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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit antiviraler Wirksamkeit.
Rhinovirusinfektionen sind für etwa 70% der Fälle verantwortlich, wo die allgemein als gewöhnlicher Schnupfen bekannte Krankheit auftritt, obwohl Infektionen durch andere Viren, wie Entero- und Coronaviren, und allergische Reaktionen ebenfalls zu einem "Schnupfen" führen können. Die Menschheit auf der ganzen Welt ist für rhinovirale Infektion empfänglich, die ein Hauptgrund für Krankheit und Fehlen vom Arbeitsplatz und somit von grosser ökonomischer Signifikanz ist.
Der gewöhnliche Schnupfen wird über Tröpfchen übertragen, die, wenn eine infizierte Person hustet oder niest, ausgehaucht und dann von einer andern Person eingeatmet werden und die Infektion des Atmungstraktes verursachen. Nach einer Inkubationszeit von 48 h bis zu 2 Wochen kann die infizierte Person unter Halsentzündung, Husten, Niesen, erhöhten Schleimsekretionen und Fieber zufolge einer sekundären Bakterieninfektion leiden.
Nach der Infektion bleibt eine gewisse Resistenz gegen einen Rhinovirus-Serotyp bestehen, die jedoch keine Immunität gegen andere Serotypen verleiht. Die kontinuierliche Wiederinfektion durch in bestimmten Gegenden vorherrschende Serotypen hält ein gewisses Ausmass an Resistenz gegen diese Viren bei den meisten Personen aufrecht. Ein Schnupfen tritt demzufolge nur dann auf, wenn ein neuer Serotyp auftritt ; dies ist durchschnittlich zwei-bis dreimal im Jahr.
Da es keine Gegenimmunität und weiterhin mindestens 120 bekannte immunologisch bestimmte Rhinovirusserotypen gibt, scheint die Impfung keine entwicklungsfähige Behandlungsmethode zu sein. Als Methode zum Vermindern des Auftretens von Schnupfen wurde Lufthygiene versucht, dies war jedoch nicht erfolgreich. Es scheint, dass die einzige praktische Behandlung diejenige mit einer Verbindung wäre, die zur Verabreichung an Menschen geeignet und vorzugsweise gegen alle üblichen Serotypen oder zumindest gegen einen weiten Bereich von Rhinoviren wirksam ist. Trotz erheblicher Forschungsarbeit auf diesem Gebiet sind derartige Verbindungen derzeit nicht verfügbar und es gibt kein etabliertes chemotherapeutisches Mittel gegen diese Erkrankung.
Es wurde nun gefunden, dass Flavan und verschiedene Derivate hievon gegen bestimmte Viren, einschliesslich jene, die den Atmungstrakt infizieren, beispielsweise Picorna-, Menge-, Arbo-, Myxo-, Corona-, Herpes- und Adenovirus, aktiv sind. Insbesondere weisen diese Verbindungen eine Wirksamkeit gegen Rhinoviren, insbesondere gegen die Serotypen 1B, 2 und 9, auf. Abgesehen von einigen Verbindungen, die unter diese Klasse fallen und bekannt sind, von denen jedoch in dieser Hinsicht keinerlei derartige Wirksamkeit angegeben wurde, wurden auch neue Derivate hergestellt und getestet. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen Rhinoviren während in vitro-Versuchen in Kultur hemmen können und einige auch eine gewisse Wirksamkeit gegen andere Viren, wie Herpes-, Influenza- und Masernviren, zeigen.
Weiterhin besitzen die gleichen Verbindungen in vivo Wirksamkeit gegen Rhinoviren, insbesondere wenn sie in geeigneten Dosen Menschen und Säugetieren verabreicht werden. Während Flavan selbst eine recht gute Wirksamkeit gegen Rhinoviren besitzt, weisen substituierte Derivate eine ähnliche oder erhöhte Wirksamkeit, je nach Art und Stellung des Substituenten, auf.
Es hat sich auch gezeigt, dass die Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität mit einer LDso von mehr als 500 mg/kg aufweisen.
Die Aktivität kann gemäss dem Fleckenhemmungstest festgestellt und gemäss dem Fleckenreduktionstest gemessen werden. Bei beiden Untersuchungen wird eine Einschichtzellenkultur in einer Petrischale gebildet und danach mit einer Virussuspension infiziert, worauf die Kultur mit Nähragarose in Form eines Gels überschichtet wird. Dieses Gel gewährleistet, dass das Virus nicht über die Kultur verbreitet wird und somit Flächen lokalisierter Zellenzerstörung oder Flecken gebildet werden.
Beim Fleckenhemmungstest wird eine Filterpapierscheibe, die 0, 01 ml aufnimmt, wenn sie mit einer Lösung der Verbindung imprägniert wird, auf die Oberseite des Agarosegels gelegt. Die Verbindung kann dann durch das Gel diffundieren, so dass ihre grösste Konzentration rund um die Scheibe und ihre niedrigste Konzentration gegen die Peripherie der Petrischale zu vorhanden ist.
Die Wirksamkeit der Verbindung kann nun festgestellt werden, indem die Hemmüngszone der Fleckbildung beobachtet wird.
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Die feststellbare Aktivität wird nach dem Fleckenreduktionstest gemessen. Ein Bereich an Konzentrationen der Verbindung mit bekannter Molarität wird der Nähragaroseüberschichtung einverleibt. Die Fleckunterdrückung ist zur Verbindungskonzentration proportional. Die Fleckanzahl wird ausgedrückt als Prozent einer Kontrolle und eine Dosisreaktionskurve kann gezogen werden. Aus dieser Kurve können 50% der wirksamen Dosis (ED 50) bestimmt werden.
Einige Flavane sind in der chemischen Literatur bereits bekannt, doch ist bisher keine Ver- öffentlichung erfolgt, in der deren Verwendung zur Behandlung von Menschen oder Tieren vorgeschlagen wurde, mit Ausnahme von 3, 3', 4, 4', 5, 7-Hexahydroxyflavan, das zur Behandlung von Venenerkrankungen verwendet werden kann, 3-Hydroxyflavan, das ohne Erfolg gegen virale Hepatitis eingesetzt wurde (Lancet, , 1153 [1977]) ; verschiedene 3,6-Dialkyl- oder -Dialkoxyflavane (US-PS Nr. 3, 555, 047), die den Blutcholesterinspiegel senken können; 1-Epi-3',4',5',5,7-pentahydroxyflavan- - 3-ol (J. M. Gazave, Fruits, 32,275-284 [1977]), ein mögliches Antiskorbutmittel, und
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vitaminähnlichen Effekt ausüben kann.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen mono-, di-und trisubstituierten Flavanderivaten der allgemeinen Formel
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Alkylamino, nied. AlkylR1' eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder nied. Alkyl hat, und mit der weiteren Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten RI, R", R'und R"Wasserstoff darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
Die Verbindung der Formel (I) weist Substituenten R 1 und R l'in den Stellungen 6 und/oder
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Der [R] D -Wert ist ein korrigiertes Molvolumen, wie von S. Glasstone in Textbook of Physical Chemistry, 2. Ausgabe, 1948, MacMillan, London, Seite 528, beschrieben. Es kann aus der Molmasse M, der Dichte und dem Brechungsindex n gemäss der Gleichung
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berechnet werden.
Die Werte für viele Substituenten wurden von Vogel bestimmt und sind in J. Chem. Soc. im Jahre 1948 veröffentlicht worden.
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Die Bedingungen der Wahl der Anzahl, der Stellung und der Art des Substituenten können zweckmässigerweise kombiniert werden, um die Wahrscheinlichkeit der Erhöhung der Wirksamkeit zu verbessern. Jedoch hängen die Endeigenschaften der Verbindungen bei der Verwendung auch von andern physikalischen und biologischen Eigenschaften ab.
Salze der Verbindungen (I) können gebildet werden, wenn ein Hydroxy- oder Aminosubstituent vorhanden ist. Pharmazeutisch verwendbare Salze sind jene von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, organischen Säuren, wie Milch-, Malein-und Essigsäure, und von Basen, wie Natrium oder Kalium.
Die neuen Verbindungen mit der höchsten Wirksamkeit in Versuchen sind 4'-Fluorflavan, 3', 4' -Dichlor-6-methylflavan, 4'-Chlor-7-methylflavan, 4'-Methylflavan, 6-Chlor-4'-methylflavan und 4', 6-Dichlorflavan.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y, R und R 'die obige Bedeutung haben und X Hydroxy oder Halogen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 und R2 I die obige Bedeutung haben, kondensiert, und gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung einer erhaltenen Verbindung, welche einen Amino- oder Hydroxysubstituenten enthält, in einem wässerigen Medium mit einer geeigneten Mineralsäure oder einer organischen Säure oder einer Base ein Salz bildet.
Die erfindungsgemässe Kondensation kann thermisch oder, im Fall von Verbindungen, worin X Halogen bedeutet, durch Verwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators in einem geeigneten Lösungmittel durchgeführt werden. In diesem Fall sind Stannichlorid der bevorzugte Katalysator und 1, 2-Dichloräthan ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Produkte können im Fall von niedrig siedenden Flavanderivaten, insbesondere nach thermischer Kondensation, durch Destillation oder, wenn geeignet, durch Chromatographie erhalten werden. Anderseits kann die Kondensation in Anwesenheit einer Säure, insbesondere Schwefelsäure, erfolgen (z. B. R. R. Schmidt, Tet. Letters [1969], 60, 5279 ; K. Hultzsch, J. Prakt. Chem. [1941], 158, 275 ; M. Wakselman und M. Vilkas, C. R. Hebd. Séances, Acad.
Sci. [1964], 258,1526).
Die Kondensation wird am meisten bevorzugt durch Erhitzen der Verbindungen der Formeln (II) und (III) bei Temperaturen von 150 bis 250 C durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet, die eine Verbindung der Formel (I) ein Tautomeres oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hievon zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür enthalten. Insbesondere enthält eine derartige Zubereitung eine Verbindung der Formel (I) in wirksamer Einheitsdosisform.
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Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Einheitsdosisform" bezeichnet eine vorherbestimmte antivirale Menge, die ausreicht, gegen die Virusorganismen in vivo wirksam zu sein. Pharmazeutisch verwendbare Träger sind bekannter Materialien, die zum Zweck der Verabreichung von Medikamenten akzeptiert sind, und können feste, flüssige oder gasförmige Materialien sein, die sonst inert und medizinisch annehmbar sowie mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral oder intranasal verabreicht oder als Suppositorium, als Inhalator, Salbe, Creme, Aerosol, Pulver oder Dampf verwendet oder als Nasentropfen u. dgl. eingenommen werden, wenn das Präparat zur Behandlung von Rhinovirusinfektionen verwendet wird.
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besondere 8 bis 30 g/kg Körpermasse verabreicht und in einer Einheitsdosisform, einige Male täglich in einer Menge von 10 pg bis 100 mg, zweckmässigerweise 0, 1 bis 10 mg/Einheitsdosis, verwendet.
Für die orale Verabreichung können feine Pulver oder Granulate Verdünnungs-, Dispergierund/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in Tropfen, in Wasser oder in einem Sirup ; in Kapseln oder Sachets im trockenen Zustand oder in einer nichtwässerigen Lösung oder Suspension, wobei Suspendiermittel zugesetzt sein können ; in Tabletten, wobei Bindemittel und Schmiermittel zugesetzt sein können ; oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup dargereicht werden.
Wenn erwünscht oder notwendig, können Aromastoffe, Konservierungs-, Suspendier-, Verdickungoder Emulgiermittel zugesetzt werden. Tabletten, Kapseln und Granulate werden bevorzugt und diese können überzogen werden. Anderseits werden die Zubereitungen als Lösung der Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Medium auf Ölbasis verabreicht.
Die Zubereitungen können auch intranasal unter Verwendung von Inhalatoren, Aerosolen oder Sprays oder durch Inhalation eines Dampfes, der die Verbindung der Formel (I) enthält, verabreicht werden.
Für die parenterale Verabreichung oder zur Verabreichung als Aerosole, Sprays oder Tropfen kann die Verbindung in wässeriger Lösung in einer Konzentration von etwa 0, 1 bis 10%, vorzugsweise 0, 1 bis 1%, insbesondere 0, 2% Masse/Vol., präsentiert werden. Die Lösung kann Antioxydantien, Puffersubstanzen ud. dgl. enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : Herstellung von 6, 8-Dichlorflavan
Eine Mischung von 15, 3 g 2, 4-Dichlorphenol, 100 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung und 37, 5 ml 40%iger wässeriger Formaldehydlösung wurde 4 h lang auf 95 bis 100 C erhitzt, dann abgekühlt und durch Zusetzen von 70 ml 2 n Schwefelsäure angesäuert. Das ausgefällte Öl wurde in Toluol extrahiert und der Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus siedendem Wasser umkristallisiert, wobei 4, 0 g 3, 5-Dichlor- - 2-hydroxybenzylalkohol erhalten wurden, Fp. 81 bis 82 C bei Trocknen bei 56 C/2660 Pa.
4, 0 g 3, 5-Dichlor-2-hydroxybenzylalkohol und 2, 19 g Styrol wurden miteinander 3 h lang auf 190 C erhitzt. Das gewünschte 6, 8-Dichlorflavan wurde bei Chromatographieren der rohen Reaktionsmischung auf Aluminiumoxyd, wobei mit Toluol-Petroläther (Kp. 60 bis BOOC) 1 : 1 eluiert wurde, erhalten und aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei 2, 60 g der im Titel genann-
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3-Chlor-2-hydroxybenzylalkohol wurde nach der Methode von Zinate et a., J. Prakt. Chem.
(2), (152), (1939), 126, hergestellt. 3, 96 g des Alkohols wurden mit 2, 6 g Styrol 2h lang auf 180 C erhitzt und die Reaktionsmischung auf Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Das bei Eindampfen des Eluats erhaltene Öl wurde unter Vakuum destilliert, wobei 0, 12 g 8-Chlorflavan erhalten wurden, Kp. 155 bis 160 C/10, 7 Pa.
Beispiele 3 bis 50 : Auf ähnliche Weise, wie in den Beispielen 1 bis 2 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> 3 <SEP> 4'-Methylflavan <SEP> 94
<tb> 4 <SEP> 7-Chlorflavan <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 40 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 6-Chlor-4'-methylflavan <SEP> 132 <SEP> - <SEP> 134
<tb> 6 <SEP> 4', <SEP> 6-Dichlorflavan <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 99
<tb> 7 <SEP> 4', <SEP> 6-Dimethylflavan <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 91
<tb> 8 <SEP> 4', <SEP> 7-Dichlorflavan <SEP> 62 <SEP> - <SEP> 65
<tb> 9 <SEP> 7-Chlor-4'-methylflavan <SEP> 77-78 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 4'-Chlor-6-methylflavan <SEP> 89
<tb> 11 <SEP> 3', <SEP> 4'-Dichlorflavan <SEP> 76
<tb> 12 <SEP> 2', <SEP> 4'-Dichlorflavan <SEP> Kp.
<SEP> 138 <SEP> - <SEP> 142/6,7 <SEP> Pa
<tb> 13 <SEP> 21, <SEP> 6'-Dichlorflavan <SEP> 87-89 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 4'-Bromflavan <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 79 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 21-Methylflavan <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 75 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 3', <SEP> 4'-Dichlor-6-methylflavan <SEP> Kp. <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 180/20 <SEP> Pa
<tb> 17 <SEP> 4'-Chlorflavan <SEP> 76-77 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 2'-Chlorflavan <SEP> Kp. <SEP> 130 <SEP> 1350C/13, <SEP> 3 <SEP> Pa <SEP>
<tb> 19 <SEP> 3'-Chlorflavan <SEP> Kp.
<SEP> 120 <SEP> 1250C/9, <SEP> 3 <SEP> Pa <SEP>
<tb> 20 <SEP> 3'-Methoxyflavan <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 55
<tb> 21 <SEP> 4'-Fluorflavan <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 67 <SEP>
<tb> 22 <SEP> 4'-Brom-6-chlorflaven <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 107
<tb> 23 <SEP> 6-Fluorflavan <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 68
<tb> 24 <SEP> 6-Bromflavan <SEP> 58-59 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 6-Brom-4'-methylflavan <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 130 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 6-Brom-4'-chlorflavan <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 81
<tb> 27 <SEP> 2'-Methoxyflavan <SEP> 80-81 <SEP>
<tb> 28 <SEP> 3'-Trifluormethylflaven <SEP> 64 <SEP> - <SEP> 65
<tb> 29 <SEP> 6-Methoxyflavan <SEP> 85 <SEP> - <SEP> 86 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 4', <SEP> 8-Dichlorflavan <SEP> Kp. <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 142/8 <SEP> Pa
<tb> 31 <SEP> 2'-Hydroxyflavan <SEP> Kp.
<SEP> 130 <SEP> - <SEP> 135/60 <SEP> Pa
<tb> 32 <SEP> 6-Chlorflavan <SEP> 71 <SEP> - <SEP> 72 <SEP>
<tb> 33 <SEP> 3'-Methylflavan <SEP> Kp. <SEP> 114-120/13 <SEP> Pa
<tb> 34 <SEP> 4'-(N,N-Dimethylamino)-flavan <SEP> 77 <SEP> - <SEP> 78
<tb> 35 <SEP> 41-Aminoflavan <SEP> 85 <SEP> - <SEP> 87 <SEP>
<tb> 36 <SEP> 41-Isopropylflavan <SEP> 46 <SEP> - <SEP> 47 <SEP>
<tb> 37 <SEP> 6-Chlor-4'-isopropylflavan <SEP> 117 <SEP> - <SEP> 199
<tb> 38 <SEP> 4'-Chlor-6-äthylflavan <SEP> 61 <SEP> - <SEP> 63
<tb> 39 <SEP> 2', <SEP> 4'-Dimethylflavan <SEP> Kp. <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 145/107 <SEP> Pa
<tb>
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Versuche in vivo
Die Verbindung 4', 6-Dichlorflavan wurde in Olivenöl B.
P. in Konzentrationen von 3 und 1 mg/ml gelöst. 0, 1 ml aliquote Teile dieser Lösung wurden Mäusen oral verabreicht.
Retro-orbitale Blutproben wurden 1/2 und 1 h nach der Verabreichung der Dosis und danach stündlich bis zu 7 h und dann wieder nach 24 h entnommen. Das Plasma aus diesen Blutproben wurde gesammelt und auf antivirale Wirksamkeit untersucht, wobei der oben beschriebene Fleckenhemmungstest angewendet wurde. Die gesamten Faeces jeder Maus wurden nach 24 h gesammelt und in einem Minimum von abs. Alkohol eingeweicht, welche Flüssigkeit dann durch den Fleckenhemmungstest auf antivirale Wirksamkeit getestet wurde. Die Gallenblasen der Mäuse wurden entfernt und jeweils mit 10 pl abs. Alkohol extrahiert ; der Extrakt wurde ebenfalls nach dem Fleckenhemmungstest getestet.
Die antivirale Wirksamkeit wurde in den Plasmaproben bis 2 h nach der Verabreichung und in den Gallenblasen-und Fäecesextrakten festgestellt. Durch Auftragen gegen eine Standardkurve wurden die Plasmakonzentrationen nach 1 h bei 2 bis 4 pM für Mäuse, die eine niedrigere Dosis erhielten, und bei 10 uM für Mäuse, die eine höhere Dosis erhielten (wobei die Dosen etwa 30 bzw. 100 mg/kg Körpermasse betrugen), bestimmt.
Intranasale Verabreichung-Simulation in vitro
Petrischalen wurden wie für den Fleckenhemmungstest vorbereitet und die ineinanderverlaufende Zellschicht mit einer Schicht von Agarosegel bedeckt. Die Verbindung 4', 6-Dichlorflavan (1 pg) wurde in Äthanol gelöst und auf die Deckel der Petrischalen aufgebracht. Als das Äthanol verdampft war, wobei die Verbindung über die Innenseite der Deckel ausgebreitet war, wurden diese auf die Petrischalen gelegt. Eine ausreichende Menge der Verbindung war durch die Agaroseschicht gedrungen und bewirkte eine totale Hemmung der Fleckenbildung.
Im folgenden sind einige Beispiele für die mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen angegeben ; diese wurden nach den in der Pharmazie bekannten Methoden erhalten.
1. Ein Inhalationsmittel zur Verwendung in einem Einblaseapparat wurde aus folgenden Be- standteilen hergestellt :
4', 6-Dichlorflavan 0,6 g
Isopropylmyristat 10, 0 g
Tween 80 0,5 g
Span 80 0,5 g
Methyl-p-hydroxybenzoesäure 0, 1 g
Wasser auf 100 ml.
2. Eine Suspension zur Verwendung als Nasentropfen wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt :
4', 6-Dichlorflavan 0,6 g
Keltrol 0, 1 g
Natriumchlorid 0, 5 g
Natriumlaurylsulfat 0, 1 g
Methyl-p-hydroxybenzoesäure 0, 1 g
Wasser auf 100 ml.
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Gelatinekapseln (Grösse 0) wurden jeweils mit 500 mg der Formulierung gefüllt, was 10 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel ergab.
4. Kapsel II
4', 6-Dichlorflavan 6,0 g sprühgetrocknete Lactose 208,0 g
Maisstärke 20,8 g
Polyvinylpyrrolidin 5, 2 g
Gelatinekapseln (Grösse 1) wurden jeweils mit 400 mg der Formulierung gefüllt, was 10 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel ergab.
5. Tablette aus 4', 6'-Dichlorflavan.
Eine Tablettenformulierung enthaltend eine Mischung aus 10 mg 4', 6-Dichlorflavan, 90 mg Lactose, 10 mg Maisstärke und 1 mg Magnesiumstearat wurde durch Nassgranulieren hergestellt.
6. Tablettenformulierungen jeweils mit einem Gehalt an einem der Flavanderivate der Beispiele 1 bis 48 wurden nach der unter 5. beschriebenen Methode hergestellt.
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Die Verbindung wurde im Olivenöl zur Verwendung durch orale Verabreichung gelöst.
8. Verschiedene Flavanderivate wurde nach dem Fleckenreduktionstest getestet und ihre ED g, gegen Rhinovirus Serotype 1B festgestellt.
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<tb>
<tb>
Flavanderivat <SEP> HOs. <SEP> (pM)
<tb> 4', <SEP> 6-Dichlor- <SEP> 0, <SEP> 0014 <SEP>
<tb> 4'-Methyl-6-chlor- <SEP> 0, <SEP> 0023
<tb> 4'-Methyl- <SEP> 0, <SEP> 0125
<tb> 6-Methoxy-0, <SEP> 0125
<tb> 2'-Methyl- <SEP> 0, <SEP> 015
<tb> 4'-Chlor-7-methyl- <SEP> 0, <SEP> 0155 <SEP>
<tb> 3', <SEP> 4'-Dichlor-6-methyl- <SEP> 0,017
<tb> 4'-Fluor-0, <SEP> 0175
<tb> 4'-Brom-6-chlor- <SEP> 0,021
<tb> 4'-Brom-0, <SEP> 036 <SEP>
<tb> 4'-Chlor-0, <SEP> 04 <SEP>
<tb> 3', <SEP> t, <SEP> 4' <SEP> -Dichlor <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> 4', <SEP> 6-Dimethyl- <SEP> 0,042
<tb>
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<tb>
<tb> Flavanderivat <SEP> EDs.
<SEP> (pM) <SEP>
<tb> 2', <SEP> 6'-Dichlor- <SEP> 0,048
<tb> 4', <SEP> 7-Dichlor- <SEP> 0,048
<tb> 4'-Amino-0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 6-Chlor- <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> 2', <SEP> 4'-Dichlor- <SEP> 0, <SEP> 064 <SEP>
<tb> 4'-Acetoxy-0, <SEP> 067
<tb> 7-Chlor-0, <SEP> 07
<tb> 4'-Methyl-7-chlor- <SEP> 0, <SEP> 083
<tb> 2'-Chlor- <SEP> 0, <SEP> 112 <SEP>
<tb> 2'-Methoxy- <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP>
<tb> 6-Methyl-0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> 4'-N, <SEP> N-Dimethylamino- <SEP> 0,265
<tb> 3'-Chlor-0, <SEP> 27
<tb> 3'-Methyl- <SEP> 0, <SEP> 29
<tb> 2'-Methoxy-0, <SEP> 37
<tb> 2'-Hydroxy- <SEP> 0, <SEP> 78
<tb> 3'-Trifluormethyl- <SEP> 1, <SEP> 4
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen mono-, di-und trisubstituierten Flavanderivaten der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
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The invention relates to a process for the preparation of new compounds with antiviral activity.
Rhinovirus infections are responsible for about 70% of cases where the disease commonly known as common runny nose occurs, although infections by other viruses such as entero- and corona viruses and allergic reactions can also lead to a "runny nose". Humanity all over the world is susceptible to rhinoviral infection, which is a major cause of illness and absence from work and is therefore of great economic significance.
The common runny nose is transmitted through droplets that, when an infected person coughs or sneezes, are breathed out and then inhaled by another person, causing the respiratory tract infection. After an incubation period of 48 hours to 2 weeks, the infected person may experience sore throat, cough, sneezing, increased mucus secretions and fever due to a secondary bacterial infection.
A certain resistance to a rhinovirus serotype remains after infection, but does not confer immunity to other serotypes. Continuous re-infection by serotypes prevalent in certain areas maintains a certain level of resistance to these viruses in most people. A runny nose therefore only occurs when a new serotype occurs; this is an average of two to three times a year.
Since there is no anti-immunity and there are still at least 120 known immunologically determined rhinovirus serotypes, vaccination does not appear to be a viable treatment method. Air hygiene has been tried as a method of reducing the occurrence of runny nose, but has not been successful. It appears that the only practical treatment would be that with a compound that is suitable for administration to humans and is preferably effective against all common serotypes or at least against a wide range of rhinoviruses. Despite substantial research in this area, such compounds are currently unavailable and there is no established chemotherapeutic agent against this disease.
It has now been found that flavan and various derivatives thereof are active against certain viruses, including those that infect the respiratory tract, for example Picorna, Lot, Arbo, Myxo, Corona, Herpes and Adenovirus. In particular, these compounds have activity against rhinoviruses, in particular against serotypes 1B, 2 and 9. Aside from some compounds that fall into this class and are known, but of which no such activity has been reported in this regard, new derivatives have also been made and tested. It has been found that these compounds can inhibit rhinoviruses in culture during in vitro experiments and some also show some activity against other viruses such as herpes, influenza and measles viruses.
Furthermore, the same compounds have activity against rhinoviruses in vivo, especially when they are administered in suitable doses to humans and mammals. While flavan itself has a fairly good activity against rhinoviruses, substituted derivatives have a similar or increased activity, depending on the type and position of the substituent.
The compounds have also been shown to have very low toxicity with an LD 50 of more than 500 mg / kg.
The activity can be determined according to the stain inhibition test and measured according to the stain reduction test. In both studies, a single-layer cell culture is formed in a Petri dish and then infected with a virus suspension, after which the culture is overlaid with nutrient agarose in the form of a gel. This gel ensures that the virus is not spread through the culture and thus areas of localized cell destruction or spots are formed.
In the stain inhibition test, a filter paper disc, which takes up 0.01 ml when it is impregnated with a solution of the compound, is placed on the top of the agarose gel. The compound can then diffuse through the gel so that its greatest concentration around the disk and its lowest concentration towards the periphery of the Petri dish is too.
The effectiveness of the compound can now be determined by observing the zone of inhibition of staining.
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The detectable activity is measured after the stain reduction test. A range of concentrations of the compound with known molarity is incorporated into the nutrient agarose overlay. The stain suppression is proportional to the concentration of the compound. The number of spots is expressed as a percentage of a control and a dose response curve can be drawn. 50% of the effective dose (ED 50) can be determined from this curve.
Some flavans are already known in the chemical literature, but so far no publication has been proposed to use them for the treatment of humans or animals, with the exception of 3, 3 ', 4, 4', 5, 7-hexahydroxyflavan that can be used to treat venous disorders, 3-hydroxyflavan, which has been used to no avail against viral hepatitis (Lancet,, 1153 [1977]); various 3,6-dialkyl or dialkoxy flavans (U.S. Patent Nos. 3,555,047) that can lower blood cholesterol; 1-Epi-3 ', 4', 5 ', 5,7-pentahydroxyflavan- - 3-ol (J.M. Gazave, Fruits, 32,275-284 [1977]), a possible antiskorbut agent, and
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can have a vitamin-like effect.
Accordingly, the invention relates to a process for the preparation of new mono-, di- and tri-substituted flavane derivatives of the general formula
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Alkylamino, low AlkylR1 'has a meaning other than hydrogen or low. Has alkyl, and with the further requirement that at least one of the substituents RI, R ", R'and R" is hydrogen, and their pharmaceutically usable salts.
The compound of formula (I) has substituents R 1 and R 1 'in positions 6 and / or
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The [R] D value is a corrected molar volume as described by S. Glasstone in Textbook of Physical Chemistry, 2nd edition, 1948, MacMillan, London, page 528. It can be made up of the molecular weight M, the density and the refractive index n according to the equation
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be calculated.
The values for many substituents were determined by Vogel and are described in J. Chem. Soc. published in 1948.
<Desc / Clms Page number 3>
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The conditions for the selection of the number, the position and the type of the substituent can expediently be combined in order to improve the probability of increasing the effectiveness. However, the ultimate properties of the compounds in use also depend on other physical and biological properties.
Salts of compounds (I) can be formed if a hydroxy or amino substituent is present. Pharmaceutically usable salts are those of mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, organic acids such as lactic, maleic and acetic acid, and of bases such as sodium or potassium.
The new compounds with the highest efficacy in tests are 4'-fluorflavan, 3 ', 4'-dichloro-6-methylflavan, 4'-chloro-7-methylflavan, 4'-methylflavan, 6-chloro-4'-methylflavan and 4 ', 6-dichlorflavan.
The process according to the invention for the preparation of the compounds (I) consists in that a compound of the general formula
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wherein Y, R and R 'have the above meaning and X represents hydroxy or halogen, with a compound of the general formula
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wherein R2 and R2 I have the above meaning, condensed, and optionally then by reaction of a compound obtained which contains an amino or hydroxy substituent, in an aqueous medium with a suitable mineral acid or an organic acid or a base forms a salt.
The condensation according to the invention can be carried out thermally or, in the case of compounds in which X is halogen, by using a Friedel-Crafts catalyst in a suitable solvent. In this case, stannous chloride is the preferred catalyst and 1,2-dichloroethane is the preferred solvent. In the case of low-boiling flavane derivatives, in particular after thermal condensation, the products can be obtained by distillation or, if appropriate, by chromatography. On the other hand, the condensation can take place in the presence of an acid, especially sulfuric acid (e.g. BRR Schmidt, Tet. Letters [1969], 60, 5279; K. Hultzsch, J. Prakt. Chem. [1941], 158, 275; M. Wakselman and M. Vilkas, CR Hebd. Séances, Acad.
Sci. [1964], 258, 1526).
The condensation is most preferably carried out by heating the compounds of the formulas (II) and (III) at temperatures from 150 to 250.degree.
The compounds obtainable according to the invention are used for the production of pharmaceutical preparations which contain a compound of the formula (I), a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier therefor. In particular, such a preparation contains a compound of formula (I) in effective unit dosage form.
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The term "effective unit dose form" as used herein means a predetermined antiviral amount sufficient to be effective against the virus organisms in vivo. Pharmaceutically acceptable carriers are known materials which are accepted for the purpose of administering medicaments and can be solid, liquid or gaseous materials which are otherwise inert and medically acceptable and which are compatible with the active ingredients.
These pharmaceutical preparations can be administered parenterally, orally or intranasally or used as a suppository, as an inhaler, ointment, cream, aerosol, powder or vapor or as nose drops and the like. Like. Are taken when the preparation is used for the treatment of rhinovirus infections.
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particular 8 to 30 g / kg body mass administered and used in a unit dose form, a few times a day in an amount of 10 pg to 100 mg, advantageously 0.1 to 10 mg / unit dose.
For oral administration, fine powders or granules may contain diluents, dispersants and / or surfactants, and in drops, in water or in a syrup; in capsules or sachets in the dry state or in a non-aqueous solution or suspension, with suspending agents being added; in tablets, whereby binders and lubricants can be added; or in a suspension in water or syrup.
If desired or necessary, flavoring, preserving, suspending, thickening or emulsifying agents can be added. Tablets, capsules and granules are preferred and these can be coated. On the other hand, the preparations are administered as a solution of the compound of formula (I) in a suitable oil-based medium.
The preparations can also be administered intranasally using inhalers, aerosols or sprays or by inhalation of a vapor containing the compound of formula (I).
For parenteral administration or for administration as aerosols, sprays or drops, the compound can be presented in aqueous solution in a concentration of about 0.1 to 10%, preferably 0.1 to 1%, in particular 0.2% mass / vol will. The solution can ud antioxidants, buffer substances. Like. included.
The following examples are intended to explain the invention in more detail, but without restricting it to them.
Example 1: Preparation of 6, 8-dichloro-flavan
A mixture of 15.3 g of 2,4-dichlorophenol, 100 ml of 10% sodium hydroxide solution and 37.5 ml of 40% aqueous formaldehyde solution was heated at 95 to 100 ° C. for 4 hours, then cooled and by adding 70 ml of 2N Acidified sulfuric acid. The precipitated oil was extracted into toluene and the extract was washed with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The residue was recrystallized from boiling water, giving 4.0 g of 3,5-dichloro-2-hydroxybenzyl alcohol, mp. 81 to 82 ° C. on drying at 56 ° C./2660 Pa.
4.0 g of 3, 5-dichloro-2-hydroxybenzyl alcohol and 2.19 g of styrene were heated together at 190 ° C. for 3 hours. The desired 6, 8-dichloro-flavan was obtained when the crude reaction mixture was chromatographed on aluminum oxide, eluting with toluene-petroleum ether (bp. 60 to BOOC) 1: 1, and recrystallized from petroleum ether (bp. 60 to 80 C), 2 , 60 g of the
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3-Chloro-2-hydroxybenzyl alcohol was prepared using the method of Zinate et a., J. Prakt. Chem.
(2), (152), (1939), 126. 3.96 g of the alcohol were heated to 2.6 ° C. for 2 hours with 2.6 g of styrene and the reaction mixture was chromatographed on aluminum oxide, eluting with toluene. The oil obtained on evaporation of the eluate was distilled under vacuum to give 0.12 g of 8-chloroflavan, bp. 155 to 160 C / 10.7 Pa.
Examples 3 to 50: In a manner similar to that described in Examples 1 to 2, the following compounds were prepared:
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<tb>
<tb> Example <SEP> connection <SEP> Fp. <SEP> (C)
<tb> 3 <SEP> 4'-methylflavan <SEP> 94
<tb> 4 <SEP> 7-Chlorflavan <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 40 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 6-chloro-4'-methylflavan <SEP> 132 <SEP> - <SEP> 134
<tb> 6 <SEP> 4 ', <SEP> 6-dichlorflavan <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 99
<tb> 7 <SEP> 4 ', <SEP> 6-dimethylflavan <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 91
<tb> 8 <SEP> 4 ', <SEP> 7-dichlorflavan <SEP> 62 <SEP> - <SEP> 65
<tb> 9 <SEP> 7-chloro-4'-methylflavan <SEP> 77-78 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 4'-chloro-6-methylflavan <SEP> 89
<tb> 11 <SEP> 3 ', <SEP> 4'-dichlorflavan <SEP> 76
<tb> 12 <SEP> 2 ', <SEP> 4'-dichlorflavan <SEP> Kp.
<SEP> 138 <SEP> - <SEP> 142 / 6.7 <SEP> Pa
<tb> 13 <SEP> 21, <SEP> 6'-dichlorflavan <SEP> 87-89 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 4'-Bromflavan <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 79 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 21-Methylflavan <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 75 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 3 ', <SEP> 4'-dichloro-6-methylflavan <SEP> Kp. <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 180/20 <SEP> Pa
<tb> 17 <SEP> 4'-Chlorflavan <SEP> 76-77 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 2'-Chlorflavan <SEP> Kp. <SEP> 130 <SEP> 1350C / 13, <SEP> 3 <SEP> Pa <SEP>
<tb> 19 <SEP> 3'-Chlorflavan <SEP> Kp.
<SEP> 120 <SEP> 1250C / 9, <SEP> 3 <SEP> Pa <SEP>
<tb> 20 <SEP> 3'-methoxyflavan <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 55
<tb> 21 <SEP> 4'-Fluorflavan <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 67 <SEP>
<tb> 22 <SEP> 4'-bromo-6-chloroflaves <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 107
<tb> 23 <SEP> 6-Fluorflavan <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 68
<tb> 24 <SEP> 6-bromine flavan <SEP> 58-59 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 6-bromo-4'-methylflavan <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 130 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 6-bromo-4'-chlorflavan <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 81
<tb> 27 <SEP> 2'-methoxyflavan <SEP> 80-81 <SEP>
<tb> 28 <SEP> 3'-trifluoromethylflaven <SEP> 64 <SEP> - <SEP> 65
<tb> 29 <SEP> 6-methoxyflavan <SEP> 85 <SEP> - <SEP> 86 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 4 ', <SEP> 8-dichlorflavan <SEP> Kp. <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 142/8 <SEP> Pa
<tb> 31 <SEP> 2'-hydroxyflavan <SEP> Kp.
<SEP> 130 <SEP> - <SEP> 135/60 <SEP> Pa
<tb> 32 <SEP> 6-Chlorflavan <SEP> 71 <SEP> - <SEP> 72 <SEP>
<tb> 33 <SEP> 3'-methylflavan <SEP> Kp. <SEP> 114-120 / 13 <SEP> Pa
<tb> 34 <SEP> 4 '- (N, N-Dimethylamino) -flavan <SEP> 77 <SEP> - <SEP> 78
<tb> 35 <SEP> 41-aminoflavan <SEP> 85 <SEP> - <SEP> 87 <SEP>
<tb> 36 <SEP> 41-isopropylflavan <SEP> 46 <SEP> - <SEP> 47 <SEP>
<tb> 37 <SEP> 6-chloro-4'-isopropylflavan <SEP> 117 <SEP> - <SEP> 199
<tb> 38 <SEP> 4'-chloro-6-ethylflavan <SEP> 61 <SEP> - <SEP> 63
<tb> 39 <SEP> 2 ', <SEP> 4'-dimethylflavan <SEP> Kp. <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 145/107 <SEP> Pa
<tb>
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Try in vivo
The compound 4 ', 6-dichlorflavan was in olive oil B.
P. dissolved in concentrations of 3 and 1 mg / ml. 0.1 ml aliquots of this solution were administered orally to mice.
Retro-orbital blood samples were taken 1/2 and 1 h after the dose was administered and then hourly up to 7 h and then again after 24 h. The plasma from these blood samples was collected and tested for antiviral activity using the stain inhibition test described above. The entire faeces of each mouse were collected after 24 hours and in a minimum of abs. Soaked alcohol, which liquid was then tested for antiviral activity by the stain inhibition test. The gall bladders of the mice were removed and 10 pl abs. Alcohol extracted; the extract was also tested after the stain inhibition test.
The antiviral activity was determined in the plasma samples up to 2 hours after the administration and in the gallbladder and faeces extracts. By plotting against a standard curve, plasma concentrations were determined after 1 h at 2 to 4 pM for mice receiving a lower dose and at 10 µM for mice receiving a higher dose (doses about 30 and 100 mg / kg body mass, respectively) were) determined.
Intranasal administration simulation in vitro
Petri dishes were prepared as for the stain inhibition test and the intermeshing cell layer was covered with a layer of agarose gel. The compound 4 ', 6-dichlorflavan (1 pg) was dissolved in ethanol and applied to the lid of the petri dishes. When the ethanol had evaporated with the compound spread over the inside of the lids, they were placed on the petri dishes. A sufficient amount of the compound had penetrated the agarose layer and caused a total inhibition of staining.
Some examples of the pharmaceutical preparations prepared with the compounds obtainable according to the invention are given below; these were obtained by the methods known in pharmacy.
1. An inhalant for use in a blower was made from the following ingredients:
4 ', 6-dichlorflavan 0.6 g
Isopropyl myristate 10.0 g
Tween 80 0.5 g
Span 80 0.5 g
Methyl p-hydroxybenzoic acid 0.1 g
Water to 100 ml.
2. A suspension for use as a nose drop was made from the following ingredients:
4 ', 6-dichlorflavan 0.6 g
Keltrol 0.1 g
Sodium chloride 0.5 g
Sodium lauryl sulfate 0.1 g
Methyl p-hydroxybenzoic acid 0.1 g
Water to 100 ml.
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Gelatin capsules (size 0) were each filled with 500 mg of the formulation, giving 10 mg of the active ingredient per capsule.
4. Capsule II
4 ', 6-dichlorflavan 6.0 g spray-dried lactose 208.0 g
Corn starch 20.8 g
Polyvinyl pyrrolidine 5, 2 g
Gelatin capsules (size 1) were each filled with 400 mg of the formulation, giving 10 mg of the active ingredient per capsule.
5. Tablet of 4 ', 6'-dichloro-flavan.
A tablet formulation containing a mixture of 10 mg 4 ', 6-dichlorflavan, 90 mg lactose, 10 mg corn starch and 1 mg magnesium stearate was prepared by wet granulation.
6. Tablet formulations each containing one of the flavane derivatives of Examples 1 to 48 were prepared by the method described under 5.
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The compound was dissolved in the olive oil for use by oral administration.
8. Various flavane derivatives were tested after the stain reduction test and their ED g against rhinovirus serotype 1B was found.
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<tb>
<tb>
Flavane derivative <SEP> HOs. <SEP> (pM)
<tb> 4 ', <SEP> 6-dichloro- <SEP> 0, <SEP> 0014 <SEP>
<tb> 4'-methyl-6-chloro <SEP> 0, <SEP> 0023
<tb> 4'-methyl- <SEP> 0, <SEP> 0125
<tb> 6-methoxy-0, <SEP> 0125
<tb> 2'-methyl- <SEP> 0, <SEP> 015
<tb> 4'-chloro-7-methyl- <SEP> 0, <SEP> 0155 <SEP>
<tb> 3 ', <SEP> 4'-dichloro-6-methyl- <SEP> 0.017
<tb> 4'-fluoro-0, <SEP> 0175
<tb> 4'-bromo-6-chloro <SEP> 0.021
<tb> 4'-bromo-0, <SEP> 036 <SEP>
<tb> 4'-chloro-0, <SEP> 04 <SEP>
<tb> 3 ', <SEP> t, <SEP> 4' <SEP> -Dichlor <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> 4 ', <SEP> 6-dimethyl- <SEP> 0.042
<tb>
<Desc / Clms Page number 8>
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<tb>
<tb> Flavane derivative <SEP> EDs.
<SEP> (pM) <SEP>
<tb> 2 ', <SEP> 6'-dichloro- <SEP> 0.048
<tb> 4 ', <SEP> 7-dichloro- <SEP> 0.048
<tb> 4'-amino-0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 6-chlorine- <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> 2 ', <SEP> 4'-dichloro- <SEP> 0, <SEP> 064 <SEP>
<tb> 4'-acetoxy-0, <SEP> 067
<tb> 7-chloro-0, <SEP> 07
<tb> 4'-methyl-7-chloro <SEP> 0, <SEP> 083
<tb> 2'-chloro- <SEP> 0, <SEP> 112 <SEP>
<tb> 2'-methoxy- <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP>
<tb> 6-methyl-0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> 4'-N, <SEP> N-dimethylamino- <SEP> 0.265
<tb> 3'-chloro-0, <SEP> 27
<tb> 3'-methyl- <SEP> 0, <SEP> 29
<tb> 2'-methoxy-0, <SEP> 37
<tb> 2'-hydroxy- <SEP> 0, <SEP> 78
<tb> 3'-trifluoromethyl- <SEP> 1, <SEP> 4
<tb>
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new mono-, di- and tri-substituted flavane derivatives of the general formula
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