CN111004206A - 一种联苯双酯中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药领域，具体公开一种联苯双酯中间体的合成方法，以没食子酸为原料，与固体光气发生酯化反应保护邻二酚羟基，后双甲基化及脱保护，再经溴化、亚甲基化得到所述联苯双酯中间体。本发明所述的联苯双酯中间体的合成方法，采用光气保护邻二酚羟基，保护完全，反应条件温和、工艺简洁、便于操作。通过条件的探索和优化，产品收率和纯度高，且解决了硼砂保护法中的废水问题，无损环境，并且降低了后期工业废水的处理，最大限度地降低整体工艺的成产成本，具有极高的应用。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种联苯双酯中间体的合成方法。
背景技术
联苯双酯( Biphenyldicarboxylate，DDB)是人工合成五味子丙素的中间产物，是研究中药五味子过程中发现的一种新药，临床用于慢性迁延性肝炎伴丙氨酸转氨酶( ALT)升高者，也可用于化学毒物、药物引起的 ALT 升高。
CN86107486A公开了一种联苯双酯的合成方法，其关键中间体2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯目前工业化生产工艺是以没食子酸为原料，先在甲醇中酯化得到甲酯，然后硼砂保护下甲基化，再经溴化、环合得到目标中间体。化学方程式如图1所示。该方法采用硼砂保护甲基化过程中保护不完全，有多甲基化杂质产生，收率低，且产生大量含硼砂废水，较难处理，由于该方法主要存在下述缺点，严重制约工业化生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的不足，本发明提供一种联苯双酯中间体的合成方法，以没食子酸为原料，与固体光气发生酯化反应保护邻二酚羟基，后双甲基化及脱保护，再经溴化、亚甲基化得到所述联苯双酯中间体。
进一步地，上述的联苯双酯中间体的合成方法，包括以下步骤：
S1碳酸酯的合成：
将没食子酸、溶剂、三乙胺、碳酸钠、水加入反应装置，搅拌条件下控制温度10-15℃滴加光气溶液，加毕，于10-15℃保温1小时，静置分去上层水层，有机层浓缩至干，加入甲苯，搅拌30分钟，过滤，烘干得碳酸酯；
S2甲基化物的合成：
将碳酸酯、丙酮、碳酸钾加入反应装置，控制温度20-25℃滴加硫酸二甲酯，加毕，于20-25℃保温4-5小时，负压浓缩尽丙酮，加入水，升温至50±2℃保温2-3小时，冷却至5-10℃保温1小时，过滤，用水漂洗，烘干得甲基化物；
S3溴化物的合成：
将甲基化物、溶剂加入反应装置，控制温度30-35℃滴加溴素，加毕，浓缩回收溶剂，冷却至0-5℃，过滤，使用水漂洗，烘干得溴化物；
S4 2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将溴化物、DMF、碳酸钾、二碘甲烷加入反应装置，升温至90-100℃保温3小时，负压回收DMF后加入水，搅拌冷却至10-15℃，过滤，烘干得所述联苯双酯中间体。
进一步地，上述的联苯双酯中间体的合成方法，步骤S1中，所述光气和没食子酸的摩尔比为1:2-3。
进一步地，上述的联苯双酯中间体的合成方法，步骤S2中，所述碳酸酯、碳酸钾和硫酸二甲酯的摩尔比为1:2-2.5:2-2.5。
进一步地，上述的联苯双酯中间体的合成方法，步骤S4中，所述甲基化物和溴素的摩尔比为1:1.1。
进一步地，上述的联苯双酯中间体的合成方法，步骤S5中，所述溴化物和二碘甲烷的摩尔比为1:1.2。
进一步地，上述的联苯双酯中间体的合成方法，步骤S1和S3中，所述溶剂为二氯甲烷。
进一步地，上述的联苯双酯中间体的合成方法，所述光气溶液为47.2mmol的光气二氯甲烷溶液。
进一步地，上述的联苯双酯中间体的合成方法，步骤S2中，使用冰水漂洗。
本发明所述的联苯双酯中间体的合成方法，采用光气保护邻二酚羟基，保护完全，反应条件温和、工艺简洁、便于操作。通过条件的探索和优化，产品收率和纯度高，且解决了硼砂保护法中的废水问题，无损环境，并且降低了后期工业废水的处理，最大限度地降低整体工艺的成产成本，具有极高的应用。
附图说明
图1为现有技术中联苯双酯中间体的合成方法的合成路线图；
图2为本发明所述的联苯双酯中间体的合成方法的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
一种联苯双酯中间体的合成方法，如图2所示，包括以下步骤：
1、碳酸酯的合成：
将没食子酸20g（117.6mmol）、二氯甲烷100ml、三乙胺1g、碳酸钠15g（141.1mmol）、水30ml加入反应瓶，搅拌下控制温度15℃滴加固体光气14g（47.2mmol）的二氯甲烷溶液，加毕，于15℃保温1小时，静置分去上层水层，有机层浓缩至干，加入甲苯100ml，搅拌30分钟，过滤，烘干得碳酸酯21.9g，收率：95%。
2、甲基化物的合成：
将碳酸酯20g（102.0mmol）、丙酮100ml、碳酸钾31g（224.6mmol）加入反应瓶，控制温度25℃滴加硫酸二甲酯28.3g（224.6mmol），加毕，于25℃保温5小时，负压浓缩尽丙酮，加入水150ml，升温至50±2℃保温3小时，冷却至10℃保温1小时，过滤，少量冰水漂洗，烘干得甲基化物18.2g，收率90%。
3、溴化物的合成：
将甲基化物15g（75.8mmol）、二氯甲烷150ml加入反应瓶，控制温度35℃滴加溴素13.5g（84.4mmol），加毕，浓缩回收二氯甲烷约100ml，冷却至5℃，过滤，少量水漂洗，烘干得溴化物16.5g，收率78.6%。
4、2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将溴化物15g（54.2mmol）、DMF150ml、碳酸钾18g（130mmol）、二碘甲烷17.4g（64.9mmol）加入反应瓶，升温至100℃保温3小时，负压回收大部分DMF后加入水100ml，搅拌冷却至15℃，过滤，烘干得目标化合物14.9g，收率93.7%，HPLC>99.2%。
1H NMR (DMSO，300MHz)δ：3.83（3H，s），3.90（3H，m），6.07（2H，m）,7.08（1H，m）。FAB-MS(m/z)：290(M+H)。
实施例2
一种联苯双酯中间体的合成方法，如图2所示，包括以下步骤：
1、碳酸酯的合成：
将没食子酸20g（117.6mmol）、二氯甲烷100ml、三乙胺1g、碳酸钠15g（141.1mmol）、水30ml加入反应瓶，搅拌下控制温度10℃滴加固体光气11.2g（37.8mmol）的二氯甲烷溶液，加毕，于10℃保温1小时，静置分去上层水层，有机层浓缩至干，加入甲苯100ml，搅拌30分钟，过滤，烘干得碳酸酯22.0g，收率：95.5%。
2、甲基化物的合成：
将碳酸酯20g（102.0mmol）、丙酮100ml、碳酸钾35.2g（255.2mmol）加入反应瓶，控制温度20℃滴加硫酸二甲酯32.2g（255.2mmol），加毕，于20℃保温4小时，负压浓缩尽丙酮，加入水150ml，升温至50±2℃保温2小时，冷却至5℃保温1小时，过滤，少量冰水漂洗，烘干得甲基化物18.4g，收率91%。
3、溴化物的合成：
将甲基化物15g（75.8mmol）、二氯甲烷150ml加入反应瓶，控制温度30℃滴加溴素13.5g（84.4mmol），加毕，浓缩回收二氯甲烷约100ml，冷却至0℃，过滤，少量水漂洗，烘干得溴化物16.2g，收率77.2%。
4、2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将溴化物15g（54.2mmol）、DMF150ml、碳酸钾18g（130mmol）、二碘甲烷17.4g（64.9mmol）加入反应瓶，升温至90℃保温3小时，负压回收大部分DMF后加入水100ml，搅拌冷却至10℃，过滤，烘干得目标化合物14.8g，收率93.1%，HPLC>99.5%。
1H NMR (DMSO，300MHz)δ：3.83（3H，s），3.90（3H，m），6.07（2H，m）,7.08（1H，m）。FAB-MS(m/z)：290(M+H)。
实施例3
一种联苯双酯中间体的合成方法，如图2所示，包括以下步骤：
1、碳酸酯的合成：
将没食子酸20g（117.6mmol）、二氯甲烷100ml、三乙胺1g、碳酸钠15g（141.1mmol）、水30ml加入反应瓶，搅拌下控制温度12℃滴加固体光气16.8g（56.6mmol）的二氯甲烷溶液，加毕，于12℃保温1小时，静置分去上层水层，有机层浓缩至干，加入甲苯100ml，搅拌30分钟，过滤，烘干得碳酸酯22.2g，收率：96%。
2、甲基化物的合成：
将碳酸酯20g（102.0mmol）、丙酮100ml、碳酸钾28.2g（204.2mmol）加入反应瓶，控制温度22℃滴加硫酸二甲酯25.7g（204.2mmol），加毕，于22℃保温4.5小时，负压浓缩尽丙酮，加入水150ml，升温至50±2℃保温2.5小时，冷却至8℃保温1小时，过滤，少量冰水漂洗，烘干得甲基化物18.6g，收率92%。
3、溴化物的合成：
将甲基化物15g（75.8mmol）、二氯甲烷150ml加入反应瓶，控制温度33℃滴加溴素13.5g（84.4mmol），加毕，浓缩回收二氯甲烷约100ml，冷却至4℃，过滤，少量水漂洗，烘干得溴化物16.8g，收率80.0%。
4、2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将溴化物15g（54.2mmol）、DMF150ml、碳酸钾18g（130mmol）、二碘甲烷17.4g（64.9mmol）加入反应瓶，升温至95℃保温3小时，负压回收大部分DMF后加入水100ml，搅拌冷却至12℃，过滤，烘干得目标化合物15.2g，收率95.6%，HPLC>99.3%。
1H NMR (DMSO，300MHz)δ：3.83（3H，s），3.90（3H，m），6.07（2H，m）,7.08（1H，m）。FAB-MS(m/z)：290(M+H)。
本发明采用固体光气保护邻二酚羟基，保护收率>95%,保护后直接双甲基化，省却了酯化合成步骤，且无多甲基化杂质产生，产品收率>90%,纯度>99%,后经溴化、亚甲基化得到目标中间体，总收率63%以上，较专利CN86107486A收率（43.2%）大幅度提升，且无含硼砂废水产生，三废问题得到解决，绿色环保，具有极大的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种联苯双酯中间体的合成方法，其特征在于：以没食子酸为原料，与固体光气发生酯化反应保护邻二酚羟基，后双甲基化及脱保护，再经溴化、亚甲基化得到所述联苯双酯中间体。
2.根据权利要求1所述的联苯双酯中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1碳酸酯的合成：
将没食子酸、溶剂、三乙胺、碳酸钠、水加入反应装置，搅拌条件下控制温度10-15℃滴加光气溶液，加毕，于10-15℃保温1小时，静置分去上层水层，有机层浓缩至干，加入甲苯，搅拌30分钟，过滤，烘干得碳酸酯；
S2甲基化物的合成：
将碳酸酯、丙酮、碳酸钾加入反应装置，控制温度20-25℃滴加硫酸二甲酯，加毕，于20-25℃保温4-5小时，负压浓缩尽丙酮，加入水，升温至50±2℃保温2-3小时，冷却至5-10℃保温1小时，过滤，用水漂洗，烘干得甲基化物；
S3溴化物的合成：
将甲基化物、溶剂加入反应装置，控制温度30-35℃滴加溴素，加毕，浓缩回收溶剂，冷却至0-5℃，过滤，使用水漂洗，烘干得溴化物；
S4 2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将溴化物、DMF、碳酸钾、二碘甲烷加入反应装置，升温至90-100℃保温3小时，负压回收DMF后加入水，搅拌冷却至10-15℃，过滤，烘干得所述联苯双酯中间体。
3.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述光气和没食子酸的摩尔比为1:2-3。
4.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述碳酸酯、碳酸钾和硫酸二甲酯的摩尔比为1:2-2.5:2-2.5。
5.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法，其特征在于：步骤S4中，所述甲基化物和溴素的摩尔比为1:1.1。
6.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法，其特征在于：步骤S5中，所述溴化物和二碘甲烷的摩尔比为1:1.2。
7.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法，其特征在于：步骤S1和S3中，所述溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法，其特征在于：所述光气溶液为47.2mmol的光气二氯甲烷溶液。
9.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法，其特征在于：步骤S2中，使用冰水漂洗。
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