CN111018825A - 一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药领域，具体公开一种2‑溴‑3,4‑亚甲二氧基‑5‑甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，以没食子酸为原料，与元甲酸三乙酯或元甲酸三甲酯发生酯化反应保护邻二酚羟基，后双甲基化及脱保护，再经溴化、亚甲基化得到所述2‑溴‑3,4‑亚甲二氧基‑5‑甲氧基苯甲酸甲酯。本发明所述的2‑溴‑3,4‑亚甲二氧基‑5‑甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，采用采用元甲酸三甲酯或元甲酸三乙酯保护邻二酚羟基，保护完全，反应条件温和、工艺简洁、便于操作。通过条件的探索和优化，产品收率和纯度高，且解决了硼砂保护法中的废水问题，无损环境，并且降低了后期工业废水的处理，最大限度地降低整体工艺的成产成本，具有极高的应用。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
联苯双酯( Biphenyldicarboxylate，DDB)是人工合成五味子丙素的中间产物，是研究中药五味子过程中发现的一种新药，临床用于慢性迁延性肝炎伴丙氨酸转氨酶( ALT)升高者，也可用于化学毒物、药物引起的 ALT 升高。
CN86107486A公开了一种联苯双酯的合成方法，其关键中间体2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯目前工业化生产工艺是以没食子酸为原料，先在甲醇中酯化得到甲酯，然后硼砂保护下甲基化，再经溴化、环合得到目标中间体。化学方程式如图1所示。该方法采用硼砂保护甲基化过程中保护不完全，有多甲基化杂质产生，收率低，且产生大量含硼砂废水，较难处理，由于该方法主要存在下述缺点，严重制约工业化生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的不足，本发明提供一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，以没食子酸为原料，与元甲酸三乙酯发生反应保护邻二酚羟基，后双甲基化及脱保护，再经溴化、亚甲基化得到所述2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
进一步地，上述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
步骤1）：将没食子酸、甲苯、元甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应瓶，氮气保护下升温至100-105℃回流保温8-10小时，冷却至0-5℃，过滤得原甲酸苯酯；
步骤2）：将原甲酸苯酯、丙酮、碳酸钾加入反应瓶，控制温度20-25℃滴加硫酸二甲酯，加毕，于20-25℃保温4-5小时，负压浓缩尽丙酮，加入水，升温至50±2℃保温2-3小时，冷却至5-10℃保温1小时，过滤，使用水漂洗，烘干得甲基化物；
步骤3）：将甲基化物、水加入反应瓶，加入盐酸，于20-25℃搅拌6-8小时反应完全，冷却至0-5℃，过滤，烘干得甲基化物；
步骤4）：将甲基化物、二氯甲烷加入反应瓶，控制温度30-35℃滴加溴素，加毕，浓缩回收二氯甲烷，冷却至0-5℃，过滤，水漂洗，烘干得溴化物；
步骤5）：将溴化物、DMF、碳酸钾、二碘甲烷加入反应装置，升温至90-100℃保温3小时，负压回收DMF后加入水，搅拌冷却至10-15℃，过滤，烘干得所述2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
进一步地，上述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，所述步骤1）中没食子酸与元甲酸三乙酯的摩尔比为1:1.5-2。
进一步地，上述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，所述步骤2）中原甲酸苯酯与碳酸钾和硫酸二甲酯的摩尔比为1:2:2。
进一步地，上述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，所述步骤4）中甲基化物和溴素的摩尔比为1:1.1。
进一步地，上述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，所述步骤5）中溴化物和二碘甲烷的摩尔比为1:1.2。
进一步地，上述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，所述步骤1）中在氮气保护下升温。
进一步地，上述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，所述步骤2）中使用冰水漂洗。
进一步地，上述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，所述步骤3）中采用TLC分析反应是否完全。
进一步地，上述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，所述步骤3）中盐酸为36%盐酸。
本发明还提供另外一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，所述元甲酸三乙酯使用等摩尔量的元甲酸三甲酯替换，得所述2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
本发明所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，采用元甲酸三甲酯或元甲酸三乙酯保护邻二酚羟基，保护完全，反应条件温和、工艺简洁、便于操作。通过条件的探索和优化，产品收率和纯度高，且解决了硼砂保护法中的废水问题，无损环境，并且降低了后期工业废水的处理，最大限度地降低整体工艺的成产成本，具有极高的应用。
附图说明
图1为现有技术中2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法的合成路线图；
图2为本发明所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法的合成路线图；
图3为本发明另一种所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，如图2所示，包括以下步骤：
1、化合物1的合成：
将没食子酸20g（117.6mmol）、甲苯100ml、元甲酸三乙酯30g（202.7mmol）、对甲苯磺酸0.1g加入反应瓶，氮气保护下升温至100℃回流保温8小时，冷却至0℃，过滤得原甲酸苯酯（化合物1）25.5g，收率96%。
2、甲基化物（化合物2）的合成：
将化合物1 25g（110.6mmol）、丙酮100ml、碳酸钾31g（224.6mmol）加入反应瓶，控制温度20℃滴加硫酸二甲酯28.3g（224.6mmol），加毕，于20℃保温4小时，负压浓缩尽丙酮，加入水150ml，升温至50±2℃保温2小时，冷却至5℃保温1小时，过滤，少量冰水漂洗，烘干得甲基化物（化合物2）25.3g，收率90%。
3、脱保护（化合物5的合成）：
将化合物2 25g（98.4mmol），水120ml加入反应瓶，加入36%盐酸10g，于20℃搅拌6小时，TLC分析反应完全，冷却至0℃，过滤，烘干得化合物5 22.2g，收率95%。
4、溴化物的合成：
将甲基化物15 g（75.8mmol）、二氯甲烷150ml加入反应瓶，控制温度30℃滴加溴素13.5g（84.4mmol），加毕，浓缩回收二氯甲烷约100ml，冷却至0-5℃，过滤，少量水漂洗，烘干得溴化物16.5g，收率78.6%。
5、2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将溴化物15g（54.2mmol）、DMF150ml、碳酸钾18g（130mmol）、二碘甲烷17.4g（64.9mmol）加入反应瓶，升温至90℃保温3小时，负压回收大部分DMF后加入水100ml，搅拌冷却至10℃，过滤，烘干得目标化合物14.9g，收率93.7%，HPLC>99.2%。
1H NMR (DMSO，300MHz)δ：3.83（3H，s），3.90（3H，m），6.07（2H，m）,7.08（1H，m）。FAB-MS(m/z)：290(M+H)。
实施例2
一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，如图3所示，包括以下步骤：
1、化合物3的合成：
将没食子酸20g（117.6mmol）、甲苯100ml、元甲酸三甲酯25g（235.2mmol）、对甲苯磺酸0.1g加入反应瓶，氮气保护下升温至105℃回流保温8-10小时，冷却至5℃，过滤得原甲酸苯酯（化合物3）20.5g，收率97%。
2、甲基化物（化合物4）的合成：
将化合物3 20g（106.1mmol）、丙酮100ml、碳酸钾29.3g（212.2mmol）加入反应瓶，控制温度25℃滴加硫酸二甲酯26.7g（212.2mmol），加毕，于25℃保温5小时，负压浓缩尽丙酮，加入水150ml，升温至50±2℃保温3小时，冷却至10℃保温1小时，过滤，少量冰水漂洗，烘干得甲基化物（化合物4）24.2g，收率90%。
3、脱保护（化合物5的合成）：
将化合物4 24g（100mmol），水120ml加入反应瓶，加入36%盐酸10g，于25℃搅拌8小时，TLC分析反应完全，冷却至5℃，过滤，烘干得化合物5 21.2g，收率96%。
4、溴化物的合成：
将甲基化物15 g（75.8mmol）、二氯甲烷150ml加入反应瓶，控制温度35℃滴加溴素13.5g（84.4mmol），加毕，浓缩回收二氯甲烷约100ml，冷却至5℃，过滤，少量水漂洗，烘干得溴化物16.8g，收率80%。
5、2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将溴化物15g（54.2mmol）、DMF150ml、碳酸钾18g（130mmol）、二碘甲烷17.4g（64.9mmol）加入反应瓶，升温至100℃保温3小时，负压回收大部分DMF后加入水100ml，搅拌冷却至15℃，过滤，烘干得目标化合物14.9g，收率94.9%，HPLC>99.3%。
1H NMR (DMSO，300MHz)δ：3.83（3H，s），3.90（3H，m），6.07（2H，m）,7.08（1H，m）。FAB-MS(m/z)：290(M+H)。
实施例3
一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，如图2所示，包括以下步骤：
1、化合物1的合成：
将没食子酸20g（117.6mmol）、甲苯100ml、元甲酸三乙酯26.5g（178.9mmol）、对甲苯磺酸0.1g加入反应瓶，氮气保护下升温至103℃回流保温9小时，冷却至4℃，过滤得原甲酸苯酯（化合物1）25.8g，收率97%。
2、甲基化物（化合物2）的合成：
将化合物1 25g（110.6mmol）、丙酮100ml、碳酸钾31g（224.6mmol）加入反应瓶，控制温度20-25℃滴加硫酸二甲酯28.3g（224.6mmol），加毕，于22℃保温4.5小时，负压浓缩尽丙酮，加入水150ml，升温至50±2℃保温2.5小时，冷却至7℃保温1小时，过滤，少量冰水漂洗，烘干得甲基化物（化合物2）25.4g，收率90%。
3、脱保护（化合物5的合成）：
将化合物2 25g（98.4mmol），水120ml加入反应瓶，加入36%盐酸10g，于22℃搅拌7小时，TLC分析反应完全，冷却至4℃，过滤，烘干得化合物5 22.4g，收率96%。
4、溴化物的合成：
将甲基化物15 g（75.8mmol）、二氯甲烷150ml加入反应瓶，控制温度33℃滴加溴素13.5g（84.4mmol），加毕，浓缩回收二氯甲烷约100ml，冷却至4℃，过滤，少量水漂洗，烘干得溴化物16.4g，收率78.1%。
5、2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将溴化物15g（54.2mmol）、DMF150ml、碳酸钾18g（130mmol）、二碘甲烷17.4g（64.9mmol）加入反应瓶，升温至95℃保温3小时，负压回收大部分DMF后加入水100ml，搅拌冷却至12℃，过滤，烘干得目标化合物14.8g，收率93.1%，HPLC>99.1%。
1H NMR (DMSO，300MHz)δ：3.83（3H，s），3.90（3H，m），6.07（2H，m）,7.08（1H，m）。FAB-MS(m/z)：290(M+H)。
本发明采用元甲酸三甲酯或元甲酸三乙酯保护邻二酚羟基，保护收率>95%,保护后直接双甲基化，省却了酯化合成步骤，且无多甲基化杂质产生，产品收率>90%，纯度>99%,后经溴化、亚甲基化得到目标中间体，总收率65%以上，较专利CN86107486A收率（43.2%）大幅度提升，且无含硼砂废水产生，三废问题得到解决，绿色环保，具有极大的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：以没食子酸为原料，与元甲酸三乙酯发生反应保护邻二酚羟基，后双甲基化及脱保护，再经溴化、亚甲基化得到所述2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1）：将没食子酸、甲苯、元甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应瓶，氮气保护下升温至100-105℃回流保温8-10小时，冷却至0-5℃，过滤得原甲酸苯酯；
步骤2）：将原甲酸苯酯、丙酮、碳酸钾加入反应瓶，控制温度20-25℃滴加硫酸二甲酯，加毕，于20-25℃保温4-5小时，负压浓缩尽丙酮，加入水，升温至50±2℃保温2-3小时，冷却至5-10℃保温1小时，过滤，使用水漂洗，烘干得甲基化物；
步骤3）：将甲基化物、水加入反应瓶，加入盐酸，于20-25℃搅拌6-8小时反应完全，冷却至0-5℃，过滤，烘干得甲基化物；
步骤4）：将甲基化物、二氯甲烷加入反应瓶，控制温度30-35℃滴加溴素，加毕，浓缩回收二氯甲烷，冷却至0-5℃，过滤，水漂洗，烘干得溴化物；
步骤5）：将溴化物、DMF、碳酸钾、二碘甲烷加入反应装置，升温至90-100℃保温3小时，负压回收DMF后加入水，搅拌冷却至10-15℃，过滤，烘干得所述2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
3.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中没食子酸与元甲酸三乙酯的摩尔比为1:1.5-2。
4.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中原甲酸苯酯与碳酸钾和硫酸二甲酯的摩尔比为1:2:2。
5.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤4）中甲基化物和溴素的摩尔比为1:1.1。
6.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤5）中溴化物和二碘甲烷的摩尔比为1:1.2。
7.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中在氮气保护下升温。
8.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中使用冰水漂洗；所述步骤3）中盐酸为36%盐酸。
9.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤3）中采用TLC分析反应是否完全。
10.根据权利要求1-9任一项所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述元甲酸三乙酯使用等摩尔量的元甲酸三甲酯替换。
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| GR01 | Patent grant | ||
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