TW409113B - Aminotetralin derivatives and compositions and method of use thereof - Google Patents

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中文説明書修正頁(87^(^) I； 年 A711 87, 五、發明説明（ 本發明係有關胺基四氫萘衍生物、含彼錾4 攸寺〈醫藥组合物 及其治療或預防運動失調之使用方法。 發明背景 某些特定之胺基-四氫:¾:係爲已知的，例如^ 吴國專利第 4,320，14S號揭示特定具有八及8—取代基之2_胺基四氫莕化 合物。這些化合物被認爲直接作爲α i拮抗劑，與抗抑费的 活性有關。相同地，Med. Chem.，1984, 27, 45-51中揭示一系 列關於8 -烴基- 2- (二- η-丙胺基）四氫篇:之2-(烷胺基）四氫葚 類。這些化合物經製備並經測試作爲多巴胺及5 _羥基色胺受 體拮抗劑，其結果討論於其中。 發明敘述 特言之，本發明係有關式I化合物 K. — ϋ - .^1 n n il I n - -- 1^1 1- 1 丁 I……_ I ___JK. (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 中文説明書修正頁(87^(^) I； 年 A711 87, 五、發明説明（ 本發明係有關胺基四氫萘衍生物、含彼錾4 攸寺〈醫藥组合物 及其治療或預防運動失調之使用方法。 發明背景 某些特定之胺基-四氫:¾:係爲已知的，例如^ 吴國專利第 4,320，14S號揭示特定具有八及8—取代基之2_胺基四氫莕化 合物。這些化合物被認爲直接作爲α i拮抗劑，與抗抑费的 活性有關。相同地，Med. Chem.，1984, 27, 45-51中揭示一系 列關於8 -烴基- 2- (二- η-丙胺基）四氫篇:之2-(烷胺基）四氫葚 類。這些化合物經製備並經測試作爲多巴胺及5 _羥基色胺受 體拮抗劑，其結果討論於其中。 發明敘述 特言之，本發明係有關式I化合物 K. — ϋ - .^1 n n il I n - -- 1^1 1- 1 丁 I……_ I ___JK. (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 409113

經濟部中央樣準局I工消費合作社印製 其中 R1爲曱基或乙基；R2爲氫、鹵素、低碳烷氧基或低碳坑 梳基；R3爲氫、自素、低碳院氧基或低碳院基；且掌性中 心*位於（S )(-)形態中；或爲其醫藥可接受酸加成鹽，限 制條件爲：當R2及R3均爲氫時，R 1必爲甲基。 業經發現式ί化合物可抑制不隨意運動，因此可用於治療 或預防運動失調，特別是遲發性運動困難（tardive dyskinesia)。 較佳之式I化合物爲上示化合物中R1爲甲基或乙基；R2 爲氫、溴、甲氧基、乙氧基或曱硫基；且R3爲氫或鹵素者 0 特佳之式I化合物爲上示化合物中R 1爲甲基或乙基：r2 爲氫、溴、甲氧基、乙氧基或甲硫基；且R3爲氫者， 本發明較佳之化合物爲（-)·Ν -甲基- (2S)-2 -胺基-5,8_ 二甲氧基四氫茬氫氣酸鹽及（_)·Ν -甲基- (2S)-2 -胺基 甲乳基四氫莕。 本發明另一種較佳之化合物爲（_)_N -甲基- (2S)-2 -胺基 -4a - 本纸張尺度適用巾關家鮮（CMS ) Ad胁⑼GX297公楚） '" '~~ ~~~ ----------—裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 409113

經濟部中央樣準局I工消費合作社印製 其中 R1爲曱基或乙基；R2爲氫、鹵素、低碳烷氧基或低碳坑 梳基；R3爲氫、自素、低碳院氧基或低碳院基；且掌性中 心*位於（S )(-)形態中；或爲其醫藥可接受酸加成鹽，限 制條件爲：當R2及R3均爲氫時，R 1必爲甲基。 業經發現式ί化合物可抑制不隨意運動，因此可用於治療 或預防運動失調，特別是遲發性運動困難（tardive dyskinesia)。 較佳之式I化合物爲上示化合物中R1爲甲基或乙基；R2 爲氫、溴、甲氧基、乙氧基或曱硫基；且R3爲氫或鹵素者 0 特佳之式I化合物爲上示化合物中R 1爲甲基或乙基：r2 爲氫、溴、甲氧基、乙氧基或甲硫基；且R3爲氫者， 本發明較佳之化合物爲（-)·Ν -甲基- (2S)-2 -胺基-5,8_ 二甲氧基四氫茬氫氣酸鹽及（_)·Ν -甲基- (2S)-2 -胺基 甲乳基四氫莕。 本發明另一種較佳之化合物爲（_)_N -甲基- (2S)-2 -胺基 -4a - 本纸張尺度適用巾關家鮮（CMS ) Ad胁⑼GX297公楚） '" '~~ ~~~ ----------—裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 86102^56t 中文說明書修丘頁(87皋1 〇用） # * aΆ A7 B7 五、發明説明 -8 -甲氧基四氫莕氫氣酸鹽。 本發明亦有關一種醫藥組合物，其含有式I化合物及醫藥 可接受載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑。 本發明亦關於一種治療或預防運動失調之方法，其包含 將有效量之式I化合物施用於需此治療之病患

NHR1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .袈. 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 其中 R1爲甲基或乙基；R2爲氫、鹵素、低碳烷氧基或低碳烷 硫基；R3爲氫、鹵素、低碳規氧基或低碳乾基；且掌性中 心*位於（S)(-)形態或（R，s)形態中，或爲其醫藥可接受 酸加成鹽；限制條件爲：⑻當R2及R3均爲氫時，R !必爲 甲基；且(b)當掌性中心*位於（R，S )形態中時，（s ) (_)形 態之比例必等於或大於5 0 %。 用於上述方法之較佳式I化合物爲上示者中Ri、R2&R3 爲如上所示者，且掌性中心*位於（S )(-)形態中。 用於上述方法之特佳式I化合物爲上示者中爲甲基或 乙基；R2爲氫、溴、甲氧基^乙氧基或甲硫基；且R3爲 氫或自素者3 特言之，用於上述方法之特佳式I化合物爲上示化合物中 R1爲甲基或乙基：R2爲氫、溴、甲氧基、乙氧基或甲疏 基；且R3爲氫者。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） ί 86102^56t 中文說明書修丘頁(87皋1 〇用） # * aΆ A7 B7 五、發明説明 -8 -甲氧基四氫莕氫氣酸鹽。 本發明亦有關一種醫藥組合物，其含有式I化合物及醫藥 可接受載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑。 本發明亦關於一種治療或預防運動失調之方法，其包含 將有效量之式I化合物施用於需此治療之病患

NHR1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .袈. 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 其中 R1爲甲基或乙基；R2爲氫、鹵素、低碳烷氧基或低碳烷 硫基；R3爲氫、鹵素、低碳規氧基或低碳乾基；且掌性中 心*位於（S)(-)形態或（R，s)形態中，或爲其醫藥可接受 酸加成鹽；限制條件爲：⑻當R2及R3均爲氫時，R !必爲 甲基；且(b)當掌性中心*位於（R，S )形態中時，（s ) (_)形 態之比例必等於或大於5 0 %。 用於上述方法之較佳式I化合物爲上示者中Ri、R2&R3 爲如上所示者，且掌性中心*位於（S )(-)形態中。 用於上述方法之特佳式I化合物爲上示者中爲甲基或 乙基；R2爲氫、溴、甲氧基^乙氧基或甲硫基；且R3爲 氫或自素者3 特言之，用於上述方法之特佳式I化合物爲上示化合物中 R1爲甲基或乙基：R2爲氫、溴、甲氧基、乙氧基或甲疏 基；且R3爲氫者。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 .409113 牟86〗〇2356號專利;申請案 中文說.明書修正頁(87年ία:月）__ .. 丨Α7、-__丄丨轵,10-2¾ 187_五、發明説明（3 ) 本發明用於上述方法之較佳化合物係選自下示之群： N-曱基-2-胺基-5,8_二甲氧基四氫茬氫氣酸鹽； (-)-N -甲基-(2S)-2-胺基-5,8-二甲氧基四氳苯氫氣酸 鹽； N-乙基-2-胺基_5,8_二甲氧基四氫莕氫氣酸鹽； (·)-Ν -乙基-(2S)-2·胺基_5,8·二甲氧基四氫荔氫氯酸 鹽； 一 N -甲基-2-胺基-5-溴-8-甲氧基四氫苯氫氯酸鹽； N -甲基-2-胺基-8-甲氧基-3-甲硫基四氫莕氫氣酸鹽； N-甲基-2-胺基-5-甲氧基·8_甲氧基四氫莕氫氣酸鹽； Ν -甲基-2-胺基-6-溴-5,8 -二曱氧基四氫莕氫氣酸鹽； (-)-Ν‘甲基-(2S)-2-胺基-8-甲氧基四氫莕&Ν_甲基_ 2-胺基-8 -甲氧基四氫莕氫氣酸鹽。 用於上述方法之特佳式I化合物爲（_)_Ν_甲基_(2S)_2_ 胺基一^-二甲氧基四氫莕氫氣酸鹽及卜丨以-甲基““卜 2-胺基-8-甲氧基四氫苯。 另一種用於上述方法之特佳式I化合物爲（_)_N_曱基_ (2S)-2 -胺基-8-甲氧基四氫莫氫氣酸鹽。 本發明亦有關式I化合物用於製備治療或預防運動失調之 藥劑之用途。 本發明亦有關一種製備式I化合物之方法

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210 X 297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ ,ιτ 線 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 .409113 牟86〗〇2356號專利;申請案 中文說.明書修正頁(87年ία:月）__ .. 丨Α7、-__丄丨轵,10-2¾ 187_五、發明説明（3 ) 本發明用於上述方法之較佳化合物係選自下示之群： N-曱基-2-胺基-5,8_二甲氧基四氫茬氫氣酸鹽； (-)-N -甲基-(2S)-2-胺基-5,8-二甲氧基四氳苯氫氣酸 鹽； N-乙基-2-胺基_5,8_二甲氧基四氫莕氫氣酸鹽； (·)-Ν -乙基-(2S)-2·胺基_5,8·二甲氧基四氫荔氫氯酸 鹽； 一 N -甲基-2-胺基-5-溴-8-甲氧基四氫苯氫氯酸鹽； N -甲基-2-胺基-8-甲氧基-3-甲硫基四氫莕氫氣酸鹽； N-甲基-2-胺基-5-甲氧基·8_甲氧基四氫莕氫氣酸鹽； Ν -甲基-2-胺基-6-溴-5,8 -二曱氧基四氫莕氫氣酸鹽； (-)-Ν‘甲基-(2S)-2-胺基-8-甲氧基四氫莕&Ν_甲基_ 2-胺基-8 -甲氧基四氫莕氫氣酸鹽。 用於上述方法之特佳式I化合物爲（_)_Ν_甲基_(2S)_2_ 胺基一^-二甲氧基四氫莕氫氣酸鹽及卜丨以-甲基““卜 2-胺基-8-甲氧基四氫苯。 另一種用於上述方法之特佳式I化合物爲（_)_N_曱基_ (2S)-2 -胺基-8-甲氧基四氫莫氫氣酸鹽。 本發明亦有關式I化合物用於製備治療或預防運動失調之 藥劑之用途。 本發明亦有關一種製備式I化合物之方法

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210 X 297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ ,ιτ 線 409113 A7 B7 五、發明説明（4 其中 n1爲甲基或乙基；r2爲氫、鹵素、低碳燒氧基或低碳烷 硫基；R3爲氬、鹵素、低碳烷氧基或低碳烷基；五掌性中 心*位於（S )(-)形態中；或爲其醫藥可接受酸加成鹽，限 制條件爲：當R2及R3均爲氫時，R1必爲甲基； 此方法包括使式VIII化合物之單一鏡像異構物

NHR1 SR. (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 袈· 經濟部中央樣準局—工消费合作社印製 其中R ”爲低碳烷基， 與一還原劑反應。 本文所稱低碳烷基係指含一至約四個碳原子之直鍵或分 歧碳I鏈’因此’其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、第二丁基、第三丁基及類似者。 本文所稱低碳烷氧基係指含一至約四個碳原子之直缝< 分歧烷氧基取代基，因此，其包括甲氧基、乙氧基、两氧 基、異丙氧基'正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及類 似者。+ 本文所稱齒素、由或画化物係指氣、溴、碘及乳。 本文所稱低碳燒硫基係指含有一至約四個碳原子之直鍵 或分歧烷硫基取代基’因此，其包括甲硫基（_SCH3)、乙辟 7- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40911 A7 B7 五、發明説明（5 基（_SCH2CH〇、丙硫基（-SCH2CH2CH3)、異丙硫基 (-SCH(CH3)2)、丁硫基（_S(CH仏CH^、第二 丁硫基 (-SCH(CH3)CH2CH3)、第三丁硫基及類似者。 本發明化合物可命名爲2-胺基四氫荅或2 -胺基-1，2,3,4 -四氫苯，本文係以2胺基四氫苔衍生物命名，且 係以如下所示之環系統編碼。

NHR1

式I化合物中掌性中心*位於（R，s)形態者可如下示流程 圖A所示者製備。 流程圖A

〇 3) R1NH2.HX/ 鹼 III —^^1 I Vi 1!-. 1^1 . I .....I - I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡隼局員工消費合作杜印製 2>還原劑

NHR 於醇性溶劑中（較佳爲甲醇），在約爲室溫之溫度下，使 莫耳過量之式III胺鹽（其中X爲卣素，較佳爲氣）與經適當 取代之式11 2 -四氫萘酮反應，接著使其與適當之還原劑（ 例如氰基氫硼化物）反應，產生式丨化合物。 或者，式I化合物中掌性中心*位於（R，s)形態者可如下 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210X297公釐

409113五、發明説明（6 ) 示流程圖B所示者製備 流程圖B A7 B7

NO, 甲硼烷還原劑 ----►

NH，

roo2h VI 偶合刺 — II ^^1 n 1!J_i -1 - —..... J^i I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

NHC(0)H〇rCH3 還原劑

NHR1 ,ίτ 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 於適當有機溶劑（如四氫呋喃）中，在介於約〇 °c至約室 溫之溫度下，使莫耳過量之氫硼化鈉與莫耳過量之三氟化 硼醚合物反應，製成甲硼烷還原劑，使其在適當溶劑（如 四氫11夫喃）中與式IV 2 -硝基签反應，在介於約室溫至所用 溶劑沸點之溫度下攪拌反應混合物，產生式V 2 -胺基四氫 萘。或者，可使用氫硼化鈉還原式IV化合物，產生2 -硝基 四氩莕，使用還原劑還原後者，產生式V 2-胺基四氫莕。 可於約室溫之溫度下，將式V化合物加至莫耳過量之式VI 酸（其中尺’爲Η或CH3)與偶合劑（如1,1-羰基二咪唑）於適 當溶劑（如四嚴吱喃或其與二氣甲枕乏混合物）中之混合物 中，產生式VII化合物。可随後在介於約0 至所用溶劑彿 -9- 木紙ifc尺度適用中國國家標準（CNs > A4規格（210X297公釐） 409113 五、發明説明（7 )

合物與莫耳 過量之還, 物。 或者，可如流程圖C 流程圖C 了 ch3 NHR1 R2 SR VIII 還原劑 之式VII化

NHR (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 裝. 於醇性溶劑（如甲醇）中，在介於約〇 t至約室溫之溫度 下’使其中R ”爲低碳烷基（較佳爲甲基）之經適當取代之式 VIII化合物與莫耳過量之氣化鎳水合物（較佳爲氣化鎳三水 合物）之混合物’與莫耳過量之還原劑（較佳爲氫硼化鈉） 反應’產生式I化合物。應可瞭解，此方法可用以製備所 有式I化合物，但其較佳係用以製備其中r 2爲甲氧基丑R 3 爲氫之式I化合物。 應可瞭解，式I化合物在胺基四氫蓁環之2 -位上具有一 不對稱碳原子，因此具有⑴（（R)或（S))鏡像異構物形態， 或者⑵消旋（R，S)形態（本文稱爲”消旋（R,S)形態），或者 ⑶含任何（R)與（S)形態比例之混合物（本文稱爲"（R,S)形 態）。除非特別指明，本發明意僅涵括（1) ( S )形態，及⑵ (R)及（S )形態之混合物（（R，S )形態），不過該混合物中之 -10- 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） .1T' 經濟部中央搮準局負工消费合作社印製 經濟部中央標準局肩工消費合作社印製 409113 A7 --一--------87 五、發明説明（8) (S )形態比例等於或大於5 0 %。可藉下示方法將不同鏡像 異構物與他者分離：（a)可使用掌性起始物製備個別之鏡 像異構物（例如’可使用掌性層析法將式νιπ化合物分離成 個別鏡像異構物，然後可使用分離之鏡像異構物，依流程 圖C所tjt者製備式I化合物，或者，可使流程圖ε中之式 XIV化合物進行鏡像選擇性氮丙啶化反應，接著使用類似 於 J. Am. Chem. Soc‘ 1993，115, 5328-5329及 J. Am. Chem. Soc. 1993，115, 5326-5327所述之方法進行還原性開環反應，以製 備式I化合物’或者可使用式V或式νπ化合物之鏡像異構 物’依照流程圖B所示者製備式I化合物）；或者，（b )可使 用化學技藝界所熟知之習用方法解析（R，S)形態或消旋 (R，S )形態，例如掌性層析法、使用非鏡像異構鹽之分結 晶法、酵素解析法或類似者。亦可瞭解者，由X ·光結晶測 定研究已知’ 2 -胺基四氳萘之（_) ·鏡像異構物具有絕對之 S 構形（請參閲 Demarinis and Hiebe，J. Med. Chem_ 1983, 26, 1215)，且2-胺基四氫萘之（ + )_鏡像異構物具有絕對之r構 形（請參閲 Karlsson et al·，Acta Chemica Scandinavica 1988，B42, 23卜236)。因此，本發明化合物之（S)形態亦可命名爲 (S )(-)形態。 式I化合物之游離鹼形態及其酸加成鹽形態二者均具有用 性，二種形態均涵括於本發明範固中。酸加成鹽通常爲使 用較便利之形態；於實際應用上，使用鹽形態將自然地變 成鹼基形態之使用°可用於製備酸加成鹽之酸較佳包括可 於與游離鹼基結合時，產生醫藥可接受鹽者。醫藥有效劑 _ - 11 - 本紙張尺度適用中國國家標CNS} M規格（2I0x^7公*) ~ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 409113 A7 —1—-.丨!. —...........— B7 五、發明説明（9) 量之醫藥可接受鹽I陽離子相對地對動⑯有機體無害，因 此，游離給基所具有之有用性質不會受該帛離子所產生副 作用之影響。實施本發明時，可便利地使用游離鹼形態或 氫氣酸鹽，反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或順丁 烯二酸鹽。不過，他種涵括於本發明範圍内之適當醫藥可接 受鹽係衍生自他種礦物酸及有機酸。該鹼性化合物之酸加成 鹽係使用此技藝熱知之標準方法製備，其包括但不限於，將 游離驗溶於含適當酸之醇水溶液中，蒸發溶液，分離該鹽； 或者’使游離驗與酸在有機溶劑中反應，此時，該鹽可直接 析出’或者可使用第二種有機溶劑使之沉澱，或者可濃縮溶 液而獲得該鹽。雖然較佳者爲該鹼性化合物之醫藥可接受鹽 ，所有之酸加成鹽均涵括於本發明之範圍内。所有酸加成鹽 均可作爲游離驗·之來源，即使該特定鹽本身僅爲一中間禮亦 然’例如’當爲純化或勉別之目的而製備一鹽時，或者當係 作爲用於製備（例如使用離子交換法）醫藥可接受遵之中間體 時》 用於製備式I化合物所需之經適當取代之2 -四氫萘酮 衍生物可依流程圖D所示製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈_

.IT • hj.

409113 A7 B7 五、發明説明（ι〇) 於適當醇溶液（如乙醇）中，在介於約室溫至所用溶劑沸 點之溫度下（較佳爲所用溶劑沸點之溫度），使經適當取代 之式IX化合物（其中R"爲低碳烷基，較佳爲曱基）與莫耳 過量之絵金屬（較佳爲鈉）反應，接著在介於約室溫至所用 溶劑沸點之溫度下（較佳爲所用溶劑沸點之溫度），與水及 適當酸反應，產生式II化合物。 經適當取代之式I V 2 -硇某基可仿右SI T7蚯杀去也1 ...

1. a)檢金屬由化物 ->> b)酸觸媒 或 2. SOXa/鹼

0CH

{請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁)

X

XI X.Mg(CH2>2

(CH,)

^^1 I I 1^1 ^ϋ. I - - - n —ΙΊ m# m^i ^^^1 1^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 經 濟 中 標 準 局 負 X 消 費 合 作 社 印 製

XIII

XIV 1) Ig/AgNOg —--► 2) 鹼

NO, -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 409113 A7 _____B7五、發明説明（11) 於適當有機溶劑（如乙腈）中，使經適當取代之式X苄醇 衍生物與莫耳過量之鹼金屬鹵化物（較佳爲溴化鈉）反應’ 接著與莫耳過量之適當酸觸媒（較佳爲BF3、Et20)反應， 產生式XI化合物’其中X爲卣素。或者，可在適當鹼（如 吡啶）存在下，於適當有機溶劑（如二乙醚）中，於約室溫 之溫度下’使式X化合物與式s〇x2 (其中X爲鹵素，如爲硫 8¾氣）反應’以製備式X I化合物。然後可於適當有機溶劑（ 如四氫呋喃）中’在介於約_ 1 〇 X：呈約室溫之溫度下，使式 XI化合物與莫耳過量之式鹵化鎂（其中χ_爲鹵素）及催 化量之Li? CuCU反應，產生式ΠΙ化合物。然後可於適當有 機溶劑中（如甲苯或乙醇）中，在介於约室溫至所用溶劑沸 點之溫度下’使式VIII化合物與催化量之酸觸媒（較佳爲對 甲苯績酸單水合物）反應，產生式XIV化合物。然後可於適 當有機溶劑（如四氫呋喃）中，在約室溫之溫度下，使式 XIV化合物與莫耳過量之碘與硝酸銀之混合物反應，接著 ，立刻與莫耳過量之適當驗（較佳爲〃比淀）反應，產生所需 之式IV化合物。 或者，上述式XIV化合物可依流程圖F所示者製備。 流程圖F 還原刺 —--> R3 請 先 閱 讀 背 面 之 注 ! 旁 装 訂

XVI -14 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） 409113 A7 B7 五、發明説明（12 )

於適當醇溶劑（如乙醇）中’在約室溫之溫度下，使經適 當取代之式XV四氫蒸酮衍生物與莫耳當量之還原劑（較佳 爲氫硼化鈉）反應，產生式XVI之醇。然後，可於適當有機 溶劑（如甲苯）中，在約所用溶劑沸點之溫度下，使式XVI 醇與催化量之酸觸媒（較佳爲對甲苯磺酸）在共沸移除水之 情形下反應，產生所需之式XIV化合物。 式VIII化合物可作爲製備式I化合物之中間體，其可依如 流程圖 G 所示類似 Trost et al.，J. Am. Chem. Soc. 104，3226 (I982)所述者之方法製備。 流程圖G

1) (CH3)3〇BF4 (r..)2s2 XVIII 2) R1NH2 XIX

NHR1 SR" --------Jlr I^i -*- --- I - I ^^1 ^^1 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 於適當有機溶劑（如乙赌）中，在介於約0 °C至約室溫之 溫度下’使莫耳過量之四氟硼酸三甲基氧鏆與式XVIII之硫 化物（R " ) 2 S 2反應，其中R "爲低碳烷基，較佳爲甲基，接 著，在約室溫之溫度下，使該混合物與式XIX之胺（其中R 1 爲甲基或乙基）反應，產生式VIII之化合物。應可瞭解，此 方法可用於製備所有式VIII化合物，但較佳者係以其製備 其中R2爲甲氧基且R3爲氫之式VIII化合物。 可使用化學技藝界習用及熟知之簡單化學轉化作用改變 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 409113 A7 ----- ---B7 五、發明説明（13) 〜 本發明化合物中間體之官能基，例如，可使其中R2爲由素 之式XIV化合物與低碳烷基鹼金屬化合物反應（如正丁基鋰） ，然後與低碳烷基二硫化物（如反應，以產生其 中R2爲低碳烷硫基之式XIV化合物。 式 III、VI、IX、X、ΧΙΙ、Χν、χνπ、χνπι& χιχ化合物 可由商業上購得，或者可依此技藝已知之方法製備，或者 可依實例所示之方法製備。 下文實例將進一步説明本發明，但不限制之。除非特別 指明，否則： (1)溫度爲攝氏度數（。(：）；操作係於室溫或環境溫度進行 ’即於介於18- 25°C之溫度下進行； (π)溶劑之蒸發係使用旋轉式蒸發器於減壓（6〇〇 >4000 pa ;4.5- 30 mm Hg)下進行； (ill)閃爍層析係於40μΜ矽膠上進行，而閃爍層析組係購 自J. Τ· Baker ’·薄層層析（TLC)係於Ana〗tech 〇 25 mm矽膠 GHLF盤（Art 21521)上進行，該盤係購自美國德拉瓦州 Newark 市之 Analtech公司； (iv) 反應之過程及產物之鑑定與均質性係經薄層層析 (TLC)、高效能液態層析（HPLC)或氣態液態層析（GLC) 一 或多者之評估； (v) 熔點未經校正，而” dec”表示分解；所示熔點爲依所示 方法製備而得之物質之熔點；某些製備例中，多晶形物質 之分離可能造成不同之熔點； (vi) 本發明化合物之結構係依合成模式及微分析（元素分 -16 - 本纸倀尺度適用中國國家標準（CNS )

409113 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 -17- 五、發明説明（Μ) 析）數據、紅外線、核磁共振（NMR)或質譜分析〜或多者 而確定； (vii) 產率及反應時間之列示僅爲説明之用； (viii) 化學符號具其常用之意義；下示縮寫之意義如下： ” v ”表”體積”w "表”重量_，，” m p "表"熔點”，” L ”表” 公升"，mL表11毫升’ mmol”表”毫莫耳"，h或h r表__小時 ”，min 表"分鐘 ” g "或·_ gm"表._ 克·，’ " mg"表，’毫克,.， "bp"表”沸點”，"mm”表”毫米，，；且 (lx)除非特別指明’否則溶劑比例係以體積：體積（v/v)表 示 〇 直例1 N-曱基-2-胺基-5,8-二甲氧基四氫茬氩氣酸鹽* 將7.1克（39毫莫耳）氣化鎳三水合物及5〇毫升甲醇加至 2 5 0毫升三頸燒瓶中，該燒瓶配備有機械性鐵氟龍葉片式 授拌器與具有無水硫酸鈣（Drierite)管之冷凝器。將13〇克 (4.86¾莫耳）在30毫升甲醇中之反式N -甲基-2·胺基_ 5，8-—甲氧基_3·甲硫基四氫荔溶液加至該綠色溶液中， 然後於冰-鹽浴中冷卻。於4 5分鐘内部份部份地添加6.4 5 克（1 7 0覺莫耳）氫硼化鈉。然後移除該冰·鹽浴，攪拌該黑 色雜相溶液一夜（22小時）。取一部份經乙酸乙酯稀釋，進 行TLC 分析（矽膠；NH4〇h :甲醇：ch2C12，1 : 10 : 89)， 其顯示，大部份組份之心爲〇 42，不具起始之胺基（1^爲 〇 . 7 2 )。以甲醇將内容物移至一公升單頸燒瓶中，使用旋 轉式蒸發器在眞空中移除溶劑，至殘餘固體爲止。以1〇〇 笔升水研製該殘餘物，配上具有鐵氟龍葉片之冷卻殘渣攪 本纸張尺度適用中 ------------i— 裝-- f請先閱讀背面之注意事gS：再填寫本頁j -J1T- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 409113 A7 —-_______B7五、發明説明（15) 拌器，加入2 0 0毫升乙酸乙酯。攪拌兩小時後，以 CELITE®過滤該雜相溶液，以乙酸乙酯充分沖洗濾餅。以 水、鹽水沖洗乙酸乙酯萃液，乾燥之（MgS〇4 )。使用旋轉 式蒸發器在眞2中過濾並移除溶劑，剩一殘餘物，以 CH2 C1 2移至較小 < 燒瓶中。依上示方法移除溶劑，進一步 於球狀管（kugelrhor)中加熱殘餘物至於15 mm珣下7〇 C，至剩餘〇 . 9 3克止。然後於〇 〇 1 mm啦下，於球狀管 進行？S物質蒸餾，至產生0 . 8 1克（7 5 %)無色油質，沸點 1 0 5 - 1 1 5 °C (空氣浴溫度）。 將孩油質溶於乙醚中，與瞇樣H c 1反應，得白色沉殿， 過濾收集該沉澱’然後空氣中乾燥（〇 8 8克）。將該鹽溶於 4 0毫升熱異丙醇中，濃縮至i 0毫升，置於室溫下。過濾 收集所得固體’以乙醚沖洗之，於〇 〇1 mm Hg，在迴流甲 醇上，在乾燥噴槍中乾燥，得0 7丨克（5 5 % )，熔點2 2 1 -2 2 2。。。 「* D.B‘ Rusterholz et al‘，J. Med. Chem (1976)，19 99所述者 J a· 起始物反式N_甲基-2-胺基_5,8 -二甲氧基-3-甲硫 基四氫萘係依下示方法製備：將2〇克（135毫莫耳）四氟 硼酸三甲基氧鏘加至100毫升乾燥之三頸圓底燒瓶中，該 燒瓶配備有具氮氣入口之冷凝器、位於頸部之隔膜及磁性 禮拌棒。加入11毫升（經分子篩乾燥過）乙腈，於冰洛中冷 卻該經攪拌之溶液。使用針筒加入丨.3毫升（1 2 _ 6毫莫耳） 二甲基二硫化物。在該冷溫中攪拌該溶液2 〇分鐘，在室溫 18 · (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 1— IIJI · 裝· •π 本紙浪尺度適用中國國家標率丨CNS ) A4規格（210X297公着) 409113 經濟部中央標準局負工消贫合作社印策 A7 B7 五、發明説明（16) 下攪拌4 0分鐘’然後再於冰浴中冷卻。加入2 4 0克 (13.52毫莫耳）5,8-二甲氧基-1,4-二氫萘*之固體，接著 以6毫升乙腈稀釋。1 5分鐘後，於室溫下攪拌該溶液一小 時，然後再於冰浴中冷卻。然後以吸管加入8毫升（4 0 %水 溶液）甲胺’於室溫下攪拌該溶液—夜（2 〇小時）。使用乙 酸乙酯將燒瓶之内容物移至分液漏斗中β以水沖洗乙酸乙 醋萃液數次’然後以鹽水沖洗，再以硫酸鎂乾燥。使用旋 轉式蒸發器’於減壓下過濾及移除溶劑，殘餘3 3 8克之固 體。使用甲醇：二氣甲烷（5 : 95)，利用UV，於矽膠盤 上進行TLC分析，碘測定顯示，產物之尺£爲〇50，含有 微量R f質較低之雜質及近於溶劑端之雜質。使用5 0克矽膠 ，以甲醇：二氣甲坑（3 : 9 7 )爲溶析液，進行管柱"閃"層 析（Baker 40 // Μ矽膠）純化該物質。結合含有純化物質之溶 析部份，於旋轉式蒸發器上移除溶劑，得1 . 5 9克，熔點 82-84〇C ° 「* 係依據 J. Alexander and L.A. Mitscher，Tetrahedron Letter (l978) 34〇3所述方法製備。 反式N -甲基-2-胺基-5,8 -二曱氧基-3-曱硫基四氫莕之 另一種分離方法。 將實例la所述使2.40克5,8 -二甲氧基-1,4 -二氫莕進行 氮雜亞磺醯化反應後所得之粗製物質溶於4 0毫升乙醇中， 與過量乙醇化HC1反應《使用旋轉式徵發器，在眞空中移 除溶液，得固體殘餘物，以2 0 0毫升乙醚研製，並過濾收 集之°將該氫氣酸鹽加入水中，以乙酸乙酯及2N NaOH處 _ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格（210X297公釐） " _ . ----- ---I f I ^^1 ( - = -ί·=- -1 —^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央椟準局員工消費合作社印製 409113 A7 -- --——-________B7_ 五、發明説明（17) 理之，。以水、鹽水沖洗乙酸乙酯萃液，並乾燥（硫酸鎂）。 過濾並使用旋轉式蒸發器移除溶劑，得2‘35克固體（71%) 〇 (ON-甲基-(2s)2_胺基·5,8•二甲氧基四氫萘 氫氣酸鹽 使用實例1所述方法，將35毫升甲醇中之〇67克（253 毫莫耳）（-)N -甲基·（2ΙΙ)2_胺基_58_二甲氧基_(3R)3_ 甲硫基四氫莕加至3 7克（2〇毫莫耳）於35毫升甲醇中之 NiCl2 · 3H2〇中，以4_00克（105毫莫耳…沾仏還原之。 使用乙醚將乙酸乙酯萃液中之物質移至較小之燒瓶中，濃 縮之。於球狀管蒸餾，得0 . 3 3 7克油質，其沸點於〇 〇 〇 5 mm Hg下爲9 5 - 1 〇 5 °C (空氣浴中之溫度）。將該油質溶於乙 链’以酸樣H C 1處理’得白色沉澱，過滤收集該沉澱，於 呈乳中乾燥’成爲〇·40克。將該鹽溶於25毫升熱異丙醇 中’濃縮至9毫升。過濾收集所得固體，於迴流甲醇上， 在乾澡噴搶中乾燥之’得0.348克物質，熔點爲228-228.5。〇 ;[a ]D22 -720(c=l，甲醇）。 a (-)N -甲基-(2R)2-胺基-5,8-二甲氧基-(311)3_甲 硫基四氫莕 使用己烷/乙醇混合物，以製備性Chiral cel 〇d Η P L C離析實例1 a之消旋物質，所得第二溶析物質爲起始 物（-)N -甲基- (2R)2-胺基-5,8-二甲氧基_(311)3-甲硫基 四氫茶。使用流速爲每分鐘1毫升之99 : l(v/v)己燒：乙 醇’於分析儀上測定2 3 5 n m時之鏡像純度。使用旋轉式蒸 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 409113 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 -21 A7 B7 五、發明説明（18) 發器’濃縮含有該異構物之溶液，得〇 . 6 3克白色固體，懷 點爲86.5-88。(：；[泛]1)22 +138。（(：=1.〇4，甲醇;）。 以醚樣HC1處理含於乙醚中之〇.58克溶液，得白色沉敕 ’過遽收集該沉澱。在0.0 5 mm Hg，於迴流甲醇上，在乾 燥噴槍中乾燥該物質一夜，得〇 . 6 2克物質，懷點爲256_ 257C ; [a]D22 -93°(c = 0.875，曱醇）。 ^ ^ 3 ( + )N -甲基_ ( 2 R ) 2 -胺基-5，8 -二曱氣基四氫茶 氫氣酸鹽 使用實例1所述方法’將於35毫升甲醇中之0.79克（3 0 宅莫耳）（+ )^-甲基-(2尺）2-胺基-5,8-二甲氧基_(38)3-甲硫基四氫莕加至4.33克（24毫莫耳）於35毫升甲醇中之 NiCl2 . 3H2〇中，以4.00克（1〇5毫莫耳）化丑只4還原之 。使用乙鍵將乙酸乙酯萃液中之物質移至較小之燒瓶中， 濃縮成0.35克。於球狀管蒸餾，成〇 33克，沸點於 0-005 mmHg下爲90_11(rc (空氣浴中之溫度）。將該油質溶 於乙酸’以醚樣H C 1處理，得白色沉澱，過濾收集該沉澱 ’於2氣中乾燥，成爲〇 . 3 4克。以異丙醇再結晶，於迴流 甲醇上’在乾燥噴槍中乾燥之，得〇 237克物質，熔點爲 226.5-227 C。取一部份，τ l C (矽膠，1 : 1〇 : 89 ΝΗ4 ΟΗ : 甲醇：CH2C12)顯示爲均質；[a]D22 + 7 5.2 °(c = 0,585, 甲醇）。 3 ( + )N-甲基-(2S)2-胺基-5,8-二甲氧基-(35)3-甲 硫基四氫莕 使用己貌/乙醇混合物，以製備性Chira〗cel OD HPLC離析 本紐尺度適用中國國 ----------1—— 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ, 409113 A7 B7

°C 五、發明説明（19 實例〗a之消旋物質，所得第一熔析物質爲起始物（_)n•甲 基-(2R)2-胺基-5，S-二甲氧基-(3R)3-甲硫基四氫莕。使 用流速爲每分鐘1毫升之99 : l(v/v)己烷：乙醇，於分析 儀上測定2 3 5 nm時之鏡像純度。使用旋轉式蒸發器，濃縮 含有該異構物之溶液’得0.70克白色固體，熔點爲86冬88 a ]d22+136° (c = 0.875，甲酵） 以醚樣H C 1處理含於乙醚中之〇 ‘ 6 6克溶液，得絮凝沉澱 ，過濾收集該沉澱。在〇 . 〇 1 〇 mm Hg，於迴流甲醇上，在 乾燥噴槍中乾燥該物質一夜’得〇71克物質，溶點爲 257-257.5(^;[叫〇2.2+94。（。=1.00，甲醇）。 " ΙΑΙ N -乙基 2 -胺基 5,8 _二甲氧基四氫-氫氣酸鹽 使用實例1所述方法，將含於3 5毫升曱醇中之〇 8 i克 (2，88毫莫耳）反式N -乙基-2-胺基-5,8 -二甲氧基_3•甲硫 基四氫莕加至4.23克（23毫莫耳）於50毫升甲醇中之 NiCl2 · 3H2〇 中，以3.8克（100毫莫耳）NaBH^原之。 使用乙链將乙酸乙酯萃液中之物質移至較小之燒瓶中，濃 縮成0.59克。於球狀管蒸餾，得〇53克（79%)無色液體 ’其沸點於0.005 mm Hg下爲9 5 - 1 0 5 °C(空氣浴中之溫 度）；於矽膠（1 : 10 : 89 NH4 OH : CH3 OH : CH2 Cl2 )上進行 T L C，R f爲〇 4 8。將該油質溶於乙醚，以醚樣H c 1處理 ’得白色沉澱’過濾收集該沉澱，於迴流甲醇上，在乾燥 喷槍中乾燥之，得0.53克物質，熔點爲207-208 °C。

a. 起始物反式N -乙基-2-胺基-5,8 -二甲氧基-3_甲石友 基四氫莕之製備如下： U -22- 冬紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21()><297公着 (請先閱请背面之注意事項再填寫本页) '-----裝------訂------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 的 tl3 Λ7 B7 五、發明説明（20) 如實例la所示’使用2,00克（13.5毫莫耳）四氟硼酸三 甲基氧鏽、1.13毫升（12.6毫莫耳）二甲基二硫酸鹽及9毫 升70 %乙胺水溶液，使2.41克（12.6毫莫耳）5, 8 -二甲氧 基-1,4 -二氫莕氮雜亞磺醯化。將以乙酸乙酯萃取所得之 粗製物質溶於40毫升乙醇及20毫升乙醇性HC1中，使用 旋轉式蒸發器在眞空中移除溶劑。以乙醚及水分配殘餘物 。以Ν Η 4 Ο Η處理水相層’使油相分離，使用刮搔法誘使 油相結晶。過濾收集該固體，乾燥之，得2.3 2克物質，熔 點爲 9 1 - 92°C :於矽膠（10 : 90 MeOH : CH2C12)上 TLC 分析 ，Rf爲 0.60。 重例5 (·)Ν-乙基_(2S)2-胺基-5,8-二甲氧基四氫茬 氫氣酸鹽 經濟部中央樣準局員工消費合作•社印製 ----^---Γ--裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本K ) 使用實例1所述方法，將50毫升甲醇中之0.92克（3.3毫 莫耳）反式（-)N-乙基- (2R)2 -胺基- 5,8 -二曱氧基-(3R)3 -甲硫基四氫萘加至4.84克（2.64毫莫耳）於45毫升 甲醇中之NiCl2 · 3H2〇中，以4.4克（125毫莫耳0&8只4 還原之。使用乙醚將乙酸乙酯萃液中之物質移至較小之燒 瓶中，濃縮成0.5 9克。於球狀管蒸餾，得〇 . 5 2克（7 7 %) 無色液體，沸點於0.005 mm Hg下爲95-105 °C (空氣浴中 之溫度）：於矽膠（1 : 10 : 89 NH4 OH : CH3 OH : CH2 Cl2)上 TLC分析，Rf爲0.46。將該油質溶於乙醚，以醚樣HC1 處理’得白色沉澱，過濾收集該沉澱，於迴流甲醇上，在 乾燥噴槍中乾燥之，得0.52克物質，熔點爲227-229°C ;[ ^ ] d2 2 -68 °(c = 0.565 甲醇）。 23- 係 a 曰 T N ·' 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409113 A7 ______B7 五、發明説明（21 ) a‘ （-)N -乙基- (2R)2 -胺基-5,8-二曱氧基-(311)3_曱 硫基四氫莕 以製備性Chiralcel OD HPLC離析實例4 a之消旋物質，使 用己烷/乙醇混合物溶析，所得第二溶析物質爲起始物（· )1<-乙基-(211)2-胺基-5,8-二甲氧基-(311)3-甲硫基四氫 苯。使用流速爲每分鐘1毫升之99 : l(v/v)己院：乙醇， 於分析儀上測定2 2 0 n m時之鏡像純度。使用旋轉式蒸發器 ，濃縮含有該第二溶析異構物之溶液，得1 0 1克白色固體 ，再將該固體置於製備性Chircel 〇D HPLC上，純化至呈均 質態，產量爲〇 . 7 7克。 直,6 N -甲基-2-胺基-5-溴-8-曱氧基四氫茬氫氯酸鹽 於0°(：，在氮氣下，以在丁11?中之甲硼烷（6.5毫升之 1·〇Μ溶液）處理N -甲醯基-2-胺基-5-溴-8-曱氧基四氫菩 (0.59克，2.1毫莫耳）在無水THF(20毫升）中之溶液，迴 流一夜。2 5小時後，使溶液冷卻至室溫，仔細添加水，以 破壞過量之甲硼烷。3 0分鐘後，部份部份加入5毫升之6 N H C丨’迴流混合物一小時。冷卻至室溫後，蒸除溶劑，以 10毫升在100毫升IN NaOH中之濃ΝΗ4ΟΗ處理殘餘物 ’並以乙醚萃取之。以IN NaOH '水、鹽水沖洗醚層， 於MgS〇4上乾燥，過濾，並蒸發，得粗製胺（0573克）。 以球狀管蒸餾法（i 1 0 °C，0 · 〇 4 mm Hg)純化該粗製物質， 得無色聚質（0.468克，84%) ; TLC(矽膠，1 : 9 Me〇H :CH2Cl2)Rf爲0.25。以醚樣HC〗處理該物質，過滤收 集之，在眞空中乾燥’得0.3 73克（70。/〇);熔點爲227_ 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公度) -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ -訂 409113 A7 ---—- __B7 五、發明説明（22) " —-- 229°C(在 2 1 8-227X：時棕化）。 起始物質之製法如下： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本貰) a. 2 -溴-5-甲氧基芊基醇 在室溫，於氮氣下，以含於THF中之甲硼烷（65毫升之 1.0M溶液，65毫莫耳）處理2_溴_5_甲氧基苯甲酸（1〇 〇〇 克，43.3毫莫耳）於無水7111?(4()毫升）中之溶液。攪拌4 小時後，T L C測不到起始物質。以3 〇分鐘之時間仔細添加 水，以破壞過量之甲硼烷，減壓下蒸發溶劑。以乙醚及 5%Na2C03分配殘餘物。以5%Na2C〇3、水及鹽水沖洗 醚層，於M g S Ο 4上乾燥。過濾並移除溶劑，得無色油質 ，將之固化（9.11克，97%);進行几（：（矽膠，（：112<：12 ’ Rf爲0.25)。該物質不進一步純化而使用。 b. 2 -溴-5-甲氧基苯甲基溴* 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 在室溫，於Ns下，將溴化鈉（906克，84.0毫莫耳）加 至2 -溴-5·甲氧基苯甲醇（91ι克，42〇毫莫耳）於無水乙 腈（65毫升）中之溶液中。將bf3 -醚合物（10.3毫升， II·9克’ 84.0毫莫耳）於毫升CH3CN之溶液滴加至所 得懸浮液中，然後加熱至迴流。2 3小時後，冷卻内容物， 過濾並蒸發。以乙醚及飽和N a H C Ο 3分配殘餘物。以 5%NaHC03 ' 5%NaHS03及鹽水沖洗醚層，於MgS04 上乾燥。過濾並移除溶劑，得粗製溴化物（U . 5 1克）之淡 黃色固體（注意：催淚劑）^該粗製溴化物經球狀管蒸餾 (75-90 °C ’ 0.03 mm Hg)，得10.60克白色固體，經管柱 層析（1 6 0克矽膠，以1 〇 〇 % C H 2 C 12爲溶析液，閃爍條件 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（210X297公釐） 409113 A7 _______ B7 五、發明説明（23) 下）進一步純化，得7.93克（6 7%)白色結晶固體，熔點爲 89,5-91°C。TLC(矽膠，cH2C12)之 Rf 爲 0.75。 *(依照 Mandal，Α_Κ· ; Mahajan, S. W. Tetrahedron Letters, 1985/26, 3863之方法進行） c. '· 2-[3-(2-溴_5·甲氧基苯基）丙基卜1>3_二，号烷 在室溫’於N2下，將2-(2-溴乙基）-1，3·二哼烷（3.4 1 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印装 I I - I ^^1 ^^1 «^^1 - I - - 士fcI- - - n ^^1 HI - IΛ^，1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 笔升，4.88克’ 25.0毫莫耳）在無水thF(15毫升）中之溶 液緩慢地加至無水鎂粉（〇 6 7克，2 7.5毫莫耳）及約1 〇毫 克蹲中。放熱後’碘之顏色消失，加熱内容物至迴流，以 1 〇分鐘之時間’滴加剩餘之溴化物溶液。經兩小時之迴流 ’使溴化烷基鎂溶液冷卻至室溫，利用針筒轉移至2 _溴_ 5-甲氡基苯甲基溴化物（35克，125毫莫耳）在20亳升無 水T H F中之溶液中。以冰-鹽浴使内容物冷卻至_丨〇。〇，與 在THF中之Li2CuCl4(〇_45毫升之0.1Μ溶液）反應，於 室溫揽拌一夜，以利使用。經1 9小時後，蒸除溶劑，以乙 醚及5。/〇 N Η 4 C 1分配殘餘物。以5 % N H 4 C 1、水及鹽水沖 洗醚層，然後於MgS04上乾燥，過濾並蒸發，得4.59克 淡黃色油質。以管柱層析（1 4 0克石夕勝，以5 〇 %乙醚/石油 酸爲溶析液），於閃燦條件下純化該粗製物質，得2.3 1克 (5 8%)二哼烷之無色油質：TLC(矽膠，50%乙醚/石油醚 )Rf爲0:48。得1,2-雙（2 -溴-5 -甲氧基苯基）乙烷二複合 體副產物之白色固體（1 · 0 2克，4 1 %);熔點爲9 8 _丨〇 ；[ °C 。丁[(：(矽膠，50%乙醚/石油醚）1^爲〇.63。 d. 5 -溴-8-甲氧基-3,4 -二氫萘 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409113 A7 --~~-—______B7 五、發明説明（24) 时加熱“之二噚烷（2.26克，7 17毫莫耳）及對曱苯磺酸 單水β物（約2 〇毫克）在無水曱苯（丨5毫升）之溶液至迴流 。以TLC(矽膠，CH2C〖2)監控反應，每隔數小時加入 10-2 0毫克pTs〇H，直到TLC所測起始物質（1爲〇 45) 及產物（1^爲〇,80)之相對含量不變爲止。迴流51小時後 ’將内容物冷卻至室溫，以乙醚稀釋之，並以 5%NaHC03、水及鹽水沖洗，並於MgS〇4上乾燥，過濾 ’热發至產生1 . 8 7克粗製缔烴。該粗製物質經球狀管蒸餾 (8 0 C ，〇 . 〇 2 mm Hg) ’ 得 i 2 】克（7 〇 %)無色油質； TLC(石夕膠，CH2Cl2)R{^〇 8〇。 e. 5 -溴-3,4-二氫-8 -曱氧基-2-硝基蓁* 在室溫’於N 2下，劇烈攪拌碘（1 9 6克’ 7.7 3毫莫耳） 及亞确酸銀（1.18克，7.73毫莫耳）在無水THF(20毫升， t洛除Na)中之溶液20分鐘。加入一1部份5-ί臭-8-甲氧基_ 3,4 -二氫莕（0.88克，3.68毫莫耳）在15毫升thF中之溶 液’然後迅速加入無水吡啶（1.2 5毫升，1 5 . 5毫莫耳）。 攪拌5分鐘後，過濾内容物，將三乙胺（2毫升）加至濾液中 ’減壓下蒸除溶劑》以無水CH2C12稀釋殘餘物，加入三 乙胺（4毫升），使所得溶液靜置於室溫兩小時。蒸發溶液 ’以乙酸乙酯吸取殘餘物，以水、1 . 5 N H C1、 5 % N a 2 C Ο 3、水及鹽水沖洗之，然後於M g S 0 4上乾燥， 過濾’蒸發，得1 . 7 2克暗棕色油質。以管柱層析（8 0克矽 膠）純化粗製物質，產物可見爲橙色帶，於閃爍條件下使 用CH2C12溶析，得硝基烯之黃色固體（0.74克，71%); -27- 本紙张尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - -m I J^i In - I y n . ]^i ϋ. {请先閱讀背面之注項再填寫本頁)

、1T 409113 A7 _ B7 五、發明説明（25) TLC(矽膠，CH2Cl2)Rf爲 0.75。 * 請參考 jew et al.，Chemistry Letters, 1747 (1986)所述之方法 ο f. 2-胺基-5-溴-8-甲氧基四氫莕 在0 °C下，經由添加漏斗將三氟化删酸合物（2 _ 5毫升， 20.0毫莫耳）滴加至氫硼化鈉（0.66克，17.5毫莫耳）在無 水T H F ( 1 0毫升，經蒸除N a )之經攪拌懸浮液中。在〇 下 攪拌所得漿混物3 0分鐘，然後回溫至室溫。3 0分鐘後， 滴加上述硝基烯（0.86克，3.0毫莫耳）在THF(15毫升）中 之溶液，迴流内容物一夜。冷卻至室溫後，仔細添加水， 以破壞過量之甲硼烷。一小時後，部份部份地加入約7毫 升之6 N H C 1，迴流混合物三小時。冷卻至室溫後，蒸除 溶劑，以10毫升在100毫升IN NaOH中之濃ΝΗ4〇Η處 理殘餘物，以乙醚萃取之。以1 N N a Ο Η、水、鹽水淨洗 醚層’於MgS04上乾燥之，過濾並蒸發，得粗製胺 (0.702克）。以球狀管蒸餾法（120°C，0_05 mm Hg)純 化該粗製物質，得蠟質固體（0.5 52克，7 1%) ; TLC(矽 膠，1 : 9 MeOH : CH2Cl2)Rf 爲 0.20。以醚樣 HC1 處理 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —---Τ---ΊI 裝------訂 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該胺一部份（0.25克’ 0.97毫莫耳），過濾收集白色固體 ，在眞空中乾燥，得氫氯酸鹽（0 · 1 9 7克，7 0 % );熔點 >280 X：(於 200-28 0 X 時棕化）。 g. N -甲醯基·2·胺基- :5 -溴·8.甲氧基四氫葚 在室溫下’將一部份藏基二咪唑（0.38克，2.4毫莫耳） 加入甲酸（98%，0‘09毫升，2.4毫莫耳）在無水1^17(5毫 -28 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐> 409113 A7 _____B7_ 五、發明説明（26) 升，經蒸除N a )中之溶液中。攪拌3 0分鐘後，滴加2 _胺基 -5 -溴-8-甲氧基四氫茶（0.55克，2.15毫莫耳）在20毫升 T H F中之溶液’攪拌所得溶液一夜，以利使用。1 8小時 後’蒸除溶劑，以水及乙謎分配殘餘物。以水、鹽水沖洗 有機層，於MgS04上乾燥，過濾並蒸發，得粗製之醯胺 (0-591 克 ’ 97%) ; TLC(矽膠，1 : 9 MeOH : C Η 2 C 12) R f爲〇 6 5。該物質不進一步純化而使用。 复111 N -甲基-2-胺基-5-乙氧基-8-甲氧基四氫苯氫氣 酸鹽 如實例6所示，以1〇毫升在THF中之1.0M甲硼烷還原 450毫克（ι_81毫莫耳）在2〇毫升THF中之N -曱醯基-2-胺 基-5 -乙氧基_ 8 -甲氧基四氫苯，加熱至迴流，歷2 4小時 。經乙酸乙酯萃取，得4 1 〇毫克棕色油質，經球狀管蒸餾 ’得320毫克（75 % )無色油質，其於o.oio mm Hg下之 濟點爲10〇-ll〇eC (空氣浴中之溫度）。將310毫克之該油 質溶於乙醚中’以醚樣H C 1處理，得白色沉澱，過濾收集 該沉澱，於迴流甲醇上，在〇 〇 1 m m H g，於乾燥噴槍中 乾燥之’得315毫克物質，熔點爲229-231 X。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ------;---,— 裟------訂 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 起始物質之製法如下： a 5_乙氧基-8 -甲氧基-3,4-二氫葚 使1 34克（6. 10毫莫耳）5·乙氧基4 -甲氧基-1-四氫蓁 嗣*在3〇毫升乙醇中之溶液與023克（6.10毫莫耳 )NaBH4反應。2.5小時後，TLC分析顯示無酮之存在， 在興it中移除溶劑。以水及乙酸分配殘餘物，然後乾燥之 本紙張尺度) Α4規格-(⑽細公後> ' 409113 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明說明（27) (M g S 0 4 )。過濾並移除溶劑，得丨.2 1克黃色均質油’ TLC(矽膠，乙醚）^爲〇64。將該醇於30毫升甲苯中之 落液置於配備有Dean-Stark汽水閥及冷凝器之燒瓶中。添 加催化量之對曱苯磺酸，接著迴流一小時，造成完全脱水 (TLC)。以10毫升飽和Na2C03溶液處理經冷卻之溶液， 攪拌並以乙醚稀釋之。以水及鹽水沖洗有機萃液，並乾燥 (MgS〇4)。過濾並在眞空中移除溶劑，殘餘物於球狀管 蒸餾（〇 ‘ 0 〇 5 m m H g，沸點爲9 0 °C (空氣浴溫度）），得 1.08克白色固體，熔點爲59-60 °C。 * 參考 D. W_ Johnson and L.H. Mander，Aust. J. Chem，，1978, 31,1561。 b‘ 5-乙氧基-8-甲氧基-2-硝基-3,4-二氫莕 如實例6e所示，以2.45克（15.88毫莫耳）亞硝酸銀及 4.03克（15.88毫莫耳）在30毫升THF中之碘、2.5毫升吡 喊及依續4.0及8.0毫升之三乙胺使1.62克（7.94毫莫耳 )5 -乙氧基-8-甲氧基-3,4 -二氫莕在20毫升THF中之溶液 硝化，得暗色油質，將之固化（2.5 2克）。經層析（8 0克矽 膠，以二氣甲規爲溶析液）純化，得1 . 2 3克（6 2 % )黃色固 體，熔點90-9 2°C。 c. 2-胺基-5 -乙氧基-8 -甲氧基四氫茬 如實例6f所示，以0.9〇克（24毫莫耳）在25毫升THF中 之NaBH3及3.42毫升（27.7毫莫耳）三氟化硼酸合物還原 1,15克（4.62毫莫耳）在25毫升THF中之5_乙氧基-8-甲 氧基-2-硝基_3,4_二氫荅。以乙酸乙酯萃取，得ι·2〇克 30- 卜紙張尺度適州中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (请先閱读背面之注項存填寫本頁) 裝· 409113 A7 _______B7 五、發明説明（28 ) 物質。於矽膠（30克）上層析，以1〇 : 9〇及隨後25 : 75之 C Η 3 Ο H : C H 2 C丨2溶析’純化之’得4 1 4毫克（4 1 % )油質 ，T L C顯示呈均質狀。 d Ν·甲醯基_2_胺基-5,乙氧基_8_甲氧基四氫莕 如實例6 g所示，以3 6 0毫克（2 · 2 1毫莫耳）在1 0毫升 THF中之羰基二咪唑及102毫克（22ι毫莫耳）在3毫升 THF中之甲酸使在20毫升THF中之408毫克（1.84毫莫耳 )2 -胺基-5-乙氧基-8-甲氧基四氫蓁甲醯化D攪拌一夜後 ’ TLC分析（秒膠’ 1〇 : 90 CH3〇H : CH2C12)顯示主要 成份之Rf爲0.53，不含起始胺（(^爲〇〇6)。移除溶劑， 將所得殘餘物溶於乙酸乙酯中，以3 Ν η C 1、N a 2 C 0 3溶 液 '鹽水沖洗’並乾燥（M g S Ο 4 )。過濾並在眞空中移除 溶液’得4 6 0毫克（1 〇 〇 % )灰白色固體。 f例·8 Ν-甲基_2_胺基·8·甲氧基-5_甲硫基四氫莕氩氯 酸鹽 如實例6所示，以9毫升在THF中之1〇Μ甲硼烷還原 495宅克（1 .97毫莫耳）之Ν_甲酿基·2_胺基-8·甲氧基·5· 經-濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 甲硫基四氫茬，加熱至迴流，歷24小時。經乙酸乙酯萃取 ，得460毫克黃色油質，經球狀管蒸餾，得364毫克無色 油免，其於0.0 1 0 m m H g下之沸點爲丄2 〇 ec (空氣浴中之 溫度）’以 TLC(梦膠，工：5 : 94 nh4〇H : CH3〇H : ChCl2)顯示呈均質態，Rf4〇 25。將3 5 8毫克之該油質 溶於乙醚中，以醚樣HC丨處理，得白色沉澱，過濾收集該 沉澱，於迴流甲醇上，在0.05 mm Hg，於乾燥喷槍中 -31 ---------^------ir (请先Μ讀背面之注項再填寫本頁)

本紙張尺度it Μ中國國家辟（CNS 409113 A7 B7 五、發明説明（29) 燥之，得3 6 4毫克物質，熔點爲2 2 9 - 2 3 0 °C。 起始物質之製法如下： a . 8 -甲氧基-5-甲硫基-3,4 -二氫葚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2.19克（9.16毫莫耳）於25毫升1'1^中之5_漠_8_甲氧 基-3,4 -二氫茶（依實例6d所述者製備）加至配備有磁性撥 拌棒及具氮氣入口之冷凝器之乾燥三頸燒瓶中，使溶液冷 卻至- 76°C。使用針筒加入4.4毫升（11.0毫莫耳）之2 5M T H F溶液。9 0分鐘後，加入3 . 0毫升（2 7毫莫耳）之二甲基 一硫化物’使反應混合物回溫至室溫’揽掉1 8小時。加水 使反應終止，以乙醚萃取兩次。以水、鹽水沖洗醚萃液， 乾燥（MgS〇4)，過遽並在眞空中濃縮，得1.73克黃色油 質。TLC(矽膠，CH2C12)顯示含單一成份，其1爲〇72 。於8 5-95 °C(空氣浴之溫度），在0.01 mm Hg下於球狀 管蒸餾，得1.69克物質。 b- 8 -甲氧基-2-硝基-5-甲硫基-3,4 -二氨茶 如實例6e所示，以1.26克（8.2毫莫耳）亞硝酸銀及2 克（8.2毫莫耳）在20毫升THF中之碘、1.3毫升吡啶及依 續2及4毫升之三乙胺使845毫克（4, 10毫莫耳）之甲氧基 -5-甲硫基氧基二氫萘在11毫升THF中之溶液硝化。依上 述進行第二次實驗’得1 . 1 3克物質，結合產率爲2」8克 ’使用8 0克矽膠，以二氣甲烷爲溶析液，層析純化之，得 2 · 1 8克物質。結合含純化物質之溶析部份，得〖2 4克黃 色固體，熔點爲9 6 - 9 7 °C。 c 2 -胺基·8_甲氧基-5-甲硫基四氫茬* -32- -----J---Ί丨 裝------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙f長尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4Αί格（210Χ297公釐 409113 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（30) 如實例6f所示，以0·94克（25毫莫耳）在25毫升THF中 之NaBH4及3.55毫升（28.6毫莫耳）三氟化硼醚合物還原 1.20克（4.8毫莫耳）在15毫升丁1^中之8-甲氧基-2-硝基-5 -甲硫基-3，4 ·二氫莕。以乙酸乙醋萃取，得1 · 2 1克物質 。於矽膠（3 0克）上管柱層析，以1 〇 : 9 0及隨後2 0 : 8 0之 C Η 3 Ο H : C Η 2 C 1 2溶析’純化之。結合含產物之溶析部份 ，去除溶劑’得4 6 0毫克物質，τ l C分析（矽膠，1 : 5 : 94 NH4OH : CH3OH : CH2Cl2)R^〇.32。 * [請參閲 R. M.DeMarinis et al.，J. Med. Chem (1982) 25，136 0 ] d. N -甲醯基-2 -胺基-8-甲氧基-5-甲硫基四氫茶 依照實例6 g所示之方法’但將甲酸添加至羰基二咪唑中 ，而非將羰基二咪吨添加至曱酸中，以393毫克（2.42毫 莫耳）在10毫升THF中之羰基二咪唑及112毫克（2.42毫 莫耳）在4毫升THF中之曱酸使451毫克（2.02毫莫耳）在 2 0毫升THF中之2 -胺基-8-甲氧基-5-甲疏基四氫莕甲酿 化°揽拌一夜後，TLC分析（碎膠，10 : 90 CH3OH : CH〗C12)顯示主要成份之1?^爲〇.65，不含起始胺（1^爲 0.0 7 ) °移除溶劑，將所得殘餘物溶於乙酸乙醋中，以3 n HC1、Na2C03溶液、鹽水沖洗’並乾燥（MgS04)。過濾 並在眞空中移除溶劑，得520毫克奶油色固體。 實例9 N-甲基2-胺基-8-甲氧基四氫莕氫氣酸鹽* 依類似於R. Borsch, Organic Synthesis VI，p449 所述之方法，將1.40克（20.7號莫耳）甲胺氫氣酸鹽及15 -33* 本紙伕尺度適用t國园家標準（CNS ) A4规格（210X297公漤） I—1.----- ^^1 Λ - n I . 辦衣 -I ^^1 ^ϋ. I I ^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 409113 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 毫升甲醇加至2 5 0毫升之三頸圓底燒瓶中，該燒瓶配有磁 性攪拌棒，添加漏斗及經無水硫酸鈣管保護之乾冰冷凝器 。加入0.40克（6.0毫莫耳）氫氧化鉀（85%)，攪拌溶液2〇 分鐘。經由添加漏斗加入2.80克（15.9毫莫耳）在g毫升甲 醇中之8 -甲私基-2-四敷奈S同溶液。2〇分鐘後，經由添加 漏斗加入^以克”义呂毫莫耳女在甲醇中之^^^只/]^。〗 小時後’ TLC分析（矽膠’ CH2C12)顯示不含起始之酮。 以丨.5克Κ Ο Η ( 8 5 %)處理反應混合物，揽拌3 〇分鐘，以 CELITE®濾過’然後使用旋轉式蒸發器在眞空中濃缩。 以乙酸乙酯及IN NaOH分配殘餘物，以鹽水沖洗有機萃 液，並乾燥（MgSOO。過濾暗色溶液，在眞空中移除溶 劑’得暗色固體’經球狀管蒸餾（於0.15 mm Hg下，沸 點8 5 - 1 0 0 eC (空氣浴溫度），得1 2 0克（3 7 %)油質。以醚 樣H C 1處理溶於乙醚中之油質，形成膠樣沉澱，其經攪拌 後形成微細固體’過;慮收集之，得1.32克。於60 °C及 0.20 mm Hg下，在乾燥喷槍中乾燥後，該物質之熔點爲 1 3 0 · 1 4 0 °C ° * 請參閱 Arvidsson et al.，J. Med‘ Chem., 1984. 26，45-51 及 Ames et al., J. Chem. Soc. 1965. 2636-2641。 起始物8 -甲氧基-2-四氫苯之製法如下： a. 8 -甲氧基-2 -四氫茬 依 J. W. Cornforth and Sir Robert Robinson, JCS 1855 (1949)所 述方法，將5.6克（243毫莫耳）之鈉加入250毫升乾燥三頸 燒瓶中’該燒瓶配備有磁性攪拌棒、冷凝器及添加漏斗。 34- 私紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝. -訂 409113 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（32 ) 經由添加漏斗，迅速加入5.0克（26.5毫莫耳）在30毫升乙 醇中之1 . 7 -二甲氧基荅，造成劇烈之迴流。以加熱小火爐 維持迴流，至所有鈉被消耗爲止，然後冷卻該溶液。加入 5 0毫升水，然後加入5 5毫升濃H C 1，迴流此溶液3 0分鐘 。以乙醚萃取經冷卻之溶液數次，以水沖洗，在眞空中移 除溶劑。以25毫升飽和NaHS03溶液處理殘餘物，攪拌形 成固體，過濾收集該固體，以乙醚沖洗之。將該固體置於 錐形燒瓶中，以飽和N a 2 C Ο 3及乙醚處理之，攪拌至所有 固體消失爲止。以鹽水沖洗萃液，並乾燥（N a 2 S Ο 4 )。過 濾並在眞空中濃縮，得2.8 3克（6 3 %)淡黃色油，將之固化 ;TLC(矽膠，CH2C12)顯示呈均質態，Rf爲0_25。 實例1 〇 N-甲基-2-胺基溴-5,8-二甲氧基四氫荅氫 氣酸鹽 如實例6所示，以在THF中之1.0M甲硼烷- THF(10.5 毫升，10.5毫莫耳）與實例l〇c中粗製之甲醯胺（1.07克， 3 · 4 1毫莫耳）在迴流下反應8小時’得〇 . 9 1 3克淡黃色油。 經球狀管蒸餾（1 2 5 eC，0.0 5 mm Hg)，得 0.8 3 8 克（8 2 % ) 無色漿質；TLC(矽膠，1 : 9 MeOH : CH2Cl2)Rf 爲 0 1 5。以醚樣H C 1處理所有粗製胺，得一固體，過濾收集 之，在眞空中乾燥之，得0 · 6 6克物質（7 1 % )，熔點爲 1 9 0 - 1 9 2 °C。 起始物質之製法如下： a . 7 '镇-2,4 -二盞8 -二甲氧基·2 -硝基茶 如實例6e所示，以破（4.22克’ 16.6毫莫耳）、亞硝酸 ____ -35-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) ΑΊ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁〕 • .^1 Ί1 裝- -* 409113 at ---—____B7___ 五、發明説明（33) 銀（2.54克’ 16.6毫莫耳）及吡啶（2.7毫升，33毫莫耳）與 2 -溴-1,4 -二甲氧基_5,6·二氫茬*(213克’ 7‘9毫莫耳） 反應，得亮黃色固體（1 · 7 6克，7 2 % )，熔點1 2 8 - 1 3 2 °C ;TLC(矽膠，CH2Cl2)Rf 爲 0.65。 * 依 M. Barmun, Tetrahefraon 40, 4858 (1984)所述方法製備。 b · 2 -胺基_7_溴-5,8 -二甲氧基四氫苯 如實例6f所示，以在THF中之氫硼化鈉（1.23克，32,5 毫莫耳）及三氟化硼醚合物（4.6毫升，5.25克，37毫莫耳 )還原1，7 0克實例1 〇 a之硝基烯烴，得丨.5 3克淡黃色油質 。經球狀管蒸餾（130°C，0.04 mm Hg)得 1.20 克（75%) 無色漿質；TLC(矽膠，1 : 9 MeOH : CH2Cl2)Rf爲 0.15。取0.20克，以醚樣HC1處理之，收集並在眞空中 乾燥，得氫氣酸鹽（（0.132克，59%);熔點>270 °C。 c· N -甲醯基-2-胺基-7-溴-5,8 -二甲氧基四氫蓁 如實例6 g所示，將實例1 〇 b之胺（1.0 0克，4.1 9毫莫耳） 加至98 %曱酸（0.17克，4.6毫莫耳）及羰基二咪唑（0.75 克，4.6毫莫耳）在THF中之混合物中，得灰白色固體 (1.07 克，81%) ; TLC(矽膠，1 : 9 MeOH : 經濟部中央棹準局負工消費合作社印製 n H n fc I I - —ϊ ϋ* 士义.-------- X (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) CH2C丨2)Rf爲0.65。該物質不經進一步純化而使用。 實例1 1 N -甲基-2-胺基-6-溴-5,8 -二甲氧基四氫審氫 氣酸鹽 如實例6所示，以6毫升在THF中之Ι.0Μ甲硼娱還原 458毫克（1.46毫莫耳）在15毫升THF中之N -甲醯基-2-胺 基-6 -溴-5,8 -二甲氧基四氫莕，加熱至迴流，歷4 8小時 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409113 A7 -----B7 五、發明説明（34) 。以乙醚萃取所得之殘餘物經球狀管蒸飽，得3 4 6毫克 (52 %)無色油質，於〇.005 mm Hg下之沸點爲125-135 C(空氣浴中之溫度）。以10毫升醚樣處理溶於5毫升 乙醇中之該油質，得膠樣沉澱物。以1 〇 〇毫升乙醚稀釋並 研製之’得白色固體’過濾收集之，在〇〇5 mm Hg下， 於壇流甲醇上’於乾燥喷槍中乾燥，得2 4 6毫克咖質，熔 點爲 1 7 3 - 1 7 5 °C。 起始物質之製法如下： a- 3 -溴-2,5 -二甲氧基苯甲基醇 將8·27克（33.75毫莫耳）在40毫升丁1^及20毫升水中 之3 -溴-2,5 -二甲氧基苯甲醛*冷卻至〗〇 X，一部份一部 份以3_83克（101.2毫莫耳^86114處理之。於環境溫度 下攪拌之’至TLC分析（矽膠，1 : 4乙酸乙酯：己烷）顯示 不含起始之醛爲止。30分鐘後，在眞空中移除溶劑，以乙 酸乙酯及水分配殘餘物。以鹽水沖洗後，乾燥之 (NajjSO4) ’以乙酸乙酯萃取，在眞空中濃縮該萃液，得 8.34克（99%)白色固體，熔點爲59-60 °C ; TLC(如上示 )Rf爲 012。 * 依 J. S. Swenton and P‘ W. Raynolds, J. Am. Chem. Soc_, 1〇〇, 6188 (1978)所述方法製備。 b. 3 -溴-2,5 -二甲氧基苯甲基氣化物 將8.5毫升（116毫莫耳）在20毫升乙醚中之亞硫醯氣滴 加至8.18克（33_11毫莫耳）3 -溴-2,5 -二甲氧基苯甲基醇 及〇.8毫升吡啶在100毫升乙醚中之溶液中。於環境溫度 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_

-*1T 409113 A7B7 五、發明説明（35) 下揽拌2 0小時後’將反應混合物傾至冰上。以鹽水沖洗乙 醚萃液，乾燥^32304)，過濾，在眞空中濃縮，得7,59 克無色油質。取3.9克該油質，以矽膠層析，使用3 : 7 C Η 2 C 12 :己烷 '溶析，純化之，得3.6 2克白色固體。 c. 2-[3-(3 -溴-之^-二甲氧基苯基丨丙基卜^-二哼烷 將5.52克（28.32毫莫耳）2-(2 -溴乙基）-1,3-二哼烷在 25毫升無水THF中之溶液加至〇,72克（29.67毫莫耳）鎂 粉及1 0毫克碘中，加熱至迴流，歷2小時。在_ 1 〇 °C下將 3.58克（13‘49毫莫耳）在25毫升THF中之3 -溴-5,8 -二甲 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 氧基苯甲基氣化物滴加至冷卻之溶液中。接著加入〇7〇毫 升（0.7毫莫耳）在THF中之0.1M四氣銅酸二鐘。1.5小時 後’ TLC分析（矽膠，1 : 4乙酸乙酯：己烷）顯示不含起始 之苯甲基氣化物（1^爲〇.65)，除了某些基礎物質外，其主 要成份之Rf爲0.54，次量成份之Rf爲0.35。在眞空中移 除;谷劑’以乙醚及5 %氣化鞍分配殘餘物。以鹽水沖洗随 萃液，於Na2S〇4上乾燥，過漶，並在眞空中移除溶劑β 於0.010 mm Hg下於球狀管蒸餾（空氣浴溫度12〇_i6(rc )，得2‘93克無色油質及0.75克鍋底殘餘物，其爲1^爲 0.54之成份’該無色油質爲1爲0.35之成份（現佔大多數 )及Rf爲0‘54成份（現佔次量）之混合物β使用140克欢膠 ，以1 : 4乙酸乙酯：二氣甲燒溶析，管柱層析分離該等經 蒸餾物質之組份’得1.15克（25%)標的二呤烷，其爲後部 之溶析物。第一溶析物質之R f爲0.5 4，經證明爲苯曱基 氣化物共偶合後之產物。 38- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ii格（210X297公釐} 409113 A7 B7 五、 發明説明（36) d. 6 -溴-3,4 -二氫-5,8 -二甲氧基莕 迴流1. 10克（3. 19毫莫耳）2-[3-(3_溴·2,5_二甲氧基笨 基）丙基]-1,3 -二呤烷及300毫克對甲笨磺酸於1〇毫升無 永乙醇中之溶液48小時，於該時間進行之tlc分析（矽膠 ’ 1 :4乙酸乙酯：己烷）顯示’不含二啐烷。在眞空中移 除落劑，以乙醚及5 %竣酸鈉分配殘餘物。以鹽水沖.未 苹液’以N a2 S Ο 4乾燥，過濾，在眞空中移除溶劑。於 0.005 mm Hg下於球狀管蒸餾殘餘物，得085克（99〇/。） 無色油質’熔點爲95 °C(空氣浴溫度），TLC顯示爲均質物 ，Rf爲 0. 74。 e. 6 -溴-3,4 -二氫-5,8 -二甲氧基-2-硝基荅 攪拌於15毫升THF中之1.00克（6.56毫莫耳）亞硝酸銀 及1，67克（6.56毫莫耳）破30分鐘，冷卻至5°C。滴加 0.84克（3‘13毫莫耳）6 -溴-3,4 -二氫-5,8 -二甲氧基茶及 1.04克（4.2毫莫耳）吡啶於15毫升THF中之溶液，使反應 混合物在3 0分鐘内回溫至環境溫度。使混合物通過 CELITE®過濾，將1毫升三乙胺加入該濾液中，在眞空中 移除溶劑。將殘餘物溶於3 0毫升二氣甲烷中，以2毫升三 乙胺處理之，攪拌2.5小時。然後在眞空中移除溶劑，以 乙酸乙酯及水分配殘餘物。以二硫酸鈉、水、1N H C 1、 5 4 %碳酸鈉、鹽水沖洗乙酸乙酯萃液兩次，並乾燥之（疏 酸鈉）。過濾並在眞空中移除溶劑，得0.9 0克棕色固體。 使用7 5克矽膠，以二氣甲烷溶析，進行管柱層析，得 0.6 4克（6 5 % )純化物質，熔點爲1 2 1 - 1 2 3 °C ; T L C (矽膠 -39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） f碕先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.•ST 經濟部中央椟準局員工消費合作杜印製 4Q9113 A7 B7 五、發明説明（37) ，CH2Cl2)Rf爲 0.66。 f. 2 -胺基-6-溴-5,8 -二甲氧基四氫萘 如實例6f所示’以0.66克（17.56毫莫耳）在25毫升中之 NaBH4及2.5毫升（20.26毫莫耳）三氟化硼醚合物還原 1_06克（3.37毫莫耳）在25毫升THF中之6溴-3,4-二氫-5,8-二甲氧基-2-硝基苯。謎萃液爲l.o5克，於0.05mm H g下進行球狀管蒸餾法，得〇 4 6克（4 5 % )無色油質，沸 點爲125-135 °C(空氣浴中溫度）；TLC(矽膠，1 : 9甲醇 ••二氣甲烷）顯示爲均質物，R f爲〇 . 2 6。 g. N -甲醯基-2-胺基-6-溴-5,8 -二甲氧基四氫莕 依類似於實例6 g所述方法，但將甲酸加至羰基二咪唑， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 而將非羰基二咪唑加至甲酸，以312毫克（1.92毫莫耳）在 10毫升THF中之羰基二咪唑及88毫克（1.92毫莫耳）在4 毫升THF中之甲酸使458毫克（1.60毫莫耳）在14毫升 THF :二氣甲烷（1 : 1)中之2_胺基_6-溴-5,8_二甲氧基 四氫莕甲醯化。攪拌2 0小時後，移除溶劑，將殘餘物溶於 乙醚中，以3N HC1、Na2C03溶液、鹽水沖洗，並乾燥 之（MgS04)。過濾並在眞空中移除溶劑，得470毫克 (94%)白色固體，TLC(矽膠，1 : 9甲醇：二氣甲烷）顯示 爲均質物，Rf爲0.73。 玄例1 2 (-)-N-甲基-(2S)-2-胺基-8-甲氧基四氮莕 (-)-N -甲基-(2S)·2-胺基甲氧基四氫莕可依下示方 法製備：可於P a r r儀中，在1 〇 %鈀/碳存在下，氫化（· )(2S)_2·表甲墓胺基- δ-甲氧基四氫蕃（依Karlsson et al.， -40 - 表纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇χ 297公董） 409113 A7 __B7_ 五、發明説明（38 )

Acta Chemica Scandinavica 1988，B42, 231-236所述方法製備）， 得（-)(2S)-2 -胺基-8-甲氧基四氫荅。然後可依實例6g所 述方法將（-)(2S)-2 -胺基-8-甲氧基四氫蓁甲醯化，得（_ )-N -曱醯基-(2S)-2 -胺基-8-甲氧基四氫苔，然後可依實 例6所述方法將後者還原成（-)-N -甲基-(2S)-2 -胺基-8_ 甲氧基四氫莕。 實例1 3 (-)-N -曱基-(2S)-2-胺基-8 -甲氧基四氫萘筑 氣酸鹽 如實例6所示，於0 °C下，以1 0分鐘之時間將於2 5毫升 THF中之（-)-N -甲醯基-(2S)-2-胺基-8 -曱氧基四氫審 (810毫克，3.95毫莫耳）加至在15毫升THF中之22毫升 甲硼烷（1.0M，在THF中）中加熱至迴流，歷20小時。冷 卻後，滴加1 0毫升水，然後加入5 0毫升6 N H C 1，於環境 溫度下攪拌該溶液一夜。以50 %氫氧化鈉鹼化至ΡΗ爲14 ’以乙酸乙酯萃取，得7 6 2毫克棕色油。經球狀管蒸餾， 得661毫克無色油質，於0.015 mm Hg下之沛點爲95- 100 C(空氣浴中溫度）。將655毫克油溶於乙酸中，以鍵 樣HC1處理之’得白色沉殺，過濾收集之，在0.02 mm 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ——-—^1 —^1 ί 一 - - - I». - ' ^^1 - - - ! -II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hg下，於曱醇迴流上，在乾燥喷槍中乾燥之，得632毫克 物質，熔點爲 2 0 1 - 2 0 3 °C，[a]D 2 2 - 6 8 °(c = 0.75，甲醇） 〇 起始物之製備如下： a. (-)N-甲醯基-(2S)-2-胺基·8-甲氧基四氫莕 如實例6g所示，以906毫克（5.59毫莫耳）在15毫升 ______-41 - 本紙張尺度適用中國國家g準（CNS ) Λ4規格（2!0父297公^^ ----~~ 409113 A7 B7 五、發明説明（39) THF中之羰基二咪唑及257毫克（5.59毫莫耳）在3毫升 THF中之曱酸使在10毫升THF及20毫升二氣甲坑中之（_ )(2S)-2-胺基-8 -甲氧基四氫莕（其可於商業上購得八825 毫克，4.66毫莫耳）甲醯化。攪拌一夜後，tlc分析（矽膠 ;10 : 90 CH3OH : ch2ci2)顯示，主要成份之尺£爲 0_71 ’不含Rf爲0.22之起始胺。移除溶劑後，將殘餘物 溶於乙酸乙酯中，以I N H C 1、N a H C Ο 3溶液、鹽水沖洗 ’並乾燥之（M g S Ο 4 )。過濾並在眞空中移除溶劑，得8 5 0 毫克（8 9 %)白色固體，熔點爲1 4 0 - 1 4 1 °C。 實例1 4 可依據藥劑技藝熟知之習用方法製備下示含式I化合物之 代表性醫藥劑型。 (a) 錠劑 毫克/鍵劑 式I化合物...............................5 0.0 甘露糖醇，USP....................... 2 23.75

Croscarmellose 鈉..........................6.0 玉米澱粉...............................15.0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1^1- H -- 1^1 n —w n I-I -- -- I I 11 (請先閲讀背面之注$項再填寫本買) 羥丙基曱基纖維素（HPMC)，USP.....2.25 硬脂酸鎂................................3.0 (b) 毫克/膠囊 式I化合物..............................10.0 甘露糖醇，USP......................488.5 -42- M氏張尺度财§]_料（⑽）Λ4規格（21QX297公着） A7 B7 五、發明説明（4〇 ) C r 〇 s c a r m e 11 o s e 納............... 15 〇 硬脂酸鎂.................................. (c)注射劑 可將式I化合物溶於含有羥丙基甲基纖維素（0 5 %重量比 )及吐溫8 0 ( 0 _ 1 %重量比）之蒸餾水中，製備靜脈注射用之 減菌水溶液。因此’可製備組成如下示之水溶液： 式1化合物...................................,5克/升 羥丙基甲基纖維素（HPMC)，USP........1.0克/升 經濟部中央標準扃員工消费合作社印製 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 吐溫80(聚氧基伸乙基山梨糖單油酸酯）5.0克/升 某些腦部基底神經節之病症稱爲錐體外病症，其主要呈 現兩種不隨意運動。其一爲痙攣，造成運動過度。第二爲 運動衰減，造成運動不足。此等運動失調包括但不限於肌 陣攣、杜萊德氏症（Tourettre’s Syndrome)、舞蹈症、指痙症 、舞蹈指痙症、亨丁頓氏症（Huntington's Syndrome)、及肌 緊張不足症，如全身性緊張不足症、病竈性緊張不足症、 曼氏症侯群（Meinge Syndrome)、斜頸症。此外，亦有些不 隨·意運動失調係服用解神經性藥物及抗柏金森式症藥劑所 引起’如左旋多巴胺（levodopa)。此類不隨意運動失調包括 但不限於柏金森氏症、急性肌緊張不足症及遲發性運動困 難。業經發現’服用抗精神症狀（解神經性）藥物（例如福 祿吡哆’ haloperidol)所引發之致敏卷尾（cebus)猴運動困 難反應包括連續體反應，亦即從如肌陣攣之肌群極快速收 縮至如肌緊張不足症之緩慢扭曲運動。人類不隨意運動失 調與致敏卷尾猴由解神經性藥劑所引起之不隨意運動失調 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格{ 2丨〇X 297公釐） 409113 A7 B7 經濟部中夬標準局员工¾費合作杜印製 五、發明説明（41) 之類似點爲： 1 在解神經性藥物治療後所見極迅速之肌群收縮與肌 陣攣所見者類似。 2 在解神經性藥物治療後所見舔舐運動見於杜菜德氏 症初期所見聲帶抽搐之連續體病症。 3 · 於解神經性藥劑治療後所見之臉部及四肢短暫不隨 意運動與舞蹈症之動作極相似。 4 . 於解神經性藥劑治療後所見之四肢及軀幹緩慢扭曲 運動與指痙症所見之運動極相似。舞蹈症及指痙症通常係 一起發生，而被稱爲指痙舞蹈症。 5 . 於解神經性藥劑治療後所見之緩慢扭曲運動與亨丁 頓氏症之舞蹈狀運動極相似。 6 於解神經性藥劑治療後所見之持續不正常姿勢與多 種肌緊張不足症極相似，包括： a . 造成怪異之姿勢之全身性肌緊張不足； b. 單一軀體部位之病竈性肌緊張不足症； c. 曼氏症侯群，包括磨牙及臉部抽動；及 d . 斜頸，包括頭及頸部之持續性扭曲及偏位。 7 · 於解神經性藥劑治療後所見之不隨意運動與柏金森 氏症、急性肌緊張不足症及遲發性運動困難所見之不隨意 運動極類似。 基於人類不随意運動失調及致敏卷尾猴由解神經性藥物 所引發之不隨意運動失調之相似性，咸信可抑制致敏卷尾 猴產生之不隨意運動之化合物可成功地用於治療或預防哺 _ _ -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項存填寫本育) » J— —i . 裝·

IT ^09113 A7 _B7_ 五 '發明説明（42) 乳動物之運動失調，特別是人類。 業發現本發明代表性實例化合物具有有價値之醫藥性質 。特言之，業經發現彼等可抑制致敏卷尾狼由解神經性藥 物所引起之不隨意運動，因此可用於治療或預防運動失調 ，例如肌陣攣、杜莱德氏症、舞蹈症、指痙症、舞蹈指瘦 症、亨丁頓氏症、柏金森氏症、遲發性運動困難及肌緊張 不足症（包括全身性肌緊張不足症、病竈性肌緊張不足症 、急性肌緊張不足症、曼氏症侯群及斜頸），特別是遲發 性運動困難。 使用本發明化合物之治療可爲治療性的，係將本發明化 合物施用於已經產生運動失調之病患。該治療亦可爲預防 性的’係將本發明化合物施用於預期會發生運動失調之病 患’例如施用於服用解神經性藥劑或抗柏金森氏症藥劑之 患者’以預防此等運動失調之發生。本發明化合物可單獨 施用’或者與解神經性藥劑或抗柏金森氏症藥劑合併施用 〇 炫以下文傳統生物測試法顯示本發明代表性實例化合物 之醫藥性質。 經濟部中央標準扃®!;工消f合作社印製 ^^^1· ^mB n^iff ·. 、? (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 首先’依下文所示測試本發明消旋化合物之多巴胺拮抗 ’舌性，右發現該化合物具有活性（請參閲表i),依下文所 示尨福祿吡哆致敏卷尾猴之運動困難"測試方法於致敏卷 尾猴中測忒之（請參閲表2) ◊然而，若發現該消旋混合物 不具多巴胺拮抗活性（請參閲表丨），則直接依"經福祿吡哆 致敏卷尾猴中福祿吡哆5丨發之運動困難之抑制”測試方法 g張尺度適用中國國家减 409113 A7 __B7_ 五、發明説明（43 ) 測試該消旋化合物或其對應之s (-)鏡像異構物，如表3所 示.。 多巴胺拮抗活性之測試 1. 阿朴嗎啡（apomorphine)謗發之攀爬之拮抗 使約重2 0克之雌瑞士章氏小鼠禁食約2 4小時，然後經腹 腔（ip)、口服（po)或皮下（sc)施用不同劑量之載劑或受試 化合物（每試驗組N = 20小鼠）。30分鐘後，皮下施用1.25 毫克/公斤劑量之阿朴嗎啡鹽酸鹽，置入攀爬籠中。該籠 寬9公分，深丨5公分，高3 〇公分。每壁具有2 7條水平橫檔， 間隔1公分。施用阿朴嗎啡3分鐘後，持績觀察每一小鼠一分 鐘，記錄其前爪碰觸最高及最低橫檔之次數。以該二分數之 平均値爲該小鼠之分數。最高及最低之可能分數分別爲27及〇 〇 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ------Μ-----装------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 阿朴嗎啡造成之小鼠游泳中斷之正當化 於上述1分鐘攀爬觀察後，隨即將每一鼠置入環狀游泳 槽中兩分鐘’記錄"游泳"之·次數。該槽之高度爲15公分， 直徑爲2 8公分。該槽中心置有一直徑1 〇 5公分、高丨7公 分之環狀障礙物’形成一條寬8.7 5公分之環狀游泳道。水 高5 . 5公分，維持室溫。於地板及槽邊刻刻度’相隔i 8 〇 〇 。以小鼠每次由一個刻度游至另一個刻度爲一次”游泳”， 以所有小鼠游泳次數之平均値爲該處理之分數^經由頂端 鏡子觀察小鼠’記綠每一小鼠游泳1 8 0 0之次數。随時觀察 小鼠出現之受試藥物副作用，如流口水、顫抖、刺激及豎 毛等。 ----- --46-_ 氏?良尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇Χ297公# ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4〇9ll3 A7 --___B7 五、發明説明（44) 表1摘錄本發明代表性化合物及其對應（R)( + )鏡像異構 物實例（實例3)於，，阿朴嗎啡造成之小鼠游泳中斷之正常化„ 試驗之測試結果。本文㈣出阿朴嗎裤引發之游泳中斷之 小鼠試驗之結果，此乃因本試驗中活性之化合物亦發現於 阿朴嗎啡誘發之攀爬拮抗試驗中爲活性。 表1 實例編號 游泳試檢 (腹腔注射劑量毫克/公 平均游泳次數 1 2.5 0 5 0 10 20 20 2 7 40 2 9 2 不活性 3 2.5 7 5 2 7 10 3 8 20 4 2 40 3 8 5 不活性 6 2.5 0 5 0 10 0 20 15 -47 - 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210Χ；297公釐） - - L* - I n^本-I {請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 V al 409113 A7 B7 五 發明说明（45) 40 4 1 --*--- 7 2.5 0 5 0 10 0 20 4 40 1 6 8 2.5 0 5 0 10 0 20 16 9 不活性 10 2.5 8 5 24 10 22 20 3 8 __—----- 11 不活性 ，福谈g比兮致敏之卷尾猴之運動困難 -----—J---rI 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 以成熟雌或雄性卷尾猴爲受試動物，每週口服施用1毫 克/公斤福祿比哆之一次，直到產生運動困難反應爲止。 該運動困難反應包括一或多種下示頰-口腔運動：重覆性 吐舌，重覆性11貪咬或漆纸籠條；及一或多種下示指瘦舞蹈 狀運動：手臂或腿部之各種扭動及/或抽摇運動，軀體及 頸部扭動。當該等運動困難反應持續發生數週後，該猴子 視爲經"致敏"，可用於測試對其他藥物（如本發明化合物） 一張 紙 一本

4〇dii3 A7 ______B7 _ 五、發明説明（46 ) 運動困難反應之發生。藥物治療之間隔至少爲兩週。本發 明代表性化合物之口服施用劑量示於表2。施藥後，立即 使猴子回到原籠中。由兩名觀察員輪留觀察Ϊ _ 3小時，持 續觀察每一狼子於施藥後6-7小時之運動困難反應。觀察 員於每30分鐘記錄所發生之反應種類及其嚴重度。對於重 覆性反應’如吐舌，觀察員記錄一分鐘採樣中該動作之次 數。 表2摘錄本發明代表性化合物用於經福祿ρ比今致敏卷尾 猴中運動困難之測試之結果β 表_2 實例編號 劑量(毫克/公斤’ 口服） 運動困難數/測試數 1 5 0/6 10 0/13 20 0/3 3 (R(+>鏡像異構物） 5 3/4 6 5 0/6 10 0/6 __ 20 0/7 7 20 0/3 8 5 1/2(弱） 10 0/2 2 0 0/2 經濟部中央榇準局貝工消費合作、杜印製 "=---ΗI ^------.訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本'"氏張尺度相中賴家料（CNS ) Λ4規格（21GX297公董） 409113 A7 B7 、發明説明（47) 中對福祿吡哆引發之運動困難 Μ 4本發明代表性化合物抑制解神經性藥物引發之運 動困難土 + 此力’將表3所示劑量之化合物與標準劑量（〇 . 2 5 毫克/公斤 1 ’ 口服）之福祿吡哆同時施用。該劑量爲福祿吡 ^ ~ ^rL '1 、 1 —或二小時内引起所有猴子運動困難反應之劑量 成反應通常持續數小時。依如上所述方法致敏之卷尾猴爲 又4動物。共同施用福祿吡哆與受試化合物，測試方法如 上迷"經福祿吡哆致敏卷尾猴之運動困難，，所述。 表3摘錄本發明代表性化合物於經h a 1 〇 p e r i d ο 1致敏卷 也中對福祿吡哆所引發運動困難之抑制之測試結果。 表3 編號 劑量(毫克/公斤，口服） 運動困難數/測試數 ---—I--- 10 0/5 ——---- 5 10 1/4 ^^__ 20 0/4 α α…％ ,斗、I明令、物用於治療運動失 之活f生成份爲s ( · ) _形態（例如實例2 )，且r ( + )—形態（ '實例3 )與所展現之多巴胺拮抗活性及運動困難反應之 ^ =有關。應可瞭解，本發明呈（R，S)形態之化合物中， 奸Q s (_) ·鏡像異構物爲有效之運動失調抑制劑，其可抑 制對應R ( + )-鏡像異構物之運動困難活性。 、，實例2化合物爲本發明代表性之實例化合物，依前文所 述"於福祿吡哆致敏卷尾猴對福祿吡哆引發之運動困難之 表紙張尺度制( CNS ) Mim ( 210x1^^ ------^---Hi^------IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 紙 一本 大體而言’本發明化合物係施用於包括（但不限於）哺乳 動物之病患，例如人。對此技藝人士而言極明顯地，本發 明化合物可與他種非醫藥不相容性之治療或預防劑及/或 藥劑共同施用。大體而言，本發明之代表性化合物對於實 驗動物並不產生任何明顯毒性。 可使用此技藝熟知之習用製藥方法將本發明化合物製成 ____-51 - 【度適用家彳轉（CNS ) A4規格（210X 297公麓)一 -------- _ 409113 A7 B7 五、發明説明（舫） 抑制"試驗所述方法，但於適當處以適當劑量（毫克/公斤 t ’口服）之運動困難性胺基四氫萘衍生物或解神經性藥劑 取代口服0.2 5毫克/公斤之福祿吡哆，測試實例2化合物抑 制運動失調之能力，例如抑制因運動困難性胺基四氫萘衍 生物（例如本文實例1 〇)或各種抗精神症狀性（解神經性）藥 物引發之運動困難’如氣普嗎精（chlorpromazine).、硫 力精（thioridzaine)、福祿吡哆及類似者）。 表 4 nil ! ! J— PH —Λ m n Hr n ! - I - n 丁 *T (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 測试化合物 測試化合物劑量 (毫克/公斤，口服) 實例2化合物劑量 (毫克/公斤，口服) 運動困1^/測錄 實例10化合物 5 0 4/6 5 1 0 0/6 氣普嗎精 5 0 3/3 5 10 0/3 硫力精 10 0 5/5 10 10 0/5 0.25 0 5/5 0.25 10 0/5 409113 A7 B7 .五、發明説明（相） 可供醫藥之用’亦即，調配含有本發明化合物或其醫藥可 接，鹽及一或多種醫藥可接受載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑 藥组合物，以供口服（呈固態或液態）、非經腸施用、 局邵施用、經肛門施用或經噴霧吸入施用等。 1於口服之固態组合物包括錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑 。於此種固態組合物中，活性成份係與至少—種鈍性稀釋 劑混合’例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖。此等组合物亦 可含有除蚝性稀釋劑以外之物質，例如潤滑劑，如硬脂酸 鎂、滑石粉及類似者。 用於口服之液態組合物包括醫藥可接受性乳液、溶液、 懸浮液、糖漿及酏劑，其含有此技藝常用之鈍性稀釋劑， 例如水及液態石蠟。除鈍性稀釋劑之外，此等组合物亦可 含有佐劑’如濕化劑及懸浮劑，及甜味劑、調味劑、香料 及防腐劑。依據本發明，用於口服之组合物亦包括可吸收 物免之膠囊’如凝膠，該組合物含有活性成份，其中可有 或無稀釋劑或佐劑。 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 本發明用於非經腸施用之製劑包括滅菌水性溶液、水性 有機溶液及有機溶液，懸浮液及乳液。有機溶劑或懸浮基 質之實例爲丙二醇、聚乙二醇、植物油（如橄欖油）及可注 射用有機酯（如油酸乙酯）。該等组合物亦可含有佐劑，如 安定劑、防腐劑、濕化劑、乳化劑及分散劑。 本發明用於局部施用或噴霧吸入之製劑包括本發明化合 物及溶解或懸浮之醫藥可接受載劑，如水、醇水溶液、甘 油、油溶液或油-水乳液及類似物。 52- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇χ297公釐） 409113 A7 經濟部中央標準局I工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（5〇 ) 本發明用於經肛門施用之製劑包括使用適當載劑所製備 之栓劑，該載劑如椰子乳、硬化油、甘油酯或飽和脂肪酸 等。 若需要，本發明化合物進一步可包含於缓釋或標定傳遞 系統中，例如聚合基質、脂小體及微球。 該等组合物中活性成份之百分比互異，因而可製成適當 之劑量。施用於特定病患之劑量依醫生之判定而異，其判 斷基準爲：施用途徑、治療期間、病患身材及生理狀況、 活性成份之效價及病患之反應。因此，醫生在考量所有基 準並使用其代表病患之最佳判斷力後，可便易地決定活性 成份之有效劑量。大體而言，本發明化合物之施用劑量介 於約0.0 1至約1 0 0毫克/公斤體重。 -53 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

木紙張尺度制 {"c^) Mim ( 210X297^t )

Claims (1)

1. 第S6102356號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89jg、申請專利範圍 ：/\B8 修正 戒5^1補充 1. 一種式I化合物

   NHR R

   經濟部中央標隼局w：工消費合作社印製 其申 R1為甲基或乙基；R2為氧、鹵素、低碳烷氧基或低碳 燒硫基；R3為氫、由素、低碳烷氧基或低碳烷基；且 掌性中心*位於（S )(-)形態中；或為其醫藥可接受酸加 成鹽，限制條件為：當R 2及R 3均為氫時，R 1必為甲 基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫、溴、 甲氧基、乙氧基或甲硫基；且R3為氫或鹵素a 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R 3為氫。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其係選自由（_)_ n _ 甲基- (2S)-2 -胺基-5,8-二甲氧基四氫莕氫氣酸鹽及（· )-N -甲基- (2S)-2 -胺基-8-甲氧基四氫莕組成之群。 x根據申請專利範圍第3項之化合物，其係（_) - n -甲基_ (2S)-2·胺基-8-甲氧基四氫萘氫氣酸鹽。 6. —種用於治療或預防運動失調之醫藥組合物’其含有根 據申清專利範園第1至5項中任一項之化合物，及醫藥 可接受載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑。 7. 根據申清專利範圍第丨項之化合物，其係用於治療或預 防運動失調，限制條件為：⑻當R 2及R 3均為氳時，尺t 必為甲基；且⑹當掌性中心*位於（R，s )形態中時， 本紙張尺度適用中1|目家縣（CNS)八4胁（2似297公着） (請先«讀背面之注^^項再填寫本頁) -se 3,,· I. 第S6102356號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89jg、申請專利範圍 ：/\B8 修正 戒5^1補充 1. 一種式I化合物

   NHR R

   經濟部中央標隼局w：工消費合作社印製 其申 R1為甲基或乙基；R2為氧、鹵素、低碳烷氧基或低碳 燒硫基；R3為氫、由素、低碳烷氧基或低碳烷基；且 掌性中心*位於（S )(-)形態中；或為其醫藥可接受酸加 成鹽，限制條件為：當R 2及R 3均為氫時，R 1必為甲 基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫、溴、 甲氧基、乙氧基或甲硫基；且R3為氫或鹵素a 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R 3為氫。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其係選自由（_)_ n _ 甲基- (2S)-2 -胺基-5,8-二甲氧基四氫莕氫氣酸鹽及（· )-N -甲基- (2S)-2 -胺基-8-甲氧基四氫莕組成之群。 x根據申請專利範圍第3項之化合物，其係（_) - n -甲基_ (2S)-2·胺基-8-甲氧基四氫萘氫氣酸鹽。 6. —種用於治療或預防運動失調之醫藥組合物’其含有根 據申清專利範園第1至5項中任一項之化合物，及醫藥 可接受載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑。 7. 根據申清專利範圍第丨項之化合物，其係用於治療或預 防運動失調，限制條件為：⑻當R 2及R 3均為氳時，尺t 必為甲基；且⑹當掌性中心*位於（R，s )形態中時， 本紙張尺度適用中1|目家縣（CNS)八4胁（2似297公着） (請先«讀背面之注^^項再填寫本頁) -se 3,,· I. 409113 A8 m C8 D8 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 '申請專利範圍 ~~ ~ (S )(-)之比例必等於或大於5 〇 %。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中掌性中心*係 位於（S)(-)形態中。 9 ·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R 2為礼、臭 甲氧基、乙氧基或甲硫基；且R3為氫或鹵素。 说根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R 3為氣。 11，根據申請專利範圍第10項之化合物，其中該I合物係 選自由（-)·Ν_甲基_(2S)_2_胺基_5,8_二甲氧基四氫蕃 氫氣酸鹽及（-)-N-甲基-(2S)-2-胺基甲氧基四氫莕 組成之群□ 丨2_根據申請專利範圍第10項之化合物係甲基_ (2S)-2·胺基-8-甲氧基四氫萘氫氣酸鹽。 13.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中該化合物係選 自由下示者组成之群： N -甲基-2-胺基-5, 8 -二甲氧基四氫莕氫氣酸鹽； (-)-N -甲基- (2S)-2 -胺基·5,8 -二甲氧基四氳答氳氣酸 鹽； Ν -乙基-2-胺基-5, 8·二甲氧基四氫莕氫氣酸鹽； (-)-Ν -乙基- (2S)-2 -胺基- 5，S -二甲氧基四氫茶氫氣酸 鹽； N -甲基-2-胺基-5,溴-8 -甲氧基四氫茶鹽氫氣酸鹽； N -甲基-2-胺基-8-甲氧基-5-甲硫基四氫茬鹽氫氣酸 鹽： N.甲基-2-胺基-5-乙氧基-8-甲氧基四氫苯鹽氫氣酸 鹽； -2 - 本纸法尺度適用t國國家標準（CNS ) A4it格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ -1· 409113 8 8 8 8 ABCD 、申請專利範圍 N-甲基-2-胺基_6_溴_5,8_二甲氧基四氩茬鹽氫氣酸 键， (-)-Ν-甲基_(2S)-2-胺基-8-甲氧基四氩苯；及 N-甲基-2-胺基-8-甲氧基四氫茬氩氣酸鹽。 14. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中該運動失調為 遲發性運動困難。 15. —種製備式ί化合物之方法，

   NHR1 R (請先聞讀背面之注意事項再填寫本更) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 其中 R為甲基或乙基’R為風、南素 '低碳艘氧基或低碳 烷硫基；R3為氫、鹵素、低碳烷氧基或低碳烷基；且 掌性中心*位於（S )(-)形態中；或為其醫藥可接受酸加 成鹽’限制條件為：當R2及R3均為氫時，R 1必為甲 基； 該方法包括使式VIII單一鏡像異構物與一還原劑反應，

   NHR1 SR.· 其中R "為低碳烷基 -3- 本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） ABC0 409113 、申請專利範圍 16.根據申請專利範圍第1至5及第7至1 4項中任一項之式I 化合物，其係用於製備供治療或預防運動失調之藥劑。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製