JPS5823681A - １−置換−５−メルカプト−テトラゾ−ルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−置換−５−メルカプト−テトラゾールの製
造法に関する。

更に＃Ｌ＜は、特定の反応条件で、アジ化アルカＩＩ金
属と特定の化学構造式を有するインチオシアン酸エステ
ルを反応させる。置換基がメチル基、エチル基またはフ
ェニル基、特にメチル基またはエチル基であるｌ−置換
−５−メルカプト−テトラゾールの製造法に関するもの
で。

該ｌ−置換−５−メルカプトーテトラゾールは医薬、良
薬および写真用の薬品の中間体等として有用なものであ
る 従来より、上記の１−置換−５−メルカプト−テトラゾ
ールは、ジチオカルバミン酸低級アルキルエステルまた
はイソチオシアン酸低級アルキルエステルとアジドアニ
オンとｌて作用するアジ化ナトｌＩウムとの反応によっ
て一般に作られ５例えば、ジチオカルバミン酸低級アル
キルエステルからの製法と【てＩＪ、８．Ｐ　２３８６
８６９、およびＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　５１　（９）８６２
（１９６２）の方法があるが、これらの方法によればｌ
−置換基が、Ｃ残基の場合７パ嗟Ｊ山基の場合２４１と
極めて低収率でしか得られない欠点がある・ また、イソチオシアン酸低級アルキルエステルから作る
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｒａｋｔｏｍｏｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　（２）１２４．２６１（１９３０）の１−
メチル−５−メルカプト−テトラゾ−アレの方法は、９
５チ濃度の沸騰アルコール２５０Ｃ０Ｃ０中に、アジ化
ソーダ１９．５　ｔ　（０，３モル）を懸濁し、炭酸ガ
ス気流中で攪拌下に於いてインチオシアン酸メチル１５
９（０，２モル）のアルコール溶液を滴下り。

約８時間加勢反茫を行い一アジ化ソーダの重量を基にし
て９０チ収率で得ると記載するものである。しかし該収
率は１本発明者の研究によるとアジ化ソーダとインチオ
シアン酸メチルの反応中に多筆の副生物が生じこの副生
物を含めたものである。この副生物を除くと純品として
の１−メチル−５−メルカプドープトラゾールの収率は
約６０係に過ぎず、１−メチル−５−メルカプト−テト
ラゾールの工業的製法として不満足なものであることが
判明した。その後もｌ−置換−５−メルカプト−テトラ
ゾールの合成に関し若干の提案があるが−いづれも約５
０〜約６０憾収率に過ぎないものである。

本発明者は、を換基がメチル基、エチル基またはフェニ
ル基−特にメチル基またはエチル基である１−１を換−
５−メルカプト−テトラゾールの工業的製法とし２て有
利な製造法を提供すべく広範囲に及ぶ研究を行った。そ
の結果、アジ化アルカＩＩ金属と特定のインチオシアン
酸エステルを原料と【て、酸素含有雰囲気中で水ｌＯ重
責係以上の含水アルコールを溶媒と１１．ホつ反応温度
４０〜１００℃で反応を行ちとき、前記せる従来の方法
に比較り、て飛躍的な高収率を得ることを発見し本発明
を完成するに至一つだ。

ｐ；Ｊち、本発明は一酸素含有雰囲気中、水１０重普壬
以上の含水アルコールを溶媒と【反応温度４０〜１００
℃で、アジ化アルカ１１金属１モルに対［て一般式 ％式％ （式中１４．　バー　メチル基、工千ル基−フェニル基
を表す） で示されるイソチオシアン酸エステルヲ０．９〜１．２
モル反応させる。一般式 ｔ式中鴇は、メチル基−エチル基、フェニル基を表す） で示される１−を換−５−メルカブトーテトラゾールの
製造法を提供するにある。

本発明でい５「アジ化アルカＩＩ金属」の「アルカリ金
属」とは、周期表矛Ｉ族に属する１１チウム、ナト１７
ウム、力１１ウム、ルビジウム等の六元素をいい１本発
明で入手容易であり好適に使用できるアジ化アルカ１１
金属としてアジ化ナトリウム、アジ化力１１ウム及びこ
れらの混合物を挙げることがで鎗るっ 上記アジ化了ルカ１Ｂ金属は、一般式に＝Ｎ＝Ｕ＝８で
表わされるイソチオシアン酸メチルエステル、イソチオ
シアン酸エチルエステル、またはインチオシアン酸フェ
ニルエステルのイソチオシアン酸エステルと特定モル比
で反応さすが、イソチオシアン酸エチルエステル又はイ
ソチオシアン酸エチルエステルが円滑に反応Ｌ　高収率
を与えハので好ま（〈、該反応条件として。

酸素含有雰囲気中で水１０重重量風上の含水アルコール
を溶媒とし１反応源度４０〜１００℃が用いられる。か
くして本発明の製造法によれば。

アジ化アルカリ金属を基にして通常的８５−以上の高収
率で置換基をメチル基、二手ル基またはフェニル基とす
る１−置換−５−メルカプト−テトラゾールを得ること
ができる。

本発明の製造法において「酸素含有雰囲気」とは、酸素
量が５容量嗟以上、好まｉ〈は１５容ｔｑｂ以上含有す
る常温で気体の雰囲気を（・い。

これらの雰囲気として穿素、アルゴン等に酸素が５容量
嗟以上含まれた雰囲気、好建ｊ〈は空気または空気に酸
素を混合した雰囲気を挙げることが出来る。また−反応
溶媒として用いる含水アルコールの、アルコールと；て
は水ト相溶するものであれば特に制限されるものではな
いが１本発明の製造法に於いてメチルアルコール。

エチルアルコール、イソプロピルアルコールが好まＬ〈
使用することができ、特にエチルアルコールが反応を円
滑にするので好適に使用される。

本発明の製造法に於いては、前記せるアジ化アルカリ金
属１モルに対【、て１インチオシアン酸エステルを０．
９〜１．２モル反応させるが、こ〕限定理由は、イソチ
オシアン酸エステルのモル比が０．９モル未満の場合お
よび１．２モルを超えた場合、いづれもｌ−置換−５−
メルカプト−テトラゾールの収率が低下［好ましくない
からである。該目的物を高収率で得るにはアジ化了ルカ
１１金属化合物１モルに対Ｅて１インチオシアン酸エス
テルのモル比＞ｆＯ，９５〜１．１モルが好ましく−１
〜１．０５モルが％に好ましい。

更ｋ、溶媒とする含水アルコールとし、では、水１０重
量嗟未満ものでは副生物の生成が増大し好まＬ〈なく、
副生物の生成を可及的に阻止し高収率で目的物を得るに
は水２０重量嗟以上で水８０重重量風下の含水アルコー
ルが好ましい。また、反応温度としては反応温度が４０
℃未満のとき反応速度が緩慢で且つ副生物の生成が増大
するので好ましくなく一反応温度が１００℃を超えると
きは副生物の生成が増大するので好ましくない。反応温
度としては本発明の製造法に於いて５０℃〜９０℃が好
ましく、６０℃〜８０℃が特に好適に用い得る。

以上述べた１−ｆｉｌ換−５−メルカプト−テトラゾー
ルの製造条件以外の反応濃度１反応時間。

攪拌等の装置条件、目的物の分離条件および精製条件等
の諸条件、或は常圧下で反応を行うか又は加圧下で行）
か等は、目的物とする１−置換−５−メルカプト−テト
ラゾールを良好な収率を得るように適宜定めて行うこと
ができ、例えば次の方法を示すことが出来る。

水２５重量％の含水エチルアルコール９を中に１５モル
のアジ化ナト１１ウムを投入し懸濁させ一空気雰囲気中
で反応温度７０℃、攪拌下で滴下装置より１５．７モル
のイノ千オシアン酸メチルを１時間で該懸濁液中に滴下
ｌ１滴下終了後更に２時間該温度条件を維持しながら攪
拌を継続し反応を完結させる。次いで一含水エチル了ル
コール溶媒の約１／３　ｉを減圧下で一縮したのち、２
０℃に冷却し析出する副生物を濾過し除去ｉて得た濾過
液に１６．９モルの濃塩酸液を加え、更ＦＣ５℃に冷却
して遊離する１−メチル−５−メルカプト−テトラゾー
ルを炉別採取する。

以上述べた１−置換−５−メルカプト−テトラゾールの
製造法は、原料さして単離したアジ化アルカリ金属を使
用するものであるが５本発明者は、取扱う際等にアジ化
水素酸等の生成による爆発等の懸念もある１例えばアジ
化す）　＋１ウムを原料とせず、如何に工業的に有利に
１−置換−５−メルカプト−テトラゾールを提供すべき
か、更に詳細な研究を行った結果、ヒドラジン−アルカ
リ金属水酸化物および炭素原子数１〜４　（Ｄ　７　ｎ
、　＊ル基を有する亜硝酸アルキルを反応せるアジ化ア
ルカリ金属含有の反応液を原料と［て用いる場合、意外
にも前記せる単離したアジ化アルカリ金属の使用の場合
に比較して何等の遜色なく、１−置換−５−メルカプト
−テトラゾールを得ることができ工業的製造法として好
適なことを見出【た。

更ＩＣ，本発明者は、ヒドラジン、アルカリ金属水酸化
物および炭素原子数１〜４のアルキル基を有する亜硝酸
アルキルとの上記反応液の反応諸条件を詳細に研究し、
た結果、水１０重量％以下の含水アルコールを溶媒とし
て反応温度−５〜６０℃で、ヒドラジ７１モルに対［て
、フルカリ金属水酸化物０．９〜１．１モルおよび炭素
原子数１〜４のアルキル基を有する亜硝酸アルキル１〜
１．５モル゛の反応条件で反応させ処理した反応液が、
前記せる単離したアジ化アルカ１）金属の代りに好適に
用い得ることも見出した。

本発明に於いて、前記ヒドラジンは、化学構造式Ｎ）ｉ
、ＮＨｌを有するものであれば何の制限もなく使用する
ことができるが、これらの中で入手容易であり且つ高純
度のヒドラジン水加物Ｎ）ｌ、ＮＨ，・Ｈ，Ｏを好ま１
く挙げることができ、アルカ１１金属水酸化物としては
水酸化ナト１１ウムー水酸化カリウム等、およびこれら
の混合物を挙げることかで會る。更に、炭素原子数１〜
４のアルキル基を有する亜硝酸アルキルとしては、亜硝
酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ−プロピル、亜硝酸
ｎ−ブチル尋、およびこれらの混合物を挙げることがで
きるが、反応上亜硝酸エチルが特に好適である。

上記のヒドラジン、アルカ１１金属水酸化物および炭素
原子数１〜４のアルキル基を有する亜硝酸アルキルは、
−を嶋好°キＬ〈は、水６重量％以下の含水エチルアル
コールを溶媒と［て１反ｒ温度０〜５０℃、特に好まし
くは１０〜３５℃で、ヒドラジン１モルに対１て、アル
カ１１　金゛属水酸化物０．９５〜１．０５モル、特に
好まり、　＜は１〜１．０５モルと、炭素原子数１〜４
０アルキル基ヲ有する亜硝酸アルキル１〜１．３モル。

特に好まＬ〈は１〜１．２モルの条件で反応すると、こ
れらの原料が有効に反応し高収率で高純度のアジ化アル
カ１１金属を含有する反応液が得られる。

次いで、該反応液を処理し、水１０重量嗟以上の含水ア
ルコール溶媒条件とし、酸素含有雰囲気中、反応４ｏ−
：ｘｏｏ℃で、ヒドラジン１モルに対して、一般式鳩＝
Ｎ＝Ｃ＝８　ｒ式中為は、メチル基、エチル基、フェニ
ル基を表す）で示されるイソチオシアン酸エステルを０
．９〜１．２モル反応さすと反応が円滑に進行し１ｗ置
換基メチル基、エチル基またはフェニル基、特に置換基
をンチル基またはエチル基とするｌ−置換−５−メルカ
プト−テトラゾール′５Ｉ−高収率で得ることができる
。

以下１本発明を更に詳【、〈説明するために実施例を挙
げるが１本発明はこれシζ限定されるものでを′キない
。

尚、実施例中で記載の優は重量％を示すものである。

実施例１ アジ化ナトｌつＡ　６．６９１（純度９８．５１品０．
ｌ〇七ル）、２０憾含水エタノール３０１１ＬＬ’ｖ１
００耐の４つロフラスコにとり、懸濁下７０℃でメチル
インチオシ了ナート８９ｒ（０，１１モル）全３０分か
けて滴下する。更に、７０℃で２時間反応したのち減圧
下でエタノールを留去する。

次いで冷却し２０℃以下とｌ−２Ｎ塩酸６〇−を加え充
分に酸性とした後、不溶分を除去し。

酢酸エチル２０−で３回抽出する。抽出液を合せ無水硫
酸ナト１１ウムで乾燥ｔたのち、減圧下に濃縮乾固し、
淡黄の結晶１１．２　ｔｒ　（純ｆｆ　８９．４係、ｍ
＋）］００２１１０８℃を得る。か〈ｔて得られた１−
メチル−５−メルカプト−＋）ラゾールは、アジ化ナト
ＩＩウムＩＩＫＩて８６．４％の収率である〜 実施例２ ２００−の４つロフラスコに、　ｆｉｌｌ管つき滴下ロ
ート、冷却器、温度剖および攪拌機をとりつけ、　Ｎａ
ＯＨ４，２ｔｒ　（純度９５チ、０．１％ル）と水０．
５９６含有のエタノール５０ｓ／を仕込み、激１〈攪拌
【て溶解させる。その後、　ＮＨ，Ｎｋｉ、・鴨０５、
９１Ｂ　（純度８５チ、０．１モル）を加え、内温２゜
℃に保ちながら滴下ロートから亜硝酸ブチルエステル１
３ｆｒ（純度９５チ、０．１２モル）を約１時間で滴下
し、更に該温度で２時間攪拌を継続し反応を完結させる
。次いで、水３０−を加え７０℃に加熱し、少量の未反
応亜硝酸ブチルエステルを糸外へ溜置し、アジ化ナトリ
ウム含有の反応液を調製する。

続いて、７０℃の該反り芒液にメ壬ルインチオシ了ナー
ト７．３ｆｒ（０，１モル）を１時間で滴下し、更に２
時間攪拌を継続したのち、約１７２量に濃縮（−水３０
−を加え２０℃に冷却する。

次に、不溶物を除去し、エーテル１０−を２回用いて未
反応メチルイソチオシアナートを除去したのち濃塩酸１
２．５　ｆｒ　（０，１２モル）を加え一十分に酸性に
して１−メチル−５−メルカプト−テトラゾールを遊離
させ、酢酸エチル２〇−で３回抽出する。該抽出液は一
緒にして無水硫酸す）　＋１ウムで乾燥またのち、減圧
下で濃縮乾固し淡黄色の結晶１０．４ｔｒ（純度９５．
２係、ｍｐｌ　０６〜１１０℃）を得る。

核１−メチルー５−メルカプトーテトラゾールは、ヒド
ラジン水和物を基にして８５．４１の収率である。水晶
をクロロホルムで再結晶すると、ｍ９１２６〜１２７℃
の純疫９９．８憾の白色へＮ 結晶を得る。

実施例３ 実施例２の記載と同じのアジ化す）　＋）ラム含有の７
０℃の反応液Ｋ、エチルインチオシアナ−）８．７ｆｒ
（０，１−Ｅル）を１時間で滴下し、更に２時間攪拌を
継続したのち一以下実施例２の記載と同じ処理し、淡黄
色の低融点結晶１２　ｆｒ（純ＪＩ９２．３　％、　ｒ
ｎｐ３８〜４２℃）を得る。

該１−エチル−５−メルカプト−テトラゾールは、ヒド
ラジン水和物を基にして８４．９１の収率である。水晶
をエタノール／石油エーテル混合液で再結すると−ｍｐ
５０℃の純ｉ９９．７％の白色結晶を得る〇 実施例４ 実施例２の記載と同じアジ化ナトリウム含有の８０℃の
反応液に、フェニルインチオシ了す−）１３．５ｆｒ（
０，１モル）を１時間かけて滴下する　更に４時間攪拌
を継続したのち、約１／２童に濃縮【、水３０ＩＩｇを
加え２０ｔ？：に冷却する。

次に、エーテルｌＯ−で２回反応液を抽出し洗ａｔたの
ち、濃塩酸１２．５　ｆｒ　（０，１２−ｅニル）を加
え結晶を析出させ、Ｐ別したのち冷水で洗滌し、１−フ
ェニル−５−メルカプト−テトラゾール１５．１ｐｒｒ
純度９．８．１４−　ｍｐｌ　４８〜１４９℃）を得る
。

核１−フェニルー５−メルカプトーテトラゾールは、ヒ
ドラジン水和物を基にＩで８３．３％の収率である。水
晶をエタノール／石油エーテル混合液で再結晶すると、
純度９９．９％、ｍｐ１５０℃の結晶を得る。

実ＩＭ例５ ３０ｔの４つ目フラスコに一冷却器、温ｉ計−気体導入
管および攪拌機をとりつけ、Ｎａ（ＪＨ。

０．６１ｋｆ（純度９３１１５．１５モル）と水５チ含
有のエタノール４．８　ｋｆ’＃仕込み、４０〜５０℃
で２時間攪拌して溶解する。その後、ＮＨ，Ｎｉ−１！
・）１，００．７５　ｋｆ（純度１００ｑｂ、１５モル
）？加え、冷却し１５℃に保ちなめ工ら、気体導入管力
）ら亜鞘酸工千ル１．７ｋｆ（２２，５モル）？３時間
で反応液中に吹き込む。その後、更に４時間該温度に保
ち反応させたのち、徐々に昇温する。

昇温し反応液温が４０℃に達したら一派Ｆｆ：′″Ｆ゛
でエタノールを溜置させる。約２．６ｋｆのエタノ−ル
か願出！たところで濃縮を止め、水１．４ｔを加え一了
ジ化ナト１１ウム反応液を調整する７続いて更１Ｆ昇温
するか、７０℃になると一内容物は寸べて俗解１透明な
溶液になる。

この反応液にメチルイソ千オン了ナート１，１５Ｎ＃（
１５，１５モル）を３時間で滴下し、更に２時間攪拌を
継続したのち減圧下濃縮し、約２．２紛のユタノールが
願出したところで濃縮を止め、冷却し、不溶物を除去し
たのち、濃塩酸１．６６ｋｙ（１６モル）を加え０〜５
℃に冷却し、析出Ｉた１−メチル−５−メルカプト−テ
トラゾールの淡黄色結晶１．４３均（純度９４．６％、
　ｍｐｌ　０７〜１１２℃）’）Ｐ別する。゛ 計結晶をよ、ヒドラジン水和物を３、基にして８２．１
％の収率である また、ｐ液を２００−の酢酸工千ルで３回抽出し一該酢
酸エチル層を濃縮し乾固すると、更に９３ｒｒの純度９
２．４％の１−メチル−５−メルカプト−テトラゾール
（ヒドラジン水和物を基にして４．９係の収率）を得る
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 α）酸素含有雰囲気中、水ｌＯ重量係以上の含水アルコ
   ールを溶媒とし反応温度４０〜１００℃で一了ジ化アル
   カ１１金属１モルに対して、一般式 ％式％：： Ｃ式中鳩は、メチル基、エチル基、フェニル基を表す） で示されるインチオシアン酸エステルヲ０．９〜１、２
   モル反応させることを特徴とする。一般式ｃ式中４は、
   メチル基、エチル基、フェニル基を表す） で示される１−置換−５−メルカプト−テトラゾールの
   製造法・ Ｃ２）　　ヒドラジン、了ルカＩＩ金属水酸化物および
   炭素原子数１〜４のアルキル基を有する亜硝酸アルキル
   の反応液に、酸素含有雰囲気中、水１０重重量板上の含
   水アルコールを溶媒とし反応温度４０〜１００℃で、ヒ
   ドラジン１モルに対して、一般式 ％式％ ｃ式中鳩は、メチル基、エチル基、フェニル基を表す） で示されるイソチオシアン酸エステルｅ　０．９〜１．
   ２モル反応させることを特徴とする。一般式ｃ式中鵬は
   、メチル基、エチル基、フェニル基を表す） で示される１−置換、−５−メルカプト−テトラゾール
   の製造法。 Ｏ）ヒドラジン、アルカリ金属水酸化物および炭素原子
   数１〜４のアルキル基を有する亜硝酸アルキルの反応液
   が、水１０重ｆ％以下の含水アルコールを溶媒と１．て
   反応温度−５〜６０℃で。 ヒドラジン１モルに対して１アルカ１１金属水酸化物０
   ．９〜１．１モルおよび炭素原子数１〜４０アルキル基
   を有する亜硝酸アルキル】〜１．５モルを反応Ｉたもの
   である特許請求の範囲、ＩＦ２項記載の１−置換−５−
   メルカプト−テトラゾールの製造法。