CS231968B2 - Způsob výroby flavanových derivátů - Google Patents
Způsob výroby flavanových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS231968B2 CS231968B2 CS80430A CS43080A CS231968B2 CS 231968 B2 CS231968 B2 CS 231968B2 CS 80430 A CS80430 A CS 80430A CS 43080 A CS43080 A CS 43080A CS 231968 B2 CS231968 B2 CS 231968B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- methoxy
- lavan
- methylphenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N flavan Chemical class C1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- -1 4', 8,7-trimethoxyflavan Chemical compound 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- FDFZBTNUNQHGFC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 FDFZBTNUNQHGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- MDDPZOZWEZNMTK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-5,7-diol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1 MDDPZOZWEZNMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGAHPSICBMAFBL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 ZGAHPSICBMAFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPTFYGOMFVUHHP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(C)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 NPTFYGOMFVUHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- IDWHRFLIEWFHPA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound COc1ccc(cc1OC)C1CCc2ccccc2O1 IDWHRFLIEWFHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVRUVFXVLSPMRM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-5,7-diol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1 OVRUVFXVLSPMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PULOCCRMJJNDDU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2CC1 PULOCCRMJJNDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVKUDNUFYUSNOB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound C1CC=2C(O)=CC=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 KVKUDNUFYUSNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFAWYKUUWDFTHZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 NFAWYKUUWDFTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NODOVAFZWHOGIU-UHFFFAOYSA-N 5,7,4'-Trimethoxyflavan Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC)=CC(OC)=C2CC1 NODOVAFZWHOGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSJMZPWUZHIACU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 VSJMZPWUZHIACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFUMHIDDQQILEL-AWEZNQCLSA-N 7-Hydroxyflavan Chemical compound C1([C@@H]2CCC3=CC=C(C=C3O2)O)=CC=CC=C1 KFUMHIDDQQILEL-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- KFUMHIDDQQILEL-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxyflavan Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2CCC1C1=CC=CC=C1 KFUMHIDDQQILEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBXMTFDJGHMAMJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-ol Chemical compound OC1=C2CCC(OC2=CC(=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC WBXMTFDJGHMAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHLVONDLKLBXLZ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound O1C=2C(C)=CC=CC=2CCC1C1=CC=CC=C1 UHLVONDLKLBXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRPKYDARBHGEEX-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C2=C(CCC(O2)C3=CC(=CC=C3)OC)C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C2=C(CCC(O2)C3=CC(=CC=C3)OC)C=C1)OC YRPKYDARBHGEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AULGUBNYDPTSEN-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2CCC3=C(O2)C(=C(C=C3)OC)OC)OC Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2CCC3=C(O2)C(=C(C=C3)OC)OC)OC AULGUBNYDPTSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APQSMFAIJSHWFP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(CCC(O2)C3=CC(=C(C(=C3)OC)OC)OC)C=C1 Chemical compound COC1=CC2=C(CCC(O2)C3=CC(=C(C(=C3)OC)OC)OC)C=C1 APQSMFAIJSHWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRPOIPSLCIQPEP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C2OC3=C(C=C(C=C3CC2)C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C2OC3=C(C=C(C=C3CC2)C)C)C=C1 PRPOIPSLCIQPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEBRZAMTRWENNP-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc2OC(CCc2c1)c1ccccc1 Chemical compound Nc1ccc2OC(CCc2c1)c1ccccc1 DEBRZAMTRWENNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNHVDGBULRSPED-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=C2CCC(OC2=C1)C1=CC=CC=C1)CC Chemical compound OC1=C(C=C2CCC(OC2=C1)C1=CC=CC=C1)CC MNHVDGBULRSPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- MZTMCSKWSQDRAX-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1([C@@H]2CCC3=CC=C(C=C3O2)OC)=CC=C(OC)C(OC)=C1 MZTMCSKWSQDRAX-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- HXXUEAPICUTIKV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2CCC1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HXXUEAPICUTIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSQDDZOELAZDLW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(O)CC1C1=CC=CC(O)=C1 HSQDDZOELAZDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTPMXGZHRQYFTB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2CC1 JTPMXGZHRQYFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBYKXGCPFPFUTR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-7-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound COC1=CC=C(C2OC3=CC(=CC=C3CC2)C)C=C1 CBYKXGCPFPFUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGMAURJQFORKCX-UHFFFAOYSA-N 4-(7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2CCC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CGMAURJQFORKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZRKAAPKQGONFG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1CC=2C(OC)=C(C)C(O)=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 PZRKAAPKQGONFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIAUNIYFROHYEJ-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-8-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound Cc1cc(cc2CCC(Oc12)c1ccccc1)C(C)(C)C HIAUNIYFROHYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEHLVZGXDKTEAD-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(O)=C2CCC1C1=CC=CC=C1 JEHLVZGXDKTEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGOJCNOMLYLVOE-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound COc1ccc(cc1)C1CCc2cccc(OC)c2O1 FGOJCNOMLYLVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXMPQKOSBKEWAA-UHFFFAOYSA-N C1CC2=C(C=CC(=C2)O)OC1C3=CC(=C(C=C3)O)O Chemical compound C1CC2=C(C=CC(=C2)O)OC1C3=CC(=C(C=C3)O)O RXMPQKOSBKEWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGBFIMNROPJCKI-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=CC=C(C=C1)C2CCC3=C(O2)C=CC(=C3)O Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=C1)C2CCC3=C(O2)C=CC(=C3)O NGBFIMNROPJCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFNITEZGSSNMHF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC2=C1OC(CC2)C3=CC=C(C=C3)OC)OC Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1OC(CC2)C3=CC=C(C=C3)OC)OC NFNITEZGSSNMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVWXIEIGTZFOHK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=C2CCC(OC2=C1)C3=CC=C(C=C3)O)OC)O Chemical compound COC1=C(C(=C2CCC(OC2=C1)C3=CC=C(C=C3)O)OC)O PVWXIEIGTZFOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIQAMUFGVLTWNL-UHFFFAOYSA-N COC1C(OC2=CC=CC=C2C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1C(OC2=CC=CC=C2C1)C1=CC=C(C=C1)OC RIQAMUFGVLTWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- GWCPBEMISACTHQ-AWEZNQCLSA-N luteoliflavan Chemical compound C1([C@@H]2CCC3=C(O)C=C(C=C3O2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 GWCPBEMISACTHQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- WDNAQQJUMPVRGM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 WDNAQQJUMPVRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DPALPZWFXXPWMO-DHZHZOJOSA-N (2E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O DPALPZWFXXPWMO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- UDOOPSJCRMKSGL-ZHACJKMWSA-N (e)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 UDOOPSJCRMKSGL-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXMLGIGHGPSEKA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2CC1 YXMLGIGHGPSEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXEZLHKVZQYXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC(Br)=CC=C1O RXEZLHKVZQYXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMZFKVHPHJWAFE-INIZCTEOSA-N 4'-Hydroxy-7-methoxy-8-methylflavan Chemical compound C1([C@@H]2CCC3=CC=C(C(=C3O2)C)OC)=CC=C(O)C=C1 JMZFKVHPHJWAFE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHRMRMJBRWSGBB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 YHRMRMJBRWSGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTNVJVMGXMJRCR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 KTNVJVMGXMJRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SSERROHDPUKTOD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-1-phenylpropyl)phenol Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 SSERROHDPUKTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URVXCMAGSWSNLS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 URVXCMAGSWSNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXDEVMOOABRPM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 OTXDEVMOOABRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYEAKHZNEDVTJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 WYEAKHZNEDVTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXLUJKIPQNFDF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 KOXLUJKIPQNFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVPIBPHJUGXCK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 KMVPIBPHJUGXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICUWAVDTBNHLTH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 ICUWAVDTBNHLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROHAAWTBFRVMS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 KROHAAWTBFRVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCPBEMISACTHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-5,7-diol Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2CCC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 GWCPBEMISACTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMMYBAVYBMEWOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-5,7-diol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1 NMMYBAVYBMEWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXQGXFOVGYRNK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound ClC1=CC=CC(C2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 RAXQGXFOVGYRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHPXTMZYYQNSY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CCC1=CC=CC=C1O YZHPXTMZYYQNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCRAALCIDUTQS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound COC1=CC=CC(C2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 YOCRAALCIDUTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNISDIOLVZVJMU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC=CC(C2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 DNISDIOLVZVJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAABQZWLOKVLOK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 WAABQZWLOKVLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESSKQCJOLWHQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 XESSKQCJOLWHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXIIJSPVKUWHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6-ethyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(CC)=CC=C2OC1C1=CC=C(Cl)C=C1 XQXIIJSPVKUWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEMCIGJYUDZIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 DJEMCIGJYUDZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEXUIWGMYRPME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-7,8-diol Chemical compound Oc1ccc(cc1)C1CCc2ccc(O)c(O)c2O1 RAEXUIWGMYRPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXTUWUGETXDQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 GXTUWUGETXDQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJNCJLZPINVBP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 LMJNCJLZPINVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGKBHKHIPPHGA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4-dimethylcyclohexa-1,5-dien-1-yl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(C)(C)CC=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OAGKBHKHIPPHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNWKDNZZMVMEA-UHFFFAOYSA-N 3-(6-hydroxy-6-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)-1-(4-methylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C=CC1C(O)(C)C=CC=C1 ZTNWKDNZZMVMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHTZXJLJILBIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 PIHTZXJLJILBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIJOXXZBDIFCM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromen-7-ol Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC(O)=C(C)C=2OC1C1=CC=CC=C1 RIIJOXXZBDIFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSIPHOKCPUINJD-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2OC1C1=CC=CC=C1 SSIPHOKCPUINJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGWEMYJPYYMHQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 RRGWEMYJPYYMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDVCWIOLKOJJV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound BrC=1C=C2C(CC(OC2=CC1)C1=CC=CC=C1)OC PCDVCWIOLKOJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQURYHRTSMVBT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 MQQURYHRTSMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPYWMQKAAQXOP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-propan-2-ylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 KSPYWMQKAAQXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUCKELREIXLBHK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 JUCKELREIXLBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEPFTTWKSMJED-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(CC)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 USEPFTTWKSMJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUUQMHLZBQEBY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 RAUUQMHLZBQEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXUSNGXTQDOJQC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound COC=1C=C2CCC(OC2=CC1)C1=CC=C(C=C1)OC MXUSNGXTQDOJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCPQXQKINGYLD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=C(C)C=C2CC1 QGCPQXQKINGYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCVBXFEZHBZKN-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-5-methoxyflavan Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC(O)=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 UNCVBXFEZHBZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHDOQWSHRBNIF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC(Cl)=CC=C2CC1 QEHDOQWSHRBNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYHIEXJDYNRNI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C2=CC(Cl)=CC=C2CCC1C1=CC=CC=C1 HVYHIEXJDYNRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEHZDUTVWKWHEY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC=C2CCC1C1=CC=CC=C1 BEHZDUTVWKWHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMCYKPIHNVVKJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=C(Cl)C=CC=C2CC1 SKMCYKPIHNVVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZONYVPDBKSGSPS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C=2C(Cl)=CC=CC=2CCC1C1=CC=CC=C1 ZONYVPDBKSGSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- XKQVDXYXGKQDKE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC2=C1CCC(O2)C3=CC=CC=C3)O Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1CCC(O2)C3=CC=CC=C3)O XKQVDXYXGKQDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVUKNFAGAMTRX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1)OC(CC2)C3=CC(=C(C=C3)O)OC Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1)OC(CC2)C3=CC(=C(C=C3)O)OC BQVUKNFAGAMTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPEXQBZDIAZYHU-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C2OC3=CC=C(C=C3CC2)C)C=CC=1OC Chemical compound COC=1C=C(C2OC3=CC=C(C=C3CC2)C)C=CC=1OC WPEXQBZDIAZYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFWIGJVVVMMFL-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2CCC(OC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC=1C=C2CCC(OC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)OC OIFWIGJVVVMMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 230000002128 anti-rhinoviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-UHFFFAOYSA-N catechin Chemical compound OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBZWTSHAFILOTE-UHFFFAOYSA-N leucocyanidin Chemical compound OC1C(O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 SBZWTSHAFILOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby protivlrových látek, vhodných jako účinná složka farmaceutických přípravků, účinných proti rhinovirům.
Rhinoviry způsobují přibližně 70 % onemocnění, obvykle vnímaných jako nachlazení nebo zánět horních cest dýchacích, přestože tyto choroby mohou být způsobeny i jinými příčinami, například enteroviry, coronaviry a alergickými reakcemi. Na viry jsou citliví všichni lidé a nákaza těmito viry je nejčastější příčinou absence v zaměstnání a má proto velký hospodářský význam.
Infekce se přenáší při kašli nebo kýchání, kapénkovou infekcí tak, že kapénky jsou vdechovány dalším člověkem a vyvolávají nákazu dýchacích cest. Po inkubační době 48 hodin až 2 týdny se vyvinou u infikované osoby příznaky jako bolest v krku, kašel, kýchání, zánět sliznic a horečka, vzhledem k sekundární bakteriální infekci.
Po nákaze určitým sérctypem rhinoviru zůstává určitá odolnost, která však se netýká odlišných séroitypů. Při kontinuální reiinfekci sérotypy, které v určité společnosti převažují se tímto způsobem udržuje odolnost ,proti virům u většiny členů této společnosti. K další nákaze dojde pouze v případě, že se objeví nový sérotyp, což se stává průměrně dvakrát až třikrát za rok.
Protože neexistuje zkřížená imunita a vzhledem k tomu, že je známo alespoň 120 od sebe odlišných imunilogicky zjistitelných rhinovirů, není možno provádět očkování. Jako jeden ze způsobů snižování počtu onemocnění byl v některých případech v uzavřených prostorách desinfikován vzduch, foto opatření však bylo neúspěšné. Je zřejmé, že jediná použitelná prevence by mohla spočívat v objevení sloučeniny, kterou by bylo možno podávat po delší dobu a která by byla účinná proti všem nebo alespoň téměř všem běžným sérotypům rbinoviríi. Přes .rozsáhlý výzkum se prozatím takovou sloučeninu nepodařilo najít/ takže zatím neexistuje žádná chemoterapeutická látka, kterou by bylo možno zajisti ochranu proti nákaze.
Nyní bylo zjištěno, že flavan a různé deriváty této sloučeniny jsou účinné proti některým virům, včetně těch, které způsobují Infekci dýchacích cest, jako jsou picornaviry, mengoviry, arboviry, myxoviry, coronaviry, viry způsobující herpes a denoviry. Tyto sloučeniny jsou zvláště účinné proti rhinovirům,, zvláště proti sérotypům 1B, 2 a 9. Kromě sloučenin, které spadají do této třídy, byly dále připraveny a zkoumány nové deriváty těchto látek. Bylo pozorováno, že tyto sloučeniny mohou inihibovat rhi231968 noviry invitro v tkáňové kultuře a některé z nich byly účinné i proti jiným virům, například proti virům, způsobujících opar, chřipku a spalničky.
Mimoto bylo možno prokázat, že některé sloučeniny jsou účinné proti rhinovirům in vivo, zejména v případě, že se podávají v dostatečné dávce lidem a jiným savcům. Fttavan sám má dobrou účinnost proti rhinovirům, substituované deriváty mají účinnost podobnou nebo ještě lepší v izávislosti na povaze a poloze jednotlivých substituentů.
Uvedené látky mají velmi nízkou toxicitu, LDso je vyšší než 500 mg/kg. Účinnost může být zjišťována běžnými testy na agarových plotnách s použitím kotoučů, při nichž se měří snížení počtu plaků po aplikaci účinné látky. Postupuje se tak, že se v Petriho mlsce vytvoří jednovrstevná buněčná kultura, která se infikuje suspenzí viru a pak se převrství živným agarem ve formě gelu. Tento gel zajistí, že se virus dále nešíří a vzniknou lokalizovaná poškození buněk nebo se tvoří plaky.
Při inhibici plaků se uloží na povrch gelu kotouč filtračního papíru, který při impregnaci roztokem účinné sloučeniny zadrží Ο,ΟιΙ ml použitého roztoku. Účinná látka pak může difundovat gelem tak, že nejvyšší koncentrace této látky bude v oblasti kotouče a nejnižší koncentrace u periferie použité misky. Účinnost použité sloučeniny je možno měřit poloměrem inhibice tvorby plaků od středu kotouče.
Při- testu na snížení tvorby plaků se měří zjistitelná účinnost. Do gelu, kterým je kultura převrstvena, se včlení různé koncentrace účinných látek, obvykle jde o zlomky molární koncentrace. Potlačení tvorby plaků je obvykle přímo závislé na koncentraci použité sloučeniny. Počet plaků se obvykle uvádí v % ve srovnání s kontrolními zkouškami, takže je možno vytvořit křivku závislosti inhibice na koncentraci účinné látky. Z této křivky je možno stanovit účinnou dávku ED50, při níž je počet plaků potlačen na 50 %.
V chemické literatuře je známa celá řada flavanů, o žádném z nich však dosud nebylo uváděno, že je mošno jej užít k léčebným účelům s výjimkou 3,3‘,4,4‘,5,7-hexahydroxyflavanu, kterého je možno užít při žilních onemocněních, mimoto byl 3-hydroxyflavan úspěšně užit proti virovému zánětu jater [Lacent, 2, 1153 (1977)], dále byly 3,6-dialkyl- nebo 3,6-dlalkoxylflavany (US patent č. 3 553 047) užívány po snížení hladiny cholesterolu v krvi, 1-epi-3‘,4‘,5‘,5,7-pentahydroxyflavan-3-ol, J. M. Gazave, Frults, 32, 275 až 284 (1977), byl užit jako látka, zabraňující vzniku kurdějí a 3,3‘,4‘,5,7-pentahydroxyflavan (francouzské patentové spisy č. 988 332 a 988 333) má vitamínům podobný účinek na' krevní kapiláry.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výro4 by flavanů nebo jejich derivátů obecného vzorce II
jakož i jejich z farmaceutického hlediska přijatelných solí, kde
R1A až R1D a R2A až R2E znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupiny, mono- a dialkylaminoskupiny vždy o l až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině nebo hydroxyskupiny za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin, avšak nejvýš 4 ze skupib R1A až R1D a R2A až R2E jsou odlišné od atomu vodíku s výjimkou následujících derivátů
6-aminoflavan,
4‘-hydroxyflavan,
5- hydroxyflavan,
6- hydroxyflavan,
7- hydroxyflavan,
4‘-methoxyfiavan,
5- methoxyflavan,
6- methoxyflavan,
7- methoxyflavan,
8- methoxyf lavan,
6-methylflavan,
8-methylflavan,
3‘,4‘-dihydroxyf lavan,
4‘,7-dihydroxyflavan,
5.7- dihydroxyflavan,
3‘,4‘-dimethoxyf lavan,
4‘,6-dimethoxyflavan,
4J‘,7-dimethoxyf lavan,
4‘,8-dimethoxyf lavan,
5.7- dimethoxyflavan,
7.8- dimethoxyflavan,
5.7- dimethylflaván,
6.8- dimethylflavan,
4‘-hydroxy-6-methoxyf lavan,
4‘-hydroxy-7-methylflavan,
5- hydiroxy-7-methoxyf lavan,
4-methoxy-6-hydroxyf lavan,
5‘-isopropoxy-6-hydroxyf lavan,
4-n-butoxy-6-ihydroxyf lavan,
4‘-sek.hutoxy-6-hydroxyf lavan,
6- hydroxy-7-methoxyf lavan,
4‘-methoxy-7-hydroxyf lavan,
S
5-methoxy-7-hydroxyflavan,
5- methyl-7-hydroxyflavan,
6- imethyl-7-hydroxyflavan,
7- hydroxy-8-methylf lavan,
6-ethyl-7-hydroxyflavan, ' e-n-.butyl-7-hydroxyflavan,
4‘-methoxy-6-methylf lavan,
4‘-methoxy-6-terc.butylf lavan,
4‘-methoxy-7-methylfíavan,
5- methyl-8-isopr opylí lavan,
6- :terc.butyl-8-methylf lavan,
3‘,4‘,6-trihydroxyf lavan,
3‘,4‘,7-trihydroxyf lavan,
4‘,5,7-trihydroxyflavan,
3‘,4‘,7-trlmethoxyf lavan,
4‘,5,7-trimethoxyflavan,
4‘,6,7-trimethoxyflavan,
3‘,6-dimethoxy-4‘-hydroxyflavan,
4‘,5-di.hydroxy-7-methoxyf lavan,
5.7- dihydrnxy-4‘-imethoxyf,lavan,
5- hydroxy-7-methoxy-8-methylf lavan,
5.8- dimethyl-7-hydroxyflavan,
3‘,6-dimethoxy-4‘-ethoxyf lavan,
6.8- dimethyl-4‘-methoxyflavan,
4‘,6-dimethoxy-8-methylf lavan,
3‘,4‘,5,7-tetrahydroxyflavan,
3‘,4‘-dihydroxy-5,7-dimethoxyf lavan, 3‘,5,7-trihydroxy-4‘-methoxyflavan, 4‘,6-dihydroxy-5,7-diimethoxyf lavan, 3‘,4‘,5,7-tetramethoxyflavan, 3‘,4‘,5‘,7-tetramethoxyf lavan,
5.6.7.8- tetrachlorflavan,
4‘-hydroxy-7-methoxyf lavan,
6- terc.butoxy-4‘-methoxyf lavan,
6,4‘-dihydroxyflavan,
5-ethyl-7-hydroflavan,
7- hydroxy-4‘-methylf lavan,
4‘-isobutoxy-6-methoxyf lavan,
7-hydroxy-5-methoxy-8-methylflavan, 7,4‘-dimethoxy-5-hydroxyflavan, 3‘,4‘-dimethoxy-6-methylf lavan,
5.7- diinethyl-6-hydroxyflavan,
7-hydroxy-5-methoxy-6-uiethylf lavan, 4‘-.hydroxy-7-methoxy-8-methylflavan, 7,8,4‘-trihydroxyflavan,
7,8,3‘-trimethoxyflavan,
5.7- dihydroxy-3‘,4‘-dimethoxyflavan, 6,4‘-dihydroxy-5,7-dimethylflavan, 7,8,3‘,4‘-tetramethoxyflavan, 7,3‘,4‘,5‘-tetramethoxyf,lavan, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV
kde
B
R1A až R1D a R2A až R2E mají svrcihu uvedený význam, zpracuje působením hydridu kovu a pak kyseliny jako katalyzátoru cyklizaco a popřípadě se převede získaná sloučenina obecného vzorce II na jinou sloučeninu obecného vzorce II a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce II s obsahem aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska reakcí s příslušnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo zásadou ve vodném prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce I mají s výhodou substituent R1 v poloze 6 nebo 7 a/ /nebo substituent R2 v polohách 2‘,3‘,4‘,5‘ noho 6‘,, zvláště výhodné polohy jsou polohy 6 a 4‘. Bylo rovněž zjištěno, že může záviset na velikosti substituentu. Například v případě, že se substituenty nacházejí v polohách 4‘ a 6, je vyšší účinnost spojena se substituentem, jehož hodnota [R]D je nižší než 15, s výhodou nižší než 10.
Hodnota [R]D je opravený molekulární objem, tak jak je uvedeno v publikaci S. Glasstone, Text-book of Physical Chemistry, 2. vydání 1948, MacMillan, Londýn, str. 528. Je možno ji vypočítat z molární hmotnosti M, hustoty p a refrakčního indexu n podle rovnice:
Hodnoty pro celou řadu substituentů byly stanoveny Vogelem a uveřejněny v J. Chern. Soc. v průběhu roku 1948.
Výhodnými substituenty jsou atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, nižší alkyl, nižší alkoxyl, aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny. Zvláště výhodnými skupinami jsou atomy chloru, nitroskupiny, kyanoskupiny a hydroxylové skupiny, nejvýhodnějším substituentem je atom chloru.
Volha počtu substituentů, jejich polohy a jejich typu se provádí tak, aby bylo možno zvýšit pravděpodobnost vyšší účinnosti. Je však třeba uvážit, že výsledné vlastnosti sloučeniny závisí také na jiných fyzikálních a biologických podmínkách.
Soli sloučenin obecného vzorce II je možno· tvořit v případě, že sloučenina nese hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu. Farmaceuticky přijatelnými solemi jsou zejména soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou a s organickými kyselinami, například kyselinou mléčnou, maleinovou a octovou. Může jít také o soli se zásadami, například soli sodné nebo draselné.
Sloučeniny podle vynálezu mohou nést různé substituenty, přičemž se přihlíží k výhodným substituentům podle svrchu uvedených podmínek. Nejvýhodnějšími novými sloučeninami pokud jde o účinnost ve svrchu uvedených testech jsou 4‘-fluorflavan, 3‘,4‘idichliOir-6-inethylflavan, 4‘-miethyl-7-me231968 thylflavan, 6-chlor-4‘-methoxyflavan, 6-methoxyf,lavan, 4‘-methylf lavan, 6-chlor-4‘-methylflavan a 4‘,6-dichlorflavan.
Cyklizovat sloučeniny obecného vzorce IV lze působením kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá flaviliová sůl, kterou je pak možno redukovat na flavan katalytickou hydrogenací, například způsobem, uvedeným v US patentu č. 3 555 047.
Chalkon je možno redukovat na dihydrochalkon katalytickou hydrogenací. Požadovaný flavan se pak získá tak, že se na dihydrochalkon působí chloridem zinečnatým v benzenu způsobem podle publikace Van Allan, Reynolds a Rogan, J. Org. Chem. [(1967) 32, 1897],
Je také možno postupovat tak, že se na chalkon působí komplexním hydridem jako redukčním činidlem, je možno užít například borohydrid sodíku nebo kyanoborohydrid, čímž se získá odpovídající (2-hydroxyfenyljethylfenylkarbinol. Ten se pak cyklizuje za použití kyseliny jako katalyzátoru, například kyseliny octové nebo kyseliny p-toluensulfonové, například způsobem podle publikace L. Jurd, Chem. and Ind., [1967] 2175.
Kombinovanou redukci a cyklizaci chalkonů obecného vzorce IV je možno převádět tak, že se na tyto sloučeniny působí směsí lithiumaluminlumhydridu a chloridu hlinitého způsobem podle publikace Μ. M. Bokadia a dalších, J. Chem. Soc. (1962), 1658.
Redukce a cyklizace se s výhodou provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí borohydridem sodíku v etheru, s výhodou tetrahydrofuranu s následnou cyklizaci působením vhodné kyseliny, s výhodou kyseliny octové.
Chalkony a sloučeniny obecného vzorce IV byly připraveny Knoevenagelovou kondenzací příslušně substituovaného acetofenonu a derivátu benzaldehydu podle publikace Nielsen, Organic Resctlons, (1968), 13, 44. Způsob je katalyztován kyselinou nebo zásadou a provádí se ve vodném .nebo organickém prostředí při použití organických nebo anorganických kyselin nebo zásad, například. hydroxidů nebo alkoxidů alkalických kovů.
Svrchu uvedené výchozí látky a meziprodukty a deriváty acetofenonu a benzaldehydu, nutné k výrobě chalkonů vzorců IV jsou běžně dostupné nebo je možno je připravit známými způsoby [E. L. Martin, Orgatnic Reactions, (1942) 1, 161, E. Vedejs, Organic Reactions (1974), 22, 412, B. L. Verma a další, Indián, J. Chem., (1962) 3 (12), 565, Μ. M. Bokadia a B. L. Verma, Chem. and Ind. (1964), 235, E. J. Keogh a další, Ohem. and Ind. (1961) 2100,, J. Chem. Soc. (1962), 1658, B. L. Verma a další, Indián. J. Chem. (1965) 31 (12) 565, J. W. Clark-Lewis a R. W. Jemison, Austral. J. Chem. (1968) 21, 2247, J. W. Ólarka a Lewise, M. Suzuki a další, Nipon Kagaku Zashi (1968) 89 (9), 878 až 882 a (19169) 99 (4), 397 až 400, R. Mozingo a H.Adkins, J. Am. Chem. Soc., (1938) 60, 669, US patent č. 3 555 047, Van Allan, Reynolds a Regan, J. Org. Chem., (1987) 32, 1897, L. Jurd, Chem. and Ind., (1967) 2175, Μ. M. Bokadia a další, J. Chem. Soc., (1962), 1658, R. R. Schmidt, Tet. Letters, (1969), 68, 5279, K, Hultzsch, J. prakt. Chem. (1941), 158, 275, M. Wakselman a M. Vllkas, C. R. hebd. Séances, Acad. Sci., (1964), 233,1528).
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce II, tautomer této sloučeniny nebo z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl téio sloučeniny. Farmaceutický přípravek obsahuje účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce II a běžný farmaceutický nosič.
Pokud jde o pojem účinné dávky, míní se pod tímto názvem předem určené množství sloučeniny s protivirovým účinkem tak, aby přípravek byl účinný proti virům in vivo. Farmaceuticky přijatelné .nosiče jsou známé látky, kterých se běžně užívá při výrobě farmaceutických přípravků a které mohou být pevné, kapalné nebo plynné. Jinak jsou tyto nosiče inertní, vzhledem k účinné látce a neškodné pro lidský organismus.
Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno .podávat parenterálniě, perorálně, do nosu nebo ve formě čípků, ve formě inhalace, jako mazání, krém, prášek, aerosol, páry nebo nosní kapky a podobně.
Při celkové infekci nebo při ochraně proti této infekci se pohybuje dávka volného flavanu ve farmaceutických přípravcích v rozmezí 0,125 mikrogramů až 1,25 mg na 1 kilogram, s výhodou 0,25 mikrogramů až 0,125 mg na kg, zvláště 8 až 30 mikrogramů na kg hmotnosti, přípravek se užívá v několika denních dávkách v celkovém množství 10 mikrogramů až 100 mg, obvykle 0,1 až 10 mg na jednotlivou dávku.
V případě perorálního podání mohou prášky nebo granule obsahovat nosič, disperzní a/nebo povrchově aktivní prostředek a je možno je podávat ve vodě nebo v sirupu, dále je možno tímto materiálem plnit kapsle nebo vytvářet suspenze nevodné povahy, přičemž je možno užít suspenzní prostředek. Při výrobě tablet je možno užít plnivo a kluzné látky, ve všech případech je možno užít konzervační prostředek, chuťové a vonné látky, zahuštovadlo nebo emulgační prostředek. Výhodným typem přípravku je tableta, kapsle, nebo granule, všechny tyto formy mohou být povlékané. Je možno užít také roztoku účinné látky v oleji.
Přípravky je možno podávat také do nosu s použitím inhalačních přístrojů, aerosolů nebo ve formě spraye nebo· inhalací páry s obsahem sloučenin vzorce II.
Při parenterálním podání nebo v případě aerosolu nebo kapek je možno vytvořit vodný roztok o koncentraci 0,1 až 10 %, s vý231968 hodou 0,1 až 1 %, zvláště 0,2 % (hmotnostní/objemová %). Roztok může obsahovat antioxidační látky, pufry a podobně.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Způsob výroby 5-brom-2-hydroxy-4‘-methoxychalkonu
20,1 g 5-bromsalicylaldehydu a 15,0 g p-methoxyacetofenonu se rozpustí v 80 ml ethanolu a přidá se za stálého chlazení roztok 26,5 g hydroxidu draselného ve 40 ml
Příklad Sloučenina vody. Reakční směs se nechá stát přes noc a pak se okyselí přebytkem kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený 5-hrom-2-hydroxy-4‘-methoxychalkon se oddělí filtrací, promyje se vodou a nechá se překrystalovat :z ethanolu. Tímto způsobem se získá 27,5 g výsledného produktu o teplotě tání 177 až 179 stupňů Celsia.
Příklad 2 až 4
Sloučeniny z příkladů 2 až 4 byly připraveny způsobem podle příkladu 1 při použití příslušně substituovaných výchozích materiálů.
Teplota tání °C
2-hydroxychalkon 153 až 154
2-hydroxy-4‘-methoxychalkon 144 až 146 2,4‘-dimethyl-2-hydroxychalkon 122 až 123
Příklad 5
Příprava flavanu
28,5 g 2-hydroxychalkonu se míchá v 500 mililitrech ethanolu a po malých podílech se přidá 9,45 g borohydridu sodíku. Roztok, jehož barva se změní z červené na světle žlutou se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se extrahuje dichlormethanem, který se promyje vodou. Odpařením rozpouštědla se získá 24,4 g 3-(o-hydroxyfenyl]-l-fe,nyl-l-propanolu. 1,0 g tohoto karbinolu se rozpustí v koncentrované kyselině sírové a získaný roztok se nechá stát při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se roztok vlije do směsi vody a ledové drti, čímž vznikne lepkavý oranžově zbarvený produkt, který se oddělí filtrací, promyje se vodou, usuší a chromatografuje na kysličníku hlinitém, jako elučního činidla se užije toluenu. Odpařením získaného eluátu se získá 0,2 g flavanu, který se nechá překrystalovat z petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C, čímž se získá výsledný flavan o teplotě tání 42 až 43 °C.
Příklad 6
Způsob výroby 4‘-methoxyflavanu
12,7 g 2-hydroxy-4‘-methoxychalkonu se míchá ve 200 ml ethanolu a po částech se přidá 3,8 g borohydridu sodíku. Roztok se míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a odparek se promyje vodou a pak se nechá překrystalovat ze směsi vody a ethanolu, čímž se získá 8,60 g 3-(o-hydroxyfenyl j -1- (p-methoxyfenyl j -1-propanolu o teplotě tání 114 až 116 °C. Tento produkt se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny ve 100 ml kyseliny octové, vzniklý roztok se odpaří a odparek se chromatografiu je na kysličníku hlinitém. Jako elučního činidla se užije toluenu. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá 8,0 g 4‘-methoxyflavanu o teplotě tání 82 až 83 °C.
P ř í k 1 a d 7
Způsob výroby 6-brom-4‘-methoxyflavanu
16,7 g 5-brom-2-hydroxy-4‘-methoxychalkonu se uvede v suspenzi ve 200 ml ethanolu a pak se po malých podílech přidá celkem 3,78 g borohydridu sodného. Výsledný roztok se míchá po dobu 30 minut, načež se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získaný odparek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, načež se .rozpouštědlo odpaří. Tímto způsobem se získá jako meziprodukt surový karbinol, který se vaří pod zpětným chladičem s kyselinou octovou 2 hodiny. Zchlazením tohoto roztoku dojde k vykrystalizování 6-brom-4‘-methoxyflavanur který se oddělí filtrací a usuší. Získá se 10,2 g produktu o teplotě tání 121 až 123 °C.
Příklad 8
Způsob výroby 2‘,4‘-dimethylflavanu
8,20 g 2-hydroxy-2‘,4‘-dimethylchalkonu se uvede v suspenzi ve 150 ml ethanolu, načež se po malých podílech přidá celkem 2,5 g borohydridu sodíku.
Směs se 30 minut míchá a výsledný roztok se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou. Odpařením chloroformu se získá jako meziprodukt surový karbinol, který se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny se 100 m.l kyseliny octové. Odpařením roztoku se získá olejovitý zbytek, který se chromatografuje na kysličníku hlinitém, elučním činidlem je toluen.
231988
Hlavní frakce se po odpaření rozpouštědla destiluje ve vakuu, čímž se získá 4,8 g 2‘,4‘-dimethylflavanu o teplotě varu 135 až 145 °
Příklady 9 až 54 Způsobem podle příkladů 5 až 8 lze zís-
| Celsia při tlaku 107 Pa. | kat i následující sloučeníiny: | |
| Příklad | Sloučenina | Teplota tání °C |
| 9 | 4‘-methylflavan | 94 |
| 10 | 7-chlorflavan | 37 až 40 |
| 11 | 6-chlor-4‘-methylflavan | 132 až 134 |
| 12 | 4‘,6-diohlorflavan | 97 až 99 |
| 13 | 6-chlor-4‘-metboxyf lavan | 83 až 84 |
| 14 | 4‘,6-dimethylflavan | 90 až 91 |
| 15 | 4‘-methoxy-6-imethylf lavan | 57 |
| 16 | 4‘,7-dichlorflavan | 62 až 65 |
| 17 | 7-chlor-4‘-methylf lavan | 77 až 78 |
| 18 | 4‘-chlor-6-methylf lavan | 89 |
| '19 | 3‘,4‘-dichlorflavan | 76 |
| 20 | 7-chlor-4‘-methoxyf lavan | 84 |
| 21 | 2‘,4‘-dichlorflavan | teplota varu 138 až 142 při tlaku 6,7 Pa |
| 22 | 2‘,6‘-dichlorf lavan | 87 až 89 |
| 23 | 4‘-bromflavan | 78 až 79 |
| 24 | 2‘-methylflavan | 73 až 75 |
| 25 | 3‘,4‘-dichlo,r-6-methylf lavan | teplota varu 170 až 180 při tlaku 20 Pa |
| 26 | 4‘-chlorflavan | 76 až 77 |
| 27 | 4‘-methoxyf lavan | 80 až 81 |
| 28 | 2‘-chlorflavan | teplota varu 130 až 135 při tlaku 13,3 Pa |
| 29 | 3‘-chlorflavan | teplota varu 120 až 125 při tlaku 9,3 Pa |
| 30 | 3‘-methoxyflavan | 53 až 55 |
| 31 | 4‘-fluorflavan | 66 až 67 |
| 32 | 4‘-brom-6-chlorf lavan | 105 až 107 |
| 33 | 6-fluorflavan | 66 až 68 |
| 34 | 6-bromflavan | 58 až 59 |
| 35 | 6-hrom-4‘-methylf lavan | 129 až 130 |
| 36 | 6-brotm-4‘-chiorf lavan | 78 až 81 |
| 37 | 2‘-methoxyflavan | 80 až 81 |
| 38 | 3‘-trifluormethylf lavan | 64 až 65 |
| 39 | 6-methoxyflavan | 85 až 86 |
| 40 | 4‘,8-dichlorflavan | teplota varu 137 až 142 při tlaku 8 Pa |
| 41 | 4‘-hydroxyflavan | 97 až 98 |
| 42 | 2‘-hydroxyflavan | teplota varu 130 až 135 při tlaku 60 Pa |
| 43 | 6-chlorflavan | 71 až 72 |
| 44 | 6-methylflavan | teplota varu 138 až 148 při tlaku 67 Pa |
| 45 | 3‘-methylflavan | teplota varu 114 až 120 při tlaku 13 Pa |
| 46 | 4‘- [ Ν,Ν-dimethylamino J f lavan | 77 až 78 |
| 47 | 4‘-aminoflavan | 85 až 87 |
| 48 | 4‘-isopropylflavan | 46 až 47 |
| 49 | 6-chlor-4‘-isopropylflavan | 117 až 119 |
| 50 | 6-ethylflavan | teplota varu 130 až 140 při tlaku 20 Pa |
| 51 | 4‘,5,7-trihydroxyflavan | 212 až 215 |
| 52 | 8-chlorflavan | teplota varu 155 až 160 při tlaku 10,7 Pa |
| 53 | 6,8-dichlorflavan | 74 až 76 |
| 54 | 4‘-chlor-6-ethylflavan | 61 až 63 |
Příklad 55
Pokusy in vivo
4‘,6-dichlorflavan byl rozpuštěn v olivovém oleji v koncentraci 3 mg/ml a 1 mg/ml. Vždy 0,1 ml těchto· roztoků byl podán myši perorální cestou.
Jeden a půl hodiny po této dávce, 1 hodinu a pak každou hodinu až do 7. hodiny byla myším odebrána z retroorhitální žilní pleteně krev. Pak byla krev odebrána ještě 24 hodiny po podání účinné látky. Krevní plasma byla zkoumána na protivirovou účinnost způsobem, který byl svrchu uveden. V průběhu 24 hodiny byl také shromažďován trus každé myši, tento trus byl rozetřen s co nejmenším množstvím absolutního alkoholu a vzniklá kapalina byla stejným způsobem zkoumána na protivirovou účinnost. Pak byly odstraněny žlučníky u všech myší a každý z nich byl extrahován 10 ml absolutního alkoholu. Získaný extrakt byl rovněž zkoumán na protivirovou účinnost svrchu uvedeným způsobem.
Po 2 hodinách po podání bylo možno pozorovat protivirový účinek v krevní plasmě, obsahu žlučníku i v trusu. Po kalibraci pomocí standardní křivky bylo možno prokázat, že koncentrace účinné látky v plasmě 1 hodinu po podání je 2 až 4 mikromoly u myší, kterým byla podána nižší dávka a 10 mikromolů u myší, kterým byla podána vyšší dávka (dávky jsou přibližně 30 mg/kg a 100 mg/kg tělesné hmotnosti myši). Příklad 56
Intranazální aplikace — stimulace in vitro
Byly připraveny Petriho misky stejným způsobem jako v případě Inhibičního testu a ,na povrchu gelu byla připravena jednobuněčná vrstva. 4‘,6-Dichlorflavan byl rozpuštěn v ethanolu a byl nanesen na Petriho misku v množství 1 ,ug. Po odstranění ethanolu odpařením proniká dostatečné množství účinné látky do vrstvy gelu, takže je možno prokázat úplnou inhibici tvorby plaků.
Příklady 57 a 58
V následujících příkladech byly připraveny různé farmaceutické přípravky běžným způsobem a tyto přípravky byly určeny k podání savcům.
P ř í k 1 a d 57
Směs pro použití v inhalačním přístroji byla připravena z následujících složek:
Sloučenina množství
4‘,6-dichlorflavan 0,6 g isopropylmyristát 10 g
Póly oxyethylen (2 j sorbitan monooleát 0,5 g
Sorbitan monooleát 0,5 g kyselina methyl-p-hydroxybenzoová 0,1 g voda do 100 ml
P ř í k 1 a d 58
Suspenze pro použití ve formě nosních kapek byla připravena z následujících složek:
Sloučenina množství
4‘,6-dichlorflavan 0,6 g
Xanthanová pryž 0,1 g chlorid sodný 0,5 g laurylsíran sodný 0,1 g kyselina methyl-p-hydroxybenzoová 0,1 g voda do 100 ml
Xanthanová pryž je polysacharidová pryž, jejímiž hlavními hexózovými jednotkami jsou D-glukóza, D-mannóza a kyselina D-glukuronová. Pryž rovněž obsahuje pyrohroznan a je částečně acetylována.
Příklad 59
Kapsle 1
Sloučenina množství
4‘,6-dichlorflavan 6 g laktóza sušená rozprašováním 300 g
Do želatinových kapslí velikosti 0 se plní 500 mg směsi, kapsle obsahuje 10 mg účinné látky.
P ř í k 1 a d 60
Sloučenina množství
4‘,6-dichlorflavan 6 g laktóza sušená rozprašováním 208 g kukuřičný škrob 20,8 g polyvinylpyrrolidon 5,2 g
Zelatinové kapsle velikosti 1 se plní 400 miligramů svrchu uvedené směsi. Kapsle obsahuje .10 mg účinné látky.
Příklad 61
Tablety s obsahem 4‘,6-dichlorflavanu
Směs k výrobě tablet s obsahem 10 img
4‘,6-dichlorflavainu, 90 img laktózy, 10 mg kukuřičného škrobu a 1 mg stearanu horečnatého se připraví granulací za vlhka. Příklady 62 až 112
Směs pro výrobu tablet, z nichž ,každá obsahuje některý z flavanových derivátů z příkladů 5 až 55 se připraví způsobem podle příkladu 60.
Příklad 113
Olejový roztok 4‘,6-dichlorflavanu je možno připravit z následujících složek:
Sloučenina množství
4‘,6-dichlorflavan olivový olej B. P.
Účinná látka se rozpustí v olivovém oleji pro perorální podání.
Příklad 114
Různé flavanové deriváty byly zkoumány testem na inhibici pllaiků, tak jak byl svrchu popsán. EDso pro tyto sloučeniny proti rhinioiviru séirotypu 1B jsou uvedeny v následující tabulce:
Flavanový derivát
4‘,6-dichlor4‘-methyl-6-chlor0,0014
0,0023
| Flavanový derivát | EDso (μΜ) |
| 4‘-methyl- | 0,0125 |
| 6-imethoxyl- | 0,0125 |
| 4‘-methoxy-6-chlor- | 0,013 |
| 2‘-methyl- | 0,015 |
| 4‘-chlor-7-methyl- | 0,0155 |
| 3‘,4‘-dichlor-6-methyl- | 0,017 |
| 4‘-fluor- | 0,0175 |
| 4‘-brom-6-ohlor- | 0,021 |
| 4‘-brom- | 0,036 |
| 4‘-chlor- | 0,04 |
| 3‘,4‘-dichlor- | 0,04 |
| 4‘,6-dimethyl- | 0,042 |
| flavan | 0,046 |
| 2‘,6‘-dichlor- | 0,048 |
| 4‘,7-dichlor- | 0,048 |
| 4‘-amino- | 0,05 |
| 6-chlor- | 0,05 |
| 4‘-hydroxy- | 0,06 |
| 2‘,4‘-dichlor- | 0,064 |
| 4‘-acetoxy- | 0,067 |
| 4‘-methoxy- | 0,07 |
| 7-chlor- | 0,07 |
| 4‘-methyl-7-chlor- | 0,083 |
| 4‘-methoxy-6-methyl- | o,i |
| 2‘-chlor- | 0,112 |
| 3‘-methoxy- | 0,125 |
| 6-metihyl- | 0,15 |
| 4‘-N,N-dlmethylamino- | 0,265 |
| 3‘-chlor- | 0,27 |
| 3‘-methyl- | 0,29 |
| 2‘-methoxy- | 0,37 |
| 2‘-hydroxy- | 0,78. |
| 3‘-trifluormethyl- | 1,4 |
Claims (3)
- PĚEDMÉT vynalezu1. Způsob výroby flavanových derivátů obecného vzorce II >*CÍD.jakož i jejich z farmaceutického hlediska přijatelných solí, kdéR1A až R1D a R2'A až R2E znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, nltroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, alkyilové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, aiminoskupiny, mono- a dialkylaminoskupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině nebo hydroxyskupiny za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin, avšak nejvýše 4 ze skupin R1A až R1D a R’2A až R2E jsou odlišné od atomu vodíku s výjimkou následujících derivátů6-aminoflavan,4‘-hydroxyflavan,5- hydroxyflavan,6- hydroxyflavan,7- hydroxyflavan,4‘-methoxyf lavan,5- methoxyflavan,6- methoxyf lavan,7- methoxyf lavan,8- methoxyf lavan,6-methylflavan,8-methylflavan,3‘,4-dihydriOxyflavan,4‘,7-dihydroxyf lavan,5.7- dihy dr oxy f 1 a van,3‘,4‘-dimethoxyflavan,4‘,6-dimethoxyf lavan,4‘,7-dimethoxyf lavan,4‘,8-dimethoxyflavan,5.7- dimethoxyflavan,7.8- dimethoxyflavan,231963VJ5.7- dimethylflavan,6.8- dimethylflavan,4‘-.hydroxy-6-methoxyf lavan, 4‘-hydroxy-7-methylf lavan,5- hydroxy-7-methoxyflavan, 4‘-methoxy-6-hydroxyf, lavan, 4‘-isopropoxy-6-hydroxyflavan, 4‘-n-butoxy-6-hydroxyf lavan, 4‘-sek.butoxy-6-hydroxyf lavan,6- hydroxy-7-methoxyf lavan, 4‘-methoxy-7-hydroxyflavan,5-methoxy-7-hydroxyf lavan,5- imethyl-7-hydroxyflavan,6- meithyl-7-hydroxyflavan,7- hydroxy-8-methylf lavan,6-ethyl-7-íhydroxyflavan, 6-n-butyl-7-hydroxyf lavan, 4‘-imethoxy-6-methylf lavan, 4‘-methoxy-6-terc.butylf lavan, 4‘-methoxy-7-methylflavan,5- methyl-8-isopropylf lavan,6- terc.butyl-8-methylflavan, 3‘,4‘,6-trihydroxyf lavan, 3‘,4‘,7-trihydroxyf lavan, 4‘,5,7-trihydroxyflavan, 3‘,4‘,7-trimethoxyf lavan, 4‘,5,7-trimethoxyflavan, 4‘,8,7-trimethoxyflavan, 3‘,6-dimethoxy-4‘Hhydroxyf lavan, 4‘,5-dihydroxy-7-methoxyf lavan,5.7- dihydroxy-4‘-methoxyflavan,5- hydroxy-7-methoxy-8-methylf lavan,5.8- diiinethyl-7-hydr!Oxyflavan, 3<,6-dimethoxy-4‘-ethoxyflavan,6.8- dimethyl-4‘-methoxyflavan, 4‘,6-dimethoxy-8-methylflavan, 3‘,4‘,5,7-tetrahydroxyflavan, 3‘,4‘-dihydroxy-5,7-dimethoxyf lavan, 3‘,5,7-trihydroxy-4‘-methoxyflavan, 4‘,6-dihydroxy-5,7-dimethoxyflavan, 3‘,4‘,5,7-tetramethoxyflavan, 3‘,4‘,5‘,7-tetraimethoxyf lavan,5.6.7.8- tetrachlorflavan,4‘-hydroxy-7-methoxyf lavan,6- teirc.butoxy-4‘-methoxyf lavan, 6,4‘-dihydroxyf.lavan,5-ethyl-7-hydrof lavan,7- hydroxy-4‘-met!hyl.f lavan, 4‘-isobutoxy-6-methoxyf lavan,7-hydroxy-5-methoxy-8-methylf lavan, 7,4‘-dimethoxy-5-hydroxyflavan, 3‘,4‘-dimethoxy-6-methylf lavan,5.7- 'dimethyl-6-hydroxyflavan,7-hydroxy-5-methoxy-6-methylflavan, 4‘-hydroxy-7-:methoxy-8-methylf lavan, 7,i8,4‘-trihydroxyflavan,7,8,3‘-trimethoxyflavan,5.7- dlhydroxy-3‘,4‘-dimethoxyflavan, 6,4‘-dihydroxy-5,7-dimethylflavan,7,8,3‘,4‘-tetramethoxyf lavan, 7,3‘,4‘,5‘-tetramethoxyflavan, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV kdeR1A až R1D a R2A až R2E mají svrchu uvedený význam, zpracuje působením hydridu kovu a pak kyseliny jako katalyzátoru cyklizace a popřípadě se převede získaná sloučenina obecného vzorce II na jinou sloučeninu obecného vzorce II a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce II s obsahem aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, reakcí s příslušnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo· zásadou ve vodném prostředí.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce sloučeniny obecného vzorco IV provádí působením smíšeného hydridu kovu v, etherovém rozpouštědle a následná cyklizace se provádí za použití kyseliny jako katalyzátoru.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako hydridu užije borohydridu sodíku, jako etherového rozpouštědla tetra.hydrofuranu a jako kyseliny kyseliny octové.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80430A CS231968B2 (cs) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Způsob výroby flavanových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1025178 | 1978-03-15 | ||
| CS791690A CS231964B2 (en) | 1978-03-15 | 1979-03-14 | Manufacturing process of flavanoe derivatives |
| CS80430A CS231968B2 (cs) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Způsob výroby flavanových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS231968B2 true CS231968B2 (cs) | 1985-01-16 |
Family
ID=25745488
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80431A CS231969B2 (en) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Manufacturing process of flavanoe derivatives |
| CS80430A CS231968B2 (cs) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Způsob výroby flavanových derivátů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80431A CS231969B2 (en) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Manufacturing process of flavanoe derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS231969B2 (cs) |
-
1980
- 1980-01-22 CS CS80431A patent/CS231969B2/cs unknown
- 1980-01-22 CS CS80430A patent/CS231968B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS231969B2 (en) | 1985-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0004579B1 (en) | Flavans, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4346103A (en) | Treatment for arthritis and substances for use in such treatment | |
| US4801593A (en) | Chemotherapeutic agents | |
| EP0267155A2 (en) | Bicyclic compounds | |
| US4563468A (en) | Chemotherapeutic agents | |
| EP0028305B1 (en) | Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them | |
| US4452991A (en) | Flavan derivatives useful for impairing RNA virus replication in a cell | |
| US4208426A (en) | Pyranochromone derivatives and therapeutic composition comprising same for treatment of allergic diseases | |
| CS231968B2 (cs) | Způsob výroby flavanových derivátů | |
| GB2024817A (en) | Flavan derivatives | |
| NZ193750A (en) | Substituted acetophenones,and antiviral compositions containing them | |
| EP0036718B1 (en) | 7-chloro-3-substituted aryl-3,4-dihydro-1,9(2h,10h) and 10-hydroxy acridinedioneimines, processes for producing the acridinedioneimines, and pharmaceutical compositions containing the acridinedioneimines | |
| KR820001992B1 (ko) | 플라반유도체의 제조방법 | |
| US5698580A (en) | Antiviral agent containing benzodithiin derivative as active ingredient | |
| JPS6045191B2 (ja) | 新しい抗受精剤 | |
| CA1195618A (en) | Chemotherapeutic agent | |
| CN120114456B (zh) | 基于丙酮酸盐的肺炎治疗组合物及其制备方法 | |
| KR100521839B1 (ko) | 신규 플라본 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및그를 포함하는 약학적 조성물 | |
| JPH07277969A (ja) | フラボン誘導体を有効成分とする抗ｒｓウイルス剤 | |
| KR830002102B1 (ko) | 아세토페논의 제조방법 | |
| AT367415B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mono-, diund trisubstituierten flavanderivaten | |
| JP3166092B2 (ja) | クマリン誘導体及びそれらの用途 | |
| US4975463A (en) | Ethyl(or methyl) 4-acetoxy(or propionyloxy)-5,6,7 or 8-di(or tri-)substituted-2-naphthoates | |
| JPS59219275A (ja) | フラバノン構造をもつ化合物を含有する製薬組成物 | |
| AT367416B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mono-, diund trisubstituierten flavanderivaten |