JPS59219275A - フラバノン構造をもつ化合物を含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性成分としてフラバノンを含み気管支肺と肝
臓の病気および脂質代謝の病気に有用な新規の製薬組成
物に関する。本発明はまたフジヴアノンの製法および種
々のフラバノン自体に関する。

ファレロルやエリオデイクチオル−（主として抽出源泉
のものでエリケイシイとヒドロフイレイシイ科のある植
物中に少量ある）の様なあるフラノ（ノン類は去痰活性
と粘液溶解活性を表わす。しかしこの化合物の製薬活性
が比較的小さいことは天然源の低濃度と関連して実用を
制限している。

更ニフラバノン（特に５，７−ヒドロキシル６．８−メ
チル置換フラバノン）製造の知られた方法には必要中間
体がこれまで工業的に実施できない方法によってつくら
れているという欠点がある。

本発明の１形態により活性成分として一般式ｌ：Ｒ１ （式中Ｒ１とＲ２は同種又は異種であってよく水素、ヒ
ドロキシル、メトキシル、チオメチル又は式：　　ＮＲ
３Ｒ４をもつ置換又は非置換アミノ基を表わす、但しＲ
３とＲ４は同種又は異種であってもよく水素原子又はｃ
ｌ−４アルキル基とする）をもつフラバノン構造化合物
又はその製薬上許容される酸付加塩又は第４級アンモニ
ウム塔を含む気管支肺および肝臓の病気および脂質代謝
の病り、治療に有用な新規の製薬組成物が提供される。

式ＩのＲ１とＲ２の両方がメトキシルであるか又は少な
くも１方がチオメチル、アミノ又はＷｆＭ＝アミノ基で
ある様な化合物は新規でアシ本発明の形態を成す。他方
式ＩのＲ１とＲ２が水素又はヒドロキシルであるような
化合物は知られている。しかしこれら既知化合物の薬理
学的又は治療的活性については全く記載されていない。

上に示したとおりファレロルやエリオテイクチオルの様
な主に抽出源泉のあるフラバノンは限られた去痰活性と
粘液溶解活性をもつが、はからずも式Ｉをもつ化合物は
特に強い去痰、粘液溶解およびミュコポイエチック（ｍ
ｕｃｏｐｏｉｅｔｉｃ　）な活性をもちかつ著しい利胆
性および脂肪血低下（ｈｙｐｏｌｉｐａｅｍｉａ−ｐｒ
ｏｄｕｃｉｎｇ　）性ももつことが発見されている。

本発明は更に２，４．／）−）ジヒドロキシ−３，５−
ジメチルアセトフエノンを塩基の存在のもとで上記のＲ
１とＲ２をもつ式■で示される置換芳香族アルデヒドと
縮合させることを特徴とする式Ｉをもつ化合物の製法（
下記図式■参照〕を提供する。反応はアルカリ性媒質中
で行ガうとよい。反応媒質の性質はえらい厳格なもので
はないが、水と共沸混合物を生成できる有機溶媒より成
る媒質が便利である。縮合で生成する水は共沸除去でき
る。故に反応は例えばピペリジンとベンゼン又は他の芳
香族炭化水素の混合物よシ成る反応混合物中で行々うこ
とができる。

更に別法として反応はアルカリ金属水酸化物の存在にお
いてアルコール溶媒中で行なうことができるが、この場
合フェノール性ヒドロキシル基はそれ自体知られた方法
、例えばエステル化によって保護される必要がある。

本発明による別法において２，４．６−）リヒドロキシ
−１゜３−ジメチルベンゼンを式■においてＲ１とＲ２
が上に定義したとおシである様なメタ−パラ又はパラ置
換シンナミン酸のアシルハロゲン化物、特に環化物と反
応させる。（下記図式■参照） Ｈ０ この合成法のジメチルトリヒドロキシアセトフェノント
２．４．６−）リヒドロキシー１．３−ジメチルベンゼ
ン出発物質は文献で知られた物質であるが、これらを製
造するに従来記載されている反応は工業的規模で応用す
るには不便で製造見地からもその収率は満足できない。

本発明の方法はこれらの中間体の新製法を提供するので
ある。

故に上記フラバノンの全合成の基本生成物、ジメチルト
リヒドロキシアセトフェノンは本発明によって次の図式
■によシ製造できる。

Ｈ０ この図式においてフロログルシノールはジメチルホルマ
ミド中でオキシ塩化シんと処理後酸加水分解して殆んど
定量的に２．４．６−）ジヒドロキシ−１，３−ベンゾ
ジアルデヒドに転化できる。この中間体はクレメンノン
法による一ＣＨ０官能基の還元により２，４．６−）ジ
ヒドロキシ−１，６−シメチルベンゼンに転化できる。

次いで２，４．６−）ジヒドロキシ−１，３−ジメチル
ベンゼンは酸媒質生塩化亜鉛の存在でアセトニトリルと
縮合した後中間体として生成したイミンの加水分解にｒ
す２．４．６−トリヒドロキシ−３，５−ジメチルアセ
トフェノンに転化できる。

別法（図式■）は２．４．６−ドリニトロー１，３−ジ
メチルベンゼンを酸媒質生麩で還元して２，４．６−）
リアミノ−１゜３−ジメチルベンゼンとし次いで酸の存
在で加水分解して２、４．６−ドリヒドロキシー１，３
−ジメチルベンゼンに転化できるり あとのトリヒドロキシ−ジメチルアセトフェノンへの転
化は上記の方法で行なうことができる０上記のとおり式
Ｉをもつ最終フラバノン合成はアルカリ性媒質中で適当
芳香族アルデヒドとトリヒドロキシジメチルアセトフェ
ノンの縮合によっておこる。特にこの組合はピペリジン
とベンゼン又はトルエン、キシレン等の様な適当する炭
化水素の混合物中で還流加熱し縮合自体で生じた水を連
続除去して行なわれる。また反応はナトリウム又はカリ
ウム水酸化物の存在するアルコール性媒質中で、この場
合出発物質としてフェノール性化合物では力〈それらの
メチルエステルを使って行なうことができる。

反応中間体としてメチルエステルを使用する場合メチル
化フラバノンを臭化水素酸中で加熱するが又はそれを塩
素化溶媒中で−５乃至＋４０℃の温度で３臭化ｔ１う素
と処理するかしてメチル基を最終フラバノンがら除去で
きる。

望む化合物を精製するためピペリジンの存在で縮合をさ
せる場合反応混合物は酢酸エチル又はメチルエチルケト
ンの様な水と混合しない溶媒で稀釈し塩酸、硫酸又はシ
ん酸の様な稀砿酸によって抽出してピペリジンの完全な
除去ができる。

次いで有機反応相を真空蒸発し残渣を水で稀釈した酢酸
エチル、アセトニトリル、アセトン、純アルコールの様
な溶媒から晶出させることができる。

アルコール性媒質中ナトリウム又はカリウム水酸化物の
存在で反応させるならば、一般に最終生成物は反応媒質
と混和しない溶媒で抽出し、水で稀釈し酸性とした後有
機相を蒸発し適当溶媒から晶出させて回収できるであろ
う０本発明の生成物をえるためフリーデルクラフッ反応
を含む縮合法を用いてトリヒドロキシ−メタキシレンを
塩化アルミニウムの存在のもとて置換シンナミン酸塩化
物と縮合させるならばやはシ望む化合物は上記と似た方
法で単離できる。

製薬上のデータ これらの合成法でえられたフラバノンは去痰性と粘液溶
解活性をもつ物質でこの治療分野においてよく知られた
薬剤に匹敵する。しかしこれらは更に毒性少々く耐薬性
大きい特徴をもつ。

上記化合物はまた利胆剤としてまた脂肪血低下性薬剤と
して有用であり、知られた物質と比較して有効薬量にお
いて栖めて高活性と更に完全な耐薬性をもつ。

はつかねずみにおける去痰活性 本発明の化合物の去痰活性をナラタリー法（鹿児島大学
医学雑誌、２７．５６１．１９７６）によってフルオレ
セインを用いて気管支液中に排泄された着色物質増加を
はつかねずみ中で実験的に測定して評価した。実験で６
．８−ジメチル−５，７，３，’４’−テトラヒドロフ
ラ・ずノンの活性を比較標準としてブロムヘキシン地酸
塩と比較して評価した。表１に結果をＥＤｓｏ　（着色
物質を５０％だけ排泄増加しうる薬量）を示している。

ヒドロキシフラバノン　　　　　　　　　　　経口　　
　　７８ブロムヘキシン　ＨＣｌ　　　　　　　　　経
口　　　５１上記価と紅口投与徒の下記の機前性（ＬＤ
ｓｏ　）　　データとから５，８−ジメチル−５，７，
５，’４’−テトラヒドロキシフラバノンはブロムヘキ
シンよシも明らかに好ましい治療指示を与えると思われ
る。

去痰活性は兎における去痰直接量を測定したヘリ−とボ
イド法（Ｌ−カ腸朋總二状工旦ひ−、７，５８０，１９
４１）によっても示されている。６，８−ジメチル−５
，７，３，’４’−テトラヒドロキシフラバノンは経口
２００ｍｇ／に９のＥＤ５Ｇをもつと示されている。

ヒドロキシフラバノン　　　　　＊ＬＤｓｏ＝３０００
１ｎν〜ブロムヘキシン　ＨＣＬ　　　　　　ＬＤｓｏ
＝　２１３５１ｑ／に９＊（３０００■／Ｋｇの薬量で
死亡はおこらす）カテコールの肝汁分泌活性と比較して
化合物のそれをねずみにおいて胆汁量および肝汁？！！
！２塩（コラン酸〕の排泄量測定によって測定した。

６．８−ジメチル−５，７，４’−）リヒドロキシフラ
バノンの投与の結果は表２に示されるいる。

対　　照　　　　　　−１０２，７２±０．１１　１１
．６４±０．１９０キシフラバノン （リカテコ−ｋ　　２００　　１０　　４．１３±０．
４　１３．０３±〇、３５＊＊　２群間でえた平均はス
チューデントのｔ−試験によれば著しく異なる。（Ｐ（
０，０＋Ｉ：Ｊ、］＊＊＊　２群間でえた平均はスチュ
ーデントのｔ−試験によれば著しく異なる。（Ｐ（０，
００１）コレステロール、トリグリセリド、ＮＥＦＡ（
非エステル化脂肪酸）および種々の脂肪蛋白質の変化を
検べる他の試験で脂肪血低下活性を評価した。

表６に１６時間絶食したねずみのオリーブ油で生じた過
脂肪血症を防ぐ６．８−ジメチル−５，７，４’−）リ
ヒドロキシフラバノンとニコチン酸の効果を報告してい
る◇試験化合物は油を与える２時間前経口投与しまた過
脂肪血症はオリーブ油２０ｍ１／Ｋｑを経口投与して起
した。

油投与３時間後に試験試料をとった。

対照ＮａＣｔＯ１ｑ＠　　　−６１０１７±３９　２５
２±１８（−５Ｕ）　　　　（−７２） 試験したすべての活性において生成物は薬量とダ１果の
間に直線的応答が示されている。多量の薬量を反復投与
してもとり上げる程の有機的又は身体的副作用はおこら
ない。

人に臨床的に使われる治療薬量は経口又は直腸内に約１
００乃至１０００■／日であり固体又は液体訓１剤形態
、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、シロップ、生薬等で
投与できる。

実施例 次の実施例は更に本発明を例証するでろろう。

製法１ ａ）　　２，４．６−トリアミノ−１，３−ジメチルベ
ンゼン硫酸塩の合成 水性エタノール１．５を中に１．３−ジメチル−２，４
，６−）リニトロベンゼン５６０ｆ（２，３２モル〕の
懸濁液を拐拌し力から鉄粉１，０７０に２（１９，１モ
ル）を加えた。反応混金物を沸とうさせ攪拌し々から約
３時間にわたり濃塩酵００６ｔを加えた。更に３時間加
熱後液を濾過して酸化鉄と重合副成物を除去した。

２０℃に冷却後ＰｉｆＬに濃硫酸０．７　Ｋｇを加え酸
溶液を一夜冷凍したところ９０チ結晶純度をもつ２，４
．６−）リアミノ−１，３−ジメチルベンゼン硫酸塩０
．６５Ｋｇをえた。これは次の合成操作に使用できた。

ｂ）　　２，４．６−ト’）ヒドロキシ−１，３−ジメ
チルベンゼンの合成 ２．４．６−）リアミノ−１，６−ジメチルベンゼン硫
酸塩０、６５　Ｋｇを６．５ｔの塩化カリウム−塩酸の
０．２Ｎ緩衝液にとかした。反応混合物を窒素雰囲気中
４８時間還流させ反応が完了した時全体を冷却し酢酸エ
チル６ｔ×６で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム
上で脱水して５０℃で真空蒸発して約０．６ｔとした。

濃縮液をベンゼンから晶出させて２．４．６−ドリヒド
ロキシー１．３−ジメチルベントン０、２１　Ｋｇをえ
た。これは次の特性をもっていた：融点　　　　　　　
　　　１６０℃ 分子イオン質量（Ｍ”）　　　ｍ／Ｚ　＝　１５４元素
分析　　　　　　　　Ｃ６１，９：　　Ｈ６，８（ＣＩ
ｌＨ１００３は　Ｃ６２，３：　　ＨＩＳ、５　　を要
する）製法２ ａ）　　２．．４．６−　ト＋）ヒドロキシ−１，３−
ジメチルベンゼンの合成 ジオキサン１．４ｔにとかしたフロログルシノール０６
ＫＩｉの液を激しく攪拌しなからＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド０．８ｔとオキシ増化りん０．９６　ｔの混合
物をしづかに加えた。添加後攪拌をつづけて４０℃で１
２時間反応させた後砕氷１０Ｋｇ上に注入した。

えた液を２４時間放置して２，４．６−）リヒドロキシ
−１゜３−ベンゼン−ジアルデヒドを晶出させた。結晶
を濾過し酢酸エチルから再晶出させて次の特性をもつ生
成物０．６１に９をえた。

分子イオン質量（Ｍ＋）　　　　ψ／Ｚ＝１８２元素分
析　　　　　　　　Ｃ，５１，３；　　Ｈ，３，５（Ｃ
ｓＨｓＯｓは　Ｃ１５２，８；　　Ｈ，３，３を要する
〕ｂ）攪拌機と滴下装置付き容器に２．４．６−）リヒ
ドロキシベンゼンジアルデヒド０．６１　Ｖ４を入れ、
普通の方法でＺｎ５に９とＨｇ　ｃｔ２ｏ、　６Ｋｆか
らえた亜鉛アマルガムを加えた。

この懸濁液を激しく攪拌しながら濃塩酸１，５ｔをしづ
かに加えた。温度８０℃で２時間反応させた後冷却し濾
過した。

生成物を含む水溶液を酢酸エチル１ｔ×３回で抽出し真
空濃縮乾固した。残渣０．５２　Ｋｇをアセトニトリル
０．４５０　ｔとエチルエーテル３．５Ｌの混合液にと
かした。次いで塩酸０、５　Ｋｇを約３時間にわたシ加
えた後４８時間放置した。

生じた沈澱を傾瀉し４ｔの水で稀め１００℃で５時間加
熱した。液を冷却濾過し粗生成物０．４６　Ｋｙをえて
これを酢酸エチルから再晶生させて純２，４．６−）リ
ヒドロキシ−３゜５−ジメチルアセトフェノン０．４２
　Ｋｇをえた。

実施例　１ ノンの合成 製法１又は２によってつくったｚ、＋、６−）リヒドロ
キシー１，３−ジメチルベンゼン０．２１　Ｋｑをアセ
トニトリル２部とエチルエーテル８部より成る混合物１
０容けにとかした。

この液に塩化亜鉛ｏ、　０９　Ｋｇと塩化水素ガス０．
２　Ｋｇを加え温度は０乃至１０℃に保った。次いで混
合物を室温で３日放置した。生成した固体を傾瀉分離し
なお溶媒でぬれた固体を水２．５ｔに懸濁させ５時間内
部温度９０℃以上に還流させた。液を冷却し１過して２
，４．６−）ジヒドロキシ−６，５−ジメチルアセトフ
エノンｏ、１ｔＫｇをえた。

えた生成物を酢酸エチルから晶出させて純２，４．６−
）ジヒドロキシ−３，５−ジメチルアセトフエノン０．
７１５Ｋｇをえた。その物理化学特性は次のとおシであ
る：融点　　　　　　　　　２１８℃ 分子イオン質量ＣＭ”）　　　ｍ　／　Ｚ＝　１９６元
素分析　　　　　　　　Ｃ，６０，９；　　Ｈ，６，１
（Ｃｌ０Ｈ１２０４は　Ｃ１６１，２；　　Ｈ，６，２
を喪する）ｂ）６．８−ジメチル−５，７，３，’４’
−テトラヒドロキシフラバノンの合成 ピペリジンとベンゼンの１：１混合物１．３ｔに２．４
．６−ドリヒドロキシー３．５−ジメチルアセトフェノ
ンα１３Ｋｆをとかした。この混合物を加熱還流させ０
．０８２Ｋｇの３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド
を少しづつ加え２４時間沸とうさせた。縮合中生じた水
は反応混合Ｍｌ；から除去した。

縮合完了後真空蒸留してベンゼンを除去した拶反応混合
物を４Ｌの“０℃塩酸水溶液中に注入した。酸性水相（
ｐＨ３，５）゛を酢酸エチル１ノア×６で抽出し併せた
有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し真空濃縮して０
，５ｔとした。

晶出させて実際的純６，８−ジメチルー５．乙’５．’
　４　’−テトラヒドロキシフラバノン０．１２　Ｋ９
をえた。この物理化学的性質と分光分析性質は次のとお
りであった：融点　　　　　　　　　　２２５−２２８
℃分子イオン質量（Ｍ”　）　　　ｍ　／　Ｚ　＝　５
１６ＵＶ　８１％（２９２℃ｍにおいて）５５２．６ｃ
ｆｎ 元素分析　　　　　　　　Ｃ，６４，１；　　Ｈ，５，
４（Ｃ１７Ｈ１６０６は　Ｃ１６４，５；Ｈ２Ｓ、１　
　を要する。

実施例　２ ６．８−ジメチル−５，７−シヒドロキシー４′−チオ
メチルフラバノン 実施例１（ａ）で製造した２、４．６−）ジヒドロキシ
−へ５−ジメチルアセトフェノン０．１３ＫＬＪを４−
メチルメルカプトベンズアルデヒド０．０９　Ｋ９と混
合し、これをピペリジンとベンゼンの１；２混合物０．
６１−中にとかし、この反応混合物を５Ｌ間還流させな
がら水を除去した。

縮合完了後ベンゼンを真空除去し残渣を２ｔの稀塩酸中
に注入した。酸性水相を０．５Ｌ×５の酢酸エチルで抽
出した。有枳相を併せ硫酸ナトリウム上で脱水した後真
空濃縮乾固し残渣を２容量部のアセトニトリルから晶出
させた。

濾過乾燥して純６，８−ジメチルー５．７−シヒドロキ
シー４′−チオメチルフラバノン０．１初をえた。この
物理化学的分光分析的重性は次のとおシであった： 融点　　　　　　　　　　１７０−１７２℃分子イオン
質量（Ｍ”）　　　ｍ／Ｚ＝３４６ＵＶＥ’％（２６０
℃ｍ、２９７℃ｍにおいて）　５６５壇 元素分析　　　　　　　　Ｃ，６５，４；　　Ｈ，５，
７（Ｃ１ｓ　ＨＩ３　Ｓ　０５は　Ｃ１６５，４；Ｈ１
Ｓ５　を散する〕実施例　３ 実施例１（ａ）のとお次製造した２、４．６−）ジヒド
ロキシ−３，５−ジメチルアセトフェノン０．１　Ｋ９
を０．０７３Ｋｇのグアニリンと混合し、これをベンゼ
ンとピペリジンの１：１混合物２ｔにとかし２４時間還
流させた。縮合完了後液を２ｔの酢酸エチルでうすめ塩
酸水溶液で洗ってピペリジンを除去した。有機相を濃縮
し残渣をアセトンから晶出させて６．８−ジメチル−５
，２４′−トリヒドロキシ−３′−メトキシフラバノン
０．９５　Ｋｇをえた。この特性は次のとおシであった
： 融点　　　　　　　　　　１４６−１４８℃分子イオン
質量（Ｍ”）　　　ｍ／ｚ＝３３゜Ｅ”（２９４ｎｍに
おいて）　５２６ ｃｒｎ 元素分析　　　　　　　　Ｃ，６４，６；　　Ｈ，５，
７（Ｃ１８Ｈ１８０６は　Ｃ１６５，４；Ｈ２Ｓ、５　
　を要する）実施例　４ 実施例１（ａ）のとおシつくった２、４．６−）ジヒド
ロキシ−３，５−ジメチルアセトフェノン０．１助を０
．０７１　Ｋｇのｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド
と混合し、混合物をピペリジンとペンゾールの１：２混
合物２ｔにとかし水を除去できる装置中で８時間よりく
還流させた。縮合完了後反応混合物を冷却し室温中に１
２時間おいた。晶出した生成物０、８５　Ｋｇを更にメ
チルエチルケトン１．２ｔから再晶出させた。

ｒ過乾燥してろ、８−ジメチル−５，７−シヒドロキシ
ー４′−（ジメチルアミノクーフラバノン０．８　Ｋｇ
をえた。この物理化学的分光分析的特性は次のとおりで
あった：融点　　　　　　　　　　２１２−２１５℃分
子イオン質量（Ｍ”）　　　ｍ／　Ｚ＝　３２７１チ Ｅ４．（２６１ｎｍ、２９６ｎｍにおいて）　６６４元
素分析　　　　　　　　Ｃ，６Ｂ、９　；Ｈ，６，６−
；Ｎ、　４．３（Ｃ１ｅＨｚｔＮＯｉはＣ，６９，７；
Ｈ，６，５；Ｎ、　４．３を要する〕 調剤実施例　　実施例　５ 下記成分から活性成分としてへ８−メチル−５，７，５
，’４’−テトラヒドロキシフラバノンを含むシロップ
を製造した：６．８−ジメチル−５，７，５，’　４　
’−テトラヒドロキシフラバノン　　　　　　　　　　
　　　　　　　１２ポリオキシエチレン化水素添加した
カスドル油（４０−ＯＥ）ヌはポリツルベイト　　　　
１５　２蔗糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４０２プロピレン　グリコール　　　　　　　　　
５２エチルアルコール　　　　　　　　　　　１０２ｐ
−ヒドロキシベンゾエイト混合物　　　　　　　　０．
１２芳香族化剤　　　　　　　　　　　　０．５−１ｒ
ね製氷を加えて　　　　　　　　　全量１００−とする
。

実施例　６ 下記成分をばらのまま混合して６，８−ジメチル−５，
７，３’。

４′−テトラヒドロキシフラバノンを含む２２０■カプ
セルを製造した。

６．８−ジメチル−５，７，３，’４’−テトラヒドロ
キシフラバノン　　　　　　１５０η乳糖　　、　　　
　　　　　　　　　　　　　　６４ｍ９ｐｖｐ（ポリビ
ニルピロリドン）勺→’１ｉ３０．ＯＤＤ　　　　　３
■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　３
η実施例　７ 下記成分をばらで混合し溶融し生薬に成形して６．８−
ジメチル−５，７，４’４’−テトラヒドロキシフラバ
ノンを含む生薬を製造した。各１．５ｆ坐薬は次の成分
を含む：６．８−ジメチル−５，ス３．’　４　’　−
テトラヒドロキシフラバノン　　　　　　　　１５０■
ポリオキシンルビタンモノステアレイト　　　　　１２
５■植物性脂肪酸のモノ−、ジー、　　　　　　１１２
５■およびトリーグリセリド 実施例　８ 実施例７のとおシ下記調合の６，８−ジメチル−５，ス
ｓ、Ｉ　ａ　／−テトラヒドロキシフラバノンを含む子
供用生薬をつくった。各１を生薬は次の成分を含む： ６．８−ジメチル−５，７，３，’４’−テトラビトロ
キシフラバノン　　　　　　　　７５ｍｇポリオキシエ
チレン ソルビタン　モノステアレイト　　　　　　　　　７５
ｑｌ植物性脂肪酸のモノ−、ジー およびトリーグリセリド　　　　　　　　　８５０■。

出願　　人　　インベルニデラベツファエスビーエイ・
　二。

代理人　弁理士　用瀬良治゛、　２ −一ン′ 〃　　〃　斉藤武彦ｌ・パ１ １、。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒ１とＲ２は異種又は異種であシ水索、ヒドロキ
   シル、メトキシ、チオメチル又は式−ＮＲ３Ｒ４をもつ
   置換又は非置換のアミノ基を表わす、但しＲ３とＲ４は
   同種又は異種であり水素又はｃ、−４アルキル基とする
   ）で示される化合物又はその製薬上許容される酸付加塩
   又は第４級アンモニウム地を含むことを特徴とする粘液
   調整性、利胆性および脂肪崩低下性活件をもつ製薬組成
   物。 ２　カプセル、錠剤、糖衣錠、アンブー化、生薬又はエ
   アロゾルの形で経口、非経口、直腸内、又は吸入膜力に
   適する特許請求の範囲第１項に記載の製薬組成物０３、
   各式Ｉをもつ化合物１００乃至１０００■と適当する賦
   形剤を含む単位服用形態よシ成る特許請求の範囲第１項
   又は２項に記載の製薬組成物。 ４、活性成分として６．８−ジメチル−５，乙３．Ｉａ
   ｌ−テトラヒドロキシフラバノンを含む特許請求の範囲
   第」項から３項筺でのいづれかに記載の製薬組成物。 ５、活性成分として６．８−ジメチル−５，７，４’−
   ）リヒドロキシフラノジンを含む特許請求の範囲第１項
   から３項までのいづれかに記載の製薬組成物。 ＆　活性成分として６，８−ジメチル−５，７−シヒド
   ロキシー４′−チオメチルフラバノンを含む特許請求の
   範囲第１項から３項までのいづれかに記載の製薬組成物
   。 （式中Ｒ１とＲ２が共にメトキシルであるか又はその少
   なくも一方がチオメチル、式−ＮＲ３Ｒ４をもつ置換又
   は非置換のアミノ基を表わす、但しＲ３とＲ４は同種又
   は異種で水素又はＣ１−４アルキル基とする〕で示され
   ることを騎徴とする化合物。 ａ　　６．ｓ−１ジメチル−５，７−シヒドロキシーｓ
   、Ｉ、ａｌ−ジメトキシフ２バノンである特許請求の範
   囲第７項記載の化合物０ ９．４８−ジメチル−５，７−シヒドロキシー４′−メ
   トキシフラバノンである特許請求の範囲第７項記載の化
   合物。 １０．６．８−ジメチル−５，７−シヒドロキシー４′
   −チオメチルフラバノ二／でおる特許請求の範囲第７頂
   記載の化合物。 １１．６．８−ジメチル−５，７−シヒドロキシー４′
   −アミノフラバノンである特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。 １２．２，４．６−）ジヒドロキシ−３，５−ジメチル
   アセトフエノンを式■： Ｒ７ （上式中Ｒ１とＲ２は同種又は異種であシ、水素、ヒド
   ロキシル、メトキシル、チオメチル又は式−ＮＲ３Ｒ４
   をもつ置換又は非置換のアミノ基を表わす、但しＲ３と
   Ｒ４は同種又は異種であシ水素原子スはＣ，４アルキル
   基を表わす）で示される芳香族アルデヒドとアルカリ性
   媒質中で反応させることを特徴とする式■：（式中Ｒ１
   とＲ２は上に定義したとおシとするうで示される化合物
   の製法。 １３、反応６をピペリジンとベンゼン又は他、の芳香族
   炭化水素の混合物より成る溶媒中で行なわせかつ反応中
   に生じた水は共沸除去する特許請求の範囲第１２和に記
   載の方法。 １４、２，４．６−　）ジメトキシ−３，５−ジメチル
   アセトフエノンをアルコール性溶媒中アルカリ金属水酸
   化物の存在において式■： （式中Ｒ，とＲ２は水穿、ヒドロキシル又はメトキシル
   を表わす）で示される芳香族アルデヒドと反応させるこ
   とを特徴とする式Ｉ： （式中Ｒ，とＲ２は上に定義したとおりとする）で示さ
   れる化合物の製法。 １５、２，４．６＝　）　＋）ヒドロキシ−１，３−ジ
   メチルベンゼンをフリーチルクラフッ触媒の存在におい
   て式■：（式中Ｒ１とＲ２は水素、メトキシル又はチオ
   メチルを表わし、ハロはハロゲンを表わす）で示される
   シンナミン酸誘導体の酸ハロゲン化物と反応させること
   を特徴とする特許 （式中Ｒ１とＲ２は上に定義したとおりとする）で示さ
   れる化合物の製法０ １６、ハロが塩素である特許請求の範囲第１５項に記載
   の方法０ １′７．フリーデルクラフッ触媒がＡＬ　Ｃ１ｓである
   特許請求の範囲第１５項又は１６項に記載の方法０１Ｂ
   ２，４．６−ドリヒドロキシー１．５−ジメチル−ベン
   ゼンを酸媒質中塩化亜鉛の存在においてアセトニトリル
   と縮合させることを特徴とする２、４．６−）リヒドロ
   キシ−５゜５−ジメチル−アセトフェノンの製法。 １９、タレメンノンの方法によす２，４．６−　）　Ｉ
   Ｊ　ヒ）’ａ−１ミー１シー−ベンゼンジアルデヒドを
   還元して２，４．６−）ジヒドロキシ−１，３−ジメチ
   ルベンゼンを製造する特許請求の範囲第１８項に記載の
   方法。 ２０、　２，４．６−　）ジニトロ−１，６−シメチル
   ベンゼンの還元によ゛りえられた２、４．６−）リアミ
   ノジメチルベンゼンから酸加水分解によ＃）２，４．６
   −）ジヒドロキシ−１，３−ジメチルベンゼンを製造す
   る特許請求の範囲第１９項に記載の方法。