CS231968B2 - Manufacturing process of flavanoe derivatives - Google Patents

Manufacturing process of flavanoe derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS231968B2
CS231968B2 CS80430A CS43080A CS231968B2 CS 231968 B2 CS231968 B2 CS 231968B2 CS 80430 A CS80430 A CS 80430A CS 43080 A CS43080 A CS 43080A CS 231968 B2 CS231968 B2 CS 231968B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
methoxy
lavan
methylphenyl
compound
Prior art date
Application number
CS80430A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
John F Batchelor
Denis J Bauer
Harold F Hodson
John W T Selway
David A B Young
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS791690A external-priority patent/CS231964B2/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Priority to CS80430A priority Critical patent/CS231968B2/en
Publication of CS231968B2 publication Critical patent/CS231968B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby protivlrových látek, vhodných jako účinná složka farmaceutických přípravků, účinných proti rhinovirům.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the production of anti-rhinoviruses useful as an active ingredient of pharmaceutical compositions effective against rhinoviruses.

Rhinoviry způsobují přibližně 70 % onemocnění, obvykle vnímaných jako nachlazení nebo zánět horních cest dýchacích, přestože tyto choroby mohou být způsobeny i jinými příčinami, například enteroviry, coronaviry a alergickými reakcemi. Na viry jsou citliví všichni lidé a nákaza těmito viry je nejčastější příčinou absence v zaměstnání a má proto velký hospodářský význam.Rhinoviruses cause approximately 70% of diseases usually seen as a cold or upper airway inflammation, although these can be caused by other causes such as enteroviruses, coronaviruses and allergic reactions. All people are susceptible to viruses, and infection with these viruses is the most common cause of absence from work and is therefore of great economic importance.

Infekce se přenáší při kašli nebo kýchání, kapénkovou infekcí tak, že kapénky jsou vdechovány dalším člověkem a vyvolávají nákazu dýchacích cest. Po inkubační době 48 hodin až 2 týdny se vyvinou u infikované osoby příznaky jako bolest v krku, kašel, kýchání, zánět sliznic a horečka, vzhledem k sekundární bakteriální infekci.The infection is transmitted by coughing or sneezing, by droplet infection so that the droplets are inhaled by another person and cause respiratory infection. After an incubation period of 48 hours to 2 weeks, the infected person develops symptoms such as sore throat, cough, sneezing, mucosal inflammation and fever due to secondary bacterial infection.

Po nákaze určitým sérctypem rhinoviru zůstává určitá odolnost, která však se netýká odlišných séroitypů. Při kontinuální reiinfekci sérotypy, které v určité společnosti převažují se tímto způsobem udržuje odolnost ,proti virům u většiny členů této společnosti. K další nákaze dojde pouze v případě, že se objeví nový sérotyp, což se stává průměrně dvakrát až třikrát za rok.After infection with a certain rhinovirus serotype, some resistance remains, but this does not apply to different sero-types. In the continuous reinfection of serotypes that prevail in a particular society, virus resistance is maintained in the majority of the members of that society. Further infection will only occur if a new serotype occurs, which happens on average two to three times a year.

Protože neexistuje zkřížená imunita a vzhledem k tomu, že je známo alespoň 120 od sebe odlišných imunilogicky zjistitelných rhinovirů, není možno provádět očkování. Jako jeden ze způsobů snižování počtu onemocnění byl v některých případech v uzavřených prostorách desinfikován vzduch, foto opatření však bylo neúspěšné. Je zřejmé, že jediná použitelná prevence by mohla spočívat v objevení sloučeniny, kterou by bylo možno podávat po delší dobu a která by byla účinná proti všem nebo alespoň téměř všem běžným sérotypům rbinoviríi. Přes .rozsáhlý výzkum se prozatím takovou sloučeninu nepodařilo najít/ takže zatím neexistuje žádná chemoterapeutická látka, kterou by bylo možno zajisti ochranu proti nákaze.As there is no cross immunity, and since at least 120 mutually immunologically detectable rhinoviruses are known, vaccination is not possible. In some cases, air was disinfected in enclosed spaces as a way to reduce the number of diseases, but the photo measure was unsuccessful. Obviously, the only applicable prevention could be the discovery of a compound that could be administered over a prolonged period of time and that would be effective against all or at least almost all of the common serotypes of rbinovirus. Despite extensive research, such a compound has not yet been found / so there is no chemotherapeutic agent to provide protection against infection.

Nyní bylo zjištěno, že flavan a různé deriváty této sloučeniny jsou účinné proti některým virům, včetně těch, které způsobují Infekci dýchacích cest, jako jsou picornaviry, mengoviry, arboviry, myxoviry, coronaviry, viry způsobující herpes a denoviry. Tyto sloučeniny jsou zvláště účinné proti rhinovirům,, zvláště proti sérotypům 1B, 2 a 9. Kromě sloučenin, které spadají do této třídy, byly dále připraveny a zkoumány nové deriváty těchto látek. Bylo pozorováno, že tyto sloučeniny mohou inihibovat rhi231968 noviry invitro v tkáňové kultuře a některé z nich byly účinné i proti jiným virům, například proti virům, způsobujících opar, chřipku a spalničky.It has now been found that flavan and various derivatives of this compound are effective against some viruses, including those causing respiratory tract infections such as picornaviruses, mengoviruses, arboviruses, myxoviruses, coronaviruses, herpes-causing viruses and denoviruses. These compounds are particularly active against rhinoviruses, in particular against serotypes 1B, 2 and 9. In addition to compounds in this class, new derivatives of these compounds have been prepared and investigated. It has been observed that these compounds may inhibit rhi231968 invitro noviruses in tissue culture, and some of them were also effective against other viruses, such as herpes, influenza and measles viruses.

Mimoto bylo možno prokázat, že některé sloučeniny jsou účinné proti rhinovirům in vivo, zejména v případě, že se podávají v dostatečné dávce lidem a jiným savcům. Fttavan sám má dobrou účinnost proti rhinovirům, substituované deriváty mají účinnost podobnou nebo ještě lepší v izávislosti na povaze a poloze jednotlivých substituentů.In addition, some compounds have been shown to be effective against rhinoviruses in vivo, particularly when administered at a sufficient dose to humans and other mammals. Fttavan itself has good activity against rhinoviruses, substituted derivatives have activity similar to or even better depending on the nature and position of the individual substituents.

Uvedené látky mají velmi nízkou toxicitu, LDso je vyšší než 500 mg/kg. Účinnost může být zjišťována běžnými testy na agarových plotnách s použitím kotoučů, při nichž se měří snížení počtu plaků po aplikaci účinné látky. Postupuje se tak, že se v Petriho mlsce vytvoří jednovrstevná buněčná kultura, která se infikuje suspenzí viru a pak se převrství živným agarem ve formě gelu. Tento gel zajistí, že se virus dále nešíří a vzniknou lokalizovaná poškození buněk nebo se tvoří plaky.These substances have very low toxicity, LD 50 is higher than 500 mg / kg. Efficacy can be determined by conventional agar plate tests using discs to measure plaque reduction after drug administration. The procedure is such that a single-layer cell culture is formed in the Petri ml, which is infected with a virus suspension and then overlaid with nutrient agar in the form of a gel. This gel ensures that the virus no longer spreads and localized cell damage or plaques are formed.

Při inhibici plaků se uloží na povrch gelu kotouč filtračního papíru, který při impregnaci roztokem účinné sloučeniny zadrží Ο,ΟιΙ ml použitého roztoku. Účinná látka pak může difundovat gelem tak, že nejvyšší koncentrace této látky bude v oblasti kotouče a nejnižší koncentrace u periferie použité misky. Účinnost použité sloučeniny je možno měřit poloměrem inhibice tvorby plaků od středu kotouče.For plaque inhibition, a disc of filter paper is deposited on the gel surface which, when impregnated with the active compound solution, retains Ο, ΟιΙ ml of the solution used. The active ingredient can then diffuse through the gel so that the highest concentration of the active ingredient will be in the region of the disc and the lowest concentration at the periphery of the dish used. The activity of the compound used can be measured by the plaque inhibition radius from the center of the disc.

Při- testu na snížení tvorby plaků se měří zjistitelná účinnost. Do gelu, kterým je kultura převrstvena, se včlení různé koncentrace účinných látek, obvykle jde o zlomky molární koncentrace. Potlačení tvorby plaků je obvykle přímo závislé na koncentraci použité sloučeniny. Počet plaků se obvykle uvádí v % ve srovnání s kontrolními zkouškami, takže je možno vytvořit křivku závislosti inhibice na koncentraci účinné látky. Z této křivky je možno stanovit účinnou dávku ED50, při níž je počet plaků potlačen na 50 %.The plaque reduction test measures detectable efficacy. Different concentrations of active ingredients, usually fractions of molar concentration, are incorporated into the gel overlayed with the culture. The inhibition of plaque formation is usually directly dependent on the concentration of the compound used. The number of plaques is usually given in% compared to the control assays, so that a curve of the inhibition versus concentration of the active ingredient can be generated. From this curve, the effective dose of ED50 can be determined at which the plaque count is reduced to 50%.

V chemické literatuře je známa celá řada flavanů, o žádném z nich však dosud nebylo uváděno, že je mošno jej užít k léčebným účelům s výjimkou 3,3‘,4,4‘,5,7-hexahydroxyflavanu, kterého je možno užít při žilních onemocněních, mimoto byl 3-hydroxyflavan úspěšně užit proti virovému zánětu jater [Lacent, 2, 1153 (1977)], dále byly 3,6-dialkyl- nebo 3,6-dlalkoxylflavany (US patent č. 3 553 047) užívány po snížení hladiny cholesterolu v krvi, 1-epi-3‘,4‘,5‘,5,7-pentahydroxyflavan-3-ol, J. M. Gazave, Frults, 32, 275 až 284 (1977), byl užit jako látka, zabraňující vzniku kurdějí a 3,3‘,4‘,5,7-pentahydroxyflavan (francouzské patentové spisy č. 988 332 a 988 333) má vitamínům podobný účinek na' krevní kapiláry.A number of flavans are known in the chemical literature, but none have been reported to be used for therapeutic purposes except for 3,3 ', 4,4', 5,7-hexahydroxyflavan, which can be used in venous In addition, 3-hydroxyflavan has been successfully used against viral liver inflammation [Lacent, 2, 1153 (1977)], and 3,6-dialkyl- or 3,6-dlalkoxylflavans (US Patent No. 3,553,047) have been used after reduction blood cholesterol levels, 1-epi-3 ', 4', 5 ', 5,7-pentahydroxyflavan-3-ol, JM Gazave, Frults, 32, 275-284 (1977), has been used as an anti-scurfing agent and 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavan (French Patent Nos. 988,332 and 988,333) have a vitamin-like effect on blood capillaries.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výro4 by flavanů nebo jejich derivátů obecného vzorce IIAccordingly, the present invention provides a process for the production of flavans or derivatives thereof of formula (II)

jakož i jejich z farmaceutického hlediska přijatelných solí, kdeas well as their pharmaceutically acceptable salts, wherein

R1A až R1D a R2A až R2E znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupiny, mono- a dialkylaminoskupiny vždy o l až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině nebo hydroxyskupiny za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin, avšak nejvýš 4 ze skupib R1A až R1D a R2A až R2E jsou odlišné od atomu vodíku s výjimkou následujících derivátůR 1A to R 1D and R 2A to R 2E are each hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, amino, mono- and dialkylamino in each case ol to 4 carbon atoms in an alkyl or hydroxy group, provided that at least one of, but not more than 4 of R 1A to R 1D and R 2A to R 2E are different from hydrogen except for the following derivatives

6-aminoflavan,6-aminoflavan,

4‘-hydroxyflavan,4‘-hydroxyflavan,

5- hydroxyflavan,5-hydroxyflavan,

6- hydroxyflavan,6- hydroxyflavan,

7- hydroxyflavan,7- hydroxyflavan,

4‘-methoxyfiavan,4‘-methoxyfiavan,

5- methoxyflavan,5-methoxyflavan,

6- methoxyflavan,6-methoxyflavan,

7- methoxyflavan,7- methoxyflavan,

8- methoxyf lavan,8-methoxyf lavan,

6-methylflavan,6-methylflavan,

8-methylflavan,8-methylflavan,

3‘,4‘-dihydroxyf lavan,3 ‘, 4‘-dihydroxyphane,

4‘,7-dihydroxyflavan,4 ‘, 7-dihydroxyflavan,

5.7- dihydroxyflavan,5.7- dihydroxyflavan,

3‘,4‘-dimethoxyf lavan,3‘, 4‘-dimethoxyf lavan,

4‘,6-dimethoxyflavan,4 ‘, 6-dimethoxyflavan,

4J‘,7-dimethoxyf lavan,4 J ', 7-dimethoxyphenyl,

4‘,8-dimethoxyf lavan,4 ‘, 8-dimethoxyphenyl,

5.7- dimethoxyflavan,5.7- dimethoxyflavan,

7.8- dimethoxyflavan,7.8- dimethoxyflavan,

5.7- dimethylflaván,5.7- dimethylflavane,

6.8- dimethylflavan,6.8-dimethylflavan,

4‘-hydroxy-6-methoxyf lavan,4‘-hydroxy-6-methoxyphenyl,

4‘-hydroxy-7-methylflavan,4‘-hydroxy-7-methylflavane,

5- hydiroxy-7-methoxyf lavan,5-Hydroxy-7-methoxyphenyl,

4-methoxy-6-hydroxyf lavan,4-methoxy-6-hydroxyphenyl,

5‘-isopropoxy-6-hydroxyf lavan,5‘-Isopropoxy-6-hydroxyphenyl,

4-n-butoxy-6-ihydroxyf lavan,4-n-butoxy-6-hydroxybutyric acid,

4‘-sek.hutoxy-6-hydroxyf lavan,4‘-sec.Hutoxy-6-hydroxyphenyl,

6- hydroxy-7-methoxyf lavan,6-hydroxy-7-methoxyphenyl,

4‘-methoxy-7-hydroxyf lavan,4‘-Methoxy-7-hydroxyphenyl,

SWITH

5-methoxy-7-hydroxyflavan,5-methoxy-7-hydroxyflavane,

5- methyl-7-hydroxyflavan,5-Methyl-7-hydroxyflavane

6- imethyl-7-hydroxyflavan,6-Imethyl-7-hydroxyflavane

7- hydroxy-8-methylf lavan,7-hydroxy-8-methylphenyl,

6-ethyl-7-hydroxyflavan, ' e-n-.butyl-7-hydroxyflavan,6-ethyl-7-hydroxyflavan, e-n-butyl-7-hydroxyflavan,

4‘-methoxy-6-methylf lavan,4‘-Methoxy-6-methylphenyl,

4‘-methoxy-6-terc.butylf lavan,4‘-Methoxy-6-tert-butylphenyl,

4‘-methoxy-7-methylfíavan,4‘-Methoxy-7-methylfavanate,

5- methyl-8-isopr opylí lavan,5-Methyl-8-isopropyl pollinate

6- :terc.butyl-8-methylf lavan,6-: tert-butyl-8-methylphenyl,

3‘,4‘,6-trihydroxyf lavan,3 ‘, 4‘, 6-trihydroxyphane,

3‘,4‘,7-trihydroxyf lavan,3 ‘, 4‘, 7-trihydroxyphane,

4‘,5,7-trihydroxyflavan,4 ‘, 5,7-trihydroxyflavan,

3‘,4‘,7-trlmethoxyf lavan,3 ‘, 4‘, 7-trifluoromethoxyphenyl,

4‘,5,7-trimethoxyflavan,4 ‘, 5,7-trimethoxyflavane,

4‘,6,7-trimethoxyflavan,4 ‘, 6,7-trimethoxyflavane,

3‘,6-dimethoxy-4‘-hydroxyflavan,3 ‘, 6-dimethoxy-4‘-hydroxyflavan,

4‘,5-di.hydroxy-7-methoxyf lavan,4 ‘, 5-dihydroxy-7-methoxyphenyl,

5.7- dihydrnxy-4‘-imethoxyf,lavan,5.7-dihydroxy-4‘-imethoxyf, lavan,

5- hydroxy-7-methoxy-8-methylf lavan,5-hydroxy-7-methoxy-8-methylphenyl,

5.8- dimethyl-7-hydroxyflavan,5,8-dimethyl-7-hydroxyflavane,

3‘,6-dimethoxy-4‘-ethoxyf lavan,3 ‘, 6-dimethoxy-4‘-ethoxyphenyl,

6.8- dimethyl-4‘-methoxyflavan,6,8-dimethyl-4‘-methoxyflavane,

4‘,6-dimethoxy-8-methylf lavan,4 ‘, 6-dimethoxy-8-methylphenyl,

3‘,4‘,5,7-tetrahydroxyflavan,3 ‘, 4‘, 5,7-tetrahydroxyflavane,

3‘,4‘-dihydroxy-5,7-dimethoxyf lavan, 3‘,5,7-trihydroxy-4‘-methoxyflavan, 4‘,6-dihydroxy-5,7-diimethoxyf lavan, 3‘,4‘,5,7-tetramethoxyflavan, 3‘,4‘,5‘,7-tetramethoxyf lavan,3 ', 4'-dihydroxy-5,7-dimethoxyphenyl, 3', 5,7-trihydroxy-4'-methoxyflavane, 4 ', 6-dihydroxy-5,7-diimethoxyphenyl, 3', 4 ', 5 7-tetramethoxyflavan, 3 ', 4', 5 ', 7-tetramethoxyflavane,

5.6.7.8- tetrachlorflavan,5.6.7.8- tetrachlorflavan,

4‘-hydroxy-7-methoxyf lavan,4‘-hydroxy-7-methoxyphenyl,

6- terc.butoxy-4‘-methoxyf lavan,6-tert-butoxy-4‘-methoxyphenyl,

6,4‘-dihydroxyflavan,6,4‘-dihydroxyflavan,

5-ethyl-7-hydroflavan,5-ethyl-7-hydroflavan,

7- hydroxy-4‘-methylf lavan,7-hydroxy-4--methylphenyl,

4‘-isobutoxy-6-methoxyf lavan,4‘-isobutoxy-6-methoxyphenyl,

7-hydroxy-5-methoxy-8-methylflavan, 7,4‘-dimethoxy-5-hydroxyflavan, 3‘,4‘-dimethoxy-6-methylf lavan,7-hydroxy-5-methoxy-8-methylflavane, 7,4‘-dimethoxy-5-hydroxyflavane, 3 ‘, 4‘-dimethoxy-6-methylflavane,

5.7- diinethyl-6-hydroxyflavan,5.7-diinethyl-6-hydroxyflavane,

7-hydroxy-5-methoxy-6-uiethylf lavan, 4‘-.hydroxy-7-methoxy-8-methylflavan, 7,8,4‘-trihydroxyflavan,7-hydroxy-5-methoxy-6-methylphenyl, 4'-hydroxy-7-methoxy-8-methylflavan, 7,8,4'-trihydroxyflavan,

7,8,3‘-trimethoxyflavan,7,8,3‘-trimethoxyflavan,

5.7- dihydroxy-3‘,4‘-dimethoxyflavan, 6,4‘-dihydroxy-5,7-dimethylflavan, 7,8,3‘,4‘-tetramethoxyflavan, 7,3‘,4‘,5‘-tetramethoxyf,lavan, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV5,7-dihydroxy-3 ', 4'-dimethoxyflavan, 6,4'-dihydroxy-5,7-dimethylflavan, 7,8,3', 4'-tetramethoxyflavan, 7,3 ', 4', 5'-tetramethoxyf, lavan, characterized in that the compound of the general formula IV

kdewhere

B(B)

R1A až R1D a R2A až R2E mají svrcihu uvedený význam, zpracuje působením hydridu kovu a pak kyseliny jako katalyzátoru cyklizaco a popřípadě se převede získaná sloučenina obecného vzorce II na jinou sloučeninu obecného vzorce II a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce II s obsahem aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska reakcí s příslušnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo zásadou ve vodném prostředí.R 1A to R 1D and R 2A to R 2E are as defined above, treated with a metal hydride and then an acid catalyst as a cyclizaco and optionally converting the compound of formula II obtained into another compound of formula II and optionally converting a compound of formula II with containing an amino or hydroxyl group to a salt acceptable from a pharmaceutical standpoint by reaction with the appropriate inorganic or organic acid or base in an aqueous medium.

Sloučeniny obecného vzorce I mají s výhodou substituent R1 v poloze 6 nebo 7 a/ /nebo substituent R2 v polohách 2‘,3‘,4‘,5‘ noho 6‘,, zvláště výhodné polohy jsou polohy 6 a 4‘. Bylo rovněž zjištěno, že může záviset na velikosti substituentu. Například v případě, že se substituenty nacházejí v polohách 4‘ a 6, je vyšší účinnost spojena se substituentem, jehož hodnota [R]D je nižší než 15, s výhodou nižší než 10.Compounds of formula I have preferably the R 1 substituent in position 6 or 7 and / / or R 2 at the 2 ', 3', 4 ', 5' Noho 6 ',, particularly preferred position is position 6 and 4'. It has also been found that it may depend on the size of the substituent. For example, when the substituents are in the 4 'and 6 positions, the higher efficiency is associated with a substituent whose [R] D value is less than 15, preferably less than 10.

Hodnota [R]D je opravený molekulární objem, tak jak je uvedeno v publikaci S. Glasstone, Text-book of Physical Chemistry, 2. vydání 1948, MacMillan, Londýn, str. 528. Je možno ji vypočítat z molární hmotnosti M, hustoty p a refrakčního indexu n podle rovnice:[R] D is the corrected molecular volume as reported in S. Glasstone, Textbook of Physical Chemistry, 2nd Edition 1948, MacMillan, London, p. 528. It can be calculated from the molar mass M, density pa of refractive index n according to the equation:

Hodnoty pro celou řadu substituentů byly stanoveny Vogelem a uveřejněny v J. Chern. Soc. v průběhu roku 1948.Values for a variety of substituents were determined by Vogel and published in J. Chern. Soc. during 1948.

Výhodnými substituenty jsou atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, nižší alkyl, nižší alkoxyl, aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny. Zvláště výhodnými skupinami jsou atomy chloru, nitroskupiny, kyanoskupiny a hydroxylové skupiny, nejvýhodnějším substituentem je atom chloru.Preferred substituents are halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy, amino or hydroxyl. Particularly preferred groups are chlorine, nitro, cyano and hydroxyl, with chlorine being the most preferred substituent.

Volha počtu substituentů, jejich polohy a jejich typu se provádí tak, aby bylo možno zvýšit pravděpodobnost vyšší účinnosti. Je však třeba uvážit, že výsledné vlastnosti sloučeniny závisí také na jiných fyzikálních a biologických podmínkách.The choice of the number of substituents, their position and their type is carried out so as to increase the likelihood of higher efficiency. It will be appreciated, however, that the resulting properties of the compound also depend on other physical and biological conditions.

Soli sloučenin obecného vzorce II je možno· tvořit v případě, že sloučenina nese hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu. Farmaceuticky přijatelnými solemi jsou zejména soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou a s organickými kyselinami, například kyselinou mléčnou, maleinovou a octovou. Může jít také o soli se zásadami, například soli sodné nebo draselné.Salts of the compounds of formula (II) may be formed when the compound carries a hydroxyl or amino group. In particular, pharmaceutically acceptable salts are those with inorganic acids, for example hydrochloric or sulfuric acid, and with organic acids, for example lactic, maleic and acetic acids. They may also be salts with bases, for example sodium or potassium salts.

Sloučeniny podle vynálezu mohou nést různé substituenty, přičemž se přihlíží k výhodným substituentům podle svrchu uvedených podmínek. Nejvýhodnějšími novými sloučeninami pokud jde o účinnost ve svrchu uvedených testech jsou 4‘-fluorflavan, 3‘,4‘idichliOir-6-inethylflavan, 4‘-miethyl-7-me231968 thylflavan, 6-chlor-4‘-methoxyflavan, 6-methoxyf,lavan, 4‘-methylf lavan, 6-chlor-4‘-methylflavan a 4‘,6-dichlorflavan.The compounds of the invention may carry various substituents, taking into account preferred substituents according to the above conditions. The most preferred novel compounds in terms of potency in the above assays are 4'-fluorophlavan, 3 ', 4'idichloro-6-methylflavan, 4'-methyl-7-me231968 thylflavan, 6-chloro-4'-methoxyflavan, 6-methoxyf , lavan, 4'-methylphenyl, 6-chloro-4'-methylflavane and 4 ', 6-dichloroflavane.

Cyklizovat sloučeniny obecného vzorce IV lze působením kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá flaviliová sůl, kterou je pak možno redukovat na flavan katalytickou hydrogenací, například způsobem, uvedeným v US patentu č. 3 555 047.The compounds of formula (IV) can be cyclized by treatment with hydrochloric acid to give a flavilium salt, which can then be reduced to flavan by catalytic hydrogenation, for example, as disclosed in U.S. Patent No. 3,555,047.

Chalkon je možno redukovat na dihydrochalkon katalytickou hydrogenací. Požadovaný flavan se pak získá tak, že se na dihydrochalkon působí chloridem zinečnatým v benzenu způsobem podle publikace Van Allan, Reynolds a Rogan, J. Org. Chem. [(1967) 32, 1897],The chalcone can be reduced to the dihydrochalcone by catalytic hydrogenation. The desired flavan is then obtained by treating the dihydrochalcone with zinc chloride in benzene according to the method of Van Allan, Reynolds and Rogan, J. Org. Chem. (1967) 32, 1897]

Je také možno postupovat tak, že se na chalkon působí komplexním hydridem jako redukčním činidlem, je možno užít například borohydrid sodíku nebo kyanoborohydrid, čímž se získá odpovídající (2-hydroxyfenyljethylfenylkarbinol. Ten se pak cyklizuje za použití kyseliny jako katalyzátoru, například kyseliny octové nebo kyseliny p-toluensulfonové, například způsobem podle publikace L. Jurd, Chem. and Ind., [1967] 2175.Alternatively, the chalcone may be treated with a complex hydride reducing agent, for example, sodium borohydride or cyanoborohydride to give the corresponding (2-hydroxyphenyl) ethylphenylcarbinol, which is then cyclized using an acid catalyst such as acetic acid or acid. p-toluenesulfone, for example, according to the method of L. Jurd, Chem. and Ind., [1967] 2175.

Kombinovanou redukci a cyklizaci chalkonů obecného vzorce IV je možno převádět tak, že se na tyto sloučeniny působí směsí lithiumaluminlumhydridu a chloridu hlinitého způsobem podle publikace Μ. M. Bokadia a dalších, J. Chem. Soc. (1962), 1658.The combined reduction and cyclization of the chalcones of formula (IV) can be carried out by treating them with a mixture of lithium aluminum hydride and aluminum chloride as described in podle. M. Bokadia et al., J. Chem. Soc. (1962), 1658.

Redukce a cyklizace se s výhodou provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí borohydridem sodíku v etheru, s výhodou tetrahydrofuranu s následnou cyklizaci působením vhodné kyseliny, s výhodou kyseliny octové.The reduction and cyclization is preferably carried out by treating the compound of formula IV with sodium borohydride in ether, preferably tetrahydrofuran, followed by cyclization with a suitable acid, preferably acetic acid.

Chalkony a sloučeniny obecného vzorce IV byly připraveny Knoevenagelovou kondenzací příslušně substituovaného acetofenonu a derivátu benzaldehydu podle publikace Nielsen, Organic Resctlons, (1968), 13, 44. Způsob je katalyztován kyselinou nebo zásadou a provádí se ve vodném .nebo organickém prostředí při použití organických nebo anorganických kyselin nebo zásad, například. hydroxidů nebo alkoxidů alkalických kovů.Chalcones and compounds of formula IV were prepared by Knoevenagel condensation of an appropriately substituted acetophenone and benzaldehyde derivative according to Nielsen, Organic Resctlons, (1968), 13, 44. The process is catalyzed by acid or base and is carried out in an aqueous or organic environment using organic or inorganic acids or bases, for example. alkali metal hydroxides or alkoxides.

Svrchu uvedené výchozí látky a meziprodukty a deriváty acetofenonu a benzaldehydu, nutné k výrobě chalkonů vzorců IV jsou běžně dostupné nebo je možno je připravit známými způsoby [E. L. Martin, Orgatnic Reactions, (1942) 1, 161, E. Vedejs, Organic Reactions (1974), 22, 412, B. L. Verma a další, Indián, J. Chem., (1962) 3 (12), 565, Μ. M. Bokadia a B. L. Verma, Chem. and Ind. (1964), 235, E. J. Keogh a další, Ohem. and Ind. (1961) 2100,, J. Chem. Soc. (1962), 1658, B. L. Verma a další, Indián. J. Chem. (1965) 31 (12) 565, J. W. Clark-Lewis a R. W. Jemison, Austral. J. Chem. (1968) 21, 2247, J. W. Ólarka a Lewise, M. Suzuki a další, Nipon Kagaku Zashi (1968) 89 (9), 878 až 882 a (19169) 99 (4), 397 až 400, R. Mozingo a H.Adkins, J. Am. Chem. Soc., (1938) 60, 669, US patent č. 3 555 047, Van Allan, Reynolds a Regan, J. Org. Chem., (1987) 32, 1897, L. Jurd, Chem. and Ind., (1967) 2175, Μ. M. Bokadia a další, J. Chem. Soc., (1962), 1658, R. R. Schmidt, Tet. Letters, (1969), 68, 5279, K, Hultzsch, J. prakt. Chem. (1941), 158, 275, M. Wakselman a M. Vllkas, C. R. hebd. Séances, Acad. Sci., (1964), 233,1528).The above starting materials and the intermediates and derivatives of acetophenone and benzaldehyde necessary for the production of chalcones of formula IV are commercially available or can be prepared by known methods [E. L. Martin, Orgatnic Reactions, (1942) 1, 161, E. Vedejs, Organic Reactions (1974), 22, 412, BL Verma et al., Indian, J. Chem., (1962) 3 (12), 565, Μ. M. Bokadia and B. L. Verma, Chem. and Ind. (1964), 235, E.J. Keogh et al., Ohem. and Ind. (1961) 2100, J. Chem. Soc. (1962), 1658, B. L. Verma et al., Indian. J. Chem. (1965) 31 (12) 565, by JW Clark-Lewis and R.W. Jemison, Austral. J. Chem. (1968) 21, 2247, JW Olarka and Lewis, M. Suzuki et al., Nipon Kagaku Zashi (1968) 89 (9), 878-882 and (19169) 99 (4), 397-400, R. Mozingo and H. Adkins, J. Am. Chem. Soc., (1938) 60, 669, U.S. Patent No. 3,555,047 to Van Allan, Reynolds and Regan, J. Org. Chem., (1987) 32, 1897, L. Jurd, Chem. and Ind., (1967) 2175, no. M. Bokadia et al., J. Chem. Soc., (1962), 1658, R. R. Schmidt, Tet. Letters, (1969), 68, 5279, K. Hultzsch, J. prakt. Chem. (1941), 158, 275, M. Wakselman and M. Vllkas, C. R. hebd. Séances, Acad. Sci., (1964), 233, 1528).

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce II, tautomer této sloučeniny nebo z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl téio sloučeniny. Farmaceutický přípravek obsahuje účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce II a běžný farmaceutický nosič.The compounds of the present invention can be formulated into pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of formula (II), a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound. The pharmaceutical composition comprises an effective dose of a compound of Formula II and a conventional pharmaceutical carrier.

Pokud jde o pojem účinné dávky, míní se pod tímto názvem předem určené množství sloučeniny s protivirovým účinkem tak, aby přípravek byl účinný proti virům in vivo. Farmaceuticky přijatelné .nosiče jsou známé látky, kterých se běžně užívá při výrobě farmaceutických přípravků a které mohou být pevné, kapalné nebo plynné. Jinak jsou tyto nosiče inertní, vzhledem k účinné látce a neškodné pro lidský organismus.As used herein, the term effective dose refers to a predetermined amount of a compound having antiviral activity such that the composition is effective against viruses in vivo. Pharmaceutically acceptable carriers are known substances which are commonly used in the manufacture of pharmaceutical preparations and which may be solid, liquid or gaseous. Otherwise, these carriers are inert to the active ingredient and harmless to the human body.

Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno .podávat parenterálniě, perorálně, do nosu nebo ve formě čípků, ve formě inhalace, jako mazání, krém, prášek, aerosol, páry nebo nosní kapky a podobně.The pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention may be administered parenterally, orally, nasally or in the form of suppositories, by inhalation, such as an ointment, cream, powder, aerosol, vapor or nasal drops, and the like.

Při celkové infekci nebo při ochraně proti této infekci se pohybuje dávka volného flavanu ve farmaceutických přípravcích v rozmezí 0,125 mikrogramů až 1,25 mg na 1 kilogram, s výhodou 0,25 mikrogramů až 0,125 mg na kg, zvláště 8 až 30 mikrogramů na kg hmotnosti, přípravek se užívá v několika denních dávkách v celkovém množství 10 mikrogramů až 100 mg, obvykle 0,1 až 10 mg na jednotlivou dávku.For general infection or protection against such infection, the dosage of free flavan in pharmaceutical preparations ranges from 0.125 micrograms to 1.25 mg per kilogram, preferably 0.25 micrograms to 0.125 mg per kg, especially 8 to 30 micrograms per kg of weight , the composition is taken in several daily doses in a total amount of 10 micrograms to 100 mg, usually 0.1 to 10 mg per single dose.

V případě perorálního podání mohou prášky nebo granule obsahovat nosič, disperzní a/nebo povrchově aktivní prostředek a je možno je podávat ve vodě nebo v sirupu, dále je možno tímto materiálem plnit kapsle nebo vytvářet suspenze nevodné povahy, přičemž je možno užít suspenzní prostředek. Při výrobě tablet je možno užít plnivo a kluzné látky, ve všech případech je možno užít konzervační prostředek, chuťové a vonné látky, zahuštovadlo nebo emulgační prostředek. Výhodným typem přípravku je tableta, kapsle, nebo granule, všechny tyto formy mohou být povlékané. Je možno užít také roztoku účinné látky v oleji.For oral administration, the powders or granules may contain a carrier, dispersing and / or surface-active agent and may be administered in water or syrup, may be filled with capsules or suspensions of a non-aqueous nature. Fillers and glidants may be used in the manufacture of tablets, and in all cases a preservative, flavoring, thickening or emulsifying agent may be used. A preferred type of formulation is a tablet, capsule, or granule, all of which can be coated. A solution of the active ingredient in oil may also be used.

Přípravky je možno podávat také do nosu s použitím inhalačních přístrojů, aerosolů nebo ve formě spraye nebo· inhalací páry s obsahem sloučenin vzorce II.The formulations may also be administered to the nose using inhalers, aerosols or in the form of a spray or vapor inhalation containing the compounds of formula II.

Při parenterálním podání nebo v případě aerosolu nebo kapek je možno vytvořit vodný roztok o koncentraci 0,1 až 10 %, s vý231968 hodou 0,1 až 1 %, zvláště 0,2 % (hmotnostní/objemová %). Roztok může obsahovat antioxidační látky, pufry a podobně.For parenteral administration or in the case of aerosols or drops, an aqueous solution of 0.1 to 10%, preferably 0.1 to 1%, especially 0.2% (w / v), may be formed. The solution may contain antioxidants, buffers and the like.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.The invention will be illustrated by the following examples.

Příklad 1Example 1

Způsob výroby 5-brom-2-hydroxy-4‘-methoxychalkonuA process for the preparation of 5-bromo-2-hydroxy-4‘-methoxychalcone

20,1 g 5-bromsalicylaldehydu a 15,0 g p-methoxyacetofenonu se rozpustí v 80 ml ethanolu a přidá se za stálého chlazení roztok 26,5 g hydroxidu draselného ve 40 mlDissolve 20.1 g of 5-bromosalicylaldehyde and 15.0 g of p-methoxyacetophenone in 80 ml of ethanol and add, while cooling, a solution of 26.5 g of potassium hydroxide in 40 ml

Příklad Sloučenina vody. Reakční směs se nechá stát přes noc a pak se okyselí přebytkem kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený 5-hrom-2-hydroxy-4‘-methoxychalkon se oddělí filtrací, promyje se vodou a nechá se překrystalovat :z ethanolu. Tímto způsobem se získá 27,5 g výsledného produktu o teplotě tání 177 až 179 stupňů Celsia.Example Water compound. The reaction mixture was allowed to stand overnight and then acidified with excess hydrochloric acid. The precipitated 5-thromo-2-hydroxy-4'-methoxychalcone was collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol. 27.5 g of the title compound of melting point 177 DEG-179 DEG C. are obtained.

Příklad 2 až 4Examples 2 to 4

Sloučeniny z příkladů 2 až 4 byly připraveny způsobem podle příkladu 1 při použití příslušně substituovaných výchozích materiálů.The compounds of Examples 2-4 were prepared according to the method of Example 1 using appropriately substituted starting materials.

Teplota tání °CMelting point ° C

2-hydroxychalkon 153 až 1542-hydroxychalcone 153-154

2-hydroxy-4‘-methoxychalkon 144 až 146 2,4‘-dimethyl-2-hydroxychalkon 122 až 1232-hydroxy-4‘-methoxychalcone 144 to 146 2,4‘-dimethyl-2-hydroxychalcone 122 to 123

Příklad 5Example 5

Příprava flavanuPreparation of flavan

28,5 g 2-hydroxychalkonu se míchá v 500 mililitrech ethanolu a po malých podílech se přidá 9,45 g borohydridu sodíku. Roztok, jehož barva se změní z červené na světle žlutou se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se extrahuje dichlormethanem, který se promyje vodou. Odpařením rozpouštědla se získá 24,4 g 3-(o-hydroxyfenyl]-l-fe,nyl-l-propanolu. 1,0 g tohoto karbinolu se rozpustí v koncentrované kyselině sírové a získaný roztok se nechá stát při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se roztok vlije do směsi vody a ledové drti, čímž vznikne lepkavý oranžově zbarvený produkt, který se oddělí filtrací, promyje se vodou, usuší a chromatografuje na kysličníku hlinitém, jako elučního činidla se užije toluenu. Odpařením získaného eluátu se získá 0,2 g flavanu, který se nechá překrystalovat z petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C, čímž se získá výsledný flavan o teplotě tání 42 až 43 °C.28.5 g of 2-hydroxychalcone are stirred in 500 ml of ethanol and 9.45 g of sodium borohydride are added in small portions. The solution, which changes from red to light yellow, is allowed to stand overnight at room temperature. The solvent was evaporated and the residue was extracted with dichloromethane which was washed with water. Evaporation of the solvent gave 24.4 g of 3- (o-hydroxyphenyl) -1-phenyl-1-propanol, 1.0 g of this carbinol was dissolved in concentrated sulfuric acid and the solution was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solution was poured into a mixture of water and crushed ice to give a sticky orange colored product which was collected by filtration, washed with water, dried and chromatographed on alumina, eluting with toluene, and evaporated to give 0.2 g. flavan, which is recrystallized from petroleum ether, b.p. 40-60 ° C to give the resulting flavan, m.p. 42-43 ° C.

Příklad 6Example 6

Způsob výroby 4‘-methoxyflavanuProcess for preparing 4‘-methoxyflavane

12,7 g 2-hydroxy-4‘-methoxychalkonu se míchá ve 200 ml ethanolu a po částech se přidá 3,8 g borohydridu sodíku. Roztok se míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a odparek se promyje vodou a pak se nechá překrystalovat ze směsi vody a ethanolu, čímž se získá 8,60 g 3-(o-hydroxyfenyl j -1- (p-methoxyfenyl j -1-propanolu o teplotě tání 114 až 116 °C. Tento produkt se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny ve 100 ml kyseliny octové, vzniklý roztok se odpaří a odparek se chromatografiu je na kysličníku hlinitém. Jako elučního činidla se užije toluenu. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá 8,0 g 4‘-methoxyflavanu o teplotě tání 82 až 83 °C.12.7 g of 2-hydroxy-4‘-methoxychalcone are stirred in 200 ml of ethanol and 3.8 g of sodium borohydride are added in portions. The solution was stirred at room temperature, the solvent was evaporated and the residue was washed with water and then recrystallized from a mixture of water and ethanol to give 8.60 g of 3- (o-hydroxyphenyl) -1- (p-methoxyphenyl) -1. m.p. 114 DEG-116 DEG C. The product is refluxed in 100 ml of acetic acid for 2 hours, the solution is evaporated and the residue is chromatographed on alumina, eluting with toluene. The title compound is obtained (8.0 g) of 4'-methoxyflavane, m.p. 82-83 ° C.

P ř í k 1 a d 7Example 1 a d 7

Způsob výroby 6-brom-4‘-methoxyflavanuProcess for preparing 6-bromo-4--methoxyflavane

16,7 g 5-brom-2-hydroxy-4‘-methoxychalkonu se uvede v suspenzi ve 200 ml ethanolu a pak se po malých podílech přidá celkem 3,78 g borohydridu sodného. Výsledný roztok se míchá po dobu 30 minut, načež se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získaný odparek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, načež se .rozpouštědlo odpaří. Tímto způsobem se získá jako meziprodukt surový karbinol, který se vaří pod zpětným chladičem s kyselinou octovou 2 hodiny. Zchlazením tohoto roztoku dojde k vykrystalizování 6-brom-4‘-methoxyflavanur který se oddělí filtrací a usuší. Získá se 10,2 g produktu o teplotě tání 121 až 123 °C.16.7 g of 5-bromo-2-hydroxy-4'-methoxychalcone are suspended in 200 ml of ethanol and then a total of 3.78 g of sodium borohydride is added in small portions. The resulting solution was stirred for 30 minutes and allowed to stand overnight. The solvent was removed by evaporation and the residue was dissolved in chloroform, the chloroform solution was washed with water, and then the solvent was evaporated. In this way, crude carbinol was obtained as an intermediate and refluxed with acetic acid for 2 hours. Cooling of the crystallized solution of 6-bromo-4'-r methoxyflavanu is separated by filtration and dried. 10.2 g of product are obtained. M.p. 121-123 ° C.

Příklad 8Example 8

Způsob výroby 2‘,4‘-dimethylflavanuProcess for preparing 2 ‘, 4‘-dimethylflavane

8,20 g 2-hydroxy-2‘,4‘-dimethylchalkonu se uvede v suspenzi ve 150 ml ethanolu, načež se po malých podílech přidá celkem 2,5 g borohydridu sodíku.8.20 g of 2-hydroxy-2, 4, 4-dimethylchalcone are suspended in 150 ml of ethanol and a total of 2.5 g of sodium borohydride is added in small portions.

Směs se 30 minut míchá a výsledný roztok se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou. Odpařením chloroformu se získá jako meziprodukt surový karbinol, který se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny se 100 m.l kyseliny octové. Odpařením roztoku se získá olejovitý zbytek, který se chromatografuje na kysličníku hlinitém, elučním činidlem je toluen.The mixture was stirred for 30 minutes and the resulting solution was allowed to stand overnight. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform and the solution was washed with water. Evaporation of chloroform gave the crude carbinol as an intermediate which was refluxed with 100 ml of acetic acid for 2 hours. Evaporation of the solution gave an oily residue which was chromatographed on alumina, eluting with toluene.

231988231988

Hlavní frakce se po odpaření rozpouštědla destiluje ve vakuu, čímž se získá 4,8 g 2‘,4‘-dimethylflavanu o teplotě varu 135 až 145 °The main fraction was distilled in vacuo after evaporation of the solvent to give 4.8 g of 2 2, 4‘-dimethylflavane, bp 135-145 ° C.

Příklady 9 až 54 Způsobem podle příkladů 5 až 8 lze zís-Examples 9 to 54 By the method of Examples 5 to 8, one can obtain

Celsia při tlaku 107 Pa. Celsius at a pressure of 107 Pa. kat i následující sloučeníiny: and the following compounds: Příklad Example Sloučenina Compound Teplota tání °C Melting point ° C 9 9 4‘-methylflavan 4‘-methylflavan 94 94 10 10 7-chlorflavan 7-chloroflavan 37 až 40 37 to 40 11 11 6-chlor-4‘-methylflavan 6-chloro-4'-methylflavane 132 až 134 132 to 134 12 12 4‘,6-diohlorflavan 4 ‘, 6-diohloroflavane 97 až 99 97 to 99 13 13 6-chlor-4‘-metboxyf lavan 6-chloro-4 ' -methoxyphenyl 83 až 84 83 to 84 14 14 4‘,6-dimethylflavan 4 ‘, 6-dimethylflavane 90 až 91 90 to 91 15 15 Dec 4‘-methoxy-6-imethylf lavan 4‘-Methoxy-6-imethylphenyl 57 57 16 16 4‘,7-dichlorflavan 4 ‘, 7-dichloroflavan 62 až 65 62 to 65 17 17 7-chlor-4‘-methylf lavan 7-Chloro-4'-methylphosphine 77 až 78 77 to 78 18 18 4‘-chlor-6-methylf lavan 4‘-chloro-6-methylphenyl 89 89 '19 '19 3‘,4‘-dichlorflavan 3 ‘, 4‘-dichloroflavane 76 76 20 20 May 7-chlor-4‘-methoxyf lavan 7-chloro-4'-methoxyphenyl 84 84 21 21 2‘,4‘-dichlorflavan 2 ‘, 4‘-dichloroflavane teplota varu 138 až 142 při tlaku 6,7 Pa boiling point 138-142 at 6.7 Pa 22 22nd 2‘,6‘-dichlorf lavan 2 ‘, 6‘-dichlorophane 87 až 89 87 to 89 23 23 4‘-bromflavan 4‘-bromoflavan 78 až 79 78 to 79 24 24 2‘-methylflavan 2‘-methylflavan 73 až 75 73 to 75 25 25 3‘,4‘-dichlo,r-6-methylf lavan 3 ‘, 4‘-dichloro, 1-6-methylphenyl teplota varu 170 až 180 při tlaku 20 Pa boiling point 170 to 180 at 20 Pa 26 26 4‘-chlorflavan 4‘-chloroflavan 76 až 77 76 to 77 27 27 Mar: 4‘-methoxyf lavan 4‘-methoxyphenyl 80 až 81 80 to 81 28 28 2‘-chlorflavan 2‘-chloroflavan teplota varu 130 až 135 při tlaku 13,3 Pa boiling point 130-135 at 13.3 Pa 29 29 3‘-chlorflavan 3‘-chloroflavan teplota varu 120 až 125 při tlaku 9,3 Pa boiling point 120 to 125 at 9.3 Pa 30 30 3‘-methoxyflavan 3‘-methoxyflavan 53 až 55 53 to 55 31 31 4‘-fluorflavan 4‘-Fluoroflavan 66 až 67 66 to 67 32 32 4‘-brom-6-chlorf lavan 4‘-bromo-6-chlorophenyl 105 až 107 105 to 107 33 33 6-fluorflavan 6-Fluoroflavan 66 až 68 66 to 68 34 34 6-bromflavan 6-bromoflavan 58 až 59 58 to 59 35 35 6-hrom-4‘-methylf lavan 6-Thunder-4‘-methylphenyl 129 až 130 129 to 130 36 36 6-brotm-4‘-chiorf lavan 6-Brotm-4‘-Chiorf lavan 78 až 81 78 to 81 37 37 2‘-methoxyflavan 2‘-methoxyflavan 80 až 81 80 to 81 38 38 3‘-trifluormethylf lavan 3‘-trifluoromethylphenyl 64 až 65 64 to 65 39 39 6-methoxyflavan 6-methoxyflavan 85 až 86 85 to 86 4040 4‘,8-dichlorflavan 4 ‘, 8-dichloroflavane teplota varu 137 až 142 při tlaku 8 Pa boiling point 137-142 at 8 Pa 41 41 4‘-hydroxyflavan 4‘-hydroxyflavan 97 až 98 97 to 98 42 42 2‘-hydroxyflavan 2‘-hydroxyflavan teplota varu 130 až 135 při tlaku 60 Pa boiling point 130-135 at 60 Pa 43 43 6-chlorflavan 6-chloroflavan 71 až 72 71 to 72 44 44 6-methylflavan 6-methylflavan teplota varu 138 až 148 při tlaku 67 Pa bp 138-148 at 67 Pa 45 45 3‘-methylflavan 3‘-methylflavan teplota varu 114 až 120 při tlaku 13 Pa boiling point 114-120 at 13 Pa 46 46 4‘- [ Ν,Ν-dimethylamino J f lavan 4‘- [Ν, Ν-dimethylamino] phthalate 77 až 78 77 to 78 47 47 4‘-aminoflavan 4‘-aminoflavan 85 až 87 85 to 87 48 48 4‘-isopropylflavan 4‘-Isopropylflavane 46 až 47 46 to 47 49 49 6-chlor-4‘-isopropylflavan 6-chloro-4'-isopropylflavane 117 až 119 117 to 119 50 50 6-ethylflavan 6-ethylflavane teplota varu 130 až 140 při tlaku 20 Pa boiling point 130 to 140 at 20 Pa 51 51 4‘,5,7-trihydroxyflavan 4 ‘, 5,7-trihydroxyflavan 212 až 215 212 to 215 52 52 8-chlorflavan 8-chloroflavane teplota varu 155 až 160 při tlaku 10,7 Pa boiling point 155-160 at 10.7 Pa 53 53 6,8-dichlorflavan 6,8-dichloroflavan 74 až 76 74 to 76 54 54 4‘-chlor-6-ethylflavan 4‘-chloro-6-ethylflavane 61 až 63 61 to 63

Příklad 55Example 55

Pokusy in vivoIn vivo experiments

4‘,6-dichlorflavan byl rozpuštěn v olivovém oleji v koncentraci 3 mg/ml a 1 mg/ml. Vždy 0,1 ml těchto· roztoků byl podán myši perorální cestou.4 ‘, 6-dichloroflavan was dissolved in olive oil at a concentration of 3 mg / ml and 1 mg / ml. 0.1 ml of each of these solutions was administered orally to mice.

Jeden a půl hodiny po této dávce, 1 hodinu a pak každou hodinu až do 7. hodiny byla myším odebrána z retroorhitální žilní pleteně krev. Pak byla krev odebrána ještě 24 hodiny po podání účinné látky. Krevní plasma byla zkoumána na protivirovou účinnost způsobem, který byl svrchu uveden. V průběhu 24 hodiny byl také shromažďován trus každé myši, tento trus byl rozetřen s co nejmenším množstvím absolutního alkoholu a vzniklá kapalina byla stejným způsobem zkoumána na protivirovou účinnost. Pak byly odstraněny žlučníky u všech myší a každý z nich byl extrahován 10 ml absolutního alkoholu. Získaný extrakt byl rovněž zkoumán na protivirovou účinnost svrchu uvedeným způsobem.One and a half hours after this dose, 1 hour and then every hour until 7 am, mice were bled from the retroorhital venous plexus. Blood was then collected 24 hours after drug administration. Blood plasma was assayed for antiviral activity as described above. The faeces of each mouse were also collected over 24 hours, this faeces was smeared with as little absolute alcohol as possible, and the resulting liquid was examined for antiviral activity in the same manner. The gallbladders in all mice were then removed and each was extracted with 10 ml of absolute alcohol. The extract obtained was also examined for antiviral activity as described above.

Po 2 hodinách po podání bylo možno pozorovat protivirový účinek v krevní plasmě, obsahu žlučníku i v trusu. Po kalibraci pomocí standardní křivky bylo možno prokázat, že koncentrace účinné látky v plasmě 1 hodinu po podání je 2 až 4 mikromoly u myší, kterým byla podána nižší dávka a 10 mikromolů u myší, kterým byla podána vyšší dávka (dávky jsou přibližně 30 mg/kg a 100 mg/kg tělesné hmotnosti myši). Příklad 56Two hours after administration, an antiviral effect was observed in blood plasma, gallbladder content and faeces. After calibration using a standard curve, the plasma concentration of active ingredient 1 hour after administration was shown to be 2-4 micromoles in lower-dose mice and 10 micromoles in higher-dose mice (doses are approximately 30 mg / day). kg and 100 mg / kg mouse body weight). Example 56

Intranazální aplikace — stimulace in vitroIntranasal application - stimulation in vitro

Byly připraveny Petriho misky stejným způsobem jako v případě Inhibičního testu a ,na povrchu gelu byla připravena jednobuněčná vrstva. 4‘,6-Dichlorflavan byl rozpuštěn v ethanolu a byl nanesen na Petriho misku v množství 1 ,ug. Po odstranění ethanolu odpařením proniká dostatečné množství účinné látky do vrstvy gelu, takže je možno prokázat úplnou inhibici tvorby plaků.Petri dishes were prepared in the same manner as in the Inhibition Test and a single cell layer was prepared on the gel surface. 4 ‘, 6-Dichloroflavan was dissolved in ethanol and was plated on a petri dish in an amount of 1 µg. After removal of the ethanol by evaporation, a sufficient quantity of the active substance penetrates into the gel layer so that complete inhibition of plaque formation can be demonstrated.

Příklady 57 a 58Examples 57 and 58

V následujících příkladech byly připraveny různé farmaceutické přípravky běžným způsobem a tyto přípravky byly určeny k podání savcům.In the following examples, various pharmaceutical formulations were prepared in a conventional manner and intended for administration to mammals.

P ř í k 1 a d 57Example 57

Směs pro použití v inhalačním přístroji byla připravena z následujících složek:The composition for use in the inhaler was prepared from the following ingredients:

Sloučenina množstvíCompound amount

4‘,6-dichlorflavan 0,6 g isopropylmyristát 10 g4 ‘, 6-dichloroflavan 0.6 g isopropyl myristate 10 g

Póly oxyethylen (2 j sorbitan monooleát 0,5 gPolyethylene poles (2 J sorbitan monooleate 0.5 g

Sorbitan monooleát 0,5 g kyselina methyl-p-hydroxybenzoová 0,1 g voda do 100 mlSorbitan monooleate 0.5 g methyl-p-hydroxybenzoic acid 0.1 g water to 100 ml

P ř í k 1 a d 58Example 58

Suspenze pro použití ve formě nosních kapek byla připravena z následujících složek:A suspension for use as nasal drops was prepared from the following ingredients:

Sloučenina množstvíCompound amount

4‘,6-dichlorflavan 0,6 g4 ‘, 6-dichloroflavan 0.6 g

Xanthanová pryž 0,1 g chlorid sodný 0,5 g laurylsíran sodný 0,1 g kyselina methyl-p-hydroxybenzoová 0,1 g voda do 100 mlXanthan rubber 0.1 g sodium chloride 0.5 g sodium lauryl sulphate 0.1 g methyl-p-hydroxybenzoic acid 0.1 g water to 100 ml

Xanthanová pryž je polysacharidová pryž, jejímiž hlavními hexózovými jednotkami jsou D-glukóza, D-mannóza a kyselina D-glukuronová. Pryž rovněž obsahuje pyrohroznan a je částečně acetylována.Xanthan gum is a polysaccharide rubber whose main hexose units are D-glucose, D-mannose and D-glucuronic acid. The rubber also contains pyruvate and is partially acetylated.

Příklad 59Example 59

Kapsle 1Capsules 1

Sloučenina množstvíCompound amount

4‘,6-dichlorflavan 6 g laktóza sušená rozprašováním 300 g4 ‘, 6-dichloroflavan 6 g spray-dried lactose 300 g

Do želatinových kapslí velikosti 0 se plní 500 mg směsi, kapsle obsahuje 10 mg účinné látky.500 mg of the mixture is filled into size 0 gelatin capsules, the capsule contains 10 mg of active ingredient.

P ř í k 1 a d 60Example 60

Sloučenina množstvíCompound amount

4‘,6-dichlorflavan 6 g laktóza sušená rozprašováním 208 g kukuřičný škrob 20,8 g polyvinylpyrrolidon 5,2 g4 ‘, 6-dichloroflavan 6 g spray-dried lactose 208 g maize starch 20.8 g polyvinylpyrrolidone 5.2 g

Zelatinové kapsle velikosti 1 se plní 400 miligramů svrchu uvedené směsi. Kapsle obsahuje .10 mg účinné látky.Size 1 gelatin capsules are filled with 400 milligrams of the above mixture. The capsule contains 10 mg of the active ingredient.

Příklad 61Example 61

Tablety s obsahem 4‘,6-dichlorflavanuTablets containing 4 ‘, 6-dichloroflavan

Směs k výrobě tablet s obsahem 10 imgMixture for the production of tablets containing 10 img

4‘,6-dichlorflavainu, 90 img laktózy, 10 mg kukuřičného škrobu a 1 mg stearanu horečnatého se připraví granulací za vlhka. Příklady 62 až 1124 ‘, 6-dichloroflavain, 90 µg lactose, 10 mg corn starch and 1 mg magnesium stearate are prepared by wet granulation. Examples 62 to 112

Směs pro výrobu tablet, z nichž ,každá obsahuje některý z flavanových derivátů z příkladů 5 až 55 se připraví způsobem podle příkladu 60.A blend for the manufacture of tablets each containing one of the flavan derivatives of Examples 5 to 55 is prepared by the method of Example 60.

Příklad 113Example 113

Olejový roztok 4‘,6-dichlorflavanu je možno připravit z následujících složek:An oil solution of 4 ‘, 6-dichloroflavan can be prepared from the following components:

Sloučenina množstvíCompound amount

4‘,6-dichlorflavan olivový olej B. P.4 ‘, 6-dichloroflavan olive oil B. P.

Účinná látka se rozpustí v olivovém oleji pro perorální podání.The active substance is dissolved in olive oil for oral administration.

Příklad 114Example 114

Různé flavanové deriváty byly zkoumány testem na inhibici pllaiků, tak jak byl svrchu popsán. EDso pro tyto sloučeniny proti rhinioiviru séirotypu 1B jsou uvedeny v následující tabulce:Various flavan derivatives were examined by the plaque inhibition assay as described above. The ED 50 for these compounds against serotype 1B rhinioivirus are shown in the following table:

Flavanový derivátFlavan derivative

4‘,6-dichlor4‘-methyl-6-chlor0,00144 ‘, 6-dichloro4‘-methyl-6-chloro0,0014

0,00230,0023

Flavanový derivát Flavan derivative EDso (μΜ) EDso (μΜ) 4‘-methyl- 4‘-methyl- 0,0125 0.0125 6-imethoxyl- 6-imethoxyl- 0,0125 0.0125 4‘-methoxy-6-chlor- 4‘-Methoxy-6-chloro- 0,013 0.013 2‘-methyl- 2‘-methyl- 0,015 0.015 4‘-chlor-7-methyl- 4‘-chloro-7-methyl- 0,0155 0.0155 3‘,4‘-dichlor-6-methyl- 3 ‘, 4‘-dichloro-6-methyl- 0,017 0.017 4‘-fluor- 4‘-fluoro- 0,0175 0.0175 4‘-brom-6-ohlor- 4‘-bromo-6-chloro- 0,021 0,021 4‘-brom- 4‘-bromo- 0,036 0,036 4‘-chlor- 4‘-chloro- 0,04 0.04 3‘,4‘-dichlor- 3 ‘, 4‘-dichloro- 0,04 0.04 4‘,6-dimethyl- 4 ‘, 6-dimethyl- 0,042 0,042 flavan flavan 0,046 0,046 2‘,6‘-dichlor- 2 ‘, 6‘-dichloro- 0,048 0,048 4‘,7-dichlor- 4 ‘, 7-dichloro- 0,048 0,048 4‘-amino- 4‘-amino- 0,05 0.05 6-chlor- 6-chloro- 0,05 0.05 4‘-hydroxy- 4‘-hydroxy- 0,06 0.06 2‘,4‘-dichlor- 2 ‘, 4‘-dichloro- 0,064 0,064 4‘-acetoxy- 4‘-acetoxy- 0,067 0,067 4‘-methoxy- 4‘-methoxy- 0,07 0.07 7-chlor- 7-chloro- 0,07 0.07 4‘-methyl-7-chlor- 4‘-Methyl-7-chloro- 0,083 0,083 4‘-methoxy-6-methyl- 4‘-Methoxy-6-methyl- o,i o, i 2‘-chlor- 2‘-chloro- 0,112 0,112 3‘-methoxy- 3‘-methoxy- 0,125 0.125 6-metihyl- 6-Methyl- 0,15 0.15 4‘-N,N-dlmethylamino- 4‘-N, N-dimethylamino- 0,265 0.265 3‘-chlor- 3‘-chloro- 0,27 0.27 3‘-methyl- 3‘-methyl- 0,29 0.29 2‘-methoxy- 2‘-methoxy- 0,37 0.37 2‘-hydroxy- 2‘-hydroxy- 0,78. 0.78. 3‘-trifluormethyl- 3‘-trifluoromethyl- 1,4 1.4

Claims (3)

PĚEDMÉT vynalezuI will invent the subject 1. Způsob výroby flavanových derivátů obecného vzorce II >*CA process for the production of flavan derivatives of the general formula II> C ÍD.ÍD. jakož i jejich z farmaceutického hlediska přijatelných solí, kdéas well as their pharmaceutically acceptable salts R1A až R1D a R2'A až R2E znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, nltroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, alkyilové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, aiminoskupiny, mono- a dialkylaminoskupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině nebo hydroxyskupiny za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin, avšak nejvýše 4 ze skupin R1A až R1D a R’2A až R2E jsou odlišné od atomu vodíku s výjimkou následujících derivátůR 1A to R 1D and R 2 ' A to R 2E represent hydrogen atoms, halogen atoms, nitro groups, cyano groups, trifluoromethyl groups, C 1 -C 4 alkyl radicals, C 1 -C 4 alkoxy radicals, amino groups, mono- and mono- dialkylamino groups of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl or hydroxy group, provided that at least one of the groups but at most 4 of the groups R 1A to R 1D and R ' 2A to R 2E are different from hydrogen, except for the following derivatives 6-aminoflavan,6-aminoflavan, 4‘-hydroxyflavan,4‘-hydroxyflavan, 5- hydroxyflavan,5-hydroxyflavan, 6- hydroxyflavan,6- hydroxyflavan, 7- hydroxyflavan,7- hydroxyflavan, 4‘-methoxyf lavan,4‘-methoxyf lavan, 5- methoxyflavan,5-methoxyflavan, 6- methoxyf lavan,6-methoxyf lavan, 7- methoxyf lavan,7-methoxyf lavan, 8- methoxyf lavan,8-methoxyf lavan, 6-methylflavan,6-methylflavan, 8-methylflavan,8-methylflavan, 3‘,4-dihydriOxyflavan,3 ‘, 4-dihydroxyflavan, 4‘,7-dihydroxyf lavan,4 ‘, 7-dihydroxyphane, 5.7- dihy dr oxy f 1 a van,5.7- dihy dr oxy f 1 a van, 3‘,4‘-dimethoxyflavan,3 ‘, 4‘-dimethoxyflavan, 4‘,6-dimethoxyf lavan,4 ‘, 6-dimethoxyphenyl, 4‘,7-dimethoxyf lavan,4 ‘, 7-dimethoxyphenyl, 4‘,8-dimethoxyflavan,4 ‘, 8-dimethoxyflavan, 5.7- dimethoxyflavan,5.7- dimethoxyflavan, 7.8- dimethoxyflavan,7.8- dimethoxyflavan, 231963231963 VJVJ 5.7- dimethylflavan,5.7- dimethylflavan, 6.8- dimethylflavan,6.8-dimethylflavan, 4‘-.hydroxy-6-methoxyf lavan, 4‘-hydroxy-7-methylf lavan,4‘-hydroxy-6-methoxyphenyl, 4‘-hydroxy-7-methylphenyl, 5- hydroxy-7-methoxyflavan, 4‘-methoxy-6-hydroxyf, lavan, 4‘-isopropoxy-6-hydroxyflavan, 4‘-n-butoxy-6-hydroxyf lavan, 4‘-sek.butoxy-6-hydroxyf lavan,5-hydroxy-7-methoxyflavan, 4'-methoxy-6-hydroxyf, lavan, 4'-isopropoxy-6-hydroxyflavan, 4'-n-butoxy-6-hydroxyf lavan, 4'-sec-butoxy-6-hydroxyf lavan, 6- hydroxy-7-methoxyf lavan, 4‘-methoxy-7-hydroxyflavan,6-hydroxy-7-methoxyphenyl, 4‘-methoxy-7-hydroxyflavane, 5-methoxy-7-hydroxyf lavan,5-methoxy-7-hydroxyphenyl, 5- imethyl-7-hydroxyflavan,5-Imethyl-7-hydroxyflavane 6- meithyl-7-hydroxyflavan,6-Meithyl-7-hydroxyflavane 7- hydroxy-8-methylf lavan,7-hydroxy-8-methylphenyl, 6-ethyl-7-íhydroxyflavan, 6-n-butyl-7-hydroxyf lavan, 4‘-imethoxy-6-methylf lavan, 4‘-methoxy-6-terc.butylf lavan, 4‘-methoxy-7-methylflavan,6-ethyl-7-hydroxyflavane, 6-n-butyl-7-hydroxyphenyl, 4‘-imethoxy-6-methylphenyl, 4‘-methoxy-6-tert-butylphenyl, 4‘-methoxy-7-methylflavane, 5- methyl-8-isopropylf lavan,5-Methyl-8-isopropylphenyl, 6- terc.butyl-8-methylflavan, 3‘,4‘,6-trihydroxyf lavan, 3‘,4‘,7-trihydroxyf lavan, 4‘,5,7-trihydroxyflavan, 3‘,4‘,7-trimethoxyf lavan, 4‘,5,7-trimethoxyflavan, 4‘,8,7-trimethoxyflavan, 3‘,6-dimethoxy-4‘Hhydroxyf lavan, 4‘,5-dihydroxy-7-methoxyf lavan,6-tert-butyl-8-methylflavane, 3 ', 4', 6-trihydroxyflavane, 3 ', 4', 7-trihydroxyflavane, 4 ', 5,7-trihydroxyflavan, 3', 4 ', 7-trimethoxyf lavan, 4 ', 5,7-trimethoxyflavan, 4', 8,7-trimethoxyflavan, 3 ', 6-dimethoxy-4'Hhydroxyf lavan, 4', 5-dihydroxy-7-methoxyphane, 5.7- dihydroxy-4‘-methoxyflavan,5.7-dihydroxy-4‘-methoxyflavane, 5- hydroxy-7-methoxy-8-methylf lavan,5-hydroxy-7-methoxy-8-methylphenyl, 5.8- diiinethyl-7-hydr!Oxyflavan, 3<,6-dimethoxy-4‘-ethoxyflavan,Diiinethyl 5,8-7-hydroxy! Oxyflavan 3 <, 6-dimethoxy-4'-ethoxyflavan, 6.8- dimethyl-4‘-methoxyflavan, 4‘,6-dimethoxy-8-methylflavan, 3‘,4‘,5,7-tetrahydroxyflavan, 3‘,4‘-dihydroxy-5,7-dimethoxyf lavan, 3‘,5,7-trihydroxy-4‘-methoxyflavan, 4‘,6-dihydroxy-5,7-dimethoxyflavan, 3‘,4‘,5,7-tetramethoxyflavan, 3‘,4‘,5‘,7-tetraimethoxyf lavan,6,8-dimethyl-4'-methoxyflavan, 4 ', 6-dimethoxy-8-methylflavan, 3', 4 ', 5,7-tetrahydroxyflavan, 3', 4'-dihydroxy-5,7-dimethoxyphenyl, 3 ', 5,7-trihydroxy-4'-methoxyflavan, 4 ', 6-dihydroxy-5,7-dimethoxyflavan, 3', 4 ', 5,7-tetramethoxyflavan, 3', 4 ', 5', 7-tetraimethoxyphlavane, 5.6.7.8- tetrachlorflavan,5.6.7.8- tetrachlorflavan, 4‘-hydroxy-7-methoxyf lavan,4‘-hydroxy-7-methoxyphenyl, 6- teirc.butoxy-4‘-methoxyf lavan, 6,4‘-dihydroxyf.lavan,6-methoxybutoxy-4‘-methoxyphenyl, 6,4‘-dihydroxyflavane, 5-ethyl-7-hydrof lavan,5-ethyl-7-hydrofluoride, 7- hydroxy-4‘-met!hyl.f lavan, 4‘-isobutoxy-6-methoxyf lavan,7-hydroxy-4‘-methylphenyl, 4‘-isobutoxy-6-methoxyphenyl, 7-hydroxy-5-methoxy-8-methylf lavan, 7,4‘-dimethoxy-5-hydroxyflavan, 3‘,4‘-dimethoxy-6-methylf lavan,7-hydroxy-5-methoxy-8-methylphenyl, 7,4‘-dimethoxy-5-hydroxyflavane, 3‘, 4‘-dimethoxy-6-methylphenyl, 5.7- 'dimethyl-6-hydroxyflavan,5.7-dimethyl-6-hydroxyflavane, 7-hydroxy-5-methoxy-6-methylflavan, 4‘-hydroxy-7-:methoxy-8-methylf lavan, 7,i8,4‘-trihydroxyflavan,7-hydroxy-5-methoxy-6-methylflavane, 4‘-hydroxy-7-: methoxy-8-methylphenyl, 7, 18,4‘-trihydroxyflavane, 7,8,3‘-trimethoxyflavan,7,8,3‘-trimethoxyflavan, 5.7- dlhydroxy-3‘,4‘-dimethoxyflavan, 6,4‘-dihydroxy-5,7-dimethylflavan,5.7-dlhydroxy-3 3, 4‘-dimethoxyflavan, 6,4‘-dihydroxy-5,7-dimethylflavan, 7,8,3‘,4‘-tetramethoxyf lavan, 7,3‘,4‘,5‘-tetramethoxyflavan, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV kde7,8,3 ‘, 4‘-tetramethoxyflavane, 7,3‘, 4 ‘, 5‘-tetramethoxyflavane, characterized in that the compound of formula IV wherein: R1A až R1D a R2A až R2E mají svrchu uvedený význam, zpracuje působením hydridu kovu a pak kyseliny jako katalyzátoru cyklizace a popřípadě se převede získaná sloučenina obecného vzorce II na jinou sloučeninu obecného vzorce II a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce II s obsahem aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, reakcí s příslušnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo· zásadou ve vodném prostředí.R 1A to R 1D and R 2A to R 2E are as defined above, treated with a metal hydride and then an acid as a cyclization catalyst and optionally converting the compound of formula II obtained into another compound of formula II and optionally converting the compound of formula II with containing an amino or hydroxyl group to a pharmaceutically acceptable salt by reaction with an appropriate inorganic or organic acid or base in an aqueous medium. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce sloučeniny obecného vzorco IV provádí působením smíšeného hydridu kovu v, etherovém rozpouštědle a následná cyklizace se provádí za použití kyseliny jako katalyzátoru.2. A process according to claim 1, wherein the reduction of the compound of formula IV is carried out by treatment with a mixed metal hydride in an ether solvent and subsequent cyclization is carried out using an acid catalyst. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako hydridu užije borohydridu sodíku, jako etherového rozpouštědla tetra.hydrofuranu a jako kyseliny kyseliny octové.3. A process according to claim 2, wherein the hydride is sodium borohydride, the ether solvent of tetrahydrofuran and the acetic acid.
CS80430A 1978-03-15 1980-01-22 Manufacturing process of flavanoe derivatives CS231968B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS80430A CS231968B2 (en) 1978-03-15 1980-01-22 Manufacturing process of flavanoe derivatives

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1025178 1978-03-15
CS791690A CS231964B2 (en) 1978-03-15 1979-03-14 Manufacturing process of flavanoe derivatives
CS80430A CS231968B2 (en) 1978-03-15 1980-01-22 Manufacturing process of flavanoe derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS231968B2 true CS231968B2 (en) 1985-01-16

Family

ID=25745488

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS80431A CS231969B2 (en) 1978-03-15 1980-01-22 Manufacturing process of flavanoe derivatives
CS80430A CS231968B2 (en) 1978-03-15 1980-01-22 Manufacturing process of flavanoe derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS80431A CS231969B2 (en) 1978-03-15 1980-01-22 Manufacturing process of flavanoe derivatives

Country Status (1)

Country Link
CS (2) CS231969B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS231969B2 (en) 1985-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0004579B1 (en) Flavans, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4346103A (en) Treatment for arthritis and substances for use in such treatment
US4801593A (en) Chemotherapeutic agents
EP0267155A2 (en) Bicyclic compounds
US4563468A (en) Chemotherapeutic agents
EP0028305B1 (en) Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them
US4452991A (en) Flavan derivatives useful for impairing RNA virus replication in a cell
US4208426A (en) Pyranochromone derivatives and therapeutic composition comprising same for treatment of allergic diseases
CS231968B2 (en) Manufacturing process of flavanoe derivatives
GB2024817A (en) Flavan derivatives
NZ193750A (en) Substituted acetophenones,and antiviral compositions containing them
EP0036718B1 (en) 7-chloro-3-substituted aryl-3,4-dihydro-1,9(2h,10h) and 10-hydroxy acridinedioneimines, processes for producing the acridinedioneimines, and pharmaceutical compositions containing the acridinedioneimines
KR820001992B1 (en) Process for preparing a flavan derivatives
US5698580A (en) Antiviral agent containing benzodithiin derivative as active ingredient
JPS6045191B2 (en) new anti-fertilization agent
CA1195618A (en) Chemotherapeutic agent
CN120114456B (en) Pyruvate-based composition for treating pneumonia and preparation method thereof
KR100521839B1 (en) Novel flavone derivatives, their pharmaceutically acceptable salts and their pharmaceutical compositions
JPH07277969A (en) Anti-rs virus agent containing flavone derivative as active component
KR830002102B1 (en) Method for preparing acetophenone
AT367415B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW MONO, DI AND TRI SUBSTITUTED FLAVAN DERIVATIVES
JP3166092B2 (en) Coumarin derivatives and their uses
US4975463A (en) Ethyl(or methyl) 4-acetoxy(or propionyloxy)-5,6,7 or 8-di(or tri-)substituted-2-naphthoates
JPS59219275A (en) Pharmaceutical composition containing compound having flavanone structure, manufacture and novel compound
AT367416B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW MONO, DI AND TRI SUBSTITUTED FLAVAN DERIVATIVES