CS231968B2 - Manufacturing process of flavanoe derivatives - Google Patents
Manufacturing process of flavanoe derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS231968B2 CS231968B2 CS80430A CS43080A CS231968B2 CS 231968 B2 CS231968 B2 CS 231968B2 CS 80430 A CS80430 A CS 80430A CS 43080 A CS43080 A CS 43080A CS 231968 B2 CS231968 B2 CS 231968B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- methoxy
- lavan
- methylphenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N flavan Chemical class C1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- -1 4', 8,7-trimethoxyflavan Chemical compound 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- FDFZBTNUNQHGFC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 FDFZBTNUNQHGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- MDDPZOZWEZNMTK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-5,7-diol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1 MDDPZOZWEZNMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGAHPSICBMAFBL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 ZGAHPSICBMAFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPTFYGOMFVUHHP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(C)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 NPTFYGOMFVUHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- IDWHRFLIEWFHPA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound COc1ccc(cc1OC)C1CCc2ccccc2O1 IDWHRFLIEWFHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVRUVFXVLSPMRM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-5,7-diol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1 OVRUVFXVLSPMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PULOCCRMJJNDDU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2CC1 PULOCCRMJJNDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVKUDNUFYUSNOB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound C1CC=2C(O)=CC=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 KVKUDNUFYUSNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFAWYKUUWDFTHZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 NFAWYKUUWDFTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NODOVAFZWHOGIU-UHFFFAOYSA-N 5,7,4'-Trimethoxyflavan Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC)=CC(OC)=C2CC1 NODOVAFZWHOGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSJMZPWUZHIACU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 VSJMZPWUZHIACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFUMHIDDQQILEL-AWEZNQCLSA-N 7-Hydroxyflavan Chemical compound C1([C@@H]2CCC3=CC=C(C=C3O2)O)=CC=CC=C1 KFUMHIDDQQILEL-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- KFUMHIDDQQILEL-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxyflavan Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2CCC1C1=CC=CC=C1 KFUMHIDDQQILEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBXMTFDJGHMAMJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-ol Chemical compound OC1=C2CCC(OC2=CC(=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC WBXMTFDJGHMAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHLVONDLKLBXLZ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound O1C=2C(C)=CC=CC=2CCC1C1=CC=CC=C1 UHLVONDLKLBXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRPKYDARBHGEEX-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C2=C(CCC(O2)C3=CC(=CC=C3)OC)C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C2=C(CCC(O2)C3=CC(=CC=C3)OC)C=C1)OC YRPKYDARBHGEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AULGUBNYDPTSEN-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2CCC3=C(O2)C(=C(C=C3)OC)OC)OC Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2CCC3=C(O2)C(=C(C=C3)OC)OC)OC AULGUBNYDPTSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APQSMFAIJSHWFP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(CCC(O2)C3=CC(=C(C(=C3)OC)OC)OC)C=C1 Chemical compound COC1=CC2=C(CCC(O2)C3=CC(=C(C(=C3)OC)OC)OC)C=C1 APQSMFAIJSHWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRPOIPSLCIQPEP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C2OC3=C(C=C(C=C3CC2)C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C2OC3=C(C=C(C=C3CC2)C)C)C=C1 PRPOIPSLCIQPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEBRZAMTRWENNP-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc2OC(CCc2c1)c1ccccc1 Chemical compound Nc1ccc2OC(CCc2c1)c1ccccc1 DEBRZAMTRWENNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNHVDGBULRSPED-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=C2CCC(OC2=C1)C1=CC=CC=C1)CC Chemical compound OC1=C(C=C2CCC(OC2=C1)C1=CC=CC=C1)CC MNHVDGBULRSPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- MZTMCSKWSQDRAX-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1([C@@H]2CCC3=CC=C(C=C3O2)OC)=CC=C(OC)C(OC)=C1 MZTMCSKWSQDRAX-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- HXXUEAPICUTIKV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2CCC1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HXXUEAPICUTIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSQDDZOELAZDLW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(O)CC1C1=CC=CC(O)=C1 HSQDDZOELAZDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTPMXGZHRQYFTB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2CC1 JTPMXGZHRQYFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBYKXGCPFPFUTR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-7-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound COC1=CC=C(C2OC3=CC(=CC=C3CC2)C)C=C1 CBYKXGCPFPFUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGMAURJQFORKCX-UHFFFAOYSA-N 4-(7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2CCC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CGMAURJQFORKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZRKAAPKQGONFG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1CC=2C(OC)=C(C)C(O)=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 PZRKAAPKQGONFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIAUNIYFROHYEJ-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-8-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound Cc1cc(cc2CCC(Oc12)c1ccccc1)C(C)(C)C HIAUNIYFROHYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEHLVZGXDKTEAD-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(O)=C2CCC1C1=CC=CC=C1 JEHLVZGXDKTEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGOJCNOMLYLVOE-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound COc1ccc(cc1)C1CCc2cccc(OC)c2O1 FGOJCNOMLYLVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXMPQKOSBKEWAA-UHFFFAOYSA-N C1CC2=C(C=CC(=C2)O)OC1C3=CC(=C(C=C3)O)O Chemical compound C1CC2=C(C=CC(=C2)O)OC1C3=CC(=C(C=C3)O)O RXMPQKOSBKEWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGBFIMNROPJCKI-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=CC=C(C=C1)C2CCC3=C(O2)C=CC(=C3)O Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=C1)C2CCC3=C(O2)C=CC(=C3)O NGBFIMNROPJCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFNITEZGSSNMHF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC2=C1OC(CC2)C3=CC=C(C=C3)OC)OC Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1OC(CC2)C3=CC=C(C=C3)OC)OC NFNITEZGSSNMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVWXIEIGTZFOHK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=C2CCC(OC2=C1)C3=CC=C(C=C3)O)OC)O Chemical compound COC1=C(C(=C2CCC(OC2=C1)C3=CC=C(C=C3)O)OC)O PVWXIEIGTZFOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIQAMUFGVLTWNL-UHFFFAOYSA-N COC1C(OC2=CC=CC=C2C1)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1C(OC2=CC=CC=C2C1)C1=CC=C(C=C1)OC RIQAMUFGVLTWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- GWCPBEMISACTHQ-AWEZNQCLSA-N luteoliflavan Chemical compound C1([C@@H]2CCC3=C(O)C=C(C=C3O2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 GWCPBEMISACTHQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- WDNAQQJUMPVRGM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 WDNAQQJUMPVRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DPALPZWFXXPWMO-DHZHZOJOSA-N (2E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O DPALPZWFXXPWMO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- UDOOPSJCRMKSGL-ZHACJKMWSA-N (e)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 UDOOPSJCRMKSGL-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXMLGIGHGPSEKA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2CC1 YXMLGIGHGPSEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXEZLHKVZQYXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC(Br)=CC=C1O RXEZLHKVZQYXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMZFKVHPHJWAFE-INIZCTEOSA-N 4'-Hydroxy-7-methoxy-8-methylflavan Chemical compound C1([C@@H]2CCC3=CC=C(C(=C3O2)C)OC)=CC=C(O)C=C1 JMZFKVHPHJWAFE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHRMRMJBRWSGBB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 YHRMRMJBRWSGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTNVJVMGXMJRCR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 KTNVJVMGXMJRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SSERROHDPUKTOD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-1-phenylpropyl)phenol Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 SSERROHDPUKTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URVXCMAGSWSNLS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 URVXCMAGSWSNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXDEVMOOABRPM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 OTXDEVMOOABRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYEAKHZNEDVTJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 WYEAKHZNEDVTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXLUJKIPQNFDF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 KOXLUJKIPQNFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVPIBPHJUGXCK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 KMVPIBPHJUGXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICUWAVDTBNHLTH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 ICUWAVDTBNHLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROHAAWTBFRVMS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 KROHAAWTBFRVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCPBEMISACTHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-5,7-diol Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2CCC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 GWCPBEMISACTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMMYBAVYBMEWOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-5,7-diol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1 NMMYBAVYBMEWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXQGXFOVGYRNK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound ClC1=CC=CC(C2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 RAXQGXFOVGYRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHPXTMZYYQNSY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CCC1=CC=CC=C1O YZHPXTMZYYQNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCRAALCIDUTQS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound COC1=CC=CC(C2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 YOCRAALCIDUTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNISDIOLVZVJMU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC=CC(C2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 DNISDIOLVZVJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAABQZWLOKVLOK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 WAABQZWLOKVLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESSKQCJOLWHQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 XESSKQCJOLWHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXIIJSPVKUWHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6-ethyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(CC)=CC=C2OC1C1=CC=C(Cl)C=C1 XQXIIJSPVKUWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEMCIGJYUDZIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 DJEMCIGJYUDZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEXUIWGMYRPME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-7,8-diol Chemical compound Oc1ccc(cc1)C1CCc2ccc(O)c(O)c2O1 RAEXUIWGMYRPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXTUWUGETXDQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 GXTUWUGETXDQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJNCJLZPINVBP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 LMJNCJLZPINVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGKBHKHIPPHGA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4-dimethylcyclohexa-1,5-dien-1-yl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(C)(C)CC=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OAGKBHKHIPPHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNWKDNZZMVMEA-UHFFFAOYSA-N 3-(6-hydroxy-6-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)-1-(4-methylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C=CC1C(O)(C)C=CC=C1 ZTNWKDNZZMVMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHTZXJLJILBIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 PIHTZXJLJILBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIJOXXZBDIFCM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromen-7-ol Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC(O)=C(C)C=2OC1C1=CC=CC=C1 RIIJOXXZBDIFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSIPHOKCPUINJD-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2OC1C1=CC=CC=C1 SSIPHOKCPUINJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGWEMYJPYYMHQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 RRGWEMYJPYYMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDVCWIOLKOJJV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound BrC=1C=C2C(CC(OC2=CC1)C1=CC=CC=C1)OC PCDVCWIOLKOJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQURYHRTSMVBT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 MQQURYHRTSMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPYWMQKAAQXOP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-propan-2-ylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 KSPYWMQKAAQXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUCKELREIXLBHK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 JUCKELREIXLBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEPFTTWKSMJED-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(CC)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 USEPFTTWKSMJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUUQMHLZBQEBY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 RAUUQMHLZBQEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXUSNGXTQDOJQC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound COC=1C=C2CCC(OC2=CC1)C1=CC=C(C=C1)OC MXUSNGXTQDOJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCPQXQKINGYLD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=C(C)C=C2CC1 QGCPQXQKINGYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCVBXFEZHBZKN-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-5-methoxyflavan Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC(O)=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 UNCVBXFEZHBZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHDOQWSHRBNIF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC(Cl)=CC=C2CC1 QEHDOQWSHRBNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYHIEXJDYNRNI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C2=CC(Cl)=CC=C2CCC1C1=CC=CC=C1 HVYHIEXJDYNRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEHZDUTVWKWHEY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC=C2CCC1C1=CC=CC=C1 BEHZDUTVWKWHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMCYKPIHNVVKJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=C(Cl)C=CC=C2CC1 SKMCYKPIHNVVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZONYVPDBKSGSPS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C=2C(Cl)=CC=CC=2CCC1C1=CC=CC=C1 ZONYVPDBKSGSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- XKQVDXYXGKQDKE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC2=C1CCC(O2)C3=CC=CC=C3)O Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1CCC(O2)C3=CC=CC=C3)O XKQVDXYXGKQDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVUKNFAGAMTRX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1)OC(CC2)C3=CC(=C(C=C3)O)OC Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1)OC(CC2)C3=CC(=C(C=C3)O)OC BQVUKNFAGAMTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPEXQBZDIAZYHU-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C2OC3=CC=C(C=C3CC2)C)C=CC=1OC Chemical compound COC=1C=C(C2OC3=CC=C(C=C3CC2)C)C=CC=1OC WPEXQBZDIAZYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFWIGJVVVMMFL-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2CCC(OC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC=1C=C2CCC(OC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)OC OIFWIGJVVVMMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 230000002128 anti-rhinoviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-UHFFFAOYSA-N catechin Chemical compound OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBZWTSHAFILOTE-UHFFFAOYSA-N leucocyanidin Chemical compound OC1C(O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 SBZWTSHAFILOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby protivlrových látek, vhodných jako účinná složka farmaceutických přípravků, účinných proti rhinovirům.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the production of anti-rhinoviruses useful as an active ingredient of pharmaceutical compositions effective against rhinoviruses.
Rhinoviry způsobují přibližně 70 % onemocnění, obvykle vnímaných jako nachlazení nebo zánět horních cest dýchacích, přestože tyto choroby mohou být způsobeny i jinými příčinami, například enteroviry, coronaviry a alergickými reakcemi. Na viry jsou citliví všichni lidé a nákaza těmito viry je nejčastější příčinou absence v zaměstnání a má proto velký hospodářský význam.Rhinoviruses cause approximately 70% of diseases usually seen as a cold or upper airway inflammation, although these can be caused by other causes such as enteroviruses, coronaviruses and allergic reactions. All people are susceptible to viruses, and infection with these viruses is the most common cause of absence from work and is therefore of great economic importance.
Infekce se přenáší při kašli nebo kýchání, kapénkovou infekcí tak, že kapénky jsou vdechovány dalším člověkem a vyvolávají nákazu dýchacích cest. Po inkubační době 48 hodin až 2 týdny se vyvinou u infikované osoby příznaky jako bolest v krku, kašel, kýchání, zánět sliznic a horečka, vzhledem k sekundární bakteriální infekci.The infection is transmitted by coughing or sneezing, by droplet infection so that the droplets are inhaled by another person and cause respiratory infection. After an incubation period of 48 hours to 2 weeks, the infected person develops symptoms such as sore throat, cough, sneezing, mucosal inflammation and fever due to secondary bacterial infection.
Po nákaze určitým sérctypem rhinoviru zůstává určitá odolnost, která však se netýká odlišných séroitypů. Při kontinuální reiinfekci sérotypy, které v určité společnosti převažují se tímto způsobem udržuje odolnost ,proti virům u většiny členů této společnosti. K další nákaze dojde pouze v případě, že se objeví nový sérotyp, což se stává průměrně dvakrát až třikrát za rok.After infection with a certain rhinovirus serotype, some resistance remains, but this does not apply to different sero-types. In the continuous reinfection of serotypes that prevail in a particular society, virus resistance is maintained in the majority of the members of that society. Further infection will only occur if a new serotype occurs, which happens on average two to three times a year.
Protože neexistuje zkřížená imunita a vzhledem k tomu, že je známo alespoň 120 od sebe odlišných imunilogicky zjistitelných rhinovirů, není možno provádět očkování. Jako jeden ze způsobů snižování počtu onemocnění byl v některých případech v uzavřených prostorách desinfikován vzduch, foto opatření však bylo neúspěšné. Je zřejmé, že jediná použitelná prevence by mohla spočívat v objevení sloučeniny, kterou by bylo možno podávat po delší dobu a která by byla účinná proti všem nebo alespoň téměř všem běžným sérotypům rbinoviríi. Přes .rozsáhlý výzkum se prozatím takovou sloučeninu nepodařilo najít/ takže zatím neexistuje žádná chemoterapeutická látka, kterou by bylo možno zajisti ochranu proti nákaze.As there is no cross immunity, and since at least 120 mutually immunologically detectable rhinoviruses are known, vaccination is not possible. In some cases, air was disinfected in enclosed spaces as a way to reduce the number of diseases, but the photo measure was unsuccessful. Obviously, the only applicable prevention could be the discovery of a compound that could be administered over a prolonged period of time and that would be effective against all or at least almost all of the common serotypes of rbinovirus. Despite extensive research, such a compound has not yet been found / so there is no chemotherapeutic agent to provide protection against infection.
Nyní bylo zjištěno, že flavan a různé deriváty této sloučeniny jsou účinné proti některým virům, včetně těch, které způsobují Infekci dýchacích cest, jako jsou picornaviry, mengoviry, arboviry, myxoviry, coronaviry, viry způsobující herpes a denoviry. Tyto sloučeniny jsou zvláště účinné proti rhinovirům,, zvláště proti sérotypům 1B, 2 a 9. Kromě sloučenin, které spadají do této třídy, byly dále připraveny a zkoumány nové deriváty těchto látek. Bylo pozorováno, že tyto sloučeniny mohou inihibovat rhi231968 noviry invitro v tkáňové kultuře a některé z nich byly účinné i proti jiným virům, například proti virům, způsobujících opar, chřipku a spalničky.It has now been found that flavan and various derivatives of this compound are effective against some viruses, including those causing respiratory tract infections such as picornaviruses, mengoviruses, arboviruses, myxoviruses, coronaviruses, herpes-causing viruses and denoviruses. These compounds are particularly active against rhinoviruses, in particular against serotypes 1B, 2 and 9. In addition to compounds in this class, new derivatives of these compounds have been prepared and investigated. It has been observed that these compounds may inhibit rhi231968 invitro noviruses in tissue culture, and some of them were also effective against other viruses, such as herpes, influenza and measles viruses.
Mimoto bylo možno prokázat, že některé sloučeniny jsou účinné proti rhinovirům in vivo, zejména v případě, že se podávají v dostatečné dávce lidem a jiným savcům. Fttavan sám má dobrou účinnost proti rhinovirům, substituované deriváty mají účinnost podobnou nebo ještě lepší v izávislosti na povaze a poloze jednotlivých substituentů.In addition, some compounds have been shown to be effective against rhinoviruses in vivo, particularly when administered at a sufficient dose to humans and other mammals. Fttavan itself has good activity against rhinoviruses, substituted derivatives have activity similar to or even better depending on the nature and position of the individual substituents.
Uvedené látky mají velmi nízkou toxicitu, LDso je vyšší než 500 mg/kg. Účinnost může být zjišťována běžnými testy na agarových plotnách s použitím kotoučů, při nichž se měří snížení počtu plaků po aplikaci účinné látky. Postupuje se tak, že se v Petriho mlsce vytvoří jednovrstevná buněčná kultura, která se infikuje suspenzí viru a pak se převrství živným agarem ve formě gelu. Tento gel zajistí, že se virus dále nešíří a vzniknou lokalizovaná poškození buněk nebo se tvoří plaky.These substances have very low toxicity, LD 50 is higher than 500 mg / kg. Efficacy can be determined by conventional agar plate tests using discs to measure plaque reduction after drug administration. The procedure is such that a single-layer cell culture is formed in the Petri ml, which is infected with a virus suspension and then overlaid with nutrient agar in the form of a gel. This gel ensures that the virus no longer spreads and localized cell damage or plaques are formed.
Při inhibici plaků se uloží na povrch gelu kotouč filtračního papíru, který při impregnaci roztokem účinné sloučeniny zadrží Ο,ΟιΙ ml použitého roztoku. Účinná látka pak může difundovat gelem tak, že nejvyšší koncentrace této látky bude v oblasti kotouče a nejnižší koncentrace u periferie použité misky. Účinnost použité sloučeniny je možno měřit poloměrem inhibice tvorby plaků od středu kotouče.For plaque inhibition, a disc of filter paper is deposited on the gel surface which, when impregnated with the active compound solution, retains Ο, ΟιΙ ml of the solution used. The active ingredient can then diffuse through the gel so that the highest concentration of the active ingredient will be in the region of the disc and the lowest concentration at the periphery of the dish used. The activity of the compound used can be measured by the plaque inhibition radius from the center of the disc.
Při- testu na snížení tvorby plaků se měří zjistitelná účinnost. Do gelu, kterým je kultura převrstvena, se včlení různé koncentrace účinných látek, obvykle jde o zlomky molární koncentrace. Potlačení tvorby plaků je obvykle přímo závislé na koncentraci použité sloučeniny. Počet plaků se obvykle uvádí v % ve srovnání s kontrolními zkouškami, takže je možno vytvořit křivku závislosti inhibice na koncentraci účinné látky. Z této křivky je možno stanovit účinnou dávku ED50, při níž je počet plaků potlačen na 50 %.The plaque reduction test measures detectable efficacy. Different concentrations of active ingredients, usually fractions of molar concentration, are incorporated into the gel overlayed with the culture. The inhibition of plaque formation is usually directly dependent on the concentration of the compound used. The number of plaques is usually given in% compared to the control assays, so that a curve of the inhibition versus concentration of the active ingredient can be generated. From this curve, the effective dose of ED50 can be determined at which the plaque count is reduced to 50%.
V chemické literatuře je známa celá řada flavanů, o žádném z nich však dosud nebylo uváděno, že je mošno jej užít k léčebným účelům s výjimkou 3,3‘,4,4‘,5,7-hexahydroxyflavanu, kterého je možno užít při žilních onemocněních, mimoto byl 3-hydroxyflavan úspěšně užit proti virovému zánětu jater [Lacent, 2, 1153 (1977)], dále byly 3,6-dialkyl- nebo 3,6-dlalkoxylflavany (US patent č. 3 553 047) užívány po snížení hladiny cholesterolu v krvi, 1-epi-3‘,4‘,5‘,5,7-pentahydroxyflavan-3-ol, J. M. Gazave, Frults, 32, 275 až 284 (1977), byl užit jako látka, zabraňující vzniku kurdějí a 3,3‘,4‘,5,7-pentahydroxyflavan (francouzské patentové spisy č. 988 332 a 988 333) má vitamínům podobný účinek na' krevní kapiláry.A number of flavans are known in the chemical literature, but none have been reported to be used for therapeutic purposes except for 3,3 ', 4,4', 5,7-hexahydroxyflavan, which can be used in venous In addition, 3-hydroxyflavan has been successfully used against viral liver inflammation [Lacent, 2, 1153 (1977)], and 3,6-dialkyl- or 3,6-dlalkoxylflavans (US Patent No. 3,553,047) have been used after reduction blood cholesterol levels, 1-epi-3 ', 4', 5 ', 5,7-pentahydroxyflavan-3-ol, JM Gazave, Frults, 32, 275-284 (1977), has been used as an anti-scurfing agent and 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavan (French Patent Nos. 988,332 and 988,333) have a vitamin-like effect on blood capillaries.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výro4 by flavanů nebo jejich derivátů obecného vzorce IIAccordingly, the present invention provides a process for the production of flavans or derivatives thereof of formula (II)
jakož i jejich z farmaceutického hlediska přijatelných solí, kdeas well as their pharmaceutically acceptable salts, wherein
R1A až R1D a R2A až R2E znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupiny, mono- a dialkylaminoskupiny vždy o l až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině nebo hydroxyskupiny za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin, avšak nejvýš 4 ze skupib R1A až R1D a R2A až R2E jsou odlišné od atomu vodíku s výjimkou následujících derivátůR 1A to R 1D and R 2A to R 2E are each hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, amino, mono- and dialkylamino in each case ol to 4 carbon atoms in an alkyl or hydroxy group, provided that at least one of, but not more than 4 of R 1A to R 1D and R 2A to R 2E are different from hydrogen except for the following derivatives
6-aminoflavan,6-aminoflavan,
4‘-hydroxyflavan,4‘-hydroxyflavan,
5- hydroxyflavan,5-hydroxyflavan,
6- hydroxyflavan,6- hydroxyflavan,
7- hydroxyflavan,7- hydroxyflavan,
4‘-methoxyfiavan,4‘-methoxyfiavan,
5- methoxyflavan,5-methoxyflavan,
6- methoxyflavan,6-methoxyflavan,
7- methoxyflavan,7- methoxyflavan,
8- methoxyf lavan,8-methoxyf lavan,
6-methylflavan,6-methylflavan,
8-methylflavan,8-methylflavan,
3‘,4‘-dihydroxyf lavan,3 ‘, 4‘-dihydroxyphane,
4‘,7-dihydroxyflavan,4 ‘, 7-dihydroxyflavan,
5.7- dihydroxyflavan,5.7- dihydroxyflavan,
3‘,4‘-dimethoxyf lavan,3‘, 4‘-dimethoxyf lavan,
4‘,6-dimethoxyflavan,4 ‘, 6-dimethoxyflavan,
4J‘,7-dimethoxyf lavan,4 J ', 7-dimethoxyphenyl,
4‘,8-dimethoxyf lavan,4 ‘, 8-dimethoxyphenyl,
5.7- dimethoxyflavan,5.7- dimethoxyflavan,
7.8- dimethoxyflavan,7.8- dimethoxyflavan,
5.7- dimethylflaván,5.7- dimethylflavane,
6.8- dimethylflavan,6.8-dimethylflavan,
4‘-hydroxy-6-methoxyf lavan,4‘-hydroxy-6-methoxyphenyl,
4‘-hydroxy-7-methylflavan,4‘-hydroxy-7-methylflavane,
5- hydiroxy-7-methoxyf lavan,5-Hydroxy-7-methoxyphenyl,
4-methoxy-6-hydroxyf lavan,4-methoxy-6-hydroxyphenyl,
5‘-isopropoxy-6-hydroxyf lavan,5‘-Isopropoxy-6-hydroxyphenyl,
4-n-butoxy-6-ihydroxyf lavan,4-n-butoxy-6-hydroxybutyric acid,
4‘-sek.hutoxy-6-hydroxyf lavan,4‘-sec.Hutoxy-6-hydroxyphenyl,
6- hydroxy-7-methoxyf lavan,6-hydroxy-7-methoxyphenyl,
4‘-methoxy-7-hydroxyf lavan,4‘-Methoxy-7-hydroxyphenyl,
SWITH
5-methoxy-7-hydroxyflavan,5-methoxy-7-hydroxyflavane,
5- methyl-7-hydroxyflavan,5-Methyl-7-hydroxyflavane
6- imethyl-7-hydroxyflavan,6-Imethyl-7-hydroxyflavane
7- hydroxy-8-methylf lavan,7-hydroxy-8-methylphenyl,
6-ethyl-7-hydroxyflavan, ' e-n-.butyl-7-hydroxyflavan,6-ethyl-7-hydroxyflavan, e-n-butyl-7-hydroxyflavan,
4‘-methoxy-6-methylf lavan,4‘-Methoxy-6-methylphenyl,
4‘-methoxy-6-terc.butylf lavan,4‘-Methoxy-6-tert-butylphenyl,
4‘-methoxy-7-methylfíavan,4‘-Methoxy-7-methylfavanate,
5- methyl-8-isopr opylí lavan,5-Methyl-8-isopropyl pollinate
6- :terc.butyl-8-methylf lavan,6-: tert-butyl-8-methylphenyl,
3‘,4‘,6-trihydroxyf lavan,3 ‘, 4‘, 6-trihydroxyphane,
3‘,4‘,7-trihydroxyf lavan,3 ‘, 4‘, 7-trihydroxyphane,
4‘,5,7-trihydroxyflavan,4 ‘, 5,7-trihydroxyflavan,
3‘,4‘,7-trlmethoxyf lavan,3 ‘, 4‘, 7-trifluoromethoxyphenyl,
4‘,5,7-trimethoxyflavan,4 ‘, 5,7-trimethoxyflavane,
4‘,6,7-trimethoxyflavan,4 ‘, 6,7-trimethoxyflavane,
3‘,6-dimethoxy-4‘-hydroxyflavan,3 ‘, 6-dimethoxy-4‘-hydroxyflavan,
4‘,5-di.hydroxy-7-methoxyf lavan,4 ‘, 5-dihydroxy-7-methoxyphenyl,
5.7- dihydrnxy-4‘-imethoxyf,lavan,5.7-dihydroxy-4‘-imethoxyf, lavan,
5- hydroxy-7-methoxy-8-methylf lavan,5-hydroxy-7-methoxy-8-methylphenyl,
5.8- dimethyl-7-hydroxyflavan,5,8-dimethyl-7-hydroxyflavane,
3‘,6-dimethoxy-4‘-ethoxyf lavan,3 ‘, 6-dimethoxy-4‘-ethoxyphenyl,
6.8- dimethyl-4‘-methoxyflavan,6,8-dimethyl-4‘-methoxyflavane,
4‘,6-dimethoxy-8-methylf lavan,4 ‘, 6-dimethoxy-8-methylphenyl,
3‘,4‘,5,7-tetrahydroxyflavan,3 ‘, 4‘, 5,7-tetrahydroxyflavane,
3‘,4‘-dihydroxy-5,7-dimethoxyf lavan, 3‘,5,7-trihydroxy-4‘-methoxyflavan, 4‘,6-dihydroxy-5,7-diimethoxyf lavan, 3‘,4‘,5,7-tetramethoxyflavan, 3‘,4‘,5‘,7-tetramethoxyf lavan,3 ', 4'-dihydroxy-5,7-dimethoxyphenyl, 3', 5,7-trihydroxy-4'-methoxyflavane, 4 ', 6-dihydroxy-5,7-diimethoxyphenyl, 3', 4 ', 5 7-tetramethoxyflavan, 3 ', 4', 5 ', 7-tetramethoxyflavane,
5.6.7.8- tetrachlorflavan,5.6.7.8- tetrachlorflavan,
4‘-hydroxy-7-methoxyf lavan,4‘-hydroxy-7-methoxyphenyl,
6- terc.butoxy-4‘-methoxyf lavan,6-tert-butoxy-4‘-methoxyphenyl,
6,4‘-dihydroxyflavan,6,4‘-dihydroxyflavan,
5-ethyl-7-hydroflavan,5-ethyl-7-hydroflavan,
7- hydroxy-4‘-methylf lavan,7-hydroxy-4--methylphenyl,
4‘-isobutoxy-6-methoxyf lavan,4‘-isobutoxy-6-methoxyphenyl,
7-hydroxy-5-methoxy-8-methylflavan, 7,4‘-dimethoxy-5-hydroxyflavan, 3‘,4‘-dimethoxy-6-methylf lavan,7-hydroxy-5-methoxy-8-methylflavane, 7,4‘-dimethoxy-5-hydroxyflavane, 3 ‘, 4‘-dimethoxy-6-methylflavane,
5.7- diinethyl-6-hydroxyflavan,5.7-diinethyl-6-hydroxyflavane,
7-hydroxy-5-methoxy-6-uiethylf lavan, 4‘-.hydroxy-7-methoxy-8-methylflavan, 7,8,4‘-trihydroxyflavan,7-hydroxy-5-methoxy-6-methylphenyl, 4'-hydroxy-7-methoxy-8-methylflavan, 7,8,4'-trihydroxyflavan,
7,8,3‘-trimethoxyflavan,7,8,3‘-trimethoxyflavan,
5.7- dihydroxy-3‘,4‘-dimethoxyflavan, 6,4‘-dihydroxy-5,7-dimethylflavan, 7,8,3‘,4‘-tetramethoxyflavan, 7,3‘,4‘,5‘-tetramethoxyf,lavan, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV5,7-dihydroxy-3 ', 4'-dimethoxyflavan, 6,4'-dihydroxy-5,7-dimethylflavan, 7,8,3', 4'-tetramethoxyflavan, 7,3 ', 4', 5'-tetramethoxyf, lavan, characterized in that the compound of the general formula IV
kdewhere
B(B)
R1A až R1D a R2A až R2E mají svrcihu uvedený význam, zpracuje působením hydridu kovu a pak kyseliny jako katalyzátoru cyklizaco a popřípadě se převede získaná sloučenina obecného vzorce II na jinou sloučeninu obecného vzorce II a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce II s obsahem aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska reakcí s příslušnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo zásadou ve vodném prostředí.R 1A to R 1D and R 2A to R 2E are as defined above, treated with a metal hydride and then an acid catalyst as a cyclizaco and optionally converting the compound of formula II obtained into another compound of formula II and optionally converting a compound of formula II with containing an amino or hydroxyl group to a salt acceptable from a pharmaceutical standpoint by reaction with the appropriate inorganic or organic acid or base in an aqueous medium.
Sloučeniny obecného vzorce I mají s výhodou substituent R1 v poloze 6 nebo 7 a/ /nebo substituent R2 v polohách 2‘,3‘,4‘,5‘ noho 6‘,, zvláště výhodné polohy jsou polohy 6 a 4‘. Bylo rovněž zjištěno, že může záviset na velikosti substituentu. Například v případě, že se substituenty nacházejí v polohách 4‘ a 6, je vyšší účinnost spojena se substituentem, jehož hodnota [R]D je nižší než 15, s výhodou nižší než 10.Compounds of formula I have preferably the R 1 substituent in position 6 or 7 and / / or R 2 at the 2 ', 3', 4 ', 5' Noho 6 ',, particularly preferred position is position 6 and 4'. It has also been found that it may depend on the size of the substituent. For example, when the substituents are in the 4 'and 6 positions, the higher efficiency is associated with a substituent whose [R] D value is less than 15, preferably less than 10.
Hodnota [R]D je opravený molekulární objem, tak jak je uvedeno v publikaci S. Glasstone, Text-book of Physical Chemistry, 2. vydání 1948, MacMillan, Londýn, str. 528. Je možno ji vypočítat z molární hmotnosti M, hustoty p a refrakčního indexu n podle rovnice:[R] D is the corrected molecular volume as reported in S. Glasstone, Textbook of Physical Chemistry, 2nd Edition 1948, MacMillan, London, p. 528. It can be calculated from the molar mass M, density pa of refractive index n according to the equation:
Hodnoty pro celou řadu substituentů byly stanoveny Vogelem a uveřejněny v J. Chern. Soc. v průběhu roku 1948.Values for a variety of substituents were determined by Vogel and published in J. Chern. Soc. during 1948.
Výhodnými substituenty jsou atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, nižší alkyl, nižší alkoxyl, aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny. Zvláště výhodnými skupinami jsou atomy chloru, nitroskupiny, kyanoskupiny a hydroxylové skupiny, nejvýhodnějším substituentem je atom chloru.Preferred substituents are halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy, amino or hydroxyl. Particularly preferred groups are chlorine, nitro, cyano and hydroxyl, with chlorine being the most preferred substituent.
Volha počtu substituentů, jejich polohy a jejich typu se provádí tak, aby bylo možno zvýšit pravděpodobnost vyšší účinnosti. Je však třeba uvážit, že výsledné vlastnosti sloučeniny závisí také na jiných fyzikálních a biologických podmínkách.The choice of the number of substituents, their position and their type is carried out so as to increase the likelihood of higher efficiency. It will be appreciated, however, that the resulting properties of the compound also depend on other physical and biological conditions.
Soli sloučenin obecného vzorce II je možno· tvořit v případě, že sloučenina nese hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu. Farmaceuticky přijatelnými solemi jsou zejména soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou a s organickými kyselinami, například kyselinou mléčnou, maleinovou a octovou. Může jít také o soli se zásadami, například soli sodné nebo draselné.Salts of the compounds of formula (II) may be formed when the compound carries a hydroxyl or amino group. In particular, pharmaceutically acceptable salts are those with inorganic acids, for example hydrochloric or sulfuric acid, and with organic acids, for example lactic, maleic and acetic acids. They may also be salts with bases, for example sodium or potassium salts.
Sloučeniny podle vynálezu mohou nést různé substituenty, přičemž se přihlíží k výhodným substituentům podle svrchu uvedených podmínek. Nejvýhodnějšími novými sloučeninami pokud jde o účinnost ve svrchu uvedených testech jsou 4‘-fluorflavan, 3‘,4‘idichliOir-6-inethylflavan, 4‘-miethyl-7-me231968 thylflavan, 6-chlor-4‘-methoxyflavan, 6-methoxyf,lavan, 4‘-methylf lavan, 6-chlor-4‘-methylflavan a 4‘,6-dichlorflavan.The compounds of the invention may carry various substituents, taking into account preferred substituents according to the above conditions. The most preferred novel compounds in terms of potency in the above assays are 4'-fluorophlavan, 3 ', 4'idichloro-6-methylflavan, 4'-methyl-7-me231968 thylflavan, 6-chloro-4'-methoxyflavan, 6-methoxyf , lavan, 4'-methylphenyl, 6-chloro-4'-methylflavane and 4 ', 6-dichloroflavane.
Cyklizovat sloučeniny obecného vzorce IV lze působením kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá flaviliová sůl, kterou je pak možno redukovat na flavan katalytickou hydrogenací, například způsobem, uvedeným v US patentu č. 3 555 047.The compounds of formula (IV) can be cyclized by treatment with hydrochloric acid to give a flavilium salt, which can then be reduced to flavan by catalytic hydrogenation, for example, as disclosed in U.S. Patent No. 3,555,047.
Chalkon je možno redukovat na dihydrochalkon katalytickou hydrogenací. Požadovaný flavan se pak získá tak, že se na dihydrochalkon působí chloridem zinečnatým v benzenu způsobem podle publikace Van Allan, Reynolds a Rogan, J. Org. Chem. [(1967) 32, 1897],The chalcone can be reduced to the dihydrochalcone by catalytic hydrogenation. The desired flavan is then obtained by treating the dihydrochalcone with zinc chloride in benzene according to the method of Van Allan, Reynolds and Rogan, J. Org. Chem. (1967) 32, 1897]
Je také možno postupovat tak, že se na chalkon působí komplexním hydridem jako redukčním činidlem, je možno užít například borohydrid sodíku nebo kyanoborohydrid, čímž se získá odpovídající (2-hydroxyfenyljethylfenylkarbinol. Ten se pak cyklizuje za použití kyseliny jako katalyzátoru, například kyseliny octové nebo kyseliny p-toluensulfonové, například způsobem podle publikace L. Jurd, Chem. and Ind., [1967] 2175.Alternatively, the chalcone may be treated with a complex hydride reducing agent, for example, sodium borohydride or cyanoborohydride to give the corresponding (2-hydroxyphenyl) ethylphenylcarbinol, which is then cyclized using an acid catalyst such as acetic acid or acid. p-toluenesulfone, for example, according to the method of L. Jurd, Chem. and Ind., [1967] 2175.
Kombinovanou redukci a cyklizaci chalkonů obecného vzorce IV je možno převádět tak, že se na tyto sloučeniny působí směsí lithiumaluminlumhydridu a chloridu hlinitého způsobem podle publikace Μ. M. Bokadia a dalších, J. Chem. Soc. (1962), 1658.The combined reduction and cyclization of the chalcones of formula (IV) can be carried out by treating them with a mixture of lithium aluminum hydride and aluminum chloride as described in podle. M. Bokadia et al., J. Chem. Soc. (1962), 1658.
Redukce a cyklizace se s výhodou provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí borohydridem sodíku v etheru, s výhodou tetrahydrofuranu s následnou cyklizaci působením vhodné kyseliny, s výhodou kyseliny octové.The reduction and cyclization is preferably carried out by treating the compound of formula IV with sodium borohydride in ether, preferably tetrahydrofuran, followed by cyclization with a suitable acid, preferably acetic acid.
Chalkony a sloučeniny obecného vzorce IV byly připraveny Knoevenagelovou kondenzací příslušně substituovaného acetofenonu a derivátu benzaldehydu podle publikace Nielsen, Organic Resctlons, (1968), 13, 44. Způsob je katalyztován kyselinou nebo zásadou a provádí se ve vodném .nebo organickém prostředí při použití organických nebo anorganických kyselin nebo zásad, například. hydroxidů nebo alkoxidů alkalických kovů.Chalcones and compounds of formula IV were prepared by Knoevenagel condensation of an appropriately substituted acetophenone and benzaldehyde derivative according to Nielsen, Organic Resctlons, (1968), 13, 44. The process is catalyzed by acid or base and is carried out in an aqueous or organic environment using organic or inorganic acids or bases, for example. alkali metal hydroxides or alkoxides.
Svrchu uvedené výchozí látky a meziprodukty a deriváty acetofenonu a benzaldehydu, nutné k výrobě chalkonů vzorců IV jsou běžně dostupné nebo je možno je připravit známými způsoby [E. L. Martin, Orgatnic Reactions, (1942) 1, 161, E. Vedejs, Organic Reactions (1974), 22, 412, B. L. Verma a další, Indián, J. Chem., (1962) 3 (12), 565, Μ. M. Bokadia a B. L. Verma, Chem. and Ind. (1964), 235, E. J. Keogh a další, Ohem. and Ind. (1961) 2100,, J. Chem. Soc. (1962), 1658, B. L. Verma a další, Indián. J. Chem. (1965) 31 (12) 565, J. W. Clark-Lewis a R. W. Jemison, Austral. J. Chem. (1968) 21, 2247, J. W. Ólarka a Lewise, M. Suzuki a další, Nipon Kagaku Zashi (1968) 89 (9), 878 až 882 a (19169) 99 (4), 397 až 400, R. Mozingo a H.Adkins, J. Am. Chem. Soc., (1938) 60, 669, US patent č. 3 555 047, Van Allan, Reynolds a Regan, J. Org. Chem., (1987) 32, 1897, L. Jurd, Chem. and Ind., (1967) 2175, Μ. M. Bokadia a další, J. Chem. Soc., (1962), 1658, R. R. Schmidt, Tet. Letters, (1969), 68, 5279, K, Hultzsch, J. prakt. Chem. (1941), 158, 275, M. Wakselman a M. Vllkas, C. R. hebd. Séances, Acad. Sci., (1964), 233,1528).The above starting materials and the intermediates and derivatives of acetophenone and benzaldehyde necessary for the production of chalcones of formula IV are commercially available or can be prepared by known methods [E. L. Martin, Orgatnic Reactions, (1942) 1, 161, E. Vedejs, Organic Reactions (1974), 22, 412, BL Verma et al., Indian, J. Chem., (1962) 3 (12), 565, Μ. M. Bokadia and B. L. Verma, Chem. and Ind. (1964), 235, E.J. Keogh et al., Ohem. and Ind. (1961) 2100, J. Chem. Soc. (1962), 1658, B. L. Verma et al., Indian. J. Chem. (1965) 31 (12) 565, by JW Clark-Lewis and R.W. Jemison, Austral. J. Chem. (1968) 21, 2247, JW Olarka and Lewis, M. Suzuki et al., Nipon Kagaku Zashi (1968) 89 (9), 878-882 and (19169) 99 (4), 397-400, R. Mozingo and H. Adkins, J. Am. Chem. Soc., (1938) 60, 669, U.S. Patent No. 3,555,047 to Van Allan, Reynolds and Regan, J. Org. Chem., (1987) 32, 1897, L. Jurd, Chem. and Ind., (1967) 2175, no. M. Bokadia et al., J. Chem. Soc., (1962), 1658, R. R. Schmidt, Tet. Letters, (1969), 68, 5279, K. Hultzsch, J. prakt. Chem. (1941), 158, 275, M. Wakselman and M. Vllkas, C. R. hebd. Séances, Acad. Sci., (1964), 233, 1528).
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce II, tautomer této sloučeniny nebo z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl téio sloučeniny. Farmaceutický přípravek obsahuje účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce II a běžný farmaceutický nosič.The compounds of the present invention can be formulated into pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of formula (II), a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound. The pharmaceutical composition comprises an effective dose of a compound of Formula II and a conventional pharmaceutical carrier.
Pokud jde o pojem účinné dávky, míní se pod tímto názvem předem určené množství sloučeniny s protivirovým účinkem tak, aby přípravek byl účinný proti virům in vivo. Farmaceuticky přijatelné .nosiče jsou známé látky, kterých se běžně užívá při výrobě farmaceutických přípravků a které mohou být pevné, kapalné nebo plynné. Jinak jsou tyto nosiče inertní, vzhledem k účinné látce a neškodné pro lidský organismus.As used herein, the term effective dose refers to a predetermined amount of a compound having antiviral activity such that the composition is effective against viruses in vivo. Pharmaceutically acceptable carriers are known substances which are commonly used in the manufacture of pharmaceutical preparations and which may be solid, liquid or gaseous. Otherwise, these carriers are inert to the active ingredient and harmless to the human body.
Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno .podávat parenterálniě, perorálně, do nosu nebo ve formě čípků, ve formě inhalace, jako mazání, krém, prášek, aerosol, páry nebo nosní kapky a podobně.The pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention may be administered parenterally, orally, nasally or in the form of suppositories, by inhalation, such as an ointment, cream, powder, aerosol, vapor or nasal drops, and the like.
Při celkové infekci nebo při ochraně proti této infekci se pohybuje dávka volného flavanu ve farmaceutických přípravcích v rozmezí 0,125 mikrogramů až 1,25 mg na 1 kilogram, s výhodou 0,25 mikrogramů až 0,125 mg na kg, zvláště 8 až 30 mikrogramů na kg hmotnosti, přípravek se užívá v několika denních dávkách v celkovém množství 10 mikrogramů až 100 mg, obvykle 0,1 až 10 mg na jednotlivou dávku.For general infection or protection against such infection, the dosage of free flavan in pharmaceutical preparations ranges from 0.125 micrograms to 1.25 mg per kilogram, preferably 0.25 micrograms to 0.125 mg per kg, especially 8 to 30 micrograms per kg of weight , the composition is taken in several daily doses in a total amount of 10 micrograms to 100 mg, usually 0.1 to 10 mg per single dose.
V případě perorálního podání mohou prášky nebo granule obsahovat nosič, disperzní a/nebo povrchově aktivní prostředek a je možno je podávat ve vodě nebo v sirupu, dále je možno tímto materiálem plnit kapsle nebo vytvářet suspenze nevodné povahy, přičemž je možno užít suspenzní prostředek. Při výrobě tablet je možno užít plnivo a kluzné látky, ve všech případech je možno užít konzervační prostředek, chuťové a vonné látky, zahuštovadlo nebo emulgační prostředek. Výhodným typem přípravku je tableta, kapsle, nebo granule, všechny tyto formy mohou být povlékané. Je možno užít také roztoku účinné látky v oleji.For oral administration, the powders or granules may contain a carrier, dispersing and / or surface-active agent and may be administered in water or syrup, may be filled with capsules or suspensions of a non-aqueous nature. Fillers and glidants may be used in the manufacture of tablets, and in all cases a preservative, flavoring, thickening or emulsifying agent may be used. A preferred type of formulation is a tablet, capsule, or granule, all of which can be coated. A solution of the active ingredient in oil may also be used.
Přípravky je možno podávat také do nosu s použitím inhalačních přístrojů, aerosolů nebo ve formě spraye nebo· inhalací páry s obsahem sloučenin vzorce II.The formulations may also be administered to the nose using inhalers, aerosols or in the form of a spray or vapor inhalation containing the compounds of formula II.
Při parenterálním podání nebo v případě aerosolu nebo kapek je možno vytvořit vodný roztok o koncentraci 0,1 až 10 %, s vý231968 hodou 0,1 až 1 %, zvláště 0,2 % (hmotnostní/objemová %). Roztok může obsahovat antioxidační látky, pufry a podobně.For parenteral administration or in the case of aerosols or drops, an aqueous solution of 0.1 to 10%, preferably 0.1 to 1%, especially 0.2% (w / v), may be formed. The solution may contain antioxidants, buffers and the like.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.The invention will be illustrated by the following examples.
Příklad 1Example 1
Způsob výroby 5-brom-2-hydroxy-4‘-methoxychalkonuA process for the preparation of 5-bromo-2-hydroxy-4‘-methoxychalcone
20,1 g 5-bromsalicylaldehydu a 15,0 g p-methoxyacetofenonu se rozpustí v 80 ml ethanolu a přidá se za stálého chlazení roztok 26,5 g hydroxidu draselného ve 40 mlDissolve 20.1 g of 5-bromosalicylaldehyde and 15.0 g of p-methoxyacetophenone in 80 ml of ethanol and add, while cooling, a solution of 26.5 g of potassium hydroxide in 40 ml
Příklad Sloučenina vody. Reakční směs se nechá stát přes noc a pak se okyselí přebytkem kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený 5-hrom-2-hydroxy-4‘-methoxychalkon se oddělí filtrací, promyje se vodou a nechá se překrystalovat :z ethanolu. Tímto způsobem se získá 27,5 g výsledného produktu o teplotě tání 177 až 179 stupňů Celsia.Example Water compound. The reaction mixture was allowed to stand overnight and then acidified with excess hydrochloric acid. The precipitated 5-thromo-2-hydroxy-4'-methoxychalcone was collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol. 27.5 g of the title compound of melting point 177 DEG-179 DEG C. are obtained.
Příklad 2 až 4Examples 2 to 4
Sloučeniny z příkladů 2 až 4 byly připraveny způsobem podle příkladu 1 při použití příslušně substituovaných výchozích materiálů.The compounds of Examples 2-4 were prepared according to the method of Example 1 using appropriately substituted starting materials.
Teplota tání °CMelting point ° C
2-hydroxychalkon 153 až 1542-hydroxychalcone 153-154
2-hydroxy-4‘-methoxychalkon 144 až 146 2,4‘-dimethyl-2-hydroxychalkon 122 až 1232-hydroxy-4‘-methoxychalcone 144 to 146 2,4‘-dimethyl-2-hydroxychalcone 122 to 123
Příklad 5Example 5
Příprava flavanuPreparation of flavan
28,5 g 2-hydroxychalkonu se míchá v 500 mililitrech ethanolu a po malých podílech se přidá 9,45 g borohydridu sodíku. Roztok, jehož barva se změní z červené na světle žlutou se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se extrahuje dichlormethanem, který se promyje vodou. Odpařením rozpouštědla se získá 24,4 g 3-(o-hydroxyfenyl]-l-fe,nyl-l-propanolu. 1,0 g tohoto karbinolu se rozpustí v koncentrované kyselině sírové a získaný roztok se nechá stát při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se roztok vlije do směsi vody a ledové drti, čímž vznikne lepkavý oranžově zbarvený produkt, který se oddělí filtrací, promyje se vodou, usuší a chromatografuje na kysličníku hlinitém, jako elučního činidla se užije toluenu. Odpařením získaného eluátu se získá 0,2 g flavanu, který se nechá překrystalovat z petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C, čímž se získá výsledný flavan o teplotě tání 42 až 43 °C.28.5 g of 2-hydroxychalcone are stirred in 500 ml of ethanol and 9.45 g of sodium borohydride are added in small portions. The solution, which changes from red to light yellow, is allowed to stand overnight at room temperature. The solvent was evaporated and the residue was extracted with dichloromethane which was washed with water. Evaporation of the solvent gave 24.4 g of 3- (o-hydroxyphenyl) -1-phenyl-1-propanol, 1.0 g of this carbinol was dissolved in concentrated sulfuric acid and the solution was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solution was poured into a mixture of water and crushed ice to give a sticky orange colored product which was collected by filtration, washed with water, dried and chromatographed on alumina, eluting with toluene, and evaporated to give 0.2 g. flavan, which is recrystallized from petroleum ether, b.p. 40-60 ° C to give the resulting flavan, m.p. 42-43 ° C.
Příklad 6Example 6
Způsob výroby 4‘-methoxyflavanuProcess for preparing 4‘-methoxyflavane
12,7 g 2-hydroxy-4‘-methoxychalkonu se míchá ve 200 ml ethanolu a po částech se přidá 3,8 g borohydridu sodíku. Roztok se míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a odparek se promyje vodou a pak se nechá překrystalovat ze směsi vody a ethanolu, čímž se získá 8,60 g 3-(o-hydroxyfenyl j -1- (p-methoxyfenyl j -1-propanolu o teplotě tání 114 až 116 °C. Tento produkt se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny ve 100 ml kyseliny octové, vzniklý roztok se odpaří a odparek se chromatografiu je na kysličníku hlinitém. Jako elučního činidla se užije toluenu. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá 8,0 g 4‘-methoxyflavanu o teplotě tání 82 až 83 °C.12.7 g of 2-hydroxy-4‘-methoxychalcone are stirred in 200 ml of ethanol and 3.8 g of sodium borohydride are added in portions. The solution was stirred at room temperature, the solvent was evaporated and the residue was washed with water and then recrystallized from a mixture of water and ethanol to give 8.60 g of 3- (o-hydroxyphenyl) -1- (p-methoxyphenyl) -1. m.p. 114 DEG-116 DEG C. The product is refluxed in 100 ml of acetic acid for 2 hours, the solution is evaporated and the residue is chromatographed on alumina, eluting with toluene. The title compound is obtained (8.0 g) of 4'-methoxyflavane, m.p. 82-83 ° C.
P ř í k 1 a d 7Example 1 a d 7
Způsob výroby 6-brom-4‘-methoxyflavanuProcess for preparing 6-bromo-4--methoxyflavane
16,7 g 5-brom-2-hydroxy-4‘-methoxychalkonu se uvede v suspenzi ve 200 ml ethanolu a pak se po malých podílech přidá celkem 3,78 g borohydridu sodného. Výsledný roztok se míchá po dobu 30 minut, načež se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získaný odparek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, načež se .rozpouštědlo odpaří. Tímto způsobem se získá jako meziprodukt surový karbinol, který se vaří pod zpětným chladičem s kyselinou octovou 2 hodiny. Zchlazením tohoto roztoku dojde k vykrystalizování 6-brom-4‘-methoxyflavanur který se oddělí filtrací a usuší. Získá se 10,2 g produktu o teplotě tání 121 až 123 °C.16.7 g of 5-bromo-2-hydroxy-4'-methoxychalcone are suspended in 200 ml of ethanol and then a total of 3.78 g of sodium borohydride is added in small portions. The resulting solution was stirred for 30 minutes and allowed to stand overnight. The solvent was removed by evaporation and the residue was dissolved in chloroform, the chloroform solution was washed with water, and then the solvent was evaporated. In this way, crude carbinol was obtained as an intermediate and refluxed with acetic acid for 2 hours. Cooling of the crystallized solution of 6-bromo-4'-r methoxyflavanu is separated by filtration and dried. 10.2 g of product are obtained. M.p. 121-123 ° C.
Příklad 8Example 8
Způsob výroby 2‘,4‘-dimethylflavanuProcess for preparing 2 ‘, 4‘-dimethylflavane
8,20 g 2-hydroxy-2‘,4‘-dimethylchalkonu se uvede v suspenzi ve 150 ml ethanolu, načež se po malých podílech přidá celkem 2,5 g borohydridu sodíku.8.20 g of 2-hydroxy-2, 4, 4-dimethylchalcone are suspended in 150 ml of ethanol and a total of 2.5 g of sodium borohydride is added in small portions.
Směs se 30 minut míchá a výsledný roztok se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou. Odpařením chloroformu se získá jako meziprodukt surový karbinol, který se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny se 100 m.l kyseliny octové. Odpařením roztoku se získá olejovitý zbytek, který se chromatografuje na kysličníku hlinitém, elučním činidlem je toluen.The mixture was stirred for 30 minutes and the resulting solution was allowed to stand overnight. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform and the solution was washed with water. Evaporation of chloroform gave the crude carbinol as an intermediate which was refluxed with 100 ml of acetic acid for 2 hours. Evaporation of the solution gave an oily residue which was chromatographed on alumina, eluting with toluene.
231988231988
Hlavní frakce se po odpaření rozpouštědla destiluje ve vakuu, čímž se získá 4,8 g 2‘,4‘-dimethylflavanu o teplotě varu 135 až 145 °The main fraction was distilled in vacuo after evaporation of the solvent to give 4.8 g of 2 2, 4‘-dimethylflavane, bp 135-145 ° C.
Příklady 9 až 54 Způsobem podle příkladů 5 až 8 lze zís-Examples 9 to 54 By the method of Examples 5 to 8, one can obtain
Příklad 55Example 55
Pokusy in vivoIn vivo experiments
4‘,6-dichlorflavan byl rozpuštěn v olivovém oleji v koncentraci 3 mg/ml a 1 mg/ml. Vždy 0,1 ml těchto· roztoků byl podán myši perorální cestou.4 ‘, 6-dichloroflavan was dissolved in olive oil at a concentration of 3 mg / ml and 1 mg / ml. 0.1 ml of each of these solutions was administered orally to mice.
Jeden a půl hodiny po této dávce, 1 hodinu a pak každou hodinu až do 7. hodiny byla myším odebrána z retroorhitální žilní pleteně krev. Pak byla krev odebrána ještě 24 hodiny po podání účinné látky. Krevní plasma byla zkoumána na protivirovou účinnost způsobem, který byl svrchu uveden. V průběhu 24 hodiny byl také shromažďován trus každé myši, tento trus byl rozetřen s co nejmenším množstvím absolutního alkoholu a vzniklá kapalina byla stejným způsobem zkoumána na protivirovou účinnost. Pak byly odstraněny žlučníky u všech myší a každý z nich byl extrahován 10 ml absolutního alkoholu. Získaný extrakt byl rovněž zkoumán na protivirovou účinnost svrchu uvedeným způsobem.One and a half hours after this dose, 1 hour and then every hour until 7 am, mice were bled from the retroorhital venous plexus. Blood was then collected 24 hours after drug administration. Blood plasma was assayed for antiviral activity as described above. The faeces of each mouse were also collected over 24 hours, this faeces was smeared with as little absolute alcohol as possible, and the resulting liquid was examined for antiviral activity in the same manner. The gallbladders in all mice were then removed and each was extracted with 10 ml of absolute alcohol. The extract obtained was also examined for antiviral activity as described above.
Po 2 hodinách po podání bylo možno pozorovat protivirový účinek v krevní plasmě, obsahu žlučníku i v trusu. Po kalibraci pomocí standardní křivky bylo možno prokázat, že koncentrace účinné látky v plasmě 1 hodinu po podání je 2 až 4 mikromoly u myší, kterým byla podána nižší dávka a 10 mikromolů u myší, kterým byla podána vyšší dávka (dávky jsou přibližně 30 mg/kg a 100 mg/kg tělesné hmotnosti myši). Příklad 56Two hours after administration, an antiviral effect was observed in blood plasma, gallbladder content and faeces. After calibration using a standard curve, the plasma concentration of active ingredient 1 hour after administration was shown to be 2-4 micromoles in lower-dose mice and 10 micromoles in higher-dose mice (doses are approximately 30 mg / day). kg and 100 mg / kg mouse body weight). Example 56
Intranazální aplikace — stimulace in vitroIntranasal application - stimulation in vitro
Byly připraveny Petriho misky stejným způsobem jako v případě Inhibičního testu a ,na povrchu gelu byla připravena jednobuněčná vrstva. 4‘,6-Dichlorflavan byl rozpuštěn v ethanolu a byl nanesen na Petriho misku v množství 1 ,ug. Po odstranění ethanolu odpařením proniká dostatečné množství účinné látky do vrstvy gelu, takže je možno prokázat úplnou inhibici tvorby plaků.Petri dishes were prepared in the same manner as in the Inhibition Test and a single cell layer was prepared on the gel surface. 4 ‘, 6-Dichloroflavan was dissolved in ethanol and was plated on a petri dish in an amount of 1 µg. After removal of the ethanol by evaporation, a sufficient quantity of the active substance penetrates into the gel layer so that complete inhibition of plaque formation can be demonstrated.
Příklady 57 a 58Examples 57 and 58
V následujících příkladech byly připraveny různé farmaceutické přípravky běžným způsobem a tyto přípravky byly určeny k podání savcům.In the following examples, various pharmaceutical formulations were prepared in a conventional manner and intended for administration to mammals.
P ř í k 1 a d 57Example 57
Směs pro použití v inhalačním přístroji byla připravena z následujících složek:The composition for use in the inhaler was prepared from the following ingredients:
Sloučenina množstvíCompound amount
4‘,6-dichlorflavan 0,6 g isopropylmyristát 10 g4 ‘, 6-dichloroflavan 0.6 g isopropyl myristate 10 g
Póly oxyethylen (2 j sorbitan monooleát 0,5 gPolyethylene poles (2 J sorbitan monooleate 0.5 g
Sorbitan monooleát 0,5 g kyselina methyl-p-hydroxybenzoová 0,1 g voda do 100 mlSorbitan monooleate 0.5 g methyl-p-hydroxybenzoic acid 0.1 g water to 100 ml
P ř í k 1 a d 58Example 58
Suspenze pro použití ve formě nosních kapek byla připravena z následujících složek:A suspension for use as nasal drops was prepared from the following ingredients:
Sloučenina množstvíCompound amount
4‘,6-dichlorflavan 0,6 g4 ‘, 6-dichloroflavan 0.6 g
Xanthanová pryž 0,1 g chlorid sodný 0,5 g laurylsíran sodný 0,1 g kyselina methyl-p-hydroxybenzoová 0,1 g voda do 100 mlXanthan rubber 0.1 g sodium chloride 0.5 g sodium lauryl sulphate 0.1 g methyl-p-hydroxybenzoic acid 0.1 g water to 100 ml
Xanthanová pryž je polysacharidová pryž, jejímiž hlavními hexózovými jednotkami jsou D-glukóza, D-mannóza a kyselina D-glukuronová. Pryž rovněž obsahuje pyrohroznan a je částečně acetylována.Xanthan gum is a polysaccharide rubber whose main hexose units are D-glucose, D-mannose and D-glucuronic acid. The rubber also contains pyruvate and is partially acetylated.
Příklad 59Example 59
Kapsle 1Capsules 1
Sloučenina množstvíCompound amount
4‘,6-dichlorflavan 6 g laktóza sušená rozprašováním 300 g4 ‘, 6-dichloroflavan 6 g spray-dried lactose 300 g
Do želatinových kapslí velikosti 0 se plní 500 mg směsi, kapsle obsahuje 10 mg účinné látky.500 mg of the mixture is filled into size 0 gelatin capsules, the capsule contains 10 mg of active ingredient.
P ř í k 1 a d 60Example 60
Sloučenina množstvíCompound amount
4‘,6-dichlorflavan 6 g laktóza sušená rozprašováním 208 g kukuřičný škrob 20,8 g polyvinylpyrrolidon 5,2 g4 ‘, 6-dichloroflavan 6 g spray-dried lactose 208 g maize starch 20.8 g polyvinylpyrrolidone 5.2 g
Zelatinové kapsle velikosti 1 se plní 400 miligramů svrchu uvedené směsi. Kapsle obsahuje .10 mg účinné látky.Size 1 gelatin capsules are filled with 400 milligrams of the above mixture. The capsule contains 10 mg of the active ingredient.
Příklad 61Example 61
Tablety s obsahem 4‘,6-dichlorflavanuTablets containing 4 ‘, 6-dichloroflavan
Směs k výrobě tablet s obsahem 10 imgMixture for the production of tablets containing 10 img
4‘,6-dichlorflavainu, 90 img laktózy, 10 mg kukuřičného škrobu a 1 mg stearanu horečnatého se připraví granulací za vlhka. Příklady 62 až 1124 ‘, 6-dichloroflavain, 90 µg lactose, 10 mg corn starch and 1 mg magnesium stearate are prepared by wet granulation. Examples 62 to 112
Směs pro výrobu tablet, z nichž ,každá obsahuje některý z flavanových derivátů z příkladů 5 až 55 se připraví způsobem podle příkladu 60.A blend for the manufacture of tablets each containing one of the flavan derivatives of Examples 5 to 55 is prepared by the method of Example 60.
Příklad 113Example 113
Olejový roztok 4‘,6-dichlorflavanu je možno připravit z následujících složek:An oil solution of 4 ‘, 6-dichloroflavan can be prepared from the following components:
Sloučenina množstvíCompound amount
4‘,6-dichlorflavan olivový olej B. P.4 ‘, 6-dichloroflavan olive oil B. P.
Účinná látka se rozpustí v olivovém oleji pro perorální podání.The active substance is dissolved in olive oil for oral administration.
Příklad 114Example 114
Různé flavanové deriváty byly zkoumány testem na inhibici pllaiků, tak jak byl svrchu popsán. EDso pro tyto sloučeniny proti rhinioiviru séirotypu 1B jsou uvedeny v následující tabulce:Various flavan derivatives were examined by the plaque inhibition assay as described above. The ED 50 for these compounds against serotype 1B rhinioivirus are shown in the following table:
Flavanový derivátFlavan derivative
4‘,6-dichlor4‘-methyl-6-chlor0,00144 ‘, 6-dichloro4‘-methyl-6-chloro0,0014
0,00230,0023
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80430A CS231968B2 (en) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Manufacturing process of flavanoe derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1025178 | 1978-03-15 | ||
| CS791690A CS231964B2 (en) | 1978-03-15 | 1979-03-14 | Manufacturing process of flavanoe derivatives |
| CS80430A CS231968B2 (en) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Manufacturing process of flavanoe derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS231968B2 true CS231968B2 (en) | 1985-01-16 |
Family
ID=25745488
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80431A CS231969B2 (en) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Manufacturing process of flavanoe derivatives |
| CS80430A CS231968B2 (en) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Manufacturing process of flavanoe derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80431A CS231969B2 (en) | 1978-03-15 | 1980-01-22 | Manufacturing process of flavanoe derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS231969B2 (en) |
-
1980
- 1980-01-22 CS CS80431A patent/CS231969B2/en unknown
- 1980-01-22 CS CS80430A patent/CS231968B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS231969B2 (en) | 1985-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0004579B1 (en) | Flavans, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4346103A (en) | Treatment for arthritis and substances for use in such treatment | |
| US4801593A (en) | Chemotherapeutic agents | |
| EP0267155A2 (en) | Bicyclic compounds | |
| CN120114456B (en) | Pyruvate-based pneumonia therapeutic composition and preparation method thereof | |
| US4563468A (en) | Chemotherapeutic agents | |
| EP0028305B1 (en) | Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them | |
| US4452991A (en) | Flavan derivatives useful for impairing RNA virus replication in a cell | |
| US4208426A (en) | Pyranochromone derivatives and therapeutic composition comprising same for treatment of allergic diseases | |
| CS231968B2 (en) | Manufacturing process of flavanoe derivatives | |
| GB2024817A (en) | Flavan derivatives | |
| US4327088A (en) | Phosphonooxy- or glycosyloxy-substituted acrylophenones, compositions and uses thereof | |
| EP0036718B1 (en) | 7-chloro-3-substituted aryl-3,4-dihydro-1,9(2h,10h) and 10-hydroxy acridinedioneimines, processes for producing the acridinedioneimines, and pharmaceutical compositions containing the acridinedioneimines | |
| KR820001992B1 (en) | Process for preparing a flavan derivatives | |
| US5698580A (en) | Antiviral agent containing benzodithiin derivative as active ingredient | |
| JPS6045191B2 (en) | new anti-fertilization agent | |
| CA1195618A (en) | Chemotherapeutic agent | |
| KR100521839B1 (en) | Novel flavone derivatives, their pharmaceutically acceptable salts and their pharmaceutical compositions | |
| JPH07277969A (en) | Anti-rs virus agent containing flavone derivative as active component | |
| KR830002102B1 (en) | Method for preparing acetophenone | |
| AT367415B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW MONO, DI AND TRI SUBSTITUTED FLAVAN DERIVATIVES | |
| US4975463A (en) | Ethyl(or methyl) 4-acetoxy(or propionyloxy)-5,6,7 or 8-di(or tri-)substituted-2-naphthoates | |
| JPS59219275A (en) | Pharmaceutical composition containing compound having flavanone structure, manufacture and novel compound | |
| JP3166092B2 (en) | Coumarin derivatives and their uses |