JPH04134028A - 脳機能改善剤および抗うつ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、３．４−ジメトキシケイ皮酸アミド誘導体を
有効成分とする脳機能改善剤および抗うつ剤に関する。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］社会の高
齢化にともない痴呆が老人医療において大きなウェイト
を占めつつあり、記憶障害など種々の痴呆症を改善すべ
く多くの薬剤が開発されてきているがその効力、持続性
、副作用の面で必ずしも充分ではない。とくに代表的疾
患であるアルツハイマー型老年性痴呆症（Ｓｅｎｉｌｅ
　Ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｏｆ　ＡＩｚｈｅｉｎ＋ｅｒ　Ｔ
ｙｐｅ　、以下、５ＤＡＴという）は病因がわからず予
防法、治療法ともに不明な病気であり、脳内コリン作動
系の賦活薬としてコリンエステラーゼ阻害剤を治療に用
いる試みがなされているが、全般的には期待されたほど
の効果は認められていない。

ところで、中枢神経系は細胞の死滅による脳機能低下を
神経線維の発芽・伸展により、ある程度回復する潜在能
力を有し、それは５ＤＡＴ患者の脳においても維持され
ている（ジェイ・ジー・ゲラデス（Ｊ、Ｇ　Ｇｅｄｄｅ
ｓ）ら、サンエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ　）、　２３０号
、１１７９〜１１８１頁、１９８５年）。したがって、
細胞変性に起因する諸疾患に対して神経線維の伸展を促
し生存を助ける［神経栄養因子（ＮＴＰ　）　Ｊを用い
れば優れた治療効果が期待できる。ＮＴＦには神経成長
因子（ＮＧＦ　）　、線維芽細胞成長因子（ｒ’ＯＦ　
）　、ダリア細胞由来因子など多数の報告があるが、こ
れらの因子自身は蛋白性であるため血液脳関門を通るこ
とができずこれまで臨床的に用いられていない。

一方、高度情報化社会においては精神的抑圧に起因する
疾病も多くなりその一つとしてうつ病があげられるが、
これに対応する多くの薬剤については即効性、副作用の
面で必ずしも満足されるものではない。

なお、ケイ皮酸アミド誘導体には従来から多くの活性が
見出されており、窒素原子が炭素数６〜１４のアルキル
基で置換された３、４−ジメトキシケイ皮酸アミド誘導
体はりボキシゲナーゼ阻害作用を有することが見出され
ている（特開昭６１−１０５４８号公報参照）。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは前述のごとき従来の技術に鑑み、鋭意研究
を重ねた結果、一般式（１）；（式中、Ｒ１は炭素数１
〜４のアルキル基またはアリル基を示す）で表わされる
３、４−ジメトキシケイ皮酸アミド誘導体が動物実験に
おいて非常にすぐれた記憶学習効果および抗うっ効果を
示すことを見出し、さらに、従来ジメトキシ誘導体はＮ
ＧＦ産生促進作用を示し難いといわれていたが（特開昭
８３−８３０２０号公報参照）、意外にも前記一般式（
１）で表わされる８、４−ジメトキシケイ皮酸アミド誘
導体がＮＴＰ産生促進作用を有することを見出し、本発
明を完成するにいたった。

すなわち、本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は炭素数］〜４のアルキル基またはアリル
基を示す）で表わされる３、４−ジメトキシケイ皮酸ア
ミド誘導体を有効成分とする脳機能改善剤および一般式
（１）： （式中　Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基またはアリル
基を示す）で表わされる３、４−ジメトキシケイ皮酸ア
ミド誘導体を有効成分とする抗うつ剤に関する。

［実施例コ 本発明による脳機能改善剤および抗うつ剤は前記一般式
（１）で表わされる３、４−ジメトキシケイ皮酸アミド
誘導体を有効成分とするものである。さらに詳しく説明
すると、前記一般式（＋）においてＲ１は炭素数１〜４
のアルキル基またはアリル基を示し、このアルキル基の
例としてはメチル基、エチル基、Ｉ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基なとがあ
げられる。

また、一般式（１）で表わされる化合物の具体例として
はＮ−メチル−８，４−ジメトキシケイ皮酸アミド（以
下、化合物］という）、Ｎ−エチル３．４−ジメトキシ
ケイ皮酸アミド（以下、化合物２という）　、Ｎ−（ｎ
−プロピル）−３，４−ジメトキシケイ皮酸アミド（以
下、化合物３という）、Ｎイソプロピル）−３，４−ジ
メトキシケイ皮酸アミド（以下、化合物４という）　、
Ｎ−（ｎ−ブチル）−３゜４−ジメトキシケイ皮酸アミ
ド（以下、化合物５という）、Ｎ−アリル−３，４−ジ
メトキシケイ皮酸アミド（以下、化合物６という）など
があげられる。

前記化合物１〜６はいずれも脳機能改善作用および抗う
つ作用、さらにはＮＴＰ産生促進作用を有する低毒性の
化合物である。

前記一般式（１）で表わされる化合物は以下のような方
法により合成することができる。

一般式（ＩＩ）： （式中　Ｒ２は水素または炭素数１〜３のアルキル基を
示す）で表わされる化合物と一船人％式％）： （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表わされる化合物とを無
触媒下、またはジシクロへキシルカルボジイミド、■−
エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドなどの通常用いられる脱水縮合剤、もしくはナト
リウムメトキシドなどの金属アルコラ−１・、ブチルリ
チウムなどのアルキル金属、ナトリウムハイドライドな
どの金属水素化合物などの塩基存在下、さらには塩化チ
オニル、五塩化リンなどのハロゲン化試剤により一般式
（ＩＩ）の化合物を酸ハロゲン化物に変換したのち、無
触媒下または塩基存在下で反応させることにより合成す
ることができる。このばあい、塩基として前記一般式（
ＩＩ＋）で表わされるアミンを過剰に用いてもよいし、
ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの
有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの無機塩基など
を用いることも可能である。

このほかに、一般式（１）で表わされる化合物の合成法
としてアジド法、混合酸無水物法、活性エステル法、カ
ルボニルジイミダゾール法などのアミド合成法のいずれ
をも用いることができる。

本発明による脳機能改善剤または抗うつ剤の投与方法と
しては、軽口、経腸または非経口的投与方法のいずれを
も選ぶことができる。具体的な製剤形態としては、たと
えば錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、軟
膏剤、注射剤などをあげることができる。

本発明による脳機能改善剤または抗うっ剤の製剤の担体
としては、経口、経腸、その他罪経口的に投与するため
に適した有機または無機の固体または液体の、通常は不
活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、たと
えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪
ならびに油、ガム、ポリアルキレングリコールなどをあ
げることができる。本発明の化合物は製剤中に０．２〜
１００％含ませることができる。また、本発明による脳
機能改善剤または抗うつ剤の製剤は、これと両立しうる
他の脳機能改善剤または抗うつ剤、その他の医薬を含む
ことができる。このばあい、前記脳機能改善剤および抗
うつ剤は必ずしもその製剤中の主成分でなくてもよい。

本発明の脳機能改善剤または抗うっ剤は、−般に所望の
作用が副作用を伴なうことなく達成される投与量で投与
される。その具体的な値は医師の判断で決定されるべき
であるが、一般に成人１日当り有効成分として１０ｍｇ
−１０ｇ、好ましくは２０Ｂ〜５ｇ程度で投ｔ−ｉ、さ
れる。なお、本発明の脳機能改善剤または抗うっ剤は有
効成分をＩＢ〜５ｇ、好ましくは８Ｉｌ１ｇ〜１ｇ含む
＋１１、位投与量の薬学的製剤として投与することがで
きる。

つぎに本発明の脳機能改善剤および抗うっ剤について製
造例および製剤例をあげて本発明を具体的に説明するが
、これらの実施例は本発明を制限するものではない。

製造例１（化合物２の合成） ３．４−ジメトキシケイ皮酸２．１ｇとエチルアミン塩
酸塩０．８ｇとをジクロロメタン３０ｎ＋ｌに溶解し、
これに塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド２．２ｇ　、さらにトリエチルア
ミン１ｍｌを加え室温で２時間反応させた。反応終了後
この反応液を水で２回洗浄し溶媒を減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーに
かけクロロホルムで溶出を行なった。目的化合物を含む
両分を集めて溶媒を留去し目的とする化合物２を１．２
ｇえた（収率：　５０．Ｅｉ％）。

融点：１２６〜１２８℃ ■！（−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）
：１．１３　（３１１，ｔ、Ｊ−６１１ｚ）　、３．４
０　（２１１，ｍ）、３．７８　（３Ｈ，ｓ）　、８．
８１　（３）１．ｓ）、８．３８　（１１１，ｄ、Ｊ−
１５１１ｚ　）　、６．５０　（ｌｌ−Ｉ、ｂｒ　）、
６．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９１１ｚ）　、８．９８　
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝２ｔｌｚ）、７．０２　（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝２１１ｚ、９１（ｚ　）、７．５５　（ｉｌｌ
、ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ　）製造例２（化合物６の合成） ３．４−ジメＩ・キシケイ皮酸３．Ｏｇとアリルアミン
１ｍｌとをジクロロメタン３０１に溶解し、これに塩酸
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド２．７ｇを加え室温で２時間反応させた。反
応終了後この反応液を水で２回洗浄し、溶媒を減圧濃縮
した。残渣をｎ−ヘキサジで結晶化し、目的とする化合
物６を３．３ｇえた（収率：　９２．９％）。

融点：１２０〜１２３℃ ’ＩＩ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）　δ（ｐｐｍ
）：３．８５　（８１１，ｓ）　、３．８８　（ＩＩ、
ｓ　）、４．００　（２１＋、ｄｔ、Ｊ＝　１．ｌＩｚ
、５１１ｚ）、５．０５〜５．３５　（２１１，ｍ）　
、５．６８〜６．１５　（２１１，ｍ）、６．３１　（
１１１，ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ　）、６．８０　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−８１１ｚ）　、７．００　（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−
２１１ｚ）、７．０［ｌ　（＋１１．ｄｄ、Ｊ−２１１
ｚ、８１１ｚ　）、７、ＢＯ（１１１，ｄ、Ｊ＝１５１
１ｚ　）製剤例１ 化合物２１００ｇ、乳糖５５ｇおよび乾燥馬鈴薯澱粉４
１ｇの混合物を水２０ｍ１と練合し、１６メツシ１　］ ュのスクリーンを通して押し出し、４０°Ｃて乾燥して
顆粒化した。ついでステアリン酸マグネシウム４ｇと均
一に混合し常法により打錠して、１錠２００ｍｇあたり
　１００ｎ＋ｇの化合物２を含む錠剤をえた。

製剤例２ 製剤例１の化合物２にかえて化合物３を用いたほかは製
剤例１と同様の方法で、１錠２００ｍｇあたり　１００
ｍｇの化合物３を含む錠剤をえた。

製剤例３ 製剤例１の化合物２にかえて化合物６を用いたほかは製
剤例１と同様の方法で、１錠２００ｍｇあたり　１００
ｍｇの化合物６を含む錠剤をえた。

製剤例４ 製剤例１と同様の方法でえられた顆粒１９６ｇをステア
リン酸マグネシウム４ｇと混合し、これを２００ｍｇず
つ２号硬カプセルに充填し、１カプセルあたり　１００
ｍｇの化合物２を含む硬カプセル剤をえた。

製剤例５ 製剤例４の化合物２にかえて化合物３を用いたほかは製
剤例４と同様の方法で、１カプセルあたり　１００ｍｇ
の化合物３を含む硬カプセル剤をえた。

製剤例６ 製剤例４の化合物２にかえて化合物６を用いたほかは製
剤例４と同様の方法で、１カプセルあたり　１００ｍｇ
の化合物６を含む硬カプセル剤をえた。

製剤例７ 化合物２　　　　　　　　　　１０．０ｇ乳　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　８５．０ｇ結晶セル
ロース　　　　　　　４．５ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　１，５ｇ前記成分をよく混合して、１ｇあたり
　１００ｍｇの化合物２を含む散剤をえた。

製剤例８ 製剤例７の化合物２にかえて化合物３を用いたほかは製
剤例７と同様の方法で、１ｇあたり１００ｍｇの化合物
３を含む散剤をえた。

製剤例９ 製剤例７の化合物２にかえて化合物６を用いたほかは製
剤例７と同様の方法で、１ｇあたり１００＋ａｇの化合
物６を含む散剤をえた。

つぎに、本発明の３．４−ジメトキシケイ皮酸アミド誘
導体の脳機能改善作用、抗うっ作用、ＮＴＰ産生促進作
用および毒性について以下の試験により調べた。

なお、実験動物はすべて日本ＳＬＣより購入したもので
、１２時間ずつの明暗周期および室温２４〜２６℃の条
件下で１週間飼育し実験に供した。

試験例１（マウスのシクロへキシミド誘発による実験的
記憶障害に対する効果） 実験は、明暗の二部屋に仕切った箱よりなるマウス用受
動回避試験実験装置（小原医科産業）を用いて行なった
。すなわち暗室（高さ８　ｃｍ。

底辺５　ｃ　ｍ　ｓ斜辺９．５８ｍ５長さ１４ｃｍの逆
台形の箱）は黒色プラスチック製の外箱により遮光され
ており床には電気刺激を与えるためのステンレス製グリ
ッドが施されて暗室内に設置されているフォトビームが
遮られると一定時間後に通電される。一方、２５ｃｍ上
方より６０腎の電球で照された透明プラスチック製の明
室（暗室と同じ形で長さ１１３ｃｍの箱）には暗室との
間にギロチンドアで開閉可能な直径３ｃｍの円形出入口
を設けた。

このような明暗箱を用いて以下の順序で実験を行なった
。

あらかじめ明暗箱に馴化したｄｄＹ系雄性マウス（５週
令、体重２２〜２８ｇ）を明室内に入れてギロチンドア
を開けた。マウスが暗室内に移行してフォトビームを横
切ってから３秒後に、四肢に床グリッドより　０．３ｍ
Ａの電気ショックを３秒間流した（獲得試行）。マウス
が明室へ飛び出して来た直後ドアを閉めて明室より取り
出しホームケージに戻した。２４時間後、マウスを再び
明室内に入れギロチンドアを開けてから完全に暗室内に
入るまでの時間を反応潜時として最大８００秒まで測定
した（保持試行）。

健忘は生理食塩水に溶解したシクロへキシミド１２０ｍ
ｇ／ｋｇを獲得試行の１０分前に皮下投与して誘発させ
た。被験化合物１〜４はすべて２．５％アラビアゴムお
よび０．２％ツイーン８ｏを含んだ蒸溜水（以下、ＡＴ
Ｓとする）に懸濁し、獲得試行の１時間前に３ｍｇ／ｋ
ｇずつ経口投与して記憶障害に対する効果を調べた。ま
た比較薬物として既知のイデベノンおよびホパンテン酸
Ｃａを、さらに対照群としてＡＴＳを被験化合物と同量
経口投与した。

また便宜的に、保持試行において１群中の反応潜時が１
００秒より長いマウスの個体数の割合を記憶率としてパ
ーセントで表わした。この結果を第１表に示す。シクロ
へキシミド処理により反応潜時は減少するが、本発明の
化合物を投与することにより反応潜時、記憶率ともに既
知のイデベノンおよびホパンテン酸Ｃａを越える明らか
な改善が認められ、中でも化合物２は顕著な効果を示し
た。

［以下余白］ 試験例２（ラットを用いた強制水泳試験における抗うつ
効果） 実験はポアソールらの方法（ユーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー、４７巻、３７９頁、１９７
８年）を一部修飾した方法にて行なった。すなわち約１
５ｃｍの深さまで水（水温、２５℃）を入れた内径１８
ｃｍ、高さ４０ｃｍのガラス円筒にウィスター系雄性ラ
ット（５週令、体重１３０〜１５０ｇ）を投下し、１５
分後に取り出して乾燥してからホームケージに戻した。

２４時間後に再び同じ円筒内の水中に投下し５分間のあ
いだの無動時間（ラットが動かずにじっとしている時間
）をストップウォッチにより累積的に計測した（５分間
テスト）。被験化合物１〜４は生理食塩水に懸濁して５
分間テストの２４．５および１時間前の３回、３０ｍｇ
／　ｋｇ／回ずつ腹腔的投与して抗うつ効果を調べた。

また比較薬物として既知のイミプラミンを１００ｍｇ／
　ｋｇ／回、さらに対照群として生理食塩水を５ｍｌ／
ｋｇ／回同様にして腹腔的投与した。また短縮した無動
時間の割合を下記の式により抑制率として算出した。

抑制率（％）＝ これらの結果を第２表に示す。本発明の化合物を投与す
ることにより明らかに無動時間が短縮され、既知のイミ
プラミンを越える効果を示した。

［以下余白］ 試験例３（ラット・アストロサイト培養系を用いたＮＴ
Ｐ産生促進試験） アストロサイト培養系を以下の方法にて作製した。

ウィスター系ラット新生児より大脳皮質を副出し、ｐ＋
（７，３のリン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳという
）中で軟膜を除去してピンセラＩ・でミンスした。つぎ
に０．２５％トリプシン含有１）１１　Ｓ中に移して８
７℃で約５分間処理し、細胞がばらばらになった頃、１
０％の牛胎児血清を含むダルベツコ変法イーグル培地（
以下、ＤＭＥＭ培地という、Ｇｌｂｃｏ社製）　ｌｏｍ
ｌを加えて３回洗浄し直径６Ｃ１ｉのプライマリア・デ
イツシュ（ファルコン社製）に播種した。細胞は実験操
作時以外は１０％ＣＯ２，３７℃の条件でインキュベー
タ中に置いた。実験には、２回以上植えついで形態的に
均一な細胞集団になったものを用いた。

細胞が充分コンフルエントに達したデイツシュをＰＢＳ
で３回洗浄して死細胞などを除き１％の牛胎児血清を含
むＤＭＥＭ培地５１を加え、つぎにＤＭＳＯに溶解した
被検化合物１〜４をそれぞれ５μｌ添加してよく混ぜた
。さらにポリリジンでコートしたカバーグラス上に生や
したＰＣ１２細胞（理研シーンバンク）をアストロサイ
トのデイツシュに移してインキュベータに戻した。２日
後、ＰＣ１２細胞の形態的変化を位相差顕微鏡で調べＮ
ＴＰ産生促進作用の指標とした。なおＰＣ１２細胞はＮ
ＧＦなどのＮＴＰが添加されると神経突起に似た突起を
伸展させることからＮＴＰのアッセイに用いられている
。

その結果、本発明の化合物１〜４は終濃度１μ間の低濃
度においてもＰＣ１２細胞の突起を伸展させＮＴＰ産生
促進作用があることが明らかになった。なかでも化合物
２の効果は顕著であった。

試験例４（急性毒性試験） ｄｄＹ系雄性マウス（６週令、体重２５〜３０ｇ）１群
ｌＯ匹およびウィスター系雄性ラッ斗（５週令、体重１
２１−１４２ｇ）　１群ｌＯ匹に複数用量（７０７〜１
４１４ｍｇ／ｋｇ、　３段階）の被験化合物１〜６を単
回経口投与し、投与後１週間の死亡例数より５０％致死
量（ＬＤ５ｏ）を求めた。

その結果、本発明の化合物１〜６についていずれも、マ
ウス、ラットともにｌｏｏｏｍｇ／　ｋｇ投与時におい
ても死亡例が観察されず、化合物１〜６のＬＤ５ｏは１
０００ｍｇ／　ｋｇ以上であると推定され、本発明の化
合物１〜６は低毒性であることが確認された。

［発明の効果コ 本発明の８．４−ジメトキシケイ皮酸アミド誘導体を有
効成分とする脳機能改善および抗うっ剤はすぐれた記憶
学習効果および抗うっ効果を示し、さらに神経栄養因子
産生促進作用を有するため、たとえば記憶障害など種々
の痴呆症や精神的抑圧に起因するうつ病などの治療にお
いてすぐれた効果を奏する。

特許出願人　鐘淵化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキル基またはアリ
   ル基を示す）で表わされる３，４−ジメトキシケイ皮酸
   アミド誘導体を有効成分とする脳機能改善剤。 ２　Ｒ＾１がエチル基である請求項１記載の脳機能改善
   剤。 ３　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキル基またはアリ
   ル基を示す）で表わされる３，４−ジメトキシケイ皮酸
   アミド誘導体を有効成分とする抗うつ剤。 ４　Ｒ＾１がエチル基である請求項３記載の抗うつ剤。