CN110143909B - 一种胆红素中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及了一种胆红素中间体的制备方法，具体是按以下步骤进行的：a、由化合物2经氧化剂氧化生成化合物3；b、由步骤a制备的化合物3与化合物5经催化剂催化反应生成化合物4；c、由步骤b制备的化合物4经酸脱叔丁基生成化合物1，即完成胆红素中间体的制备。本发明的一种胆红素中间体的制备方法，简单易行，成本低，收率高，去除了色谱分离方法，适合工业大规模生产。

Description

一种胆红素中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种胆红素中间体的制备方法。
背景技术
胆红素有镇静、镇惊、解热、降压、促进红血球新生，对乙型脑炎病毒和W256癌细胞有抑制作用，也是体外培养人工牛黄的重要原料，体外培养牛黄属于贵重药品，其功效包括去惊痛、寒热、中风失音、除热等。目前，生产胆红素的方法主要通过猪、牛等动物胆汁进行提取，提取1公斤的胆红素需要6万个猪胆，胆汁收集和运输都比较困难，而且提取率非常低，提取成本高，近年来由于环境保护的需要，养殖业受到限制，因此胆红素越来越无法满足制备工艺的需求。
Figure BDA0002116607980000011
通过合成方法制备胆红素是解决胆红素需求的重要而且有效的途径，到目前为止，仅有E.D.Sturrock等少量关于胆红素合成方法的报道(J.Labelled Compd.Rad.，1993，34，263-274)，该报道以中间体1为起始原料，经过一系列反应，得到了胆红素，但此方法反应步骤多，收率低，许多步骤需要色谱方法分离，不适合工业化生产。
Figure BDA0002116607980000021
另外有胆红素类似物的合成报道，如K.Kohori等(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1994，67，3088-3093)合成了胆红素类似物Phytochromobilin的中间体2，此方法需要使用价格高，而且有特殊气味的对甲苯硫酚，以及特殊的溴化试剂，该方法环境污染较大，试剂昂贵，许多中间体也需要色谱方法分离纯化，也不适合于工业化生产。
Figure BDA0002116607980000022
因此，寻找简短的合成路线，去除色谱分离方法，适合工业生产是胆红素研究的急需解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种胆红素中间体的制备方法，简单易行，成本低，收率高，去除了色谱分离方法，适合工业大规模生产。
一种胆红素中间体的制备方法，具体是按以下步骤进行的：
a、由化合物2经氧化剂氧化生成化合物3；
b、由步骤a制备的化合物3与化合物5经催化剂催化反应生成化合物4；
c、由步骤b制备的化合物4经酸脱叔丁基生成化合物1，即完成胆红素中间体的制备；
其中，所述步骤a的反应式为：
Figure BDA0002116607980000031
所述步骤b的反应式为：
Figure BDA0002116607980000032
所述步骤c的反应式为：
Figure BDA0002116607980000033
步骤a的具体过程为：将化合物2经溶剂溶解后，加入氧化剂，室温下搅拌12小时，反应物倒入水中，用乙酸乙酯提取，再洗涤，干燥，浓缩，重结晶，得到化合物3；其中，所述的四乙酸铅与化合物2的摩尔比为(1-5)∶1。
步骤a中所述的氧化剂为四乙酸铅。
步骤a中所述的溶剂为冰醋酸。
步骤b的具体过程为：将步骤a制备的化合物3、化合物5、催化剂加入至溶剂中，于氮气保护及搅拌的条件下，加热至回流，并持续搅拌保温反应；然后，降温，洗涤，有机相浓缩，重结晶，得到化合物4；其中，所述的化合物3、化合物5与催化剂的摩尔比为1∶(0.5-1.5)∶(0.1-0.5)。
步骤b中所述的催化剂为对甲苯磺酸，甲苯磺酸，三氟乙酸，氟硼酸或蒙脱石。
步骤b中所述的溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，甲苯或二甲苯。
步骤c的具体过程为：将步骤b制备的化合物4加入溶剂溶解，在搅拌的条件下，缓慢滴加酸，反应温度控制在-10℃-30℃，滴加完成后，继续搅拌10-60分钟，再加入水，用碳酸氢钠将pH值调节为4-6，然后用二氯甲烷提取，干燥，过滤后浓缩，得到化合物1；其中，所述的化合物4与酸的摩尔比为1∶(1-10)。
步骤c中所述的酸为盐酸、甲酸、乙酸、氢溴酸和三氟乙酸中的一种或其中几种按任意比例的组合物。
步骤c中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
本发明的优点：本发明的一种胆红素中间体的制备方法，简单易行，成本低，收率高，去除了色谱分离方法，适合工业大规模生产。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明做进一步详细描述，该实施例仅用于解释本发明，并不对本发明的保护范围构成限定。
实施例
本实施例提供了一种胆红素中间体的制备方法，具体是按以下步骤进行的：
步骤a：合成化合物3：4-甲基-5-乙酰氧甲基-3-乙酰基-1H-2-吡咯甲酸苄酯
将16.1g化合物2投入反应瓶中，用100mL冰醋酸溶解，加入55.0g四乙酸铅，室温搅拌12小时，反应物倒入500mL水中，乙酸乙酯提取，依次用饱和碳酸钠，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物用乙醇重结晶，得白色固体重15.0g，收率77％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.07(s，3H)，2.08(s，3H)，2.50(s，3H)，5.0(s，2H)，5.31(s，2H)，7.34-7.39(m，5H)，9.39(s，1H)；ESI-Mass：352.05[M+Na]+。
步骤a反应式：
Figure BDA0002116607980000051
其中，化合物2：4，5-二甲基-3-乙酰基-1H-2-吡咯甲酸苄酯，按照文献Aust.J.Chem.，1973，26，2697-2704方法制备。
步骤b：合成化合物4：5′-叔丁氧羰基-3，3′-二甲基-4-乙酰基-4′-(2-甲氧羰基乙基)双吡咯甲烷-5-甲酸苄酯
依次称取2.0g化合物5，2.0g化合物3和0.4g对甲苯磺酸，投入氮气保护、装有搅拌和温度计的三口瓶中，用100mL二氯乙烷溶解，加热至回流，保温搅拌3h。降温，碳酸氢钠洗涤，有机相浓缩，乙醇重结晶，得类白色固体重2.0g，收率55％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.53(s，9H)，1.95(s，3H)，2.02(s，3H)，2.45(s，3H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.85(s，2H)，5.25(s，2H)，7.31-7.36(m，5H)，8.83(s，1H)，9.16(s，1H)；ESI-Mass：559.24[M+Na]+。
步骤b反应式：
Figure BDA0002116607980000052
其中，化合物5：3-(2-(甲氧羰基乙基)-4-甲基吡咯-1H-2-甲酸叔丁酯，按照文献J.Chem.Soc.，Perkin 1，1987，277-286制备。
步骤c：合成化合物1：5′-苄氧羰基-3，3′-二甲基-4′-乙酰基-4-(2-甲氧羰基乙基)双吡咯甲烷-5-甲酸
称取0.49g化合物4投入反应瓶中，用4.0mL二氯甲烷溶解，在室温缓慢滴加4mL三氟乙酸，温度控制在25℃以下，加完后继续搅拌15分钟，加入10毫升水，用碳酸氢钠中和使pH的值为5，再用二氯甲烷提取，硫酸钠干燥，过滤浓缩，得白色固体0.39g，收率79％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.43(s，3H)，2.45(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.83(s，2H)，5.20(s，2H)，7.30-7.39(m，5H)；ESI-Mass：481.19[M+1]+。
步骤c反应式：
Figure BDA0002116607980000061
本实施例中，NMR用Bruker-AMX500核磁共振仪测定；ESI-MS用Finnigan-MAT-95质谱仪测定；所有试剂都为化学纯。
本实施例的一种胆红素中间体的制备方法，简单易行，成本低，收率高，去除了色谱分离方法，适合工业大规模生产。
上述实施例不应以任何方式限制本发明，凡采用等同替换或等效转换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种胆红素中间体的制备方法，其特征在于：具体是按以下步骤进行的：
a、由化合物2经氧化剂氧化生成化合物3；
b、由步骤a制备的化合物3与化合物5经催化剂催化反应生成化合物4；
c、由步骤b制备的化合物4经酸脱叔丁基生成化合物1，即完成胆红素中间体的制备；
其中，所述步骤a的反应式为：
Figure FDA0003487750580000011
所述步骤b的反应式为：
Figure FDA0003487750580000012
所述步骤c的反应式为：
Figure FDA0003487750580000013
2.根据权利要求1所述的一种胆红素中间体的制备方法，其特征在于：步骤a的具体过程为：将化合物2经溶剂溶解后，加入氧化剂，室温下搅拌12小时，反应物倒入水中，用乙酸乙酯提取，再洗涤，干燥，浓缩，重结晶，得到化合物3；其中，步骤a中所述的氧化剂为四乙酸铅，所述的四乙酸铅与化合物2的摩尔比为(1-5):1。
3.根据权利要求2所述的一种胆红素中间体的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的溶剂为冰醋酸。
4.根据权利要求1所述的一种胆红素中间体的制备方法，其特征在于：步骤b的具体过程为：将步骤a制备的化合物3、化合物5、催化剂加入至溶剂中，于氮气保护及搅拌的条件下，加热至回流，并持续搅拌保温反应；然后，降温，洗涤，有机相浓缩，重结晶，得到化合物4；其中，所述的化合物3、化合物5与催化剂的摩尔比为1:(0.5-1.5):(0.1-0.5)。
5.根据权利要求1或4所述的一种胆红素中间体的制备方法，其特征在于：步骤b中所述的催化剂为对甲苯磺酸，甲苯磺酸，三氟乙酸，氟硼酸或蒙脱石。
6.根据权利要求4所述的一种胆红素中间体的制备方法，其特征在于：步骤b中所述的溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，甲苯或二甲苯。
7.根据权利要求1所述的一种胆红素中间体的制备方法，其特征在于：步骤c的具体过程为：将步骤b制备的化合物4加入溶剂溶解，在搅拌的条件下，缓慢滴加酸，反应温度控制在-10℃-30℃，滴加完成后，继续搅拌10-60分钟，再加入水，用碳酸氢钠将pH值调节为4-6，然后用二氯甲烷提取，干燥，过滤后浓缩，得到化合物1；其中，所述的化合物4与酸的摩尔比为1:(1-10)。
8.根据权利要求1或7所述的一种胆红素中间体的制备方法，其特征在于：步骤c中所述的酸为盐酸、甲酸、乙酸、氢溴酸和三氟乙酸中的一种或其中几种按任意比例的组合物。
9.根据权利要求7所述的一种胆红素中间体的制备方法，其特征在于：步骤c中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
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