DE60025826T2 - Pyrazolidinol-verbindungen - Google Patents

Pyrazolidinol-verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DE60025826T2
DE60025826T2 DE60025826T DE60025826T DE60025826T2 DE 60025826 T2 DE60025826 T2 DE 60025826T2 DE 60025826 T DE60025826 T DE 60025826T DE 60025826 T DE60025826 T DE 60025826T DE 60025826 T2 DE60025826 T2 DE 60025826T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydroxy
mercapto
disease
hiv
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60025826T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60025826D1 (de
Inventor
Enok Tjoetta
Jo Klaveness
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
A-Viral ASA
Original Assignee
A-Viral ASA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by A-Viral ASA filed Critical A-Viral ASA
Application granted granted Critical
Publication of DE60025826D1 publication Critical patent/DE60025826D1/de
Publication of DE60025826T2 publication Critical patent/DE60025826T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Pyrazolidinole und ihre Schwefelanaloga (d.h. Thio-/Mercaptoanaloga) und pharmazeutische Zusammensetzungen davon zur Verwendung in der antiviralen, z.B. anti-HIV-Therapie, und als antiinflammatorische und immunmodulierende Mittel.
  • Phenbutazon und Oxyphenbutazon sind 1,2-Bis-Aromaten-3,5-pyrazolidindione, die als nichtsteroidale antiinflammatorische Wirkstoffe (NSAIDs) verwendet worden sind.
  • Figure 00010001
  • Andere 3,5-Pyrazolidindione sind gleichermaßen für die Verwendung als NSAID vorgeschlagen worden (siehe beispielsweise US-A-3968219 (Rahtz)) und die hydroxygeschützten Enolformen sind als Propharmaka von Phenbutazon und Oxyphenbutazon vorgeschlagen worden (siehe US-A-4117232 (Bodor), US-A-3957803 (Bodor), US-A-4169147 (Bodor), US-A-4036845 (Bodor) und US-A-4139709 (Bodor)).
  • In der US-A-4956377 (Miesch) ist vorgeschlagen worden, dass diese Klasse von NSAID als antivirales Mittel insbesondere zur Behandlung von HIV brauchbar ist.
  • Die folgenden Druckschriften offenbaren Verbindungen mit Strukturen, die mit Phenbutazonen und Oxyphenbutazonen verwandt sind:
    • MOLECULAR PHARMACOLOGY, Bd. 34(2), 1988, S. 186–93,
    • BIOCHEM. AND BIOPHYS. RESEARCH COMM., Bd. 63(3), 1975, S. 748–55, XP000925976
    • POL. J. PHARMACOL. PHARM, Bd. 30(6), 1978, S. 833–43,
    • J. OF CHROMTOGRAPHY, Bd. 277, 1983, S. 408–13,
    • ANALYST, Bd. 110(1), November 1985, S. 1289–93;
    • BIOCHEM. PHARMACOLOGY, Bd. 35(22), 1986, S. 3935–9,
    • BOLL. CHIM. PHARM, Bd. 126, Nr. 6, 1987, S. 244–5,
    • EUR. J. MED. CHEM.-CHIM. THER., Bd. 17(5), 1982, S. 429–32, XP000925964
    • CESKOSLOVENSKA FARMACIE, Bd. 24(3), 1975, S. 128–32,
    • CHEMI. AND PHARMA. BULLETIN, Bd. 20(9), 1972, S. 1862–8,
    • AUSTRALIAN J. OF CHEMISTRY, Bd. 28(2), 1975, S. 421–6,
    • CANADIAN J. PHARMA. SCIENCES, Bd. 2(1), 1967, S. 22–4,
    • CHEMICAL ABSTRACTS, Bd. 54, No. 21 (10.11.1969); Abstract Nr. 22587h, Spalte 22587; XP002150571 & GAZZ. CHIM. ITAL., Bd. 89, 1959, Seiten 700–9,
    • CHEMICAL ABSTRACTS, Bd. 51, Nr. 14 (25.07.1957); Abstract Nr. 10491d, Spalte 10491; XP002150572 & CHEM. SOC., 1957, S. 1062–7, DE 20 22 712 A (Dr. Thiemann GmbH, Chem.-Pharm. Fabrik) 25. November 1971,
    • US-A-3 629 282 (NEGREVERGNE GEORGES) 21. Dezember 1971.
  • Überraschenderweise stellte man nun fest, dass die Verbindungen eine erheblich erhöhte antivirale Wirksamkeit insbesondere gegen HIV aufweisen, wenn der 4-Kohlenstoff des N2C3-Rings eine gegebenenfalls geschützte Hydroxy- oder Mercaptogruppe trägt.
  • Einem Aspekt zufolge betrifft die vorliegende Erfindung daher die Verwendung bestimm ter, gegebenenfalls hydroxygeschützter 4-Hydroxy- oder -Hydroperoxy-3,5-dioxopyrazolidine oder äquivalenter Verbindungen, in denen ein an den Pyrazolidinring gebundener Sauerstoff durch Schwefel ersetzt ist, oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für bestimmte therapeutische oder prophylaktische Anwendungen, wie in Anspruch 1 angegeben, zur Verfügung.
  • Gibt es von einem bestimmten 4-Hydroxy- oder -Hydroperoxy-3,5-dioxo-pyrazolidin mehr als eine stereoisomere Form, kann das Pyrazolidin als einzelnes Isomer oder als Isomerengemisch, z.B. als Racemat, verwendet werden.
  • Einem weiteren Aspekt zufolge betrifft die Erfindung bestimmte, gegebenenfalls hydroxygeschützte 4-Hydroxy- oder -Hydroperoxy-3,5-dioxo-pyrazolidine oder äquivalente Verbindungen, in denen ein an den Pyrazolidinring gebundener Sauerstoff durch Schwefel ersetzt ist, oder ein physiologisch akzeptables Salz davon, wie in Anspruch 12 angegeben.
  • Einem weiteren Aspekt zufolge betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die bestimmte, gegebenenfalls hydroxygeschützte 4-Hydroxy- oder -Hydroperoxy-3,5-dioxo-pyrazolidine oder äquivalente Verbindungen, in denen ein an den Pyrazolidinring gebundener Sauerstoff durch Schwefel ersetzt ist, oder ein physiologisch akzeptables Salz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfasst.
  • Erfindungsgemäß stellte man fest, dass käuflich erhältliches Oxyphenbutazon geringe Mengen bestimmter Verunreinigungen enthält, die vermutlich auf einen unerwünschten oxidativen Abbau zurückzuführen sind. Eine dieser Verunreinigungen, mit etwa 0,4 Gew.-% zugegen, ist 4-Butyl-4-hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-3,5-pyrazolidindion (nachfolgend „4-OH-OPB"), d.h.
  • Figure 00030001
  • 4-OH-OPB ist selbstverständlich eine erfindungsgemäße Verbindung, und dies ist somit so zu verstehen, dass Bezugnahmen auf die erfindungsgemäßen 4-Hydroxyverbindungen, deren Verwendung und Zusammensetzungen davon sich nicht auf solche Verbindungen beziehen, die in innigem Gemisch mit sehr viel größeren Mengen an 3,5-Pyrazolidindion, die keine gegebenenfalls geschützte 4-Hydroxy- oder 4-Mercaptogruppe tragen, vorliegen. Mit sehr viel größerer Menge ist ein relatives Gewichtsverhältnis von wenigstens 98:2 gemeint. Im Allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht in innigem Gemisch mit größeren Mengen (d.h. einem relativen Gewichtsverhältnis von mehr als 50:50) solcher Verbindungen verwendet werden, die keine O- oder S-gebundene Gruppe an der 4-Position tragen; wünschenswerter ist, dass sie nicht mit solchen Verbindungen verwendet werden, die in einem Gewichtsverhältnis von mehr als 10:90 zugegen sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, nachfolgend der Einfachheit halber als Pyrazolidinole bezeichnet, haben vorzugsweise die Formel I
    Figure 00030002
    (worin X2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für O oder S, vorzugsweise O, stehen;
    X1 für O, OO oder S, vorzugsweise O oder S, am bevorzugtesten O, steht;
    R1 für Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Mercapto-Schutzgruppe (z.B. eine Acylgruppe, die vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Acylgruppe wie eine Alkylcarbonylgruppe, beispielsweise Acetyl), vorzugsweise für Wasserstoff, steht;
    R2 für Wasserstoff oder bevorzugter für eine kohlenstoffgebundene organische Gruppe, die bis zu 10 Kohlenstoffe enthält, z.B. eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, die gegebenenfalls, z.B. mit einer Sulfonylgruppe, substituiert ist, steht; und
    Ar, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine homo- oder heterocyclische aromatische Gruppe, die gegebenenfalls, z.B. mit C1-6-Alkyl- oder -Alkoxygruppen, substituiert sein können, stehen) oder sind ein Salz davon.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen können 0, 1 oder 2 der X1- und X2-Gruppen S sein. Es wird angenommen, dass es besonders bevorzugt ist, wenn eine X2-Thiogruppe vorhanden ist.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die R2-Gruppe vorzugsweise von Wasserstoff verschieden und kann beispielsweise geradkettig, verzweigt, zyklisch, oder ein an eine gerade Kette gebundener Zyklus sein. Vorzugsweise ist sie eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, insbesondere eine C1-6-Alkyl- oder Alkenylgruppe, z.B. n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder 1-Methyl-but-2-en-4-yl, oder eine Aralkyl- (z.B. Benzyl) oder Alkaryl- (z.B. Methylphenyl) oder Arylsulfonylalkylgruppe (z.B. Phenylsulfonylethyl).
  • Ist R1 in den erfindungsgemäßen Verbindungen von Wasserstoff verschieden, steht R1 vorzugsweise für eine metabolisch labile Hydroxy- oder Mercapto-Schutzgruppe, die einen physiologisch verträglichen R1OH-Metaboliten liefert. In dieser Hinsicht sind Acylgruppen bevorzugt.
  • In den Verbindungen der Formel I, in denen jedes X2 Sauerstoff ist und ein Ar Phenyl ist, ist das andere Ar vorzugsweise von Phenyl verschieden, z.B. Parahydroxyphenyl.
  • Eine große Vielfalt von Hydroxy- und Mercapto-Schutzgruppen sind literaturbekannt (siehe McOmie, „Protective groups in organic chemistry", Plenum 1973 und Greene, „Protective groups in organic synthesis", Wiley Interscience, N.Y. 1981) und viele Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine Schutzgruppe ist, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R1 Wasserstoff ist, nützlich sein.
  • Die Ar-Gruppen in den Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise 5- bis 7-gliedrige aromatische Ringe, die gegebenenfalls einen anellierten aromatischen Ring aufweisen und gegebenenfalls an den Ringatomen, beispielsweise durch C1-6-Alkylgruppen, aber insbesondere durch elektronenziehende Substituenten, z.B. Hydroxy, Mercapto, Phenyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, Halo (z.B. Cl, F, Br oder I), geschütztes Hydroxy oder geschütztes Mercapto, substituiert sind. Ringheteroatome werden im Allgemeinen unter O, N und S auszuwählen sein, vorzugsweise bei einem einzelnen Ringheteroatom in irgendeinem aromatischen Ar-Heterozyklus. Ar ist vorzugsweise Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist, insbesondere in der para-Position durch -X1-R1 oder Cl (worin -X1-R1 wie oben definiert ist). Besonders bevorzugt ist es, wenn ein Ar Phenyl ist und der andere p-Hydroxyphenyl ist.
  • Sind die Pyrazolidinole der Erfindung so substituiert, dass sie Additionssalze mit Säuren oder Basen bilden können, sind Additionssalze, die physiologisch verträgliche Gegenionen, z.B. Natrium, organisches Amin, Halogenide, Phosphate, Hydrogencarbonate, etc., aufweisen, selbstverständlich bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Pyrazolidinole können besonders vorteilhaft therapeutisch in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln insbesondere gegen HIV verwendet werden, insbesondere Hemmern der Reversen Transkriptase und/oder Proteasehemmern, z.B. Zidovudin, Didanovin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Nevirapin, Delavirdin, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Hydroxyharnstoffkolchicin, AZT und 2',3'-Dideoxyinosin (ddl). Solch eine therapeutische Kombination bildet einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Ein Nachteil der traditionellen Kombinationstherapie ist es oft gewesen, dass selbst unter intensiver antiviraler Behandlung mit einer Wirkstoffkombination eine leichte HIV-Produktion weiter abläuft und durch die Behandlung unbeeinträchtigt bleibt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sich bei der Verminderung dieser restlichen HIV-Produktion als wirksam erweisen, wenn sie in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln verabreicht werden. Dies kann auf eine erhöhte antivirale Wirksamkeit zurückzuführen sein, die in langfristigen Zellkulturexperimenten beobachtet wurde und die einer Resistenzentwicklung gegen die Verbindungen zuwiderlaufen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Pyrazolidinole können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung, worin R1X1 durch Wasserstoff ersetzt ist, oxidiert; indem man eine entsprechende Verbindung, worin R1X1 für HX1 steht, mit einem Hydroxy- oder Mercapto-Schutzmittel umsetzt, um eine von Wasserstoff verschiedene R1-Gruppe einzuführen; oder indem man ein Hydrazinderivat mit einem gegebenenfalls geschützten 2-Hydroxypropandisäureester (oder einem Schwefelanalogon) kondensiert, z.B. indem man eine Verbindung der Formel II Ar-HN-NH-Ar (II)mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00050001
    worin R1, R2, X1, X2 und Ar wie oben definiert sind und X2R3 eine Abgangsgruppe ist, beispielsweise worin R3, eine Alkylgruppe, z.B. eine C1-6-Alkylgruppe, ist, kondensiert.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00050002
    (worin X2 und R3 wie oben definiert sind) kondensiert und dann mit einem Alkylierungsmittel, z.B. (R2)2Zn umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I, worin X1R1 für OH oder SH steht, herzustellen.
  • Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Pyrazolidinole in jeder beliebigen zweckmäßigen Form formuliert sein, z.B. als Tabletten, überzogene Tabletten (z.B. Tabletten mit verzögerter Freisetzung), Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Sirups, Pulver, Sprays, Suppositorien, Transdermalpflaster, Gele, Emulsionen und Cremes. Die Verabreichung kann über jeden beliebigen zweckmäßigen Weg erfolgen, z.B. oral, rektal, transdermal, nasal, subkutan, intravenös, intramuskulär, etc. Die orale Verabreichung, z.B. von Tabletten oder Kapseln, ist bevorzugt. Die Pyrazolidinole können zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten formuliert sein, z.B. wässrigen Trägern (beispielsweise Wasser zur Injektion), Bindemitteln, Füllmitteln, Stabilisatoren, Mitteln zur Einstellung der Osmolalität, Zerfallsmitteln, pH-Modifikatoren, Viskositätsmodifikatoren, Süßungsmitteln, Gleitmitteln, Emulgatoren, Geschmacksmitteln, Überzugsmitteln (z.B. magensaftresistenten Überzügen), etc. Führt die Formulierung zum Verlust von Verbindung, soll dieser Verlust berechnet und die Dosis proportional erhöht werden, um die gewünschte aktive Konzentration zu erzielen.
  • Die erfindungsgemäß verabreichte Dosis der Pyrazolidinole hängt von der Größe und Art des zu behandelnden Lebewesens ab, wird aber in der Regel in einem Bereich von 0,05 bis 2000 mg/Tag, genauer 0,5 bis 1000 mg/Tag, insbesondere 1 bis 100 mg/Tag liegen, wobei es bevorzugt ist, dass die Verabreichung einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich vorgenommen wird. Mäusen konnten Dosen von bis zu 2000 mg/kg (entsprechend einer Maximalkonzentration von 20 mM in der extrazellulären Flüssigkeit) verabreicht werden, bevor die Letaldosis erreicht wurde, d.h. Dosen zur wirksamen Behandlung waren bis zu 200.000-fach geringer als die Letaldosis.
  • Bei einer regulären, z.B. kontinuierlichen täglichen Behandlung entsprechend der Erfindung, wird die Tagesdosis des Pyrazolidinols vorzugsweise im Bereich von 5 nmol bis 2 μmol/kg Körpergewicht, bevorzugter 100 nmol bis 1,5 μmol/kg, insbesondere 500 nmol bis 1 μmol/kg liegen.
  • Eine Hemmung der Virusproduktion kann durch kleine, sich wiederholende Dosen von Pyrazolidinol erreicht werden, und es wird eine Induktion der Virushemmung nach einer Latenzzeit von etwa 11 Wochen erwartet. Anschließend wird ein Ausgleichen der Hemmung erwartet, sollte sich eine Resistenz gegen die Verbindung entwickeln. Solche Dosen können mit einer Frequenz von 1 bis 14 Tagen, vorzugsweise 7 Tagen verabreicht werden. Die Dosen sollten einer Konzentration in Plasma/Gewebeflüssigkeit von 100–1000 nM entsprechen, und diese können erhalten werden, indem 0,7–7 mg von einem Menschen mit 70 kg aufgenommen oder diesem injiziert werden.
  • Einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zufolge wird ein erfindungsgemäßes Pyrazolidinol allerdings mit einer Dosis verabreicht, die ausreicht, das Wachstum von T-Lymphozyten (CD4- und CD8-Zellen) für einen Zeitraum von 1 bis 14 Tagen, vorzugsweise 2 bis 7 Tagen in Intervallen von wenigstens 3 Monaten, vorzugsweise 9 Monaten, z.B. 10 bis 18 Monaten, zu unterdrücken (z.B. eine Tagesdosis von 0,1 bis 10 μmol/kg). Auf diese Weise kann das Immunsystem eines Patienten „aufgefrischt" werden, indem das Übergewicht von T-Lymphozyten, die gegen HIV-Antigene gerichtet sind, beseitigt wird. Solch eine Behandlung ist tatsächlich neu. Unter diesem Blickwinkel betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Bekämpfung einer HIV-Infektion, wobei man einem HIV-infizierten Patienten ein das T-Lymphozytenwachstum unterdrückendes Mittel, z.B. ein Pyrazolidinol, in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um das T-Lymphozytenwachstum in dem Patienten so lange zu unterdrücken, dass die T-Lymphozytenkonzentration im lymphatischen System, z.B. den Lymphknoten, des Patienten um wenigstens 25%, bevorzugter um wenigstens 50%, verringert ist, wobei die Verabreichung in wenigstens 3-monatigen, vorzugsweise wenigstens 9-monatigen, Intervallen wiederholt wird.
  • Hohe Gewebekonzentrationen, die eine immunmodulierende Wirkung ergeben sollen, sollten vorzugsweise über begrenzte Zeiträume bei Dosen von 1 μM oder darüber in Plasma/Gewebeflüssigkeit verabreicht werden. Solche Verabreichungsdosen und -zeitspannen werden je nach dem Zustand eines jeden Patienten variieren und können in Anlehnung an Tests, wie dem Zählen von T8- und T4-Untergruppen von HIV-Gedächtniszellen, festgelegt werden. Wie oben angegeben, ist es Ziel der diesem Aspekt der Erfindung folgenden Behandlung, zu häufige Untergruppen zu reduzieren ohne naive T-Zellen zu sehr zu beeinträchtigen.
  • Um die gewünschte Verringerung von HIV-spezifischen Lymphozyten (z.B. CD8- und CD4-HIV-Gedächtnislymphozyten) zu erreichen, ohne naive T-Lymphozyten oder andere essentielle Blutzellen zu sehr zu beeinträchtigen, kann man auch monoklonale Antikörper verabreichen, die gegen die unerwünschten Subtypen gerichtet sind. Des Weiteren können Wirkstoffe wie Kolchicin und/oder Hydroxyharnstoff in die intermittierende Intensivbehandlung mit einbezogen werden. Es wird erwartet, dass solche zusätzlichen Wirkstoffe auf die erfindungsgemäßen Verbindungen eine etwas andere immunmodulierende Wirkung haben und so vorteilhafterweise in Kombination mit Pyrazolidinolen zur Auffrischung des Immunsystems verwendet werden können.
  • Neben HIV können die erfindungsgemäßen Pyrazolidinole zur Bekämpfung anderer viraler Infektionen, insbesondere retroviraler Infektionen, aber auch Infektionen mit Togaviren, Reoviren, Picornaviren, Hantaviren, Orthomyxoviren, Paramyxoviren, Mononegaviren, viraler Hepatitis, hämorrhagischem Fieber, Flaviviren, viraler Encephalitis, Coronaviren, Calciviren, Adenoviren, Papovaviren, Arboviren, Pockenviren, Rhabdoviren, Herpesviren und Arenaviren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Pyrazolidinole können insbesondere verwendet werden, um virale Infektionen von CD4-Zellen, z.B. HIV-1, HIV-2, HTLV-I, HTLV-II und Herpesviren, bei spielsweise um AIDS, T-Zelltumoren (z.B. Sezary-Syndrom, Wucherflechte, und T-Zelllymphome, und insbesondere CD4-Zelltumoren), tropische spastische Paraparese und Karposi-Sarkome zu bekämpfen. Darüber hinaus können sie als antiinflammatorische Wirkstoffe verwendet werden, obwohl sie nicht die für NSAID akzeptierte Formel aufweisen (welche ein saures Proton an Stelle von R1X1 an der 4-Position erfordern würde). All diese Verwendungen stellen Aspekte der Erfindung dar.
  • Aufgrund der immunmodulierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist zu erwarten, dass sie bei der Kontrolle weiterer, mit dem Immunsystem in Zusammenhang stehender Erkrankungen, wie Autoimmunerkrankungen, und als Immunsuppressiva verwendbar sein können. Insbesondere ist zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen positive Wirkungen auf die Ausbildungen von Autoimmunerkrankungen, auf ausgebildete Immunerkrankungen und auf Erkrankungen, die mit solchen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, wie Morbus Addison, Behçet-Syndrom, Diabetes mellitus und andere endokrine Erkrankungen, hämolytische Anämie, Lupus erythematosus, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, perniziöse Anämie, polyglanduläre Defizienz, Polymyositis, Dermatomyositis, Hodeninsuffizienz, thrombozytopenische Purpura, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und rheumatische Erkrankungen (z.B. rheumatoide Arthritis) etc., haben. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Immunsystem kann auch immunsuppressiv sein. Eine solche Wirkung kann beispielsweise verwendet werden, um die Abstoßung eines medizinischen Transplantats oder Implantats zu kontrollieren. Insbesondere können die Verbindungen verwendet werden, um die auf eine Gewebe- oder Organtransplantation folgende Abstoßung zu vermindern.
  • Verschiedene 4-Hydroxy-3,5-dioxo-pyrazolidine sind in der Literatur beschrieben (wenngleich auch nicht für medizinische Zwecke wie HIV-Therapie). Dies sind Verbindungen der Formel V
    Figure 00080001
    worin Ra bis Rd die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen haben:
  • TABELLE 1
    Figure 00080002
  • Figure 00090001
  • Solche Verbindungen sind hier nicht als solche beansprucht; allerdings ist ihre Verwendung und sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, Teil des Schutzbereichs der Erfindung.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele und mit Bezug auf die Figuren näher erläutert, wobei
  • 1 die HIV-Antigenkonzentration in humanen CD4-Zellen, die mit HIV infiziert und mit 4-Butyl-4-hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-3,5-pyrazolidindion (4OH-OPB) oder Phenbutazon (PB) in verschiedenen Konzentrationen behandelt sind, zeigt;
  • 2 die Wirkung von 4-Butyl-4-Hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-3,5-pyrazolidindion (4OH-OPB) zeigt, wenn es in Kombination mit AZT verwendet wird;
  • 3 die Wirkung von 4-Butyl-4-Hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-3,5-pyrazolidindion (4OH-OPB) zeigt, wenn es in Kombination mit Indinavir verwendet wird; und
  • 4 die Wirkung von 4-Butyl-4-Hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-3,5-pyrazolidindion (4OH-OPB) zeigt, wenn es in Kombination mit Nevirapin verwendet wird.
  • Eine ähnliche Wirkung wie die in den 2–4 gezeigte beobachtet man, wenn OPB in Kombination mit 2',3'-Dideoxyinosin (dal) verwendet wird.
  • Herstellungsbeispiel 1
  • Herstellung von 4-Methoxyazobenzol
  • Man refluxierte 48 Stunden ein Gemisch von 4-Phenylazophenol (9,9 g; 50 mmol), Iodmethan (7,1 g; 50 mmol), Kaliumcarbonat (6,9 g; 50 mmol) und Aceton (100 ml). Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, löste man den Rückstand in Wasser (25 ml), Diethylether (50 ml) und THF (30 ml). Man extrahierte die wässrige Schicht mit Ether (3 × 20 ml) und wusch die vereinigten organischen Lösungen mit gesättigter NaCl-Lösung (1 × 20 ml) und trocknete (MgSO4). Nachdem man filtriert und verdampft hatte, kristallisierte man den Rückstand aus 96%igem Ethanol um, was 8,7 g (82%) ergab.
  • Herstellungsbeispiel 2
  • Herstellung von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylhydrazin
  • Zu einem gerührten Gemisch von 4-Methoxyazobenzol (4,24 g; 20,0 mmol) in 96%igem Ethanol (75 ml) und gesättigter NH4Cl-Lösung (2,0 ml) bei 0°C (Badtemperatur) gab man Zinkpulver (10,0 g; 0,15 mol). In Abständen von 1,5 h gab man zwei weitere Portionen gesättigter NH4Cl-Lösung (2,0 ml) dazu. Man goss die gelbliche Lösung in kaltes Wasser (100 ml) und filtrierte ab. Man extrahierte den Rückstand mit Methylenchlorid (5 × 50 ml). Die vereinigten wässrigen Phasen extrahierte man mit Methylenchlorid (3 × 25 ml). Man trocknete die vereinigten organischen Lösungen (Na2SO4), filtrierte ab und verdampfte, was 4,3 g rohes 1-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylhydrazin als rötliches Öl ergab.
  • Herstellungsbeispiel 3
  • Herstellung von 4-(1-Butyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion
  • Zu einer gerührten Lösung von Natrium (0,46 g; 20,0 mmol) in absolutem Ethanol (20 ml) gab man Diethylbutylmalonat (4,33 g; 20,0 mmol), gefolgt von rohem 1-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylhydrazin (4,3 g; 20 mmol max.) in absolutem Ethanol (5 ml). Man destillierte etwa 2/3 des Ethanols ab und gab Xylol (20 ml) zu dem Rückstand. Man erwärmte das Reaktionsgemisch 15 h auf 140–145°C (Badtemperatur), um den Rest des Ethanols abzudestillieren. Man kühlte das Reaktionsgemisch auf 0°C (Badtemperatur) ab und goss es auf Eiswasser (ca. 100 ml). Man extrahierte die wässrige Schicht mit CH2Cl2 (2 × 15 ml); die Extrakte verwarf man. Man säuerte die kalte wässrige Schicht mit 6 M HCl (5 ml) an und extrahierte mit CH2Cl2 (3 × 10 ml). Man wusch die vereinigten Extrakte mit Wasser (2 × 10 ml) und trocknete (Na2SO4). Filtrieren und Verdampfen ergaben 3,84 g gelbes Öl. Reinigung mit Flashchromatographie auf einer 130 × 65 mm-Silikagel 60-Säule und Elution mit Ethylacetat-Heptan (1:3) ergaben 1,45 g (21%) farbloses Öl.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,25–1,6 (4H, m), 2,0–2,15 (2H, m), 3,37 (3H, t, J = 6,0 Hz), 3,69 (3H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d. J. = 8,6 Hz), 7,1–7,35 (5H, m).
    13C-NMR (50 MHz; CDCl3): δ 13,6, 22,2, 27,5, 27,6, 45,6, 54,7, 112,9, 121,6, 123,3, 125,4, 127,1, 127,4, 133,9, 156,5, 168,2, 168,7.
  • Herstellungsbeispiel 4
  • Herstellung von 1,2-Diphenyl-4-(4-methylphenyl)-3,5-pyrazolidindion
  • Hergestellt aus 1,2-Diphenylhydrazin (3,70 g; 20,0 mmol), Diethyl-2-(p-tolyl)malonat (5,0 g; 20,0 mmol) und Natrium (0,46 g; 20,0 mmol) unter Verwendung der Vorgehensweise aus Beispiel 3. Das Rohprodukt kristallisierte beim Stehenlassen aus. Man kristallisierte es zweimal aus absolutem Ethanol um, was 1,22 g (18%) mit einem Schmelzpunkt von 184–185°C ergab.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ 2,31 (3H, s), 4,51 (1H, s), 7,1–7,4 (14H, m).
    13C-NMR (50 MHz; CDCl3): δ 21,1, 51,9, 122,7, 126,9, 128,3, 129,0, 129,9, 135,8, 138,3, 168,6.
  • Herstellungsbeispiel 5
  • Herstellung von 4-Benzyl-1,2diphenyl-3,5-pyrazolidindion
  • Hergestellt aus 1,2-Diphenylhydrazin (4,60 g; 25,0 mmol), Diethylbenzylmalonat (5,0 g; 20 mmol) und Natrium (0,46 g; 20,0 mmol) unter Verwendung der Vorgehensweise aus Beispiel 3. Man kristallisierte das Rohprodukt aus absolutem Ethanol um, was 3,51 g (50%) mit einem Schmelzpunkt von 136–137°C ergab [Literatur 137–138°C (Beil. III/IV, 24, 1463)].
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ 3,41 (2H, d. J = 4,6 Hz), 3,63 (1H, t = 5,0 Hz). 6,85–7,3 (10H, m).
    13C-NMR (50 MHz; CDCl3): δ 33,9, 48,5, 123,2, 126,9, 127,3, 128,6, 128,7, 129,9, 135,2, 135,4, 169,3.
  • Herstellungsbeispiel 6
  • Herstellung von 4-Allyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidindion
  • Hergestellt aus 1,2-Diphenylhydrazin (5,2 g; 28,0 mmol), Diethylallylmalonat (5,0 g; 25,0 mmol) und Natrium (0,58 g; 25,0 mmol) unter Verwendung der Vorgehensweise aus Beispiel 3. Man kristallisierte das Rohprodukt aus absolutem Ethanol um, was 2,21 g (30%) bräunliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 135–137°C ergab.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ 2,82 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,1–5,3 (2H, dd), 5,7–5,95 (1H, m), 7,1–7,3 (10H, m)
    13C-NMR (50 MHz; CDCl3): δ 31,7, 46,4, 119,9, 122,7, 126,8, 128,9, 131,7, 135,6, 169,5.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 4-(1-Butyl)-4-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion (4OH-OPB)
  • Verfahren A
  • Man ließ Oxyphenbutazon·H2O (1 mmol), 30%iges H2O2 (0,7 ml), 1 N NaOH (0,1 ml) und Methanol (3,5 ml) 13 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Dann goss man das Gemisch in 5%ige HCl (20 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (2 × 20 ml). Man trennte die Ethylacetatphase ab, trocknete über Natriumcarbonat und trennte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab ohne zu erwärmen. Den Rückstand unterzog man einer Flashchromatographie (Silica/Ethylacetat). Das im Titel genannte Produkt kristallisierte man aus Ethylacetat um.
  • Verfahren B
  • Man ließ eine Lösung von Oxyphenbutazonhydrat (2,0 g; 5,8 mmol), 35%iger Wasserstoffperoxidlösung (3,4 ml; 40 mmol) und 1 M Natriumhydroxidlösung (0,6 ml; 0,6 mmol) in Methanol (20 ml) 24 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Man säuerte das Gemisch mit 1 M HCl-Lösung (50 ml) an und extrahierte mit Ethylacetat (4 × 15 ml). Man wusch die vereinigten Extrakte mit gesättigter NaCl-Lösung (1 × 10 ml) und trocknete (MgSO4). Nach Filtrieren und Verdampfen reinigte man den Rückstand mit Flashchromatographie auf einer 100 × 65 mm-Silicagel 60-Säule, eluierte mit Ethylacetat-Heptan (1:1) und entnahm 50 ml-Fraktionen, was 1,3 g (66%) ergab.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,25–1,5 (4H, m), 1,95–2,05 (2H, m), 6,49 (1H, br s), 6,75 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,1–7,35 (5H, m).
    13C-NMR (50 MHz; CDCl3): δ 13,6, 22,3, 24,3, 36,2, 72,8, 114,3, 121,9, 123,8, 125,3, 125,7, 127,2, 133,5, 154,6, 169,0, 169,5.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 4-(1-Butyl)-4-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion
  • Hergestellt aus 4-(1-Butyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion (1,35 g; 3,8 mmol) 35%igem H2O2 (4,3 ml; 50 mmol), 2 M NaOH (0,35 ml; 0,7 mmol) und Methanol (50 ml) unter Verwendung der Vorgehensweise aus Beispiel 7. Gereinigt mit Flashchromatographie auf einer 110 × 65 ml-Silicagel 60-Säule und eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1:1), was 0,7 g (52%) ergab.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ 0,85 (3H, t, J = 6,2 Hz), 1,2–1,5 (4H, m), 2,0–2,1 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,8 (1H, br s), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,1–7,35 (5H, m).
    13C-NMR (50 MHz; CDCl3): δ 13,5, 22,3, 24,3, 36,7, 54,7, 73,3, 113,0, 122,1, 123,8, 125,8, 126,1, 127,5, 133,0, 156,7, 168,5, 169,0.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 1,2-Diphenyl-4-hydroxy-4-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-3,5-pyrazolidindion
  • Hergestellt aus (±)-Sulfinpyrazon (2,02 g; 5,0 mmol), 35%igem H2O2 (4,3 ml; 50 mmol), 2 M NaOH (0,35 ml; 0 m, 7 mmol) und Methanol (50 ml) unter Verwendung der Vorgehensweise aus Beispiel 7. Gereinigt mit Flashchromatographie auf einer 130 × 65 mm-Silicagel 60-Säule und eluiert mit Ethylacetat-Essigsäure (20:1), was 80 mg (4%) ergab.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ 2,1–2,5 (2H, m), 3,0–3,7 (2H, m), 5,5 (1H, br s), 6,4–7,9 (15H, m).
    13C-NMR (50 MHz; CDC3): δ 28,7, 47,5, 70,2, 121,5, 122,9, 125,8, 126,5, 127,4, 127,7, 127,9, 129,9, 133,3, 133,4, 136,9, 139,2, 167,5, 168,0.
  • Beispiel 10
  • 1,2-Diphenyl-4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)-3,5-pyrazolidindion
  • Man rührte ein Gemisch aus 1,2-Diphenyl-4-(4-methylphenyl)-3,5-pyrazolidindion (1,10 g; 3,2 mmol), 35%igem H2O2 (0,47 ml; 5,5 mmol) und Essigsäure (40 ml) 16 Tage bei Raumtemperatur. Man gab Natriummetabisulfit (1,0 g) dazu und verdampfte überschüssige Essigsäure. Man löste den Rückstand in heißem Ethylacetat (25 ml) und Benzol (25 ml) und filtrierte ab. Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, filtrierte man das Gemisch ab und kristallisierte den Rückstand aus 50%igem wässrigen Ethanol (20 ml) um, was 0,58 g (53%) ergab.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ 2,32 (3H, s), 7,0–7,45 (14H, m).
    13C-NMR (50 MHz; CDCl3): δ 21,1, 57,9, 123,9, 124,5, 127,0, 128,3, 128,4, 128,7, 130,4, 135,6, 139,0, 168,5.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 4-Benzyl-1,2-diphenyl-4-hydroxy-3,5-pyrazolidindion
  • Hergestellt aus 4-Benzyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidindion (3,3 g; 9,6 mmol), 35%igem H2O2 (1,4 ml; 16,3 mmol) und Essigsäure (50 ml) unter Verwendung der Vorgehensweise aus Beispiel 10, was 1,0 g (30%) ergab.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ 3,30 (2H, s), 6,75–7,3 (15H, m).
    13C-NMR (50 MHz; CDCl3): δ 43,1, 75,4, 123,0, 126,7, 127,5, 128,4, 130,2, 132,1, 134,7, 170,1.
  • Beispiel 12
  • Antivirale Aktivität von 4OH-OPB (Beispiel 7)
  • Zu Kulturen von wachsenden MT4-Zellen (einer humanen CD4-Zelllinie) gab man 4OH-OPB. Man taute HIV-1, in Kulturmedium bei –75°C aufbewahrt, auf und gab es in einer Menge dazu, die etwa eine von 7 Zellen in jeder Kultur infizierte. Nach 2,3-stündiger Absorption des Virus an die Zellen bei Raumtemperatur zentrifugierte man die Kulturen bei 1.200 UPM, entfernte das Medium und suspendierte die Zellen in frischem Wachstumsmedium, und man gab 4OH-OPB in Konzentrationen von 1,10 und 100 μM (ausgehend von einer Stammlösung von 20 mM, in DMSO in Medium verdünnt) dazu. Nach 72 Stunden bestimmte man die HIV-Antigenkonzentration unter Verwendung des Abbott-Tests. Phenbutazon (PB) wurde zum Vergleich auf analoge Art und Weise getestet. Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt und stehen für eine Hemmung der Virusproduktion durch 4OH-OPB bei Konzentrationen oberhalb der niedrigsten getesteten.
  • Beispiel 13
  • Kombinierte antivirale Wirksamkeit mit 4OH-OPB
  • Man führte Zellkultur-Experimente wie in Beispiel 12 durch, wobei man allerdings an Stelle von 4OH-OPB (0–100 μM) Folgendes zugab:
    • i) 4OH-OPB (0–10 μM) mit AZT (0–1 μM)
    • ii) 4OH-OPB (0–100 μM) mit Indinavir (0–100 μM)
    • iii) 4OH-OPB (0–100 μM) mit Nevirapin (0–10 μM)
    • iv) 4OH-OPB (0–10 μM) mit ddl (0–100 μM)
  • Die Ergebnisse sind in den 2–5 gezeigt und stehen für eine erhöhte Wirksamkeit gegen HIV von 4OH-OPB in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln. Beispiel 14 Herstellung von Kapseln zur oralen Verwendung
    4-OH-OPB (Beispiel 7) 50 mg
    Amylum myadis q.s.
  • Man vermischt das Pulver und füllt es in Hartgelatinekapseln (Capsugel Größe 00) Beispiel 15 Herstellung von Tabletten
    Gramm
    4-OH-OPB (Beispiel 7) 200
    Laktose 85
    Polyvinylpyrrolidon 5
    Stärke 42
    Talkumpulver 15
    Magnesiumstearat 3
  • Man siebt 4-OH-OPB und Laktose über ein 0,15-mm-Sieb und vermischt dies mit einer wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon. Man granuliert die Masse und vermischt das getrocknete (40°C) Granulat mit Stärke, Talkpulver und Magnesiumstearat. Man komprimiert das Granulat zu Tabletten. Der Tablettendurchmesser beträgt 11 mm, das Tablettengewicht 350 mg und jede Tablette enthält 200 mg 4-OH-OPB.
  • Beispiel 16
  • Herstellung einer Suspension zur rektalen Verabreichung
  • Man löst Methyl-p-hydroxybenzoat (70 mg) und Propyl-p-hydroxybenzoat (15 mg) bei 90°C in Wasser (100 ml). Nachdem man auf 30°C abgekühlt hat, gibt man Methylcellulose (2 g) dazu und rührt das Gemisch 3 Stunden. Man siebt 1 g 4-OH-OPB (Beispiel 7) über ein 0,15-mm-Sieb und dispergiert dieses unter heftigem Rühren in der Lösung. Man füllt die Suspension in ein 100-ml-Röhrchen. Die Suspension enthält 10 mg 4-OH-OPB/ml. Beispiel 17 Herstellung einer oralen Suspension
    Gramm
    4-OH-OPB (Beispiel 7) 10
    Carboxymethylcellulose 1,5
    Sorbitol 200
    Natriumbenzoat 1,0
    Orangenessenz 0,3
    Aprikosenessenz 0,7
    Ethanol 50
    Wasser 236,0
  • Man löst Carboxymethylcellulose, Sorbitol und Natriumbenzoat unter 2-stündigem Rühren in Wasser. Man gibt eine Lösung der Essenzen in Ethanol dazu. Man siebt 4-OH-OPB über ein 0,15-mm-Sieb und dispergiert dies unter heftigem Rühren in der Lösung. Man füllt die Suspension (10 g) in ein 20-ml-Röhrchen. Jedes Röhrchen enthält 200 mg 4-OH-OPB.
  • Beispiel 18
  • Mäusetoxizität
  • Mäusen mit einem Gewicht von 20 g gab man Einzeldosen von 4OH-OPB (20 mM in DMSO) intraperitoneal. Dosen von 1 bis 100 μM (in ECF), was 0,29 bis 29 μM/kg Körpergewicht entsprach, riefen keine toxischen Wirkungen hervor. Des Weiteren konnte man die Injektion von 4OH-OPB auf 2000 mg/kg (was 20 mM in der extrazellulären Flüssigkeit entsprach) erhöhen, bevor die Mäuse zu sterben begannen (6 von 10 starben bei 2000 mg/kg). Somit sind die Konzentrationen, die die HIV-Replikation in Zellkulturen wirksam hemmen, bis zu 200.000 mal niedriger als die Letaldosis in Mäusen.

Claims (19)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00170001
    (worin X2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für O oder S stehen, X1 für O, OO oder S steht, R1 für Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Mercapto-Schutzgruppe steht, R2 für Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, die bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Sulfonylgruppe substituiert ist, steht, und Ar1 und Ar2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine homo- oder heterocyclische aromatische Gruppe, die einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring umfasst, gegebenenfalls einen anellierten aromatischen Ring trägt und gegebenenfalls an Ringatomen mit C1-6-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkoxy, Cyano, Cl, F, Br, I, geschütztem Hydroxy oder geschütztem Mercapto substituiert ist, stehen), oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Bekämpfung einer inflammatorischen Erkrankung, viralen Erkrankung, Autoimmunerkrankung oder Transplantatabstoßung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die therapeutische oder prophylaktische Verwendung die Verabreichung des Medikaments in Kombination mit einem anderen antiviralen Mittel beinhaltet.
  3. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das weitere antivirale Mittel wenigstens ein antivirales Mittel ist, das ausgewählt ist unter einem Reverse Transkriptase-Hemmer und einem Protease-Hemmer.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das weitere antivirale Mittel ein Mittel ist, das ausgewählt ist unter AZT, Indinavir, Nevirapin und 2',3'-Dideoxyinosin (dal).
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die Erkrankung eine Erkrankung ist, die von einem Pathogen aus der Gruppe der Togaviren, Reoviren, Picornaviren, Hantaviren, Orthomyxoviren, Paramyxoviren, Mononegaviren, viralen Hepatitis, hämorrhagischen Fieber, Flaviviren, viralen Enzephalitis, Coronaviren, Calciviren, Adenoviren, Papovaviren, Arboviren, Pockenvirus, Rhabdoviren, Arenaviren, HIV-1, HIV-2, HTLV-I, HTLV-II und Herpesviren verursacht wird.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert als Mittel, welches das Wachstum von T-Lymphozyten unterdrückt, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Bekämpfung einer HIV-Infektion eines HIV-infizierten Patienten, indem man das Medikament in einer Menge, die ausreicht, das Wachstum von T-Lymphozyten des Patienten zu unterdrücken, und für eine Dauer, die ausreicht, die T-Lymphozyten-Konzentration im lymphatischen System des Patienten um wenigstens 25% zu verringern, verabreicht, wobei die Verabreichung in wenigstens 3-monatigen Intervallen wiederholt wird.
  7. Verwendung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei das Intervall wenigstens 9 Monate beträgt.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Erkrankung ausgewählt ist unter Morbus Addison, Behçet-Syndrom, Diabetes mellitus, hämolytischer Anämie, Lupus erythematosus, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, perniziöser Anämie, polyglandulärer Defizienz, Polymyositis, Dermatomyositis, Hodeninsuffizienz, thrombozytopenischer Purpura, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und rheumatoider Arthritis.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Gewebeabstoßung eine auf eine Transplantation folgende Gewebeabstoßung ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I
    Figure 00190001
    (worin X2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für O oder S stehen, X1 für O, OO oder S steht, R1 für Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Mercapto-Schutzgruppe steht, R2 für Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, die bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Sulfonylgruppe substituiert ist, steht, und Ar1 und Ar2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine homo- oder heterocyclische aromatische Gruppe, die einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring umfasst, gegebenenfalls einen anellierten aromatischen Ring trägt und gegebenenfalls an Ringatomen mit C1-6-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkoxy, Cyano, Cl, F, Br, I, geschütztem Hydroxy oder geschütztem Mercapto substituiert ist, stehen), oder ein physiologisch akzeptables Salz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, die des weiteren ein anderes antivirales Mittel umfasst.
  12. Verbindung der Formel I
    Figure 00190002
    (worin X2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für O oder S stehen, X1 für O, OO oder S steht, R1 für Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Mercapto-Schutzgruppe steht, R2 für Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, die bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Sulfonylgruppe substituiert ist, steht, und einer von Ar1 und Ar2 für Ph und der andere für 4-Hydroxyphenyl steht, oder ein Salz davon, mit der Maßgabe, dass R1 nicht H oder OH ist, falls R2 C4H9 ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin eine X2-Gruppe S ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 12 oder 13, worin X1 O ist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, worin R1 Acyl ist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, worin R1 Wasserstoff ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 12, worin jedes X2 Sauerstoff ist, R1X1 HO oder CH3CO. O ist und R2 für C1-6-Alkyl oder Alkenyl steht, oder ein Salz davon.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 17 zur Verwendung als Medikament.
  19. Verbindung nach Anspruch 12, nämlich 4-Butyl-4-hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-3,5-pyrazolidindion, zur Verwendung als Medikament.
DE60025826T 1999-06-29 2000-06-29 Pyrazolidinol-verbindungen Expired - Lifetime DE60025826T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9915184 1999-06-29
GBGB9915184.7A GB9915184D0 (en) 1999-06-29 1999-06-29 Compounds
PCT/GB2000/002513 WO2001000585A1 (en) 1999-06-29 2000-06-29 Pyrazolidinol compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60025826D1 DE60025826D1 (de) 2006-04-13
DE60025826T2 true DE60025826T2 (de) 2006-11-02

Family

ID=10856272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60025826T Expired - Lifetime DE60025826T2 (de) 1999-06-29 2000-06-29 Pyrazolidinol-verbindungen

Country Status (10)

Country Link
US (4) US6852749B1 (de)
EP (1) EP1194409B1 (de)
JP (1) JP2003503389A (de)
AT (1) ATE316960T1 (de)
AU (1) AU775355B2 (de)
CA (1) CA2377200A1 (de)
DE (1) DE60025826T2 (de)
GB (1) GB9915184D0 (de)
WO (1) WO2001000585A1 (de)
ZA (1) ZA200200432B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2449212A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Alkylidene pyrazolidinedione derivatives and use for treating diabetes and obesity
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
NO326130B1 (no) * 2002-10-08 2008-10-06 Enok Tjotta Fremgangsmate for seleksjon og testing av forbindelser som inhiberer eller stimulerer klonal cellevekst
GB0317269D0 (en) * 2003-07-23 2003-08-27 Viral Asa A Compounds
US20080262068A1 (en) * 2004-05-12 2008-10-23 A-Viral Asa Method of Tonic Treatment With Oxyphenbutazone Derivatives
US9034968B2 (en) 2011-03-31 2015-05-19 W. R. Grace & Co.-Conn. Cationic polymers for treating construction aggregates

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833729A (en) * 1961-04-24 1974-09-03 Purdue Frederick Co Novel pyrazolidone derivatives in pharmaceutical compositions and methods
US3629282A (en) * 1961-04-24 1971-12-21 Georges Negrevergne 3 5-dioxo - 1 2 - diphenyl-4-n-butyl-4-polyoxyethylene pyrazolidines
DE2022712C3 (de) * 1970-05-09 1975-01-02 Chem.-Pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann Gmbh, 4628 Luenen Antlphlogisfisches Mittel
US3845213A (en) * 1972-11-20 1974-10-29 Thiemann Chem Pharm Fab 1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidine compounds used to treat inflammation
DE2436882A1 (de) * 1974-07-29 1976-02-19 Schering Ag Neue oxyphenylbutazon-derivate und ihre herstellung
US4117232A (en) * 1976-03-08 1978-09-26 Interx Research Corporation Transient pro-drug forms of phenylbutazone
US3957803A (en) * 1975-01-06 1976-05-18 Interx Research Corporation Certain transient pro-drug forms of phenylbutazone
US4036845A (en) * 1975-01-06 1977-07-19 Interx Research Corporation Novel transient acyl derivatives of phenylbutazone
US4169147A (en) * 1975-01-06 1979-09-25 Interx Research Corporation Novel transient pro-drug forms of phenylbutazone and oxyphenbutazone in compositions and methods of use
FR2593703B1 (fr) * 1986-02-04 1990-07-20 Miesch Jean Olivier Application du butyl-4-diphenyl-1,2-pyrazolidine-dione-3,5 comme agent antiviral chez l'homme ou l'animal
FR2746310B1 (fr) * 1996-03-22 1998-06-12 Oreal Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolin-3,5-dione ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procede de teinture

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001000585A1 (en) 2001-01-04
EP1194409A1 (de) 2002-04-10
US20070037772A1 (en) 2007-02-15
CA2377200A1 (en) 2001-01-04
US20080287390A1 (en) 2008-11-20
ATE316960T1 (de) 2006-02-15
ZA200200432B (en) 2003-03-26
US6852749B1 (en) 2005-02-08
AU775355B2 (en) 2004-07-29
GB9915184D0 (en) 1999-09-01
US20040152751A1 (en) 2004-08-05
EP1194409B1 (de) 2006-02-01
DE60025826D1 (de) 2006-04-13
AU5557500A (en) 2001-01-31
JP2003503389A (ja) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0163965B1 (de) Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung, Pyridazinone enthaltende Arzeimittel
DE2928485A1 (de) Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE19632549A1 (de) Arylalkanoylpyridazine
DE2160148C2 (de) Arzneimittel und bestimmte Sulfoxide als solche
DE3112055A1 (de) Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0104423B1 (de) 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69703437T2 (de) 2-(3h)-oxazolone-derivate und ihre verwendung als cox-2 inhibitoren
DE60025826T2 (de) Pyrazolidinol-verbindungen
US4505921A (en) Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes
DE69908371T2 (de) Thioethergruppen enthaltende distamycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2064874A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofurylderivaten. Ausscheidung aus: 2052719
DE3035688C2 (de)
DE69110217T2 (de) Derivate der Kaffeinsäure und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0030343B1 (de) Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0006217A1 (de) Substituierte Aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0147778A2 (de) 1,4-Naphthochinonderivate mit entzündungshemmender Wirkung
DE2427272B2 (de) (5), Verfahren zur Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel
DE2624918A1 (de) Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung
EP0149818A2 (de) Neue 1,4-Naphthochinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2441206A1 (de) 1- oder 2-mono- und -dialkylsubstituierte thienobenzopyrane
DE2439283A1 (de) Neue pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
EP0049538A2 (de) Verwendung von Thioharnstoffderivaten als Arzneimittel bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen
EP0284892B1 (de) Neue 2-Thienyloxyessigsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition