JPS60209582A - Ｄｄｂの合成方法 - Google Patents
Ｄｄｂの合成方法Info
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- JPS60209582A JPS60209582A JP59067229A JP6722984A JPS60209582A JP S60209582 A JPS60209582 A JP S60209582A JP 59067229 A JP59067229 A JP 59067229A JP 6722984 A JP6722984 A JP 6722984A JP S60209582 A JPS60209582 A JP S60209582A
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- acid alkyl
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はジアルキル−４，４′−ジアルコキシ−５、６
、５’ 、 ６’−ジメチレンジオキシビフエニルー２
．２′−ジカルボキシレート、特にジメチル−４，４′
−ジメトキシ−５、６、５’ 、 ６’−ジメチレンジ
オキシビフェニル−２、２’−ジカルボキシレート（以
下ＤＤＢと略称する）の合成ならびにその医薬製剤の製
法に関する。
、５’ 、 ６’−ジメチレンジオキシビフエニルー２
．２′−ジカルボキシレート、特にジメチル−４，４′
−ジメトキシ−５、６、５’ 、 ６’−ジメチレンジ
オキシビフェニル−２、２’−ジカルボキシレート（以
下ＤＤＢと略称する）の合成ならびにその医薬製剤の製
法に関する。
上記ＤＤＢ類の化合物は次の一般式囚を宵する。
（式中、Ｒ（ｘ ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７マたＩｔ
＠ ｃ４Ｈ０ｔｘルアルキル基、あるいは芳香族基であ
り、Ｒ’ ｌ１ｌｒＨ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７マ
たは芳香族基である）式中のＢとＲ′の取るアルキル基
の組合せと、分子式および化合物の１種点は下表のとお
りである。
＠ ｃ４Ｈ０ｔｘルアルキル基、あるいは芳香族基であ
り、Ｒ’ ｌ１ｌｒＨ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７マ
たは芳香族基である）式中のＢとＲ′の取るアルキル基
の組合せと、分子式および化合物の１種点は下表のとお
りである。
ＤＤＢと略称する場合には広義には上記定義の一群の化
合物を指すが、上式中Ｒ＝ Ｒ’ ＝ ＣＨ３の化合物
はその最も代表的な特定化合物である。
合物を指すが、上式中Ｒ＝ Ｒ’ ＝ ＣＨ３の化合物
はその最も代表的な特定化合物である。
また上記一般式（んの化合物には、次の（Ｂｌ、ｆｃ）
及び（Ｄ）６種のレギオ異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅ
ｒ ）が存在する。
及び（Ｄ）６種のレギオ異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅ
ｒ ）が存在する。
上式中、Ｂ ＝ （？Ｈ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈγ、Ｃ’
、ＨＱｆりはＡｒで、Ｒ’ ＝ Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５
、Ｃ３Ｈ，”ｌ’たはＡｒ″７′−ある。
、ＨＱｆりはＡｒで、Ｒ’ ＝ Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５
、Ｃ３Ｈ，”ｌ’たはＡｒ″７′−ある。
爺近の研究結果によれば、上記ＤＤＢ類化合物は慢性肝
炎や、それに由来する肝硬変の治療薬として存留である
。これらのＤＤＢは朝鮮五味子（５ｃｈｉｚａｎｄｒａ
ｅ Ｃｈｉｎｅｓｉｓ ）なる植物の種核から単離され
る諸成分の一つであるシヂンドリンＣのレイオ異性体の
合成のための中間体であって、多形転移性物質で、水溶
性であるが大抵の有機溶媒には可溶性である。
炎や、それに由来する肝硬変の治療薬として存留である
。これらのＤＤＢは朝鮮五味子（５ｃｈｉｚａｎｄｒａ
ｅ Ｃｈｉｎｅｓｉｓ ）なる植物の種核から単離され
る諸成分の一つであるシヂンドリンＣのレイオ異性体の
合成のための中間体であって、多形転移性物質で、水溶
性であるが大抵の有機溶媒には可溶性である。
ＤＤＥは、没食子酸（３，４，５−トリオキシ安息香酸
）を出発物質として使用し、酸の存在下カルビノールで
エステル化し、このエステルは硫酸ジメチルなどのアル
キル化剤で処理してモノアルキル誘導体を得、へロケ８
ン化メチレンを以てメチレン化してアルキル６．４−メ
チレンジオキシ−５−アルコキシベンゾエートを生成さ
せ、これをハロケゞンで処’ｆｌｌして−ｙルキル２−
ハロー３．４−メチレンジオキシ−５−アルコキシベン
ゾエートを得、發後にこれを銅ブロンズによるウルマン
反応にかけて造られる。
）を出発物質として使用し、酸の存在下カルビノールで
エステル化し、このエステルは硫酸ジメチルなどのアル
キル化剤で処理してモノアルキル誘導体を得、へロケ８
ン化メチレンを以てメチレン化してアルキル６．４−メ
チレンジオキシ−５−アルコキシベンゾエートを生成さ
せ、これをハロケゞンで処’ｆｌｌして−ｙルキル２−
ハロー３．４−メチレンジオキシ−５−アルコキシベン
ゾエートを得、發後にこれを銅ブロンズによるウルマン
反応にかけて造られる。
例１（製造例）
ａ）没食子酸メチル（１）の製造。
没食子酸５０ｋＬ メタノール１２０ｋｇ及び硫酸１０
ｋｌｉ＋を６時間還流した。１００Ｃに冷却後、水３０
０ ｋｌ？を加え一夜放置した。沈殿物を集め、水洗後
乾燥器で乾燥して４０ｋｇの化合物（１）を得た。
ｋｌｉ＋を６時間還流した。１００Ｃに冷却後、水３０
０ ｋｌ？を加え一夜放置した。沈殿物を集め、水洗後
乾燥器で乾燥して４０ｋｇの化合物（１）を得た。
ｍ、ｐ、 ２００−２０４℃、収率７０％であった。
ｂ）メチル−６，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベン
ゾエートＣｎ）の製造。
ゾエートＣｎ）の製造。
化合物（１）をホウ酸ナトリウム２３ｋｇの溶液に添加
した。攪拌下、硫酸ジメチル２９ｋｇおよび水酸化す）
ＩＪウム溶液を共に上記溶液中に滴下した。
した。攪拌下、硫酸ジメチル２９ｋｇおよび水酸化す）
ＩＪウム溶液を共に上記溶液中に滴下した。
この溶液を数時間放置してから、ａ硫酸でｐＨ３−４に
酸性化した。この酸性溶液な醋酸エチル１００ｋｌｉ’
宛使用して６回抽出した。醋酸エチル抽出物を合せ、無
水茫硝で乾燥した。有賊溶剤の除去後、無色残留物（Ｉ
ｌ）５に＆を得た。ｍ、ｐ、は１１８−１２０°Ｃで、
収率は６８％であった。
酸性化した。この酸性溶液な醋酸エチル１００ｋｌｉ’
宛使用して６回抽出した。醋酸エチル抽出物を合せ、無
水茫硝で乾燥した。有賊溶剤の除去後、無色残留物（Ｉ
ｌ）５に＆を得た。ｍ、ｐ、は１１８−１２０°Ｃで、
収率は６８％であった。
Ｃ）メチル６．４−メチレンジオキシ−５−メトキシベ
ンゾエート（ＩＩＩ）の製造。
ンゾエート（ＩＩＩ）の製造。
化合物（ＩＩ）１４ｋｇをアセトンに溶解し、次いでジ
ョーダメタン４７ｋｇおよび無水炭酸カリ５８ゆを添加
し、４０時間攪拌した、炭酸カリを濾去した。＃液を濃
縮して黄色結晶（Ｉｌｌ） １０ ｋｌ？を得た。
ョーダメタン４７ｋｇおよび無水炭酸カリ５８ゆを添加
し、４０時間攪拌した、炭酸カリを濾去した。＃液を濃
縮して黄色結晶（Ｉｌｌ） １０ ｋｌ？を得た。
ｍ、ｐ、は８６−８９℃であった。
ｄ）メチル２−ブロモー６．４−メチレンジオキシ−５
−メトキンベンゾエート（■）の製造、４．６に９の臭
素を含有する氷醋酸を、化合物■６ゆと氷醋酸４０ ｋ
ｇとの混合物に攪拌下徐々に６時間にわたり添加した。
−メトキンベンゾエート（■）の製造、４．６に９の臭
素を含有する氷醋酸を、化合物■６ゆと氷醋酸４０ ｋ
ｇとの混合物に攪拌下徐々に６時間にわたり添加した。
攪拌をさらに２時間つづけた。反応混合物冷却後水４８
０ ｋｇを添加した。沈澱物（ＩＶ）を集め、エチルア
ルコール中で再結晶を行イ精製して８′Ｋｇを得た。ｍ
、ｐ、 ９９−１０４°Ｃ。
０ ｋｇを添加した。沈澱物（ＩＶ）を集め、エチルア
ルコール中で再結晶を行イ精製して８′Ｋｇを得た。ｍ
、ｐ、 ９９−１０４°Ｃ。
収率４５％であった。
ｅ）ジメチル−４，４′−ジメトキンー５．６゜５’、
６’−ジメチレンジオキシビフェニル−２゜２′−シカ
ルボギシレ−１−（Ｖ）の製造。
６’−ジメチレンジオキシビフェニル−２゜２′−シカ
ルボギシレ−１−（Ｖ）の製造。
精製した２−ブロモ化合物（ＩＶ） ２．５ ｋ＆ 、
銅ブロンズ１，７ユおよびジメチルフォルムアミド７．
５ユを攪拌下２時間還流させた。溶剤ジメチルフォルム
アミドを減圧下除去した後、残留物をベンゼン：ジクロ
ロメタンの１ユ１混合物で抽出した。抽出物から白色粉
末１．２ユを得、これをジクロロメタンおよびエタノー
ル中で再結晶して純粋生成物（Ｖ） １ ｋｇを得た（
収率約８０％）。
銅ブロンズ１，７ユおよびジメチルフォルムアミド７．
５ユを攪拌下２時間還流させた。溶剤ジメチルフォルム
アミドを減圧下除去した後、残留物をベンゼン：ジクロ
ロメタンの１ユ１混合物で抽出した。抽出物から白色粉
末１．２ユを得、これをジクロロメタンおよびエタノー
ル中で再結晶して純粋生成物（Ｖ） １ ｋｇを得た（
収率約８０％）。
最終生成物は１５Ｂ−１６０°Ｃおよび１７９−１８１
°Ｃの融点をそれぞれ有する二つの結晶形を有すること
を示したが、双方共上昇した５ＧＰＴレベルを引き下げ
るのに有効であった。
°Ｃの融点をそれぞれ有する二つの結晶形を有すること
を示したが、双方共上昇した５ＧＰＴレベルを引き下げ
るのに有効であった。
例２（製造例）
本例は上記一般式ＦＤ＋においてＲ＝ ＣＨ３ＤＤＢ
化合物の合成例である。５２０ ｍｌテトラヒドロフラ
ン中ジメチル４，４′−ジメトキシ−５、６、５’ 。
化合物の合成例である。５２０ ｍｌテトラヒドロフラ
ン中ジメチル４，４′−ジメトキシ−５、６、５’ 。
６′−ジメチレンジオキシぎフェニル ジカルボキシレ
ート１５，９の溶液ｆ ６．３ Ｅｌのリナウムアルミ
ニウムハイドライ−と共に（産拌６０−６５℃で６時間
攪拌した。放冷後、反応混合物をエチルアセテート及び
２０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。有機層から１
２ｇの針状結晶を得た。メタノールで再結晶後純粋なジ
メチレンジオキシビフェニル−２，２′−シクロヘラ０
テンエーテル（ｍ＋ｐ＋１７０−１７２℃）１０ｇを得
た。
ート１５，９の溶液ｆ ６．３ Ｅｌのリナウムアルミ
ニウムハイドライ−と共に（産拌６０−６５℃で６時間
攪拌した。放冷後、反応混合物をエチルアセテート及び
２０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。有機層から１
２ｇの針状結晶を得た。メタノールで再結晶後純粋なジ
メチレンジオキシビフェニル−２，２′−シクロヘラ０
テンエーテル（ｍ＋ｐ＋１７０−１７２℃）１０ｇを得
た。
上記生成物０．６９を５ ｍｌの乾燥ピリジン中、０．
９ｇのトシルクロリドと共に湯浴上３時間加熱した。−
夜放［δ後、それを氷水中に注いで０．６５Ｉの白色沈
澱を集めた。粗生成物をベンゼン溶謀で再結晶して無色
の結晶（ｍ、ｐ、 ２８３−２８５’Ｃ）を得、これが
４．４′−ジメトキシ−５，６゜５’ ＋ ６’ −”
メチレンジオキンビフェニル−２゜２′−ンクロヘデテ
ンエーテルであることを確認した。
９ｇのトシルクロリドと共に湯浴上３時間加熱した。−
夜放［δ後、それを氷水中に注いで０．６５Ｉの白色沈
澱を集めた。粗生成物をベンゼン溶謀で再結晶して無色
の結晶（ｍ、ｐ、 ２８３−２８５’Ｃ）を得、これが
４．４′−ジメトキシ−５，６゜５’ ＋ ６’ −”
メチレンジオキンビフェニル−２゜２′−ンクロヘデテ
ンエーテルであることを確認した。
例６（製剤例）
本例は肝障害治療剤であるＤＤＥの従来Ｏ剤型である錠
剤の吸収度が低いのを改良する火剤の製剤調製例である
。
剤の吸収度が低いのを改良する火剤の製剤調製例である
。
ＤＤＢ丸削 １０，０００ 周当りの処方は次のとおり
であった。
であった。
ＤＤＥ １５ ｇ
Ｔｗｅｅｎ ８０ （界面活性剤）少量ポリエチレング
リコール（ｅ子’ｔ ４０ Ｄ Ｄ −６０００）適量 まずポリエチレングリコールを容器に入れて１００°±
１０℃に加熱υ解した後ＤＤＢ及び乳化のためのＴｗｅ
ｅｎ ８０を添加して攪拌した後九剤製造磯にかけて火
剤を造る。火剤固化液は融点５−１０℃の流動パラフィ
ンである。火剤が完全固化した後石油エーテルで火剤表
面、の流動パラフィンを洗い去る。石油エーテルを遠心
分離機で振り落した後糖衣をかげて糖衣欠削とする。
リコール（ｅ子’ｔ ４０ Ｄ Ｄ −６０００）適量 まずポリエチレングリコールを容器に入れて１００°±
１０℃に加熱υ解した後ＤＤＢ及び乳化のためのＴｗｅ
ｅｎ ８０を添加して攪拌した後九剤製造磯にかけて火
剤を造る。火剤固化液は融点５−１０℃の流動パラフィ
ンである。火剤が完全固化した後石油エーテルで火剤表
面、の流動パラフィンを洗い去る。石油エーテルを遠心
分離機で振り落した後糖衣をかげて糖衣欠削とする。
ＤＤＢは、上述のように慢性遷延性、慢性活動性肝炎及
び肝炎後肝硬化を治療する薬物である。
び肝炎後肝硬化を治療する薬物である。
ＤＤＢの従来ρ１らの剤型は、錠剤であった。しかし、
この剤型テはＤＤＥのＱ剤中の分散程度が低いため、吸
収効果が劣り、人体の生物利用度は僅かに服用量の２５
−３０％であり、その他の大部分は、原型薬として糞便
中から排泄され、本薬品の多大な浪費をもたらした。７
ｒこでＤＤＥの生物利用、度を高めるため、木発明者は
、ポリエチレングリコールを分散基質としたＤＤＥを火
剤とする新しい製剤としたのである。
この剤型テはＤＤＥのＱ剤中の分散程度が低いため、吸
収効果が劣り、人体の生物利用度は僅かに服用量の２５
−３０％であり、その他の大部分は、原型薬として糞便
中から排泄され、本薬品の多大な浪費をもたらした。７
ｒこでＤＤＥの生物利用、度を高めるため、木発明者は
、ポリエチレングリコールを分散基質としたＤＤＥを火
剤とする新しい製剤としたのである。
粉末Ｘ−射線回折法、差熱及び差動熱分析法により、本
丸剤は、ＤＤＢの一定程度溶解している固体溶液であり
、およそ５０％のＤＤＥが分子状態で九削基質中に分散
し−Ｃいることが証明された。バスケット遠心法によれ
は、木ＤＤＢ火剤の体外釈放度は錠剤よりも速い。
丸剤は、ＤＤＢの一定程度溶解している固体溶液であり
、およそ５０％のＤＤＥが分子状態で九削基質中に分散
し−Ｃいることが証明された。バスケット遠心法によれ
は、木ＤＤＢ火剤の体外釈放度は錠剤よりも速い。
マウス、はつかネズミ、ラビット及び正常人体の吸収排
泄の研死を通じ、ＤＤＢ丸剤火剤物利用度は錠剤或はＤ
ＤＥ澱粉！＆ ｉ夜いずれよりも優れていることが証明
された。中でも本丸剤の正常人体における吸収率は錠剤
の２．４倍である。また、ＤＤＢ澱粉＋＆Ｍと本丸剤の
ハツカネズミの四塩化炭素による肝損傷予防作用と比較
すると、火剤の有効剤数臨床上は、慢性遷延性と慢性活
動性肝炎及び肝炎波計硬化患者２２４例の治療に用い、
錠剤治療組との対照も行った。その結果、ＤＤＢ丸剤火
剤効大きな差異は見られなかった。
泄の研死を通じ、ＤＤＢ丸剤火剤物利用度は錠剤或はＤ
ＤＥ澱粉！＆ ｉ夜いずれよりも優れていることが証明
された。中でも本丸剤の正常人体における吸収率は錠剤
の２．４倍である。また、ＤＤＢ澱粉＋＆Ｍと本丸剤の
ハツカネズミの四塩化炭素による肝損傷予防作用と比較
すると、火剤の有効剤数臨床上は、慢性遷延性と慢性活
動性肝炎及び肝炎波計硬化患者２２４例の治療に用い、
錠剤治療組との対照も行った。その結果、ＤＤＢ丸剤火
剤効大きな差異は見られなかった。
代理人 浅 村 皓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ＋１１ 酸の存在下没食子酸をカルビノールを以てエス
テル化して没食子酸アルキルエステルとする工程、 没食子酸アルキルエステルをアルキル化剤で処理して没
食子酸アルキルモノアルキルエステルに変換する工程、 この没食子酸アルキルモノアルキルエステルをハロゲン
化メチレンを以てメチレン化してアルキル３．４−メチ
レンジオキシ−５−アルコキンベンゾエートを得る工程
、 アルキルろ、４−メチレンジオキシ−５−アルコキシベ
ンゾエートをハロゲンで処理してアルキル２−ハローろ
、４−メチレンジオキシ−５−アルコキシベンゾエート
とする工程、およびアルキル２−ハロー３．４−メチレ
ンジオキシ５−アルコキシベンデエートヲワルマン反応
にかけてジアルキル４ 、４’−ジアルコキシ−５，６
゜５’ ＋ ６’ −ジメチレンジオキシビフェニル−
２゜２′−ジアルコキシレートであるＤＤＥ化合物を生
成させる工程からなることを特徴とするＤＤＢ製造方法
。 （２） 目的生成物ＤＤＢがジメチル−４，４′−ジメ
トキシ−５、６、５’ 、 ６’−ジメチレンジオキシ
ビフェニル−２，２′−ジカルボキンレートである特許
請求の範囲第１項に記載の方法。 （３） メチレン化工程におけるメチレン化剤としてア
セトン溶媒下ショートメタンまたはジメチルホルムアミ
ド溶媒下ジクロロメタンを使用する特許請求の範囲第１
項に記載の方法。 （４）薬効成分ＤＤＥに分散基質としてポリエチレング
リコール、乳化剤として界面活性剤を加えて調製するこ
とを特徴とする高濃度ＤＤＢ分散高吸収性丸剤の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59067229A JPS60209582A (ja) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | Ｄｄｂの合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59067229A JPS60209582A (ja) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | Ｄｄｂの合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60209582A true JPS60209582A (ja) | 1985-10-22 |
Family
ID=13338874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59067229A Pending JPS60209582A (ja) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | Ｄｄｂの合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60209582A (ja) |
Cited By (10)
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| CN111004206A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-04-14 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种联苯双酯中间体的合成方法 |
-
1984
- 1984-04-04 JP JP59067229A patent/JPS60209582A/ja active Pending
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