノ-5-ブロモ.8-メトキシテトラリン塩酸塩； Ｎ-メチル-2-アミノ-8-メトキシ-5-チオメチルテトラリン塩酸塩； Ｎ-メチル-2-アミノ-5-エトキシ.8-メトキシテトラリン塩酸塩； Ｎ-メチル-2-アミノ-6-ブロモ-5,8-ジメトキシテトラリン塩酸塩； （−）-Ｎ-メチル-(2S)-2-アミノ-8-メトキシテトラリン；及び Ｎ-メチル-2-アミノ-8-メトキシテトラリン塩酸塩。 １４．運動障害が晩発性運動障害である請求項7記載の方法。 １５．式Ｉの化合物： （式中、 Ｒ¹はメチル又はエチルであり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はチオ 低級アルキルであり；Ｒ³は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキル であり；そしてキラル中心＊は(Ｓ)(−）形である；ただし、Ｒ²及びＲ³がどち らも水素であるときは、Ｒ¹はメチルでなければならない） 又はその薬剤的に受容しうる酸付加塩、の製造法であって、式VIIIの化合物： （式中、Ｒ”は低級アルキルである） の単一鏡像異性体を還元剤と反応させることを含む上記方法。 １６．運動障害の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項７−１４のいずれ かに記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に受容しうる塩の使用。