SU986296A3

SU986296A3 - Способ получени производных флавана или их солей

Info

Publication number: SU986296A3
Application number: SU802912758A
Authority: SU
Inventors: Фредерик Батчелор Джон; Джон Бауер Денис; Фрэнсиз Ходсон Гарольд; Вильям Тальбот Селвэй Джон; Альберт Блейкер Янг Дэвид
Original assignee: Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date: 1978-03-15
Filing date: 1980-04-25
Publication date: 1982-12-30
Also published as: YU271582A; RO82526B; AR225175A1; AU529313B2; CA1193273A; AU4510879A; ZM2479A1; IN151598B; PL122049B1; PT69349A; HU187755B; JPS54130575A; RO86258A; YU61679A; HUT35173A; EP0051061A3; EP0004579B1; ZW5979A1; IL56871A; MC1254A1

Description

.-метоксифенил)-пропан-1 -ола, т пл. lU . Весь продукт кип т т с обрат ным холодильником вместе с 100 мл уксусной кислоты в течение 2 ч, раствор упаривают, и астаток хроматографируют на алюмогеле, элюируют толуолом и получают 8,0 г 4-метоксифлавана , т.пл. 82-83°С. П р и м ё р 8. Синтез 2,k -диметилфлавана . 8,20 г 2-ОКСИ-2, -диметилхаль кона суспендируют в 150 мл этиловог спирта и добавл ют отдельными порци ми 2,50 г боргидрида натри . Смесь перемешивают в течение получаса, и полученный раствор выдерживают в течение 8 ч. Растворитель выспаривают, остаток раствор ют в хлороформе и промывают водой. Выпариванием хлоро форма получают сырой промежуточный карбинол, который кип т т с обратным холодильником вместе с 100 мл уксусной кислоты в течение 2 ч. Выпариванием получают масл нистый остаток, который хроматографируют на алюмогеле, использу в качестве элюирующего растворител толуол. Основную фракцию после выпаривани растворител отгон ют в вакууме, получа в результате it,80 г 2,k-диметилфлавана , т.кип. 135-1 5 С при 0,8 мм рт. ст. (107 Па). Примеры . Способом,, аналогичным описанному в примерах , получают соединени (см, табл. П р и м е р 55. Испытани in viv В оливковом масле фармацевтического сорта раствор ют 4,6-дихлорфла ван в .количестве 3 мг/мл и 1 мг/мл, 0,1 мл аликвоты этих растворов ввод т перорально мышам. Вызывают ретроорбитальные кровотечени полчаса, час спуст после введени дозы, ежечасно (7 ч) и вно через 2 ч. Отдел ют плазму от вз той крови и испытывают ее на противовирусную активность в соответстви с методикой подавлени бл шек. Чере 2 ч от каждой мыши собирают общее количество фекали и разм гчают его минимальным количеством абсолютного спирта, и эту жидкость испытывают на антивирусную активность в соотве ствии с методикой подавлени тромбоцитов . Удал ют у мышей желчные пу зыри и каждый экстрагируют 10 мкл абсолютного спирта. Каждый экстракт также подвергают испытанию на подав ление бл шек. 6 Противовирусную активность набло дают на образцах плазмы по 2 ч после введени на экстрактах желчных пузырей и фекали .. Путем калибровки относительно стандартной кривой концентрации плазмы спуст час определ ют как равные 2-Ц мкМ дл мышей, которые получают малую дозу, и Ю мкН дл мышей, которые получают большую дозу (дозы соответственно равны 30 мг/кг иЮОмг/кг веса тела). П р и м е р 6. Введение через нос.. Моделирование in vitro. Готов т чашки Петри аналогично тому, как это делают в опытах с подавлением тромбоцитов, и сливной слой клеток покрывают слоем агарозного гел . В этаноле раствор ют 1 мкг ,5-дихлорфлавана и нанос т на крышку чашек Петри. После испарени эти лового спирта оставшеес соединение растекаетс по внутренней поверхности крышек. Крышки помещают на чашки Петри. Приемлемое соединение проникает через слой агарозы, вызыва полное подавление образовани бл шек. Следующие композиции готов т, по известным в фармацевтическом произв .оастве методикам. П р и м е р 57. Готов т состав дл ингал ции, использу следующие компоненты, г: k ,6-Дихлорфлаван О,Об Изопропилмиристат 10 Твин 80 0,5 Спан 800,5 Метил-пара-оксибензрйна кислота До 100 мл П р и м е р 58, Готов т суспенЗию дл применени ее в качестве носовых капель, использу следующие компоненты, г: k ,6-Дихлорфлаван0,6 Келтрол0,1 Хлористый натрий0,5 Натрийлаурилсульфат0 ,1 Метил-пара-оксибензойна кислота 0,1 ВодаДо 100 мл П р и м е р 59. Капсулы 1 А ,6-Дихлорфлаван, г 6 Высушенный в струю молочный сахар, г 300 Каждую желатиновую капсулу (размером 0) заполн ют 500 мг состава в расчете 10 мг активного компонента на капсулу. П р и м а р 60,Капсулы 2 4 ,6-Дихлорфлаван, г 6 Высушенный в струе молочный сахар, г 208 Кукурузный крахмал, г 20,8 Поливинилпирролидин, г 5,2 Каждую желатиновую капсулу (разм ром 1) заполн ют tOO мг состава из расчета 10 мг активного компонента на капсулу, П р и м е р б1. Таблетки с,4 ,6-дихлорфлаваном . Методом влажного гранулировани готов т состав дл таблеток, содерж щих смесь V ,6-дихлорфлавана (10 мг молочного сахара (90 мг), кукурузного крахмала (10 мг) и стеарата магни (1 мг). Примеры 62-112. Следу методике примера 60, готов т таблетки, кажда из которых содержит одно из производных флавана по примерам . П р и м е р 113. Масл ные раство ры 4,6-дихлорфлавана. ,6-Дихлорфлаван, г 1 ;Фармацевтическое оливковое масло, г 1 Дл перорального применени соединение раствор ют в оливковом масл П р и м е р 114. Испытывают разл ные производные флавана на уменьшение тромбоцитов в соответствии с ме тодикой, описанной выше, и определ их ЕДгдрпротив риновирусного сиротипа 1В (см. табл. 3) Установлено, что соединени форму лы (1 ) обладают низкой токсичностью и характеризуютс величиной 1-Д(при дозировке более 500 мг/кг. Активность может быть установлена в опытах по подавлению бл шек и измерена в опытах по их уменьшению.. Оба метода анализа включат образование моносло клеток культуры в чаш ке Петри с последующим заражением их суспензией вируса и затем нанесением на культуру питательной агарозы в виде гел . Этот гель не позвол ет распростран тьс вирусу через культуру, и в результате образуютс , площади локализованного разрушени клеток или бл шек. В опыте с подавлением бл шек диск фильтровальной бумаги, который удерживает 0,01 мл пропитки раствором соединени , помещают сверху агарозного гел . Соединение может затем диффузировать по всему гелю, так что сама высока концентраци его будет вокруг диска и сама низка у кра чашки Петри. Эффективность соединени может быть обнаружена по зоне подавлени образовани бл шек. Активность измер ют методом уменьшени бл шек. В питательную агарозу, используемую в качестве верхнего сло , ввод т соединени формулы (1) известной пол рности в известных количествах. Подавление бл шек пропорционально концентрации соединени . Число бл шек выражают в процентах от контрольного числа и нанос т на кривую доза - реакци . Из этой кривой может быть,найдена 50%-на эффективна доза (ЕД5о) Фармацевтические композиции могут вводитьс парентерально, перррально или внутрь носа, или использоватьс в виде свечей, ингал ций, мазей, кремов, аэрозолей, порошка или.паров и капель в нос и т.д„ когда состав используетс дл лечени риновирусных инфекций. В случае таких инфекций композиции ввод т перорально или парентерально в дозированных количествах, рассчитанных на свободный флаван, примерно от 0,125 мкг до 125 мг на кг, предпочтительно 0,25 мкг - 125 мг/кг и наиболее предпочтительно 8-30 мкг/кг тела млекопитающего. Эти комПОЗИЦИИ ввод т несколько раз в день в количестве 10 мкг - 100 мг, желательно 0,1-10 мг в расчете на разовую дозу. При пероральном введении порошки тонкого помола или гранулы могут содержать разбавитель, диспергатор и/или поверхностно-активное веще ство и, могут присутствовать в жидкости , воде, сиропе, в капсулах или таблетках в сухом состо нии, или неводных растворах, или суспензи х, в которые может включатьс суспензирующий агент, в таблетках в которые могут включатьс св зующие и смазывающие вещества; или в суспензии в воде или в сиропе. Где это желательно или необходимо, могут добавл тьс ароматизирующие, консервирующие , суспензирукйцие, эмульгирующие или загущающие вещества. Таб петки, капсулы и гранулы вл ютс предпочтительными, и- они могут иметь покрыти .

Композиции ввод т в виде раствора соединени формулы (I } в подход щей масл нистой среде.

Композиции могут также вводитьс через нос в виде ингал ционных составов , аэрозолей или струй или путем ингал ции паров, которые содержат соединение формулы (I).

При парентеральном введении или при использовании в чиде аэрозолей, .труй и капель соединени {I) могут присутствовать в водном растворе в концентрации примерно от 0,1 до 10%, более предпочтительно от 0,1 до U, /наиболее предпочтительно 0,2% (вес/объем). Растворы могут содер (кать антиоксиданты, буфферы и т.д. .

Т а б л и ц а 1

2,4 -Диметил-2-ок- .

сихалькон122-123

11

Пример

Соединение

З-Хлорфлаван

3 -МетиЛоксифлаван

-Фторфлаван

Ц -Бром-6-хлорфлаван 6-Фторфлаван

6-Бромфлаван

6-Бром-4 -метилфлаван

6-Бром-4-хлорфлаван

2 -Метилоксифлаван

З Трифторметилфлаван

6-Метоксифлаван

i,8-Дихлорфлаван

k -Оксифлаван

2-Оксифлаван

6-Хлорфлаван

6-Метилфлаван З -Метилфлаван

4 -(N,N-диметиламино)-флаван

4-Аминофлаван

4-Изопропилфлаван

6-Хлор-4 -Изопропилфлаван

6-Этилфлаван

4,5,7-Триоксифлаван

8-Хлорфлаван

6,8-Дихлорфлаван

4-Хлор-6-этилфлаван

98629612

Продолжение табл,2

Точка плавлени , °С

Т.кип. 120-125°С 0,07ммНд (9,3 Па)

53-55

66-67

05Н07

66-68

58-59 78-81 80-81 64-65 85-86

Т.кип. 137-142 с/ 0,06 мм Нд (8 Па)

97-98

Т.пл. 130-1354/ 0,45мм Нд (60 Па)

71-72

Т.сип. 138-148°С/ 0,5 мм Нд (67 Па)

Т.кип. П4-120°С/ 0,1 ммНд (13 Па)

77-78

85-87

46-47

17-119

Т. кип. 130-140°С/ 0,15ммНд (20 Па)

12-215

Т.кип. 155-1бО°С/ 0,08ммНд (10,7 Па)

74-76 61-63

n

Производные флавана ED50

V ,6-Дихлор

V-МетилV -Метокси-6-хлор

-Хлор-7-метил1 -Фторij-BpoM3 ,-Дихлорфлаван

,7-Дихлор6-Хлор2 ,4 -Дихлор

k -Метокси

-Метил-7-хлор

2-Хлор6-МетилЗ-Хлор2-Метокси

3-Трифторметилli-Матил-6-хлрр

6-Метокси2-Метил

3 , -Дихлор-6-мет

-SpOM-6-хлор

4-Хлор4 ,6-Диметил2 ,6-Дихлор4-Амино- .

.4-Окси4-Ацетокси7-Хлор4-Метокси-6-метил

3-Метокси4-М ,М-диметиламин 3-Метил2-Окси

11

986246

Таблица 3

Концентраци , мкм

Claims

Формула изобретения

1 .Способ получения производных флавана формулы (1 ) где R¹ R²

I5 галоген, цианогруппа, низший алкил, низшая алкоксиили оксигруппа, галоген, цианогруппа, низший алкил, трифторметил, низ шая алкокси-, окси-, аминоили ди (низший алкил) аминогруппа, целое число, равное 0,1 или 2;

или их солей, кроме флавана и следующих производных флавана: 6-аминофлаван, 5^_оксифлаван, 6-оксифлаван, 7-оксифлаван, 4-оксифлаван, 5-метоксифлаван, 6-метоксифлаван, 7~метоксифлаван, 8-метоксифлаван, 4 -меток-сифлаван, 6-метилфлаван, 8-метилфлаван-4· -н-бутокси-6-оксифлаван, 4*-втор-бутокси-6-оксифлаван, 6-трет-бутокси-4' -метоксифлаван, 5^-н~бутил-7^_оксифлаван, 6-н-б.утил-7оксифлаван, 6-трет.-бутил-8-метилфЛаван, 6-трет.-бутил-4¹-метоксифлаван, 5,7“ -диоксифлаван, 6,4'-диоксифлаван, 7,4-диоксифлаван, 3'·4'-диоксифлаван, 5,7“диметоксифлаван, 6,4*-диметоксифлаван, 7,8-диметоксифлаван, 7,4 -диметоксифлаван, 8,4-диметоксифлаван, 3,4-диметоксифлаван, 5,7^-Диметилфлаван, 6,8-диметилфлаван, 5~этил~7^_оксифлаван, 6-этил-7^_оксифлаван, б-окси-4*-изопропоксифлаван, 5^-окси-у-метоксифлаван^ б-окси-7-метоксифлаван, б-окси-4'-метоксифлаван, 7“ -окси-5“метоксифлаван, 7~окси-4 -метоксифлаван, 4'-окси-6-метоксифлаван, 4'-окси-7-метоксифлаван, 7“окси-5~метилфлаван, 7окси-6-метилфлаван, 7~окси-8-метилфлаван, 7-окси-4' -метилфлаван, 4'-изобутркси-6-метоксифлаван, 4'-изопропокси-6-метоксифлаван, 8-изопропил-5^_метилфла.ван, 4'-метокси-6-метилфлаван, 4 -метокси-7-метилфлаван, 5,7~Диокси-4 -меВНИИПИ Заказ 10194/79

986296 16 токсифлаван, 5,4' -диокси-7-метоксифлаван, 6,3' -диметокси-4* -этоксифлаван, 6,3*-диметокси-4' -оксифЛаван, 7,4’-диметокси-5“оксифлаван, 6^4 ' -димeτoκcи-8-мeτилφлaвaн,' 3 * ,4*-диметокси-6-метилфлаван,'6,8-диметил- . -4 -метоксифпаван, 4' -окси-7-метокси-8-метилфлаван, 5,7,4*-триоксифлаван, 6,3',4'-триоксифлаван, 7,8,4*-триоксифлаван, 7,3¹ ,4'-триоксифлаван, 5,7,4*-триметоксифпаван, .6,7, 4 -триметоксифлаван, 7,8,3*-триметоксифлаван, 7,3' ,4 утриметоксифлаван, 5,7^-диокси-3',4 -диметоксифлаван, 3',4'-диокси-5,7^_диметоксифлаван, 4',6' -диокси-5,7“диметоксифлаван, 4*-метокси-5,7,з' -триоксифлаван, 5.7,3',4'-тетраоксифлаван, 5,7,3 , 4'-тетраметоксифлаван, 7,8,3* ,4* -тетраметоксифпаван, отличающийся тем, что соединение формулы 11 ’35

Кп_г’ , где R⁴, R², η и п?- имеют указанные значения, восстанавливают гидридом щелочного металла в среде органического растворителя с последующей циклизацией в присутствии кислотного катализатора и выделяют целевой продукт в свободном виде и/или соединение формулы ( I ), где R⁴ и/или R² - оксигруппа, действием неорганического или органического основания в переводят в соль.
2. Способ по π. 1, ю щ и й с я тем, что ганического растворителя используют этанол,
3. Способ поп. 1, отличающийся тем, что в качестве кислотного катализатора используют уксусную кислоту.