JPS5821678A - フアルレロ−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７アルレロール（Ｆａｒｒｖｒｏｌ　）の新規
な製造方＠に関する。ファルレロールは化学名６゜８−
ｆ／メチル−５、７、４’−トリヒト騨＋￥７ラパノｙ
の一般名であって次の構造式を有する既知化合一である
。

元来７アルレロールはある種のツツＶ科植物に配糖体と
して含有されるフラボノイドである。

ロードロプントロン・ダウリクム・エル（Ｒｈｏｄｒｏ
ｄ＠ｎｄｒｏｎ　Ｄａｕｒｌｃｕｍ　Ｌ　）の索から単
離された去痕作用を持つ成分の一つであるファルレロー
ルは、伝統的な中国医薬の中で慢性気管支炎に用いられ
ている。フェノールレッド法を用いた薬理学的研究によ
れば、ファルレ四−ルはかなりの去疾作用を示した。フ
ァルレロールはＡＴＰ−アーゼ活性と共に、火傷により
誘起された炎症性滲出に対しても、ある種の抑制作用を
持つことが判明した。ファルレロールはまた慢性気管支
炎の治療にも役立っている。慢性気管支炎患者にファル
レロールな連続投与すると、喀痰粘度は減少しそれのタ
ンパク含量はかなり減少した。このことは７アルレロー
ルが特異な活性を持つ去痰剤であることを示している。

急性及び亜急性毒性実験では、ファルレロールは低毒性
であることが！ｔｌＱｌｌた。経口投与の場合、５−１
２時間後にその殆んどが腸及び胃から吸収された。ラッ
トを用いたインＣが実験から、７アルレロールは蓄積性
をもたず迅速に代謝されることが判明した。か＼る去痰
剤として大きな利点を有するファルレロールの製造法と
して次の二つの改良法が研究の結果本発明者によって新
たに発明された。

製造法人： 第１の方法（Ａ方法と称する）による７アルレロールの
合成は四つの工程を含む：ｍ−ジメチルベンゼンを出発
原料として、ニトロ化を経て還元加水分解後、７リ一ス
反応によってエトキシカルだエルフマル酸りロライドと
反応させてから、環化によってファルレ冒−ルが得られ
る。反応経路は次の通りである。

還元によって生ｌした生成物は精製せずに加水分解工程
に使用することができる。

ニトロ化条件も若干改良された。有機合成化字詰５．１
０１の方法ではニトロ化工程のために多量の酸、２０−
発煙硝酸、を使わなければならないが、発明者らはこの
工程を２段階に分けて酸の量は電まで減らすことができ
、また混合した酸は次の工程のために回収することもで
きた。

２．４．６−）リニトロ−３、５−１７メチルベンゼン
の還元において日本化学金詰５５．１０１８１９３４）
の方法では少量のアル；−ルおよび粉末スズ−塩酸が使
われ、加水分解には高圧下６時間で行なわねた。収量も
少なかった。本発明のＡ法では、この遺元工＠にアルコ
ールは使用されなかった。本発明者は加水分解工程も改
良した。

高圧の代りｋ、常圧下に加水分解を行なって収率−は５
２．５参であった。これらのことは前記先行技術の方法
とはかなり大きな差異を示し、工業化の観点から本発明
の方法は大変有利である。又前記先行技術におけるフリ
ース反応によるファルレロール合成法の欠点は低収率で
しか、あるいは目的物が生成しないことである。

本発明者は酸またはアルカリ性の広いＩＩｌ＃、で２゜
４．６−トリヒｒロキシー１．５−ジメチルベンゼンと
エトキシカルボニルフマル酸りロライドの縮合反応を行
ない、ｆ）ｃ反応温度は室温から５０”Ｃｋ上げても収
率はまだ約１０参と低かったが。

１００〜１１０℃に上げれば２５鳴の収率が得られるこ
とを見出した。反応液中の少量の副生物はクロマトグラ
フィーによって分離することができる。

実施例１（Ａ法） （イ）　　２．４．６−）リートロー３．５−ジメチル
ベンゼンの合成： ｍ−ジメチルベンゼン２６５ｇは冷却しながら攪拌し、
滴下漏斗によって少量ずつの濃硫酸（６５２１ｄ）と比
重１．４の濃硝酸（２９０ａ＃）との混合物を滴下する
。酸の混合液を３０分の滴下の間は反応液を５０℃以下
に保つ。酸の混合液の滴下後、５分間攪拌する。その後
、＊の層は分離され、油層は続け【フラスコの中で攪拌
される。比重１．５の発煙硝酸（２０５ｉｄ）と濃硫酸
（１２１１１７）の混合液は滴下漏斗を通じて１時間半
か−って滴下される。この間の温度は３０〜４０℃の範
＠に保たれ、続いて９５〜１００℃で３時間維持される
。その後１反応液は氷で冷却する。粗生成物は固体とし
て吸引口過によって分離され、水で洗浄される。２６４
゜６−ドリニトロー１．３−ジメチルベンゼンの収量は
４４１ｇ（７２，６畳）、融点は１８１〜１８５℃であ
った。

（ｏ）２．４．６−ドリヒドロキシー３．５−ジメチル
ベンゼンの合成： １．５吟の２．４．５−）リニトロー６．５−ジメチル
ベンゼンを１２．４２７の濃塩酸中に激しく攪拌しなが
ら加えると、懸濁液が生成する。混合液の温度を５５−
７０℃に維持するような速度で、５．６ｋｌの粉末状の
スズを加える。

添加に１時間を要する。混合液を徐々に１０３−１１０
℃まで加熱し、１．５時間還流を続ける。

終了時には、すべての鉄粉床は消失した。−ｌ夜放１後
、溶液を４０憾水酸化ナトリウムで中和する、ｐＨ３−
４にするｋは約７．５ｊが必要である。混合液を沸騰す
るまで６時間加熱し、冷却後、吸引ト遇する。Ｐ液を５
−６回エーテルで抽出する。濾過用白土を熱湯及び冷水
で洗浄し、洗浄液をエーテルで２回抽出する。エーテル
抽出液をいっしょにし蒸発させると、粗生成物を得る、
これを１０嘔水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、不溶性
錫化合物をＰ別し、ｐＨ４−５程度の酸性にする。この
混合液を再び□エーテルで抽出する。抽出液を蒸発させ
ると３２．５１１ｉの収率で融点約１５０℃の化合物（
ｎ）を得る、ヘキサン−酢′酸エチルで結晶させると、
融点１６Ｂ−１７０℃の灰色結晶を得る、これの元素分
析結果は満足できるものである。

（／１７アルレロールの合成： ｐ−エトキシカルポニルクマルｌ１９０ｇを。

塩化チオニル２５０−と６０℃で２時間処理し。

酸塩化物生成反応が完了すると、過剰の塩化チオニルを
減圧下除去する。残渣は深茶色の液体で、ｐ−エトキシ
カルボニルフマル酸塩化物を含有し更に精襄することな
く次の段ＰＩＮＥ用いることができる。２．４．６−）
リヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゼンの微粉末５０
ｇを１００ｍの無水エーテルと１４０１の無水四塩化エ
タン中に加え、更に１２Ｎの塩化アルミニウムを少量加
え、混合液を７０−７５℃に加熱する。上記の事前に調
製した希酸塩化物溶液を容器の口から滴下する。この添
加に３０分間は要する。２０−４０℃で３０分間以上攪
拌な続ける。混合液の温度を徐々に９５−１０５℃に上
昇させ、この温度を６時間維持する。溶媒を水蒸気蒸留
により除去すると、残渣は急速に固体化する。これを４
Ｉの３憾水酸化ナトリウム溶液で処理しｒ遇する。塩酸
でｔ液をｐＨ５−６に中和すると、黄色あるいは鮮赤色
の粗ファルレロールが直ちに分離する。これなエーテル
で反復抽出し、抽出液を濃縮すると３８ｇの粗生成物を
得る、これを再びエーテルに溶解し飽和重炭酸カリウム
溶液と水で洗浄し、エーテル溶液を濃縮すると、収率２
５憾で融点２１５−２２２℃の青黄色粉末を２５１Ｉ得
る。

本発ｖｉｎｃよるファルレロールの第２の製造方法（以
下、Ｂ法と称する）はＡ法における中間体２１４．６−
）ジニトロ−１，３−ジメチルベンゼンが爆発性である
こと、また他の中間生成物たとえば２，４．６−）ジヒ
ドロキシ−３，５−ジメチルベンゼンの収率、純度がや
や低いことなどの欠陥を解消してより改善された方法で
ある。Ｂ法では常法に従い２．６−シメチルアニリンの
アミノ基をアセチル基を以て保賎した２、６−シメチル
アセトアニリドをニトロ化して得た２、６−Ｐメチル−
３，５−ジニトロアセトアニリドを濃塩酸を使用する分
解により、脱アセチル化して２．６−シメチルー３，５
−ジニトロアニリンとしてからそわを還元して２　、６
−Ｐメチル−３、５−＄’アきノアニリンとし、これを
加水分解して２．４゜６−トリヒドロキシー６．５−ジ
メチルベンゼン（ＩＩ）となし、これをヘラシュ反応に
よ、リアセチル化して２．４．６−ドリヒドロキシー３
．５−ジメチルアセトフェノン（ＩＩ）に変換した後、
ホウ酸の存在下に該アセトフェノンをｐ−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドと縮合環化してファルレロールを得る。

以上の反応経路を図示すると次の通りである。

Ｂ法の利点は上述した二点、すなわち （１）爆発の危険性ある２、４．６−）ジニトロ−３，
５−ジメチルベンゼンを使用しないで済むこと。

（２）　　人法における２、４．６−）ジニトロ−３゜
５−ジメチルベンゼンから還元及び加水分解して２．４
．６−ドリヒドロキシー３＃５−ジメチルベンゼンを生
成する収率が５２．５４であったのに。

Ｂ法では２＃６−シメチルー３＃５−ジニトロアセトア
ニリドからの脱アセチル、還元及び加水分解により上記
と同じ２．４．６−ドリヒドロキシー３．５−８’メチ
ルベンゼンな生成する収率が６４．２鴫へと、また生成
物の純度がｍ、ｐ、１５０℃から１５５−１５８℃へと
、格別に同上したことである外に下記のような先行技術
にまさる新規の反応条件と利点もあげられる。

（３）上記諸反応工程中、ｌｉ元工程でスズの代りによ
り安価な鉄粉が使用された。

１４１　２．４．６−）ジヒドロキシ−６＃５−ゾメテ
ルベンゼンＬＩＩ）をヘラシュ反応によりアセチル化し
て該当するアセトフェノン（ｍ）に変換するに当って反
応溶媒としてエーテルの代りｋより工業的ＶＣを扱い易
いアセトニトリルが使用さ１、それによって８０．４４
の高収率を得た。

（５）最終工程の２．４．６−ドリヒドロキシー３＃５
−ジメチルアセトフェノンとｐ−ヒドロキシベンズアル
デヒドとの縮合反応をホウ酸の存在下に行うことは先行
技術における強酸あるいは強塩基の使用に比し新規かつ
多大の利点たとえば操作簡便、目的物の精製容ｌ、収率
、純度共に同上など、がある。

（６）同上の縮合反応における溶媒としてグリセリンの
使用は新規の反応条件であって、これも７アルレロール
の収率の同上に寄与した。

（７１２，＜Ｓ−ジメチル−３，５−！／ニトロアセト
アニリドの還元に先立って、そのアセチル基の濃塩酸に
よる加水分解を通じて脱アセチルすることも目的物の収
率同上に寄与した。

上記（４）ｋおける式（ＩＩＩ）の２．４．６−）ジヒ
ドロキシ−５，５−Ｖメチルベンゼンから相当するアセ
トフェノンに変換する工程において、さらに他の二つの
反応経路も用いられた。

（イＪ　鎖酸中のＢＦ３エーテレートの溶液中で処理し
て高収率高純度の相当するアセトフェノンを得た。

（ロ）　ＺｎＣ１Ｂの存在下ＣＨ，ＣＮとＨＣＩとを使
用する修正へッシュ反応において、さらにＨＣｌの代り
にオキシ塩化リンを使用してＭＣＩの場合と同様に高収
率で相当するアセトフェノンを得た。

実施例２（Ｂ法） ビ）　　２．４．＜Ｓ−）ジヒドロキシ−３，５−Ｓフ
メチルベンゼン〔式（■）〕の合成： ２．６−シメチルー３．５−ジニトロアセトアニリド１
０に＃を濃塩酸２５０ｋｌに攪拌しながら溶解する。温
度を徐々に上げ、混合液を８０−９０℃まで加熱すると
、塩化水素ガスが激しく発生する。激しい反応が終了後
、１０６−１０９℃に温度を維持して２時間加熱を続け
ると、混合液は鮮明になる。８０℃に冷却後、鉄粉（８
０メツシユ、３０ｋＮ）を徐々に加える、すなわち、迅
速に攪拌しながら温度な７５−９０℃に維持し、気体の
発生が激しくならぬように。添加するのに２時間を要す
る。温度を１０６−１０９℃まで徐々に上げ、４時間維
持する。混合液を１００℃以下にし、７０ｋＦの水を加
え、水酸化ナトリウム溶液あるいは塩酸を用いてｐ）！
３−４に調整する。それから混合液を１０６℃まで加熱
し、２０時間この温度を維持しながら還流を行なう。反
応液を４０℃に冷却しＰ遇する、そして濾過用白土を更
に水洗する。

Ｐ液と洗液を１００４の酢酸エチルで１５分間抽出し、
抽出液をいっしょにし２０１＃と１０ヰの水で２回洗浄
する。洗液を酢酸エチルで再抽出し、いっしょにして５
０℃以下で濃縮すると収４６４．２参で融点１５５−１
５８℃の茶色結晶を得る。再結晶された生成物は１６１
−１６２℃で融解する。粗生成物を精製せずに１次の段
階へ用いることができる。

（ロ）　　２．４．６−）リヒドロキシー３，５−ツメ
チルアセトフェノン〔式（ＩＩＩ）　）の合成：塩化亜
鉛の微粉末５時を攪拌しながら１５呼の無水アセトニト
リル中に加える。混合液を６０−７０℃の温度に維持し
、２．４．５−）リヒドロキシー１．３−ジメチルベン
ゼン１０辱を加える。これは発熱反応である。次に混合
液を０−５℃に冷却し攪拌しながら、乾燥塩化水素ガス
気流を２．５時間通じさせる。混合液を室温で１２時間
放置すると凝固する。次に１５０時の水を加え、混合液
を２時間以上激しく沸騰させる。数時間放置後、黄色針
状結晶の生成物を吸引濾過し、５０℃の熱湯で２回、冷
水で１回洗浄し、陵を除去する。５０℃で減圧乾燥すル
。収率ｊｔ８０．４１”？−融点ｉ−！　２２４−２２
９℃である。

上述の乾燥塩化水素に代えてオキシ塩化リンを使用して
同様の結果を得た。

（ハ）　目的物ファルレロールの合成：５に＃の化合物
（ｍ）、１に＃のｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、４
辱のホウ酸と稀釈剤として６．５　ｋ＃のグリ；−ルを
攪拌しながら混合する。

混合液を１２５−１３０℃で６時間加熱する。

反応液を９０℃に冷却してから３０畳アルコール５ｋｌ
を加え、塩酸で−６に調製する。溶液を冷水中に放置し
、沈殿物を吸引濾過して水洗する。脱色炭を用い５０Ｌ
６アルコールで結晶化させると、収率４５憾で融点２２
４℃の黄色粉末を得る。ファルレロール含ｔは９８−１
０２％である。

元素分析値　Ｃ１？Ｈ□６０６ 理論値：　　ｃ；Ｓａ、ｏＯｌ”　ｔ　５−３３この合
成ファルレロールはＩＲ、ＮＭＲｋより天然物と一致し
た。さらにまた薬理学的、毒性学的及び臨床的な比較の
結果でも天然物と同じ活性を有することが判明した。

代理人浅村　皓 外４名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　２．４．６−）ジヒドロキシ−１，３−ジメ
   チルペｙゼンをりｉル酸と高温で７リ一ス転位反・−応
   をおこなわせ１次いで環化して６．８−ジメチル−５，
   ７，４’−）リヒドロキシフラパノンを得ることを特徴
   とする。６．８−３’メチル−５，７゜４′−トリヒド
   ロキシフラバノン（一般名ファルレロール）の製造方法
   。 （２）　ｍ−ジメチルベンゼンをニトロ化、還元、加水
   分解した後、得られた２ｊ４．＜５−）！Ｊヒドロキシ
   、１．３−ジメチルベンゼンをフマル酸とフリース転位
   させると共に環化反応を行なって６゜８−Ｓ’メチル−
   ５，７，４’−）リヒドロキシフラパノン（一般名ファ
   ルレロール）を製造する方法において、上記−＝）口化
   反応を二段階で行うこと。 上記還元工程にアルコールを使用せずかつスズの一部ま
   たは全部に代えて鉄粉を使用すること、上記加水分解工
   程を常圧で行うこと、そして上記フリース転位反応にお
   いてフマル酸としてアルコキシカルがニルフマル酸ハラ
   イドを使用し高温下で反応させることを特徴とするファ
   ルレロールの製造方法。 １３＋　　２．４．６−）ジヒドロキシ−３，５−ジメ
   チルアセトフエノンをｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド
   とホウ酸の存在下に縮合環化してファルレロールを得る
   ことを特徴とするファルレロールの製造方法。 （４）　　希釈剤としてグリセリンを使用する上記第３
   項に記載の方法。 ＋５１２．４．６−ドリヒドロキシー５．５−ジメチル
   ベンゼンをアセチル化して相当するアセトフェノンとし
   、これをｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドと縮合環化し
   てファルレロールを製造するに当り、前記アセチル化工
   程において２，４．６−トリヒドロキシー６．５−ジメ
   チルベンゼンを塩化亜鉛の存在下、アセトニトリル及び
   塩化水素と反応させた後加水分解して２．４．＜Ｓ−）
   ！Ｊヒドロキシー３．５−ジメチルアセトフェノンを得
   ることを４１黴とするファルレロールの製造方法。 （６）　　縮合環化工程において−２ａ　４　ｍ　６　
   ”’　）　！Ｊヒトａキシー３．５−ジメチルアセトフ
   ェノンをｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドとホウ酸の存
   在下グリセリン溶媒中で縮合反応させる上記第５項に記
   載の方法。 （７）　２．４．６−）ジヒドロキシ−６，５−ジメチ
   ルベンゼンをアセチル化して相当するアセトフェノンと
   し、これをｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドと縮合させ
   てファルレ四−ルを製造するに当り、前記アセチル化工
   程において、２．４．６−トリとドロキシー３．５−ゾ
   メチルベンゼンを塩化亜鉛の存在下、アセトニトリル及
   びオキシ塩化リンと反応させて２，４．Ｓ−）リヒドロ
   キシー３．５−ジメチルアセトフェノンを得ることを特
   徴とするファルレ胃−ルの製造方法。 （８；　　縮倉工１１において２．４．６−ドリヒドロ
   キシー３．５−ジメチルアセトフェノンをｐ−ヒドロキ
   シペ／ズ了ルデにドとホウ酸の存在下グリセリン溶媒中
   で縮合反応させる上記第７項に記載の方法。 （９）　　２．４．６−）リヒドロキシー３．５−ジメ
   チルベンゼンをアセチル化して相当するアセトフェノン
   とし、これをｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドと縮合環
   化してファルレロールを製造するに当り、前記アセチル
   化工程において２．４．６−ドリヒドロキシー３．５−
   ジメチルベンゼンを三フッ化ホウ嵩エーテレートの存在
   下、鉛酸と反応させて２．４−（Ｓ−トリヒドロキシ−
   ３，５−８’メチルアセトフエノンを得ることを特徴と
   するファルレロールの製造方法。 Ｑｌ　　締金環化工種において、２．４．６−）りとド
   ロキシ−３，５−ジメチルアセトフェノンをｐ−ヒドロ
   キシベンズアルデヒドとホウ酸の存在下。 グリセリン溶媒中で縮合反応させる上記第９項に記載の
   方法。 α１）　２．６−シメチルー３＃５−ジニトロアセトア
   ニリドを還元して、２．４．６−）リアミノ−３，５−
   ジメチルベンゼンとし、これを加水分解して２．４．６
   −）リヒドロキシー３．５−ジメチルベンゼンを得、こ
   れをさらｋへツシエ反応によりアセチル化して２．４．
   ６−）リヒドロキシ１．５−ｆ／メチルアセトフェノン
   とし１次いでホウ酸の存在下Ｖｃｐ−ヒドロキシベンズ
   アルデヒドと縮合環化してファルレロールを得るに当り
   、前記還元工１！に先立ち、Ｓ塩酸を以て２．６−シメ
   チルー３．５−ジニトロアセトアニリドのアセテルアｚ
   ノ基を加水分解により脱アセチル化して、１（Ｓ−８’
   ｊ’？ｊ’−３−５−１’＝）ｔ”７＝’ｌ’に変換す
   ることを特徴とするファルレロールの製造方法。