CN103923057A - 一种联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯化方法 - Google Patents

一种联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯化方法 Download PDF

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Abstract

一种联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯化方法，其特征在于：所述联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯如式(VI)所示，其由3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与液溴反应得到，然后在溶剂中通过程序控制重结晶条件使式(VI)所示2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯度大于94.0%，使式(VII)所示2,6-二溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯度（HPLC）少于0.50%，并且收率高于专利报道收率45%左右，

Description

一种联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯化方法。
背景技术
联苯双酯，化学名为4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2,2’-二甲氧羰基联苯，结构式如式（I）所示，
，
它是属于抗肝炎药，用于治疗慢性肝炎的一种新型高效、低毒的药物，并出口韩国、埃及、越南、印尼等多个国家。
最初文献（JPS60209582，《药物化学》，(1)，23-25，1982）报道制备联苯双酯的合成路线1如下：
，
该方法是以没食子酸酸(II)为原料，经甲酯化得(III)，用硼砂和苯环上邻位二羟基螯合再单甲醚化得(IV)，用二碘甲烷作环合剂进行环合反应得(V)，溴化得(VI)，乌尔曼反应制得联苯双酯(I)。
该方法起始原料市场易得，价格低廉，但是由(IV)环合制备(V)使用比较昂贵的二碘甲烷试剂不适合工业化。目前已经使用价格低廉的二氯甲烷（JPS60209582，《化工中间体》，(1)，20-23，2008）代替价格昂贵的二碘甲烷作为换合剂。
路线1中由(V)溴化制备2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)，溴化反应选择性不好，并产生杂质2,6-二溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VII)，杂质(VII)很难出去。如果通过多次重结晶
，
提纯化合物(VI)，则溴化反应收率不高，增加了产品联苯双酯的成本。研究人员（CN1073438，《沈阳药科大学学报》，15(3)，190-192，1998）分析了2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的结构特点后，发现羟基的定位效应不仅比甲氧基强，而且其空间位阻也较甲氧基小。认为若对2-溴-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(IV)进行溴化，可以得到单一的2-溴化合物，然后再环合，将会使2-溴-3, 4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)中的杂质2,6-二溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VII)降低。合成路线2如下：
，
路线2将价格较为昂贵的原料溴的溴化反应提前至环化反应，中间体(VI) 中杂质2,6-二溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VII)大降低了，但是联苯双酯总的成本也增加了。
文献（《武汉化工学院学报》，23(3)，5-7，2001）中提出了一条新的制备方法，合成路线3如下：
，
我们通过实验验证发现：合成路线3制备出的中间体(VI)通过HPLC检测，未检出杂质(VII)，但是合成路线3反应步骤长，总收率低，三废量大增。产品成本和“合成路线1”及“合成路线2”制备出的产品成本比较，成本成倍增加，没有工业化的价格优势和环保优势。
比较有成本优势的制备方法“合成路线1”和“合成路线2”：如果采用“合成路线1”制备联苯双酯（即不将价格较为昂贵的原料溴素的溴化反应提前至环化反应前），通过采用先进的制备设备、严格控制结晶纯化条件，将2-溴-3, 4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)中的杂质2,6-二溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VII)的纯度少于0.50%，2-溴-3, 4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI) 的纯度≥94.0%，此工艺路线将成为最佳的工业化工艺路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯化式(VI)所示的2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是，一种联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯化方法，所述联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯如式(VI)所示，其由3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与液溴反应得到，然后在溶剂中通过程序控制重结晶条件使式(VI)所示2-溴-3, 4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯度大于94.0%，使式(VII)所示2,6-二溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯度小于0.50%；
所述程序控制为：
所述重结晶条件的降温析晶过程的温度设定范围为所述溶剂的回流温度至25℃，用时为60~1000分钟，搅拌速度为0.5~15转/分钟；
所述重结晶条件的析晶保温过程的温度为20~40℃，用时0~300分钟，搅拌速度为0.5~15转/分钟；
离心，用冷甲醇320g洗涤，在60℃真空干燥得类白色固体，即联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1、上述方案中，较佳的方案为所述纯化过程的溶剂的为甲醇。
2、上述方案中，较佳的方案是所述重结晶条件的降温析晶过程的温度设定范围为65~25℃，用时为250~300分钟，搅拌速度为2~5转/分钟。
3、上述方案中，较佳的方案是所述重结晶条件的析晶保温过程的温度为28.0~33.0℃，用时为90分钟，搅拌速度为2~5转/分钟。
4、上述方案中，较佳的方案是所述2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与所述溶剂的重量比为0.5:1~6:1。
5、上述方案中，较佳的方案是所述2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与所述溶剂的重量比为1.5:1。
本发明的原理以及有益效果：本发明提供一种通过控制升温程序纯化式(IV)所示的2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的方法，使式(VI)所示2-溴-3, 4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯度大于94.0%，使式(VII)所示2,6-二溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯度（HPLC）少于0.50%，收率高于专利报道收率45%左右，并已实现工业化生产。 
具体实施方式
下面实施例对本发明作进一步描述：
实例中所用到的高效液相色谱分析方法及其条件：
色谱柱：GL Sciences inertsil ODS-SP  250mm×4.6mm，5um；
检测器：UV检测器；  检测波长：280nm；  柱温：40℃；
流动相：纯水：乙腈=35：65（V/V）；  流速：1.0mL/min
样品配置：取样品20mg溶解在70mL流动相中溶解；  进样量：20uL。
实施例1
参考JPS60209582制备
2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)粗品的制备
在干燥的10L反应釜中加入原料3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(V)为525g，二氯甲烷为8500g，冰醋酸为500g。搅拌溶解，降温至-6～-8℃。缓慢滴加溴素404g，滴加时间3小时，整个滴加过程中保持反应液温度在-6～-8℃。滴加完毕，在-5℃保温搅拌3小时。
保温结束，缓慢向反应液中加入5%硫代硫酸钠水溶液2L，搅拌30分钟，静置分层，有机层用5%碳酸氢钠水溶液2L洗涤，静置分层。有机层加入10L单口烧瓶中旋蒸溶剂，单口烧瓶中加入甲醇450mL，旋蒸溶剂，得到(VI)粗品为529.6g（收率为73.35%，HPLC为83.32%（面积归一法），杂质(VII)HPLC为8.43%（面积归一法），原料(V)HPLC为7.76%（面积归一法））。
实施例2为将实施例1制备的(VI)粗品通过常规重结晶方法制备得到的产品，为更好的和本发明中实施例进行比较。
实施例2
参考JPS60209582制备
2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)的纯化
通过实施例1中制备的2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)粗品为53.0g，甲醇79g加入1000mL烧瓶中，缓慢升温至回流，固体全溶后继续搅拌30分钟。用6小时缓慢降温至30℃，在30℃保温3小时。过滤，用冷甲醇40mL洗涤，在60℃真空干燥得类白色(VI)产品为35.8g（收率为49.58%，HPLC为87.79%（面积归一法），杂质(VII)HPLC为6.43%（面积归一法），原料(V)HPLC为5.76%（面积归一法））。
实施例3
2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)的纯化
通过实施例1中制备的2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)粗品为529.6g，甲醇790g加入10L反应釜中，缓慢升温至回流，固体全溶后降温至40℃，用氮气压至结晶釜。
设定结晶釜程序升温为：由25℃至65℃，用时60分钟，搅拌速度为80转/分钟。
设定结晶釜保温为：为64~65℃，用时30分钟，搅拌速度为80转/分钟。
设定结晶釜程序降温为：由65℃至30℃，用时300分钟，搅拌速度为2转/分钟。
设定结晶釜保温为：为29.5~30.2℃，用时180分钟，搅拌速度为3转/分钟。
离心，用冷甲醇320g洗涤，在60℃真空干燥得类白色(VI)产品为375.5g（收率为52.01%，HPLC为95.93%（面积归一法），杂质(VII)HPLC为0.18%（面积归一法），原料(V)HPLC为3.84%（面积归一法））。
实施例4
2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)的纯化
通过实施例1中制备的2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)粗品为523.0 g，甲醇790g加入10L反应釜中，缓慢升温至回流，固体全溶后降温至40℃，用氮气压至结晶釜。
设定结晶釜程序升温为：由25℃至65℃，用时60分钟，搅拌速度为80转/分钟。
设定结晶釜保温为：为64~65℃，用时30分钟，搅拌速度为80转/分钟。
设定结晶釜程序降温为（重结晶降温析晶过程）：由65℃至28℃，用时300分钟，搅拌速度为4转/分钟。
设定结晶釜保温为（重结晶析晶保温过程）：为29.5~30.2℃，用时100分钟，搅拌速度为4转/分钟。
离心，用冷甲醇320g洗涤，在60℃真空干燥得类白色(VI)产品为370.4g（收率为51.30%，HPLC为95.01%（面积归一法），杂质(VII)HPLC为0.32%（面积归一法），原料(V)HPLC为4.03%（面积归一法））。
实施例5
2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)的纯化
通过实施例1中制备的2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)粗品为523.1g，甲醇790g加入10L反应釜中，缓慢升温至回流，固体全溶后降温至40℃，用氮气压至结晶釜。
设定结晶釜程序升温为：由25℃至65℃，用时60分钟，搅拌速度为80转/分钟。
设定结晶釜保温为：为64~65℃，用时30分钟，搅拌速度为80转/分钟。
设定结晶釜程序降温为（重结晶降温析晶过程）：由65℃至25℃，用时300分钟，搅拌速度为5转/分钟。
设定结晶釜保温为（重结晶析晶保温过程）：为31.5~32.2℃，用时90分钟，搅拌速度为5转/分钟。
离心，用冷甲醇320g洗涤，在60℃真空干燥得类白色(VI)产品为365.8g（收率为50.66%，HPLC为94.33%（面积归一法），杂质(VII)HPLC为0.41%（面积归一法），原料(V)HPLC为5.14%（面积归一法））。
实施例6
2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)的纯化
通过实施例1中制备的2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(VI)粗品为522.8g，甲醇790g加入10L反应釜中，缓慢升温至回流，固体全溶后降温至40℃，用氮气压至结晶釜。
设定结晶釜程序升温为：由25℃至65℃，用时60分钟，搅拌速度为80转/分钟。
设定结晶釜保温为：为64~65℃，用时30分钟，搅拌速度为80转/分钟。
设定结晶釜程序降温为（重结晶降温析晶过程）：由65℃至28℃，用时300分钟，搅拌速度为3转/分钟。
设定结晶釜保温为（重结晶析晶保温过程）：为29.5~30.2℃，用时90分钟，搅拌速度为3转/分钟。
离心，用冷甲醇320g洗涤，在60℃真空干燥得类白色(VI)产品为375.4g（收率为51.99%，HPLC为95.75%（面积归一法），杂质(VII)HPLC为0.21%（面积归一法），原料(V)HPLC为3.84%（面积归一法））。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯化方法，其特征在于：所述联苯双酯中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯如式(VI)所示，其由3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与液溴反应得到，然后在溶剂中通过程序控制重结晶条件使式(VI)所示2-溴-3, 4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯度大于94.0%，使式(VII)所示2,6-二溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的纯度小于0.50%；
所述程序控制为：
所述重结晶条件的降温析晶过程的温度设定范围为所述溶剂的回流温度至25℃，用时为60~1000分钟，搅拌速度为0.5~15转/分钟；
所述重结晶条件的析晶保温过程的温度为20~40℃，用时0~300分钟，搅拌速度为0.5~15转/分钟。
2.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于：所述纯化过程的溶剂的为甲醇。
3.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于：所述重结晶条件的降温析晶过程的温度设定范围为65~25℃，用时为250~300分钟，搅拌速度为2~5转/分钟。
4.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于：所述重结晶条件的析晶保温过程的温度为28.0~33.0℃，用时为90分钟，搅拌速度为2~5转/分钟。
5.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于：所述2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与所述溶剂的重量比为0.5:1~6:1。
6.根据权利要求5的纯化方法，其特征在于：所述2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与所述溶剂的重量比为1.5:1。
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