PL122049B1 - Process for the preparation of new flavan derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych flawanu, które sa aktyw¬ ne przeciw wirusom, zwlaszcza przeciw wirusom nosowym.Nosowe zakazenia wirusowe sa przyczyna okolo 70% przypadków znanych ogólnie jako zwykle zaziebienie, chociaz zakazenia innymi wirusami, takimi jak wirusy jelitowe i wiencowe, jak rów¬ niez reakcje uczuleniowe moga równiez powodo¬ wac „zaziebienie". Ludnosc calego swiata jest sklon¬ na do nosowego zakazenia wirusowego, które jest glówna przyczyna choroby.Zwykle zaziebienie przenosi sie przez kropelki wyrzucane podczas kaszlu i kichania osoby chorej, które nastepnie wdychane przez inna osobe, zapo¬ czatkowuja chorobe. Po okresie inkubacji, trwaja¬ cym od 48 godzin do 2 tygodni, osoba zakazona mo¬ ze cierpiec na ból gardla, kaszel, katar wzmozone wydzielanie sluzu i goraczke na skutek zakazenia bakteryjnego, które nastepuje pózniej.Po zakonczeniu pozostaje pewna odpornosc na serotyp wirusa, które nie daje jednak odpornosci na inne serotypy.U wiekszosci osobników w okreslonym srodowis¬ ku ciagle ponawiane zakazenie powoduje utrzyma¬ nie pewnego poziomu odpornosci na dominujace serotypy. Dlatego zaziebienie jest rozpoznawane tylko wtedy, kiedy pojawi sie nowy serotyp, czyli srednie 2—3 razy w roku.Poniewaz nie ma odpornosci krzyzowej, a zna- 10 15 20 25 30 nych jest co najmniej 120 róznych serotypów no¬ sowego zakazenia wirusowego, szczepienia nie sa godna polecenia metoda profilaktyczna. Jako spo¬ sobu obnizenia liczby zachorowan z powodu za- ziebien próbowano higieny powietrza, ale nie osia¬ gnieto istotnych wyników. Wydaje sie, ze jedyna praktyczna metoda lecznicza byloby znalezienie zwiazku nadajacego sie do podawania ludziom i aktywnego przeciwko wszystkim lub co najmniej wielu rozpowszechnionyni serotypom wirusa. Mimo znacznych wysilków nie znaleziono dotychczas srodka chemoterapeutycznego skutecznego przeciw tej chorobie.Stwierdzono, ze nowe pochodne flawanu sa ak¬ tywne przeciw pewnym wirusom, wliczajac te, które zakazaja drogi oddechowe, na przyklad wi¬ rusom picorna, mengo-, iarbo-, myxo-, corona-, her- pes- (opryszczka) i adenowirusom. Zwiazki te sa aktywne zwlaszcza wobec wirusów nosowych, szczególnie przeciw serotypom IB, 2 i 9. Pewne zwiazki objete ogólna nazwa pochodnych flawanu sa znane.Dotychczas nie zauwazono, zeby znane zwiazki wykazywaly aktywnosc przeciwwirusowa. Zauwa¬ zono natomiast, ze nowe zwiazki hamuja zakaze¬ nie wirusowe w testach dn viino prowadzonych na koloniach wirusów, a niektóre z nich wykazuja równiez pewna aktywnosc pfrzecdiw innym wirusom, takim jaik wirusy opryszczek, grypy i wirusy odry.Ponadto te same zwiazki wykazuja in vivo akty- 122 049122 049 wnosc przeciw wirusom zaziebienia, zwlaszcza gdy sa podawane w odpowiednich dawkach, u ludzi i innych ssaków.Chociaz, jak stwierdzono, flawan jako taki ma zupelnie dobra aktywnosc przeciw wirusom zazie¬ bienia, to podstawione pochodne maja podobna lub wzmozona aktywnosc, w zaleznosci od charakteru i polozenia podstawnika.Stwierdzono równiez, ze nowe pochodne flawanu sa bardzo malo toksyczne, ich wartosc LD50 prze¬ kracza 500 mg/kg.Aktywnosc mozna wykryc przeprowadzajac test hamowania tarczki, a mierzyc testem zmniejszenia tanbjE^pfll^pBsigijpolegaja na pokryciu plytki Pariego jiMiib^als^wwa hodowla komórek, która nastepnie zakaza siefzawiesina wirusa i powleka &ifi zalB&foft^ hodowli pozywki aigarozowej w po- stec^ zelu. ZelJ^^Hilneimozliwia iioizpiaeslrzeinianie sie wirusa" iW liunftyjli, a ma skutek tego tworzy sie zlokalizowany obszar rozpadu komórek lub tarczki.W tescie hamowania tarczki krazek bibuly z na¬ niesionym 0,01 ml roztworu badanego 'zwiazku u- mieszcza sie na zelu agatrozowym. Zwiazek moze wtedy dyfundowac przez zel, przy czym jego naj¬ wyzsze stezenie bedzie wokól 'krazka, a "najmniejsze na obrzezu plytki Petriego. Skutecznosc zwiazku wykrywa sie ptrzez obserwacje strefy hamowania formowania sie tarczki.Wykrywalna aktywnosc mierzy sie próba redukcji tarczki. Do warstwy powlekajacej z pozywki aga- rozowej wprowadza sie iroztwór zwiazku o znanej molarnosci w okreslonym stezeniu. Tlumienie tarczki jest proporcjonalne do stezenia zwiazku.Liczbe tarczek wyraza sie z procentem zniszcze¬ nia, które pozwala na wyfore§Lenie krzywej reakcji w zaleznosci od zastosowanej dawki. Z krzywej tej mozna wyznaczyc wartosc 50% dawki skutecz¬ nej Niektóre flawany sa juz znane z literatury che¬ micznej, ale nie opublikowano zadnych badan su¬ gerujacych ich uzytecznosc do leczenia ludzi lub zwierzat z wyjatkiem 3,3', 4,4', 5,7-szesctohydroksy- flawanu, który moze byc uzywany do leczenia za¬ burzen zylnych, 3-hydroksyflawanju, który bez po¬ wodzenia wypróbowywano przeciwko wirusowemu zapaleniu watroby (Lancet, 2, 1153/1977), róznych 3A6-dwualkalo- lub dwualkoksyflawanów (opis pa¬ tentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3555047), które moga obnizac poziomy cholesterolu we krwi, l-epi-3', 4', 5\ 5,7^ieciohydiiofesyfilawano- lu-3 [J. N. Gazava, Fruist, 32 275-284 (1977)], któ¬ ry jest srodkiem pizecdwezkorbutowyni i 3,3', 4', 5,7-pieciohydroksyfla(wan!u (francuskie opisy paten¬ towe nr nr 988332 i 988333), który moze dzialac na naczynia wlosowate krwi podobnie do witamin.Nowe flawany wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku okreslone sa wzorem 1, w 'którym R1 ozna¬ cza dwa podstawniki wybrane z igrupy obejmujacej atom chlorowca, grupe cyjanowa, trójfluorometylo- wa, nizsza grupe alkilowa i atom wodoru, a R2 oznacza dwa podstawniki wybrane z grupy obejmu¬ jacej atom chlorowca, grupe cyjanowa, trójfluoro- metylowa, nizsza grupe alkilowa i atom wodoru, z tym, ze jezeli dwa podstawniki R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, to jeden z podstawników R1 ma inne znaczenie niz atom wodoru lub nizsza grupa alkilo¬ wa, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawni¬ ków R1 i R2 oznacza atom wodoru. 5 Zaden z wymienionych wczesniej znanych zwiaz¬ ków nie jest zawarty w okreslonym wyzej wzorze 1. Zadnemu ze znanych zwiazków nie przypisywa¬ no aktywnosci przeciwwirusowej. Wspomniana li¬ teratura nie zawiera zadnych danych o sposobie io wytwarzania zwiazku o wzorze 1, a wiec sposób wedlug wynalazku jest nieoczywistym i nieoczeki¬ wanym odejsciem od tego, co dotychczas wiadome bylo z literatury na temat pochodnych flawanu.Zwiazek o wzorze 1 korzystnie zawiera podstaw- 15 niki R1 w polozeniach 6 lub 7 i/lub podstawnk R2 w polozeniach 2', 3', 4', 5' lub 6', przy czym polo¬ zenia 6 i 4* sa szczególnie korzystne. Stwierdzono równiez, ze rozmiar podstawnika moze byc wazny.Na przyklad, w polozeniach 4' i 6 wzmozona aktyw- 20 nosc zwiazana jest z podstawnikiem posiadajacym wartosc [R] ponizej 15, korzystnie ponizej 10.Wartosc [R]d jest skorygowana objetoscia molowa opisana w ksiazce S. Glasstone, Text-book of Physi- cal Chemistry, wydanie 2, 1948, MacMillan, London, 25 str. 528. Wartosc te mozna obliczyc z masy molowej M, gestosci q i wspólczynnika zalamania swiatla, wedlug nastepujacego równania: [R]d = Mn2 —1 cn2 + 2 Wartosci obliczone dla wielu podstawników zo¬ staly okreslone przez Vogela i opublikowane w J.Chem. Soc. w ciagu 1948 roku.Korzystnymi podstawnikami we wzorze 1 sa ato- 35 my chlorowca lub grupa cyjanowa, a najkorzyst¬ niejszym podstawnikiem jest atom chloru.Warunki doboru liczby, polozenia i rodzaju pod¬ stawnika moga stanowic korzystne kombinacje zwiekszajace prawdopodobienstwo poprawy aktyw- 40 nosci. Jednak ostateczne wlasciwosci uzytkowe zwiazku sa zalezne równiez od innych charaktery¬ stycznych jego cech fizycznych i biologicznych.Zwiazki o wzorze 1 moga posiadac podstawniki zgodnie z podanymi wyzej preferencjami. Nowe 45 zwiazki wykazujace w badaniach najwyzsza aktyw¬ nosc to 4'-fluoróflawan, 3', 4,-dwuchloro-6-metylo- flawan, 4,-chloro-7-metyloflawan, 6-chloro-4'-meto- ksyflawan, 6-metoksylóflawan, 4,-metyloflawan, 6- -rchloro^-metyloflawan i 4', 6-dwuchloroflawan. 50 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku 0 wzorze 1 polega na kolejnej redukcji, a nastepnie cyklizacji lub cyklizacji, a nastepnie redukcji zwiaz¬ ku o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej^ po¬ dane znaczenie, z izolacja lub bez izolacji produk- 55 tów przejsciowych. Otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie nastepnie ewentualnemu przeksztal¬ ceniu w inny zwiazek o wzorze 1. Przeksztalcenie to polega na wymianie podstawników w zwiazku o wzorze 1. 60 Zwiazki o wzorze 2 mozna cyklizowac dzialaniem kwasu chlorowodorowego, przy czym otrzymuje sie sól flawylinowa, która mozna zredukowac dla fla¬ wanu metoda katalitycznego uwodorowienia (np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 65 3552047).122 049 5 Chalkon mozna redukowac do dwuwodorochalko- nu na drodze katalicznego uwodornienia. Flawan otrzymuje sie nastepnie przez dzialanie chlorkiem cynku w benzenie na dwuwodorochalkon (np. Van Allan, Reynolda i Regan, J. Org. Chem. (1967), 32, 1897). Alternatywnie chalkon moze byc traktowany kompleksowym wodorkowym czynnikiem redukuja¬ cym, takim jak borowodorek lub cyjanoborowodo- rek, w celu otrzymania odpowiedniego (2-hydroksy- fenylo) etylofenylokarbinolu, który z kolei cyklizuje s?e przy uzyciu katalizatora kwasowego, takiego jak kwas octowy lub p-tolueno-sulfonowy (np. L.Jurd. Chem. and Ind. (1967) 2175).Polaczona redukcje i cyklizacje chalkonów o wzorze 2 przeprowadza sie wtedy, gdy zwiazki te zadaje sie mieszanina wodorku litowo-glinowego i chlorku glinu (M. W. Bokadia i inni J. Chem.Soc. (1962) 1658).Redukcje i cyklizacje najkorzystniej przeprowa¬ dza sie poddajac zwiazek o wzorze 2 reakcji z bo¬ rowodorkiem sodu w rozpuszczalniku eterowym, korzystnie czterowodorofuranie, a nastepnie cykli- zacji przy uzyciu odpowiedniego kwasu, korzystnie kwasu octowego.Chalkony o wzorze 2 otrzymuje sie przez kon¬ densacje Knoevenagela odpowiednio podstawionego acetofenonu z pochodnymi benzaldehydu (Nielsen, Organie Reactions (1968) 16.64). Reakcje katalizo¬ wana kwasem lub zasada prowadzi sie w srodo¬ wisku wodnym lub organicznym stosujac kwasy lub zasady organiczne lub nieorganiczne, takie jak wodorotlenki i alkoholany metali alkalicznych.Pochodne acetofenonu i benzaldehydu porzebne do wytwarzania chalkonów o wzorze 2 sa dostepne albo moga byc otrzymane metodami znanymi per se (na przyklad zaczerpnietymi z cytowanych zró¬ del).Jest wiele dobrze znanych metod technicznych mozliwych do stosowania w celu przeprowadzenia redukcji takich, jak redukcje Clemmensena i Wolffa Kischnera lub metody uwodornienia katalityczne¬ go przy uzyciu takich katalizatorów, jak pallad na weglu drzewnym, tlenek miedziowo-chromowy lub nikiel Raneya.Redukcja Clemmensena (np. E. L. Martin, Orga¬ nie Reactions, (1942) 1, 161) i odmiany tej metody (np. E. Vedej, Organie Reactions (1974), 22, 412, B.L Verma i inni, Indian J. Chem. (1962) 3 (12), 565; M. M. Bokadia i B. L. Verma, Chem. and Ind. (1964) 235) sa szczególnie uzyteczne przy redukcji pochod¬ nych ketonowych.Flawanony mozna równiez redukowac przy uzyciu wodorku litowo-glinowego zmieszanego z chlorkami glinu (M. M. Bokadia i inni. J Chem. Soc. (1962) 1658; B. L. Verma i inni Indian. J. Chem. (1965) 3, (12) 565).Pochodne flawonu-3 mozna dogodnie redukowac borowodorkiem sodu lub innymi kompleksowymi reagentami wodorkowymi (J. W. Clark-Lewis i H.W. Jemison Austral. J. Chem. (1968) 21, 2247).Reakcje katalitycznej redukcji, zwlaszcza pochod¬ nych chlorowcowanych, moga byc przeprowadzone metodami równowaznymi do opisanych przez J. W.Clark-Lewisa (powyzej), M. Suzuki i innych Nippon Kagaku Zasshi (1968) 89 (9), 878-882 i (1969) 90 (4), 6 397-400 i R. Mozingo i H. Adkins J. Am. Chem.Sec. (1938), 60, 669.Kondensacja moze nastapic alternatywnie w obec¬ nosci kwasu, zwlaszcza kwasu siarkowego (np. R 5 R. Schmidt, Tet. Lettens, (1969), 60, 5279; K. Hulte- sch, J. prakt. Chem. (1941). 158, 275; M. Wakselman i M. Vilkas, CR.hebd. Seances, Acad. Sci. (1964), 258, 1526).Preparaty farmaceutyczne zawieraja zwiazek o io wzorze 1 wraz z dopuszczalnym ^farmaceutycznie nosnikiem. Preparaty te zawieraja korzystnie zwia¬ zki aktywne w skutecznej dawce dziennej.Uzyte tu okreslenie „skuteczna dawka dzienna" oznacza okreslona wczesniej ilosc skutecznie dzia- 15 lajaca przeciiwwirusowo, która in vivo jest efekty¬ wna przeciw organizmom wirusowym. Dopuszczal¬ nymi do stosowania w farmacji nosnikami sa znane substancje, których stosowanie jako skladników lekarstw jest zatwierdzone, i moga to byc substan- 20 cje stale, ciekle lub gazowe, obojetne i dopuszczal¬ ne w medycynie, a takze zgodne z siibstaocjarni czynnymi.Preparaty farmaceutyczne moga byc podawane pozajelitowo, doustnie lub donosowo, albo moga byc 25 uzywane jako czopki, jako preparaty do inhalacji, mascie, kremy, areozole, proszki, pary lub wprowa¬ dzane do nosa krople itp., jezeli uzywane sa do le¬ czenia zakazen wirusowych droga nosowa.W przypadku takich zakazen preparaty podaje sie 30 doustnie lub pozajelitowo w daiwkach przeliczonych na flawan w zakresie 0,125 \xg do 1,25 mg na kilo¬ gram, korzystnie 0,25/n-g do 0,125 mg na kilogram a najkorzystniej 8—30/ing/kg wagi ciala ssaka, w postaci dawek jednostkowych zazywanych kUJka ra- 35 zy w ciagu dnia w ilosci 10 ng do 100 mg, ko¬ rzystnie 0,1—10 mg w jednostce dawkowania.Podawanymi doustnie preparatami moga byc dro¬ bne proszki zawierajace ewentualnie srodki rozcien¬ czajace, dyspergujace i/lub powierzchniowo czynne 40 i moga byc podawane jako 'napój z woda lub sy¬ rop, kapsulki lub saszetki w postaci stalej lub nie- wodnegio roztworu zawierajacego -srodki suspendu- jace, tabletki zawierajace srodki wiazace i skleja¬ jace albo zawiesiny w wodzie lub w syropie. W ra- 45 zie potrzeby lub koniecznosci do preparatu mozna dodac substancji, zapachowa, konserwujace, suspen- dujace, zgeszczajace lub emulgujace. Korzystoymi preparatami sa powlekane tabletki, kapsulki lub granulki. 50 Alternatywnie aktywny zwiazek o wzorze 1, mo¬ ze byc podawany w postaci roztworu w odpowied¬ nim oleju.Preparaty donosowe moga byc podawane jako srodki do inhalacji, areozole lub spraye albo w po- 55 staci par do wdychania zawierajacych zwiazek o wzorze 1.Do stosowania pozajelitowego lub do podawania w postaci areozoli, sprayów lub kropli, zwiazek czyn¬ ny mozna rozpuszczac w wodzie, a jego stezenie 60 powinno wynosic 0,1—10!%, korzystnie 0,1—1%, a najkorzystniej — 0,2% wagowo objetosciowych.Roztwór taki moze zawierac przeciwutleniacze, bu¬ fory i podobne.Nalezy dodac, ze korzystna droga podawania oma- 65 wianych preparatów ssakom cierpiacym na wiru-122 049 sowe 'zakazenia nosowe jest droga doustna, dono- sowa lub pozajelitowa.Badania zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, ich podawanie i wartosci ED50 przedstawione sa ponizej.Badania im vivo.W oleju oliwkowym zgodnym z B.P. (farmakopea brytyjska) rozpuszcza sie 4',6-dwuchloroflawanu w stezeniu 3 mgl/ml i 1 mg/ml. Porcje tego roztworu po 0,1 ml podaje,sie doustnie myszom.Dokonuje sie wykrwawien z tylnej iczesci oczo¬ dolów po uplywie 1/2 i 1 godziny, a nastepnie w odstepach godzinowych do 7 godzin, a potem pono¬ wnie po 24 godzinach. Z wykrwawien zbiera sie plaz¬ ma i bada sie jej aktywnosc przeciwwirusowa w teks¬ cie hamowania tarczki. Calosc stolca od kazdej my¬ szy zbiera sie w ciagu 24 godzin i rnaoeruje sie z minimalna iloscia absolutnego alkoholu. Plyn ten bada sie nastepnie pod katem aktywnosci przeciw- wirusowej w tescie hamowania tarczki. Usuwa sie myszom pecherzyki zólciowe i kazdy oddzielnie pod¬ daje sie ekstrakcji 10 |xl absolutnego alkoholu.Ekstrakt równiez bada sie w tescie hamowania tar¬ czki.Aiktywnosc przeciwiwkrisowa okresla sie na (pod¬ stawie próbek plazmy pobranych 2 godziny po po¬ daniu aktywnego zwiazku, z wyciagu z pecherzy¬ ków zólciowych i z kalu. Przez klasyfikacje wed¬ lug krzywej standardowej stezenie w plazmie my¬ szy, które otrzymaly nizsza dawke wynosi po 1 go¬ dzinie 2—4 |xM na jedno zwierze, a w plazmie my¬ szy, który otrzymaly wyzsza dawke 10 fiM na jedno zwierze, przy czym dawM odpowiednie wynosza w pnzyblazeniu 30 mg/kg i 100 nigyfeg wagi ciala.Podawanie donosowe-pozorowane in vttno.Przygotowuje sie plytki Petriego podobnie jak do testu hamowania tarczki i zlewajaca sie warst¬ we komórek pokrywa sie warstwa zelu agarozo- wego. Na pokrywki plytek Petriego wprowadza sie elanowy roztwór 4', 6-dwuchloroflawanu (1 |ig). Po odparowaniu etanolu zwiazek rozprzestrzenia sie na pokrywkach, którymi przykrywa sie plytki Petrie¬ go. Zwiazek wnika do warstwy agarozowej i powo¬ duje calkowite zahamowanie tworzenia sie tarczki.Rózne pochodne flawanu zbadano w tescie zmniej¬ szenia tarczki opisanego powyzej i oznaczono ich wartosci ED50 przeciw wirusom nosa serotypu IB.Pochodna flawanu 1 . 4',6-dwuchloro- 4,-metylo-6-chloro- 4'-metylo- 6-metyksy- 4'-metoksy-6-chloro- 2,-metylo- 4,-chloro-7-metylo- S^-dwuchloro-/-metylo- 4,-fluoro- 4,-bromo-6-chloro- 4,-bromo- 4,-chloro- 5',4-chloro ED50 CuM) 2 0,0014 0,0023 0,0125 0,0125 , 0,013 0,015 0,0155 0,017 0,0175 0,021 0,036 0,04 0,04 20 25 35 40 45 50 55 60 65 1 4',6-dwumetylo- flawan 2',5'-dwuchloro- 4',7-dwuchloro- 4'-amino- 6-chloro- 4'-hydroksy- 2',4'-dwuchloro- 4'-acetoksylo- 4'-metoksylo 7-chloro- 4,-metoksylo- 7-chloro- 4,-metoksylo-6- metylo- 2'-chloro- 3'-metoksylo- 6-metylo- 4,-N,N-dwumetyloamino 5'-chloro- 3'-metylo- 2'-metoksylo- 2,-hydroksylo- 3'-trójfluorometylo- e-bromo^-chloro- 4,-chloro-6-cyjano- 4',6-dwubromo- 4'-6-cyjano- 4,-bromo-6-fluoro- 4,-chloro-6-fluoro- 4,-chloro-6-jodo- 6-chloro-4'-fluoro- 6-bromo-4'-metylo- 6-bromo- 6-fluoro- 6-bromo-4'-jodo- 4,-fluoro-6-jodo- 6-bromo-4'-fluoro- 6-chloro-4-(l-metyloetylo) 6-cyjano- 4',6-dwujodo- 4,-chloro-6-etylo- 6-jodo- 4,-6-dwufluoro- 2'-metoksylo- 4,-bromo-6-jodo- | 2 0,042 0,046 0,048 0,048 0,05 0,05 0.06 0,064 0,067 0,07 0,07 0,083 0,1 0,112 0,125 0,15 0,265 0,27 0,29 0,37 0,70 1,4 0,005 0,006 0,008 o,oi 0,013 0,015 0,015 0,016 0,018 0,019 0,02 0,021 0,028 0,029 0,036 0,038 0,043 0,052 0,058 0,068 0,07 0,076 Sposób wedlug wynalazku ilustruja dokladniej na¬ stepujace przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 5-bromo-2-hydro- ksy^-metoksychalkonu.W etanolu (80 ml) rozpuszcza sie aldehyd 5-bro- mcsalicylowy (20,1 g) i 0-metoksyacetofenon (15,0- gj i do otrzymanego roztworu dodaje sie chlodzac roztwór wodorotlenku potasu (26,5 g) w wodzie (40 ml). Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc, a nastepnie zakwasza sie nadmiarem kwasu solnego. Wytracony 5-bromo-2-hydroksy-4,-metoksy- chalkon odsacza sie, przemywa woda i krystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 27,5 g produktu o temperaturze topnienia 177—179°C.Przyklady II—IV. Zwiazki z przykladów II—IV otrzymuje sie w sposób analogiczny do sto¬ sowanego w przykladzie I z odpowiednio podsta¬ wionych zwiazków wyjsciowych.122 049 10 Przyklad II III IV Zwiazek 2-hydroksychalkon 2-hydroksy-4'- -metoksychalkon 2,4'-dwumetylo-2- -hydroksychalkon Tempe¬ ratura top¬ nienia (°C) 153—154 144—146 122—123 Przyklad V. Wytwarzane flawanu. 2-Hydroksychalkon (28,5 g) miesza sie z etano¬ lem (500 ml) dodajac malymi porcjami borowodorek sodu (9,45 g);. Roztwór zmieniajacy barwe z czer¬ wonego na blado zólty pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie rozpu¬ szczalnik odparowuje sie i pozostalosc poddaje sie ekstrakcji dwuchlorometanem. Ekstrakt prze¬ mywa sie woda i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 3-/o-hydroksyfenylo/-l-fenylopropa- nol-1 (24,4 g) 1,0 g tego karbinolu rozpuszcza sie w stezonym kwasie siarkowym i roztwór ten od¬ stawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej. Roztwór wylewa sie do lodowatej wody i lepki, pomaranczowy produkt odsacza sie, przemywa wo¬ da, suszy i poddaje chromatografii na tlenku glinu, który eluuje sie toluenem. Eluat odparowuje sie i otrzymuje sie surowy flawan (0,20 g), który kry¬ stalizuje sie z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C, przy czym otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 42—43°C.Przyklad VI. Wytwarzanie 4,-metoksyfla¬ wanu. 2-Hydroksy-4,-metoksychalkon (12,7 g) miesza sie z etanolem (200 ml) i porcjami dodaje sie borowo¬ dorek sodu (3,8 g). Roztwór miesza sie w tempera¬ turze pokojowej, odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przemywa sie woda i krystalizuje z wodnego etanolu otrzymujac 3-/o-hydroksyfenolo/ -l-/p-metoksyfenylo/propanol-l (8,60 g) o tempe¬ raturze topnienia 114—116°C. Produkt gotuje sie pod chlodnica zwrotna z kwasem octowym (100 ml) w ciagu 2 godzin, roztwór odparowuje sie i pozo¬ stalosc poddaje sie chromatografii na tlenku glinu, który eluuje sie toluenem. Otrzymuje sie 4,-meto- ksyflawan (8,0 g) o temperaturze topnienia 82—83°C.Przyklad VII. Wytwarzanie e-bromo^'- -metoksyflawanu. 5-Bromo-2-hydroksy-4,-metoksychalkon (16,7 g) zawiesza sie w etanolu (200 ml) i porcjami dodaje sie borowodorek sodu (3,78 g). Otrzymany roztwór miesza sie 30 minut, a nastepnie pozostawia na noc.Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w chloroformie. Roztwór chloroformo¬ wy przemywa sie woda, odparpwuje i otrzymuje sie surowy karbinpl, który gotuje sie pod chlodnica zwrotna z kwasem octowym w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje 6-bromo-4'-metoksy- flawan (10,2 g) o temperaturze topnienia 121—123°C, który odsacza sie i suszy.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2,,4,-dwume- tyloflawanu. 2-Hydroksy-2,,4,-dwumetylochalkon (8,20 g) zawie¬ sza sie w etanolu (150 ml) i porcjami dodaje sie 10 15 20 25 80 35 40 45 50 55 60 borowodorek sodu (2,50 g). Calosc miesza sie 30 minut i roztwór pozostawia sie na noc. Rozpu¬ szczalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, który przemywa sie woda. Po odparowaniu chloroformu otrzymuje sie surowy karbinol, który gotuje sie pod chlodnica zwrotna z kwasem octowym (100 ml) w ciagu 2 godzin. Po odparowaniu otrzymuje sie oleista pozostalosc i poddaje sie ja chromatografii na tlenku glinu, eluujac produkt toluenem. Glówna frakcje po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje sie 2,,4,-dwumetyloflawan (4,80 g) o temperaturze wrzenia 135—145°C/107 Pa.Przyklady IX—LXI Podobnie, jak w przy¬ kladach V—VIII otrzymuje sie nastepujace zwiazki, podane w tablicy 1.Tablica 1 65 Przyklad 1 IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv Zwiazek _2 4,-metyloflawan 7-chloroflawan e-chloro^-metylo- flawan 4',6-dwuchloroflawan 6-chloro-4'-metyksy- flawan 4',6-dwuetyloflawan 4,-metyksy-6- -metyloflawan 4',7-dwuchloro- flawan 7,-chloro-4- -metyloflawan 4,-chloro-6- -metyloflawan S^-dwuchloro- flawan 7-chloro-4'- -metoksyflawan 2,,4,-dwuchloro- flawan 2,,6,-dwuchloro- flawan 4,-bromoflawan 2,-metyloflawan S^-dwuchloro-e- -metyloflawan 4,-chloroflawan 4,-metoksyflawan 2,-chloroflawan 3,-chloroflawan S^metoksyflawan 4,-fluoroflawan 4,-bromo-6- -chloroflawan 6-fluoroflawan 6-bromoflawan 6-bromo-4'- -metyloflawan Temperatura topnienia (°C) (temperatura wrzenia) (aC/Pa) 3 : 94 37^0 132—134 97—99 I 83—84 90—91 57 62—65 77—78 89 76 84 / E 138/142/6,7 Pa 87—89 78—79 73—75 170—180/20 Pa 76—77 80—81 130—135/13,3 Pa 120—125/9,3 Pa 53—55 66—67 103—107 66—68 58—59 129—130 1122 049 11 cd. tablicy 1 1 1 XXXVI XXXVII XXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII r LIII LIV LV 1 LVI LVII LVIII LIX LX LXI 1 2 6-bromo-4'- -chloroflawan z^-metoksyflawan 3-trójfluorometylo- flawan 6-metoksyflawan 4',8-dwuchloroflawan 4,-hydroksyflawan 2'-hydroksyflawan 6-chloroflawan 6-metyloflawan S^metyloflawan 4'-(N,N-dwumetylo- amino)flawan 4,-aminoflawan 4'-izopropyloflawan 6-chloro-4'- izopropyloflawan 6-etyloflawari 4',5,7-trójhydroksy- flawan • 8-chloroflawan , 6,8-dwuchloroflawan 4,-chloro-6- -etyloflawan 4,-fluoro-6- -chloroflawan 4',6-dwufluoro- flawan 4'-chloro-6- -fluoroflawan 4,-bromo-6- -fluoroflawan 6-cyjanoflawan 4',6-dwucyjano- flawan 4,-chloro-6- -cyjanoflawan 1 3 78—81 80—81 63—65 85—86* 137—142/8 Pa 97—98 130—135/60 Pa 71—72 138—148/67 Pa 114—120/13 Pa 77—78 85—87 46^7 117—119 130—140/20 Pa 212—215 155—160/10,7Pa 74—76 61—63 92—93 87—89 115 111—113 111—113 147—149 125—126 | Przyklady LXII—LXVI wytwarzanie 2- -hydroksychalkowodorów.W sposób podany w przykladzie I wytwarza sie 45 nastepujace 2-hydroksychalkony z odpowiednio pod¬ stawionych autofenonów i podstawionych salicylo- aldehydów.T a b 1 i c a 2 50 Przyklad LXII LXIII LXIV Chalkon e-bromo^-fluoro- -2-hydroksy- 4,,5-dwubromo-2- -hydroksy 4,-fluoro-5-jodo-2- -hydroksy- Temperatura topnienia (°C) z rozkladem) 185 177—179 170 YL cd. tablicy 2 l 1 LXV LXVI 2 4'-bromo-5-jodo-2- -hydroksy- 4'-chloro-5-jodo-2- -hydroksy- 3 163—166 155—160 | Przyklady LXVII—LXXIV. Nastepujace flawany otrzymano z odpowiednich 2-hydroksychal- konów przez redukcje borowodorkiem i cyklizacje przejsciowych calkowicie zredukowanych karbinoli z kwasem p-toluenosulfonowym w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna metoda z przykladu VIII. Przejsciowych karbinoli nie oczyszczono cal¬ kowicie i nie charakteryzowano.Tablica 3 Przyklad LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII | LXXIV Flawan 6-bromo-4'-fluoro- 4'-6-dwubromo- e^jodo^-fluoro- 4,-chloro-6-jodo- 4'-bromo-6-jodo- 6-jodo- 4',6-dwujodo- e^bromo^^jodo- Temperatura topnienia (°C) 83—85 116—117 80—82 113—li5 125—127 71—72 140—142 126—128 | Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fla- wanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza dwa pod¬ stawniki wybrane z grupy obejmujacej atom chlo¬ rowca, grupe cyjanowa, trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa i atom wodoru, a R2 oznacza dwa podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe cyjanowa, trójfluorometylowa, niz¬ sza grupe alkilowa i atom wodoru, z tym, ze jezeli dwa podstawniki R2 oznaczaja atomy wodoru, to jeden z podstawników R1 ma inne znaczenie niz atom wodoru lub nizsza grupa alkilowa, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 ozna¬ cza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, kolejno redukuje sie, a nastepnie cykli- zuje lub cyklizuje sie a nastepnie redukuje, przy ewentualnym wyodrebnieniu produktów przejscio¬ wych. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 redukuje sie mieszanym wo¬ dorkiem metalu w rozpuszczalniku eterowym, a na¬ stepujaca potem cyklizacje przeprowadza sie w o- becnosci kwasu jako katalizatora. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie borowodorek sodu, jako rozpuszczalnik eterowy stosuje sie czterowodoro- furan, a jako kwas stosuje sie kwas octowy.122 049 mon H H-CH ^ «2.H O -R< vtmz PL PL PL

Claims (3)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fla- wanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza dwa pod¬ stawniki wybrane z grupy obejmujacej atom chlo¬ rowca, grupe cyjanowa, trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa i atom wodoru, a R2 oznacza dwa podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe cyjanowa, trójfluorometylowa, niz¬ sza grupe alkilowa i atom wodoru, z tym, ze jezeli dwa podstawniki R2 oznaczaja atomy wodoru, to jeden z podstawników R1 ma inne znaczenie niz atom wodoru lub nizsza grupa alkilowa, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 ozna¬ cza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, kolejno redukuje sie, a nastepnie cykli- zuje lub cyklizuje sie a nastepnie redukuje, przy ewentualnym wyodrebnieniu produktów przejscio¬ wych.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 redukuje sie mieszanym wo¬ dorkiem metalu w rozpuszczalniku eterowym, a na¬ stepujaca potem cyklizacje przeprowadza sie w o- becnosci kwasu jako katalizatora.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie borowodorek sodu, jako rozpuszczalnik eterowy stosuje sie czterowodoro- furan, a jako kwas stosuje sie kwas octowy.122 049 mon H H-CH ^ «2. H O -R< vtmz PL PL PL