SI8310864A8 - Postopek za pripravo 1-(disubst.fenil)-2-amino etanolnih derivatov - Google Patents

Description

* - Ρ~£β4783

Vo*'/o/

Dos.74051 LD 626-3 YU 05.04.1988. . AKTIEBOLAGET DRACO Švedska

Oblast tehnike

Pronalazak spada u oblast proizvodnje novih farmaceutski korisnih jedinjenja, a posebno se odnosi na postupak za dobivanje etanolaminskih derivata koji poseduju bronhospazmolitički efekat i efikasni su u lečenju reversnih obstruktivnih bolesti pluda, i raznih geneza, posebno astme. Ova jedinjenja ispoljavaju produženo vreme trajanja terapeutskog efekta i smanjeni stepen nuz-pojava, naročito stimuliranja srca, a takode ispoljavaju i unutrašnji bronhodilatatorski efekat.

Prema Medunarodnoj klasifikaciji patenata pronalazak je svrstan u klase C O7c/&5?06; A 61K 31/£J£*.

Tehnički_groblem

Pronalaskom se rešava problem dobijanja novih etanolaminskih derivata željenih karakteristika.

Jedinjenja koje je poznato pod generifikim imenom terbutalin strukturne formule ..........r'“......-

Hu je jedno od trenutno poželjnoh dugotrajnih bronhodilatatornih lekova na tržištu i opisano je, izmed ju ostalog, u US patentu 4 011 258, da ima vreme trajanja terapeutske aktivnosti oko 6 do 8 časova. Ovo vreme trajanja potvrdjeno je sa mnogo godina kliničkog iskustva i može se kvatifikovati nalaženjem da je potrebna koncentracija terbutalina u serumu najmanje oko 2 ng/ml za postizanje Željene terapeutske aktivnosti (Hdrnblad et al., Europ.J.clin.Pharmacol.10 9-18 (1976),

ΜιΑλ

Drugo dugotrajno bronhospazmolitičko efikasno jedinjenje pri-stupačno na tržištu, salbutamol strukturne formule

ima vreme trajanja bronhospazmolitiSke aktivnosti koje je otprilike jednako vremenu trajanja terbutalina.

Pokušaji da se dobiju bronhospazmolitički aktivna jedinjenja dugotrajne aktivnosti navedeni su u literaturi. Tako, Zoisa, Sci. Pharm. 3_2 (1964) 2 76-92 opisuje i.a. iszevsne estre atanolaminskih derivata koji su bili poznati u to vreme. Minatoya, The Journal of Pharmacology and Experimental therapeutics Vol. 206 No. 3, 515-527, opisuje farmakološke osobine jedinjenja poznatog kao bitolterol formule

Pokazalo se je da jedinjenje bitolterol, koje je takodje opisano u Belgijskem patentu 748 178, ima vreme trajanja aktivnosti koje se može uporediti sa salbutamolom. 3 QBi§_£®i®Siš«t§hniČkog_groblenja<>i>sa_Briinerima_i2Vod2enja

Pronalazak sada obezbedjuje postupak za dobivanj e novih jedinjenja koja imaju bronhospazmolitičku aktivnost pri oralnom davanju i ispoljavaju vreme trajanja aktivnosti od 12 h ili više. Jedinjenja dobivena postupkom prema pronalasku, koja su mono- ili dieetri terbutalina, takodje ispoljavaju niži stepen neželjenih kardiovaskularnih nuz efekata. Tako, ispoljavaju manji hronotropni i inotropni efekat od terbutalina. Jedinjenja takodje ispoljavaju unutrašnji bronhodilatatorni efekat.

Jedinjenja dobivena postupkom prema pronalasku mogu se koristiti za spravljanje farmaceutskih preparata koji ih sadrže kao aktivne sastojke, tako da se koriste u lečenju, naročito bronhodilatacije kod sisara, uključujuči ljude. Dalje jedinjenja dobivena postupkom prema pronalasku, odnosno preparati sa ovim jedinjenjima, mogu se koristiti za proizvodnju relaksacije uterusa.

Prema torne, pronlazak obezbedjuje postupak za dobivanje jedinjenja formule :

ch-ch2-nh-r

i na njihove terapeutski prihvatljive soli, pri čemu u 12 gornjo j formuli R, R i R ima ju sledeča značenja s 5

R se bira iz grupe koja sadrži -CiC^Jg,

-CII ^ch2\

Cii. CII. J*2

xCII2X σι. >^Π2 r 1 2 Π se bira iz grupe koja eadr?ii Π i R , 2 R pretstavlja radikal formule _3 0R v, * N-C-

R 3 gde se R bira is grupe koja sadrži (a) H (b) alkll grupe koja eadrže 1-3 ugljenikova atoma (o) RS— g.le so R5 bira iz grupe koja sadrži (a) OH (b) alkoksl grupe koje sadrže 1-3 ugljenikova atama i gdo se R* bira iz grupe koja sadrži (n) Π (b) alkll grupe koja sadrže 1-3 ugljenikova atoma " e i pod uslovom da su κ i Rq spojeni kako sledit

Knla je R 3

tada je R 4 H alkll grupa sa 1-3 ugljenikova atoma Π H ili alkll grupa na 1-3 ugljenikova atoma

n - 5 - 'r

Formula I tako obuhvata jedinjenja koja ima ju jedan hidroksi siip-*stituent u položaju 3 ili 5 na fenil radikalu koji je supstituisan

I i drugi hidroksi supstituent koji je nesupstituisan, i jedinjenja koja imaju obe hidroksi grupe u osnovnoj strukturi supstituisane« 12

Ilustrativni primeri radikala R i R sui n

II h2n-c CH« o sj II XN-C- CH3%> Ϊ XN-C- / CH-CH-CH- g J * N- II . XN-C-

H fH3 7\1 CH3/

H

0\A

H κ N-C-

HO -CK s κ ^ N-C·

H 4

CH. CH3CH2

7

Ilustrativni primeri jedinjenja iz pronalaska suj 7 0

CH-. I 3 1,-NH-C —CH, in3

6

g

, fH3 ^-ch-ch2-nh-|:—ch3 CH.

Ah.

CH- n N? II ^N-Č-O CH CH. N-C-0

CH. 10

:η. :η,

ChL I 3 NH-C— CH, K 11

12

N- ch3ch2ch^ CH3CH2CH2

13

'OH iH-CH2 CH-I 3 -NH-C -

ch3ch2ch ch3ch

YH· ?H3 ch-ch2-nh-^ - CH3

CH 3

-NH-CH N CH C H

X

CH CH

15

.CH 2\ CH.

CHgCH ^ J .N-C-l ch3ch2 CH-CH, 3 ^ N-C-0

O CH.T CH. CH. ch3ch2 0

CH 2\ CH. CH.

.ch9 \ ch2 . CH. 2\ 16

^CH CH.

CH CII. 2\ CH. CH.

CHgO

H°V^v PH .CH.

__ HlCH2-NH-CH^ *^CH. CH2 H . O

HO CH_ N-C-0

PH —CH-CH2-NH-CH .ch9/ 2\ CH, CH. CH.

CH 2\ CH. CH. 17 17

CH. ch2-nh-ch ·. ^ch2 CH.

CH2-NH- c. K. CH.

.CH 2\ CH. CH.

3 CH. CH. \ CII.

CH.

CH CH. CH.

OH I I CH-CH^-NH -C CH. CH, \ CH. CH. / I!

19 CH, p r^N-C-0 CH, CH,\3 N-C-0

CH.

.CH ch2-nh-c' ‘CH. CH. CH.

CH. .CH. CH. 'CH.

20

CH CH. CH. 2\ CH. H°-©\

CH CH. CH.

n O

CH 2 2 21

C

oj * I 3

CH

Poželjna grupa jedinjenja formule I sui 1. Jedinjenja gde je R -C(CH3)3 2. Jedinjenja formule N-C-O.

OH fH3 ^~^-Žh-ch2-nh-c - CH3 Νΐ° · H3 II . u kojoj su

i R H ili alkil grupe koje imaju 1-3 ugljenikova atoma. 3.

Jedinjenja formule

III

u kojoj su R i R H ili alkil grupe koje imaju 1-3 ugljenikova atoma. 3 22 3 4 4. Jedinjenja formula II i III u kojima su R IR CH^ ili ch3ch2.

Poželjno jedinjenje iz pronalaeka je jedinjenje formule

- 23 -

Pošto jedinjenja iz pronalaska formule Σ poseduju najroanje jodan asimetrična ugljenikov atom, pronalazak uključuje ave mogude optički aktivno obliko i raconuike omooo jedinjonja. Racomsla ameša moče oe razločiti konvencionalnim Bredatvima, na primor, obratovanjem noli na optički aktivnom kisolinom, i posle toga frakcionom kristallznol-jom.

Pronalazak takodje uključuje solvate jedinjonja formule I kno Sto ou aolvati sa vodom - 1/2, 1 ili 2 mola vode na mol jedinjonja 1 -i sa allfatlčnim alkoholima, 1 mol alkohola na mol jedinjonja I. U kliničkoj praksi jedinjenja de se normalno davati oralno, lnekcijom ili inhalacijom u obliku farmaoeutskog preparata ko ji obubvata aktivni sastojak u obliku originalnog jodinjenja ili onciono u obliku njegove farmaceutaki prihvatljive soli, zajedno na farma-coutski prihvatljivim nosačem koji moče biti čvrst, polučvrnt ili tečan razblačivač, ili jo to svarljiva kapsula i to je dalji anpokt pronalaska. Jedinjenja se mogu takodje koristiti boz noaečeg matori jala. Kao primeri farmacoutakih preparata mogu, so spomenuti tablete, kapi, aerosol za inhalaoiju, itd. Obično de aktivno supstanoe Siniti izmedju 0.05 i 99, ili izmodju 0.1 i 99% teč, od preparata, nn primr, izmed ju 0.5 i 20% za preparate koji su namenjeni za inoktiranjo 1 izmedj 0.1 i 50% za proparato koji nu namenjeni za oralno dnvanjo.

Nova jedinjenja prema pronalasku mogu so davati u obliku soli ija fizioloSki prihvatljivim kinelinnma. Fodeene kiseline koje se mogu koristiti su, na primer, hlorovodonična, bromovodenična, mmimrnih f urnama, limunska^ vinska, maloinska i dilibarnn kise lina.

Pronalazak daljo obezbedjuje farmaceutsko preparate koji obuli vata ju kao aktivni sastojak najmanje jedno.od jedinjenja prema pronalasku zajedno sa farmaceutskim nosačem. Takvi preparati mogu biti

I λ; ' - i 4 - namenjeni za oralno, bronhijalno, rektalno 1 parenteralno davonje.

Za proizvodnju farmaceutskih preparata u obliku doznih jedinica - za oralnu primenu koje aadrže jedinjenje iz pronalaoka u obliku olo- bodne baze ili njegovo farmaceutoki prlhvatljive soli, aktivni sastoja} se može me fiati sa nekim 5 vratini, lsitnjenim nosačom, na primar, laktozom, aaharozom, sorbitolom, manitolom, takvim škrobom kio Sto je škrob iz krompira, akrob iz kukuruza ili amilopoktin, oa derivatom celuloze ili žolatinom, i takodjo može uključivati mnživa kao Pto tm magnezijum ili kalcijumrstearat ili Carbowax ili drugi poliotilcnglikol ni vookovi, pa ee komprimuja tako da ae obrazu ju tablote ili centri za dražee. Ako au potrebne dražee, centri se mogu prevudi, na primer, aa konoentrovanim raa tvor ima Sodera koji mogu sadržati gumlarnbiku, talk i/lli t i tan-d iokg i d, ili alternativno sa nekim lakom koji se rastvara u lako isparljiviin organskim rastvaračiraa ili ameuama organskih rastvarača. U ove prevlako mogu ee dodati bojo* Sa pravljenje makih želatinskih kaspula (zatvorene kapsule oblika perli) hoje ondrže želatin i, na primer, glicerol, ili sličnih zatvorenih kapoula, akti-/ t .. vna supstanca še može mefiati sa Carbowax-om* Tvrda Selatinske kapsulo mogu aadržati granulate aktivne nupstanoo sa čvrstim, 'lsitnjenim nosačima kao Sto su laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, ekrobovi (na primer, škrob iz krompira, škrob iz kukuruza ili amilopektin) , derivati .celuloze ili želatin, i mogu takodje uključivati mngnar.ijum-stearat ili stearinsku kisellnu. Dozne jedinica za rektalnu primerni mogu biti u obliku supozitorija koje obuhvntaju aktivnu supst^pcu u smefii sa Carbowax-om ili drugim polietilenglikolnim vonkovirm.

Svaka dozna jedinica poželjno nadrži 1 do 50 mg aktivnog nantojkn.

Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku sirupa, suspenzija ili emulzija, na primor, koje nndrža od oko 0.1% do 20% to v,. aktivne Dunntanco i takodjo, prema potrobi, tnkve dodatke kao Pio - 25 - sredstva za stabilizaciju, sredstva za euspendovanHe Sredama.rit’ d.lopergovanje, sredstva za davanje mi risa i/ili sredstva za zasla-djivanja.

Tedni preparati za rektalno davanje mogu biti u obliku vodenih rastvora koji sadržo od oko 0.1% do 2% taž. aktivne supstance i takodjo, prema potrebi, sredstva za stabilizaciji! i/ili pufarske n upata n ce.

Za paronteralnu primenu lnokoijama nosač mo3e biti storilna, parenteralno prihvatljiva točnost, n.pr., voda bez pirogena ili vodo- > ni ra3tvor polivinilpirolidona, ili neko parenteralno prihvatljivo ulje, n.pr., orahovo ulje i opciono sredstva za stabillzaoiju i/ili pufor3ke supntanae. Dozne jodiniae raotvora mogu biti podeono uklopijone u ampule, pri Serau svaka doza poželjno sadrži od 0.1 do 10 mg aktivnog »astojka.

Jh davanje u bronhije, preparati bu podesno u obliku rastvora za prskanje ili suspenzije za prskanje. Rastvor ili suspenzija podenno sadrži od 0.1 do 10% tež. aktivnog saatojka. »

Doza u kojoj se aktivni sastojoi daju možev varirati unutnr Siro-kog intervala i zaviside od raznih £aktora kao Sto su, na primeri pojedinaSni zahtevi svakog pacijenta. Podesna oralna doza može var ir «a ti od 5 do 200 mg na dan.

Prilikom tretiranja sa dozom aerosoli, podesna doznn jodinicn može sadržati od 0*1 do 10 mg aktivnog sastojka. Jednn ili dve talvs jedinico mogu se davati prilikam svakog tretiranja. ·

Fnrmnceutski preparati koji sadrSe aktivno nnstojke mogu s»· po-desno formulisati tako da se obezbode doze unutar ovih intorvila i 11 kao pojedinačne dozne jedinico ili kao višestruke dozne jedinleo.

Pokazano jo u rezultatima testova u Tablici I niže da je kol 26 jedinjenja lz sadašnjeg pronalaoka nastupanjc bronhodilatatornog ofekta sporije nogo nartupanje bronhodilatatornog efekta kod roferentne supstance terbutalina. Profil Aktivnosti učlnlče jedinjenja iz pronalaska podesnim za koriščenje, ne s tuno samoEtalno’' u kontinualnoj terapiji odrSavanja, vod takodje u akutnoj terapiji % u kombinaciji sa bronhodiiatatornim lokovima koji imaju.brSe na3tu-pnnje ef okata. Kao primeri pozna tih bronhospazmolitiSkih sredo tava koja ou podosna za koriščenja u kombinaciji sa jedlnjenjima iz sada-Bnjeg pronalaaka mogu se oporoenuti terbutalin, ib« te rol, orcipronnlin, salbutamol, epinefrin, lzoprenalin 1 efedrin.

Ova jedinjenja imaju sledečo strukturne formule«·

HO

HO

CHrCH2-HH-CH3 epinefrin

HO no

I CII-CH2-NII-CH lzoprenalin

OH

I 27

CH-CH 1 .............. OH HO CHoi 3 2-nh-ch ch3

ch3 3

orciprenalin ibuterbl terbutalin' salbutarnol efertrin r 28

Sledeča bronhospazmolitički aktivna* jedinjenja mogu se takodje koristiti u kombinaciji ea jedinjenjima iz pronalaska: • » k *

HO

-*

Farmaceutski korobinovani preparati koji sadrže jedinjenje iz pronalaska zajedno sa daljom bronhospazmolitički aktivnom supstan-com sa brŽim nastupanjem efekta Sine dalji aspekt sadašnjeg pronalaska U farmaceutskim preparatima koji sadrže kombinaciju jedinjenja formule X sa konvencionalno koriščenim bronhospazmolitičkim sredstvom kao što je spomenuto gore, težinski odnos poznatog jedinjenja prema jedinjenju I iz pronalaska je podesno od 1:2 do 1:5 i, poželjno od 1:3 do 1:4. 29

Postupak prema pronalasku obuhvata redukciju jedinjenja formule ................. ~ ...................

pa se posle toga, po potrebi, zaštitne grupe zamenjuju sa vodonikom, 12 pri čemu su u formuli R, R i R kao što je gore definisano.

Redukcija se može vršiti analogno poznatim metodama za reduk-ciju, kao što je sa NaBIL.

Za dobivanje takvih jedinjenja formule (I) u kojima je R^H, podrazumevade se da de polazni materijal biti 3,5-disupstituieano jedinjenje, gde je radikal -OR1, ili odgovarajudi eupstituent, zaštitna grupa za hidroksilnu grupu -OR^ gde je vJ zaštitna grupa za hidroksilnu grupu koja se obično koristi, za koju su gore dati primeri-, koja se zamenjuje sa vodonikom u stupnju u kome se» po potrebi, preostale sfaštitne grupe zamen ju ju sa vodonikom.

Benzil je poželjna zaštitna grupa za hidroksilnu grupu« _ Benzil je takodje poželjna zaštitna grupa za aminski azot.

Jedinjenja formule (I) koja se tako dobivaju, se, ako je potrebno, razlažu na evoje optičke izomere. Jedinjenja (I) se takodje, ako se želi, pretvaraju u farmaceutski prihvatljive soli, "

Intermedijeri ko ji se koriste u gornjem postupku su u nekim slučajevima nova jedinjenja. Niže de biti ilustrovano kako se ovi intermedijeri mogu dobiti. Sve ilustrovane reakcije su poznate.

Radi uprošdavanja, specifičnim primerima de biti prikazani razni načini dobivanja intermedijera. Bide jasno i kako se ovi specifični primeri mogu primeniti za dobivanje drugih intermedijera koji se mogu pokazati potrebnim za dobivanje drugih jedinjenja. - 30 -

Na.Cin—za_d-ob±vanie_intermed±^iera.

Se02 di,oksan h2o

31

Polazni materijali formule 31

R 1 2 u kojoj su R, R 1 R kao što je gore definisano, su nova jedinjenja 1 u tom smislu čine jedan aspekt pronalaska.

Pronalazak je ilustrovan sledečim primerima :

Primer 1 : Dobivanje l-/bis-3',5*-N,N-dimetilkarbamoiloksi)fenil/-2-N-terc.butilaminoetanol a) Bis-^S-^N^N-dimetilkarbamoiloksi^fenilglioksa^monoetil^acetat

Rastvoru od 5.9 g (0.02 mola) bis-3,5-(NfN-dimetilkarbamoiloksi)-acetofenona u 100 ml dioksana doda se rastvor od 4.4 g (0.04 mola) Se02« Dobivena smeša je refluktovana uz mešanje tokom 18 h. Pošle filtracije i uparavanja rastvarača, zaostalo ulje je rastvoreno u 100 ml etanola i refluktovano 10 min. Ostatak dobiven posle uparavanja je rastvoren u dietil etru i ispran dva puta sa vodom. Etar-ski rastvor je osušen preko MgS04, procedjen i uparen do suva dajuči svetlo žuto ulje.

Prinos: 4 g NMR 1CDC13) <fppm: 1.15 (3H,m) ? 3.10 (12H#d) j 3.65 (3H,m) ; 5.65 (IH, s) ; 7.60 (3H,m)

/0CH2CH3 C-CH II \ 0 OH CH II o 32 b) Rastvoru j edinj enj a.dobivenog u stupnj u a), ,4 g JO.011 mola) u 100 ml etanola dodato je 1.3 ml t-butilamina (0.012 mola). Rastvor je refluktovan 1 h. Jedinjenje dobiveno u ovom stupnju, jedinjenje formule

nije izolovano,ved je upotrebljeno u obliku dobivenog rastvora. c) Reakcionom rastvoru dObivenom u stupnju b) dodato je 0.8 g (0*02 mola) NaBH^ u 20 ml vode i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Ostatak dobiven posle uparavanja je rastvoren u dietil etar-vodi, i etarska faza je ispraria sa još vode. Etarskoj fazi je žatim dodat etanolni hlorovodonik, i dobiveni rastvor je zatim uparen dajuči naslovni proizvod u obliku ulja koje je krista-lisalo iz izopropanol/dietil etra.

Prinos: 2.4 g "r........... ......’· “H'

Na sličan način je izvedeno : - 33

Dobivanje l-/bis-(3',5r-N,N^<UmetilkarbamoilokBi)fenil/-· 2-N-tero.butilamlnoetanol hlorhldrata NMR / ppmi 1.3 9H(e).· 3.0 12H (d)i.3.2 2H (m) ι 4.6 (DOH) | 5.0 IH (qb 7.0 3H (m) (020) GCMSi 99.6 % C1‘lzta8.e-e » Cl*haaji.. β.β Ϊ HPLCt Ϊ00.0 %

3 CH 3

l L 3' KW0 2163

Dobivanje 1-/3-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)-5-hidroksi)-fenil-2-t-butilamino-etanol hlorhldrata GCMS» (di-TMS-derivet ) 99 % NMR £ HPLCi 99 \ ppmi 1.00 9H(s); 3.05 6H(d)i 3.12 2H(m)j DOH 4.70j 4.95 lH(.q)i 6.70 3H(m) (020)

,- 34 - > >

Dobivanje 1-/3' ^'-bis- (N-etilkarbamoiloksi) ^fenii-Z^t butilaminoetanol hlorhidrata NMR ζ ppm« 1.2 6H(t)i 1.5 9H (s)j 3.3 6H(mb 5.3 lH(m) 6.1 2HCt)i 6.9 3H(m) (CDC13, TMS) HPLCi 98,4 \

II 0

OH I Clj-CH^-N li CH.

C-CH

3

Dobivanje l-/Bis-(3',5'-(NfN-dimetilkarba!noilok&i)fenil/-2- / · ciklobutilaminoetanol sulfata NMR (020)/ppmi 2.05 6H (m)> 3.00 14H (m)« 3.65 IH (m)i 4.60 (00H)j 4.95 IH (mli 6.95 3H (m).

- 35 -

Dobivanje l-/bis-(3%5'-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)fenil/-2-(l-metil)-clklobutllarolnoetanol· h-lorhidrata « HPLCt 98.9% Sletoda C1 izrad.* 8e5% 01 nacij.* 8*4% NMRi (020) / ppmi 1.50 3H (a), 2.10 6H (m)j 3.08 14H.(m)| 4.70 (ΟθΗ)ι 5.08 IH (m}| 7.00 3H (m).

; hci

Primeri dobivanja farmaceutskih preparata, kao i testiranja izvedena sa jedinjenjima dobivenim postupkom prema pronalasku, izneti su u jugoslovenskoj patentnoj prijavi P-1704/81. ...... .................. \

Dos.74051 · LD 626-3 Υϋ 05.04.1988. P-864/83

NAVOD·PRIJAVIOCA'O ~NA JBOL JEM NJEMU POZNATOM NAČINU ZA PRIVREDNU

UPOTREBU PRI JAVI» JENOG PRONALASKA f

Dobivanje l-/bis-3',5*-N,N-dimetilkarbamoiloksi)fenil/-2-N-terc.butilaminoetanol a) Bisi3x5-^NiN-diinetilkarbamoiloksi]_fenilglioksal_monoetil_acetat

Rastvoru od 5.9 g (0.02 mola) bis-3,5-(Ν,Ν-dimetilkarbamoiloksi)-acetofenona u 100 ml dioksana doda se rastvor od 4.4 g (0.04 mola) SeC^. Dobivena smeša je refluktovana uz mešanje tokom 18 h. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, zaostalo ulje je rastvoreno u * 100 ml etanola i refluktovano 10 min. Ostatak dobiven posle uparavanja je rastvoren u dietil etru i ispran dva puta sa vodom. Etar-ski rastvor je osušen preko MgSO^, procedjen i uparen do suva dajuči svetlo žuto ulje.

Prinoss 4 g NMR ICDC13) <fppm: 1.15 (3H,m)j 3.10 (12H,d) ; 3.65 (3H,m) } 5.65 (IH, s); 7.60 (3H,m)

/ C-CH II N 0

och2chOH 3 b) Rastvoru jedinjenja dobivenog u stupnju a), 4 g (0.011 mola) u 100 ml etanola dodato je 1.3 ml t-butilamina (0.012 mola). Rastvor je refluktovan 1 h. Jedinjenje dobiveno u ovom stupnju, jedinjenje formule nije izolovano,ved je upotrebljeno u obliku dobivenog rastvora. c) Reakcionom rastvoru dobivenom u stupnju b) dodato je 0.8 g (0.02 mola) NaBH^ u 20 ml vode i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Ostatak dobiven posle uparavanja je rastvoren u dietil etar-vodi, i etarska faza je isprana sa još vode. Etarskoj fazi je zatim dodat etanolni hlorovodonik, i dobiveni rastvor je zatim uparen dajudi naslovni proizvod u obliku ulja koje je krista-lisalo iz izopropanol/dietil etra.

Prinos; 2.4 g

Aktiebolaget Draco zastupa :

. TEL.: 331-970, 3A6-185 ( TELEX 12910 MIKUEU YU TELEFAX 345-005

RAD Dr. IVA

11101 BEOGRAD, VLAJTOVIČE7A 2J V.

Claims (1)

1. P-864/83 Dos.74051 LD 626-3 YU 05.04.1988. -3<f- PATENTNI ZAHTEV: Postupak za dobivanje stane leftiuLirskili derivata formule

   i njihovih terapeutski prihvatljivih soli, pri čemu je u formuli R odabrano u grupi koja se sastoji od -C(CH3)3, -CH.1 CH CH CH„ i -C"^ CH. 2 «2^ R* je odabrano u grupi koja se sastoji od H i 2 R pretstavlja radikal formule R1 2» R? N ? N-C- 4/ u kojoj je R3 odabrano u grupi koja se sastoji od H, alkil grupe sa 1-3 C-atoma 4 i gde je R odabrano u grupi koja se sastoji od H i alkil grupe sa 1-3 C-atoma, naznačen time, što obuhvata redukciju jedinjenja formule RX0

   O C-CH=N-R

   Aktiabolaget Draco; zastupa :

   1 2 2 u kojoj R, R' i R imaju gore data značenja, sa redukujučim 3 sredstvom kao što je NaBH4# na sobnoj temperatur^ u vodenom rastvoru, posle čega se, ako je potrebno, zaštitne grupe zamenjuju vodonikom, a dobiveno jedinjenje formule (I), ako se želi, prevodi u svoje terapeutski prihvatljive soli i/ili razlaže na svoje optične antipode.