EA003742B1 - Производные сложных эфиров о-диметилтрамадола, способ их получения и применение для получения лекарственного препарата - Google Patents
Производные сложных эфиров о-диметилтрамадола, способ их получения и применение для получения лекарственного препарата Download PDFInfo
- Publication number
- EA003742B1 EA003742B1 EA200100476A EA200100476A EA003742B1 EA 003742 B1 EA003742 B1 EA 003742B1 EA 200100476 A EA200100476 A EA 200100476A EA 200100476 A EA200100476 A EA 200100476A EA 003742 B1 EA003742 B1 EA 003742B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- alkyl
- compound
- dimethylaminomethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C219/30—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Новые сложные эфиры, полученные из замещенных фенилциклогексилпроизводных, которые, в свою очередь, получают из трамадола, способ их получения и их применение для получения лекарственного препарата с анальгезирующей активностью. Эти новые соединения общей формулы (I) обладают большей, чем у трамадола, анальгезирующей активностью, более низкой токсичностью и более продолжительным периодом действия.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к новым сложным эфирам, полученным из замещенных фенилциклогексилпроизводных, которые, в свою очередь, получают из Трамадола. Полученные соединения обладают большей анальгезирующей активностью, более низкой токсичностью и более продолжительным периодом действия, чем у Трамадола.
Предпосылки изобретения
Лечение боли имеет большое значение в медицине. Фармакологические агенты, используемые в настоящее время для лечения боли, можно прежде всего подразделить на две большие группы: опиоидные вещества и нестероидные противовоспалительные средства (поп81ето1ба1 апййпПаттаФпек, ΝδΆΙδ). ΝδΆΙδ пригодны только в случае легкой или умеренной боли; сильную или резкую боль традиционно лечат опиоидными соединениями. Однако, эти опиоидные соединения обладают несколькими нежелательными побочными эффектами, как например, запор, угнетение дыхания, толерантность и возможность привыкания.
В патенте США 3652589 описан тип анальгезирующих соединений со структурой замещенных циклоалканолфенильных эфиров, имеющих основную аминогруппу в циклоалкильном кольце. Среди них соединение (1В, 2В или 18,28)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, обычно известное как Трамадол, особенно отмечено и, в частности, заявлено в формуле изобретения данного патента.
Трамадол
В Нидерландском патенте № 6610022 описан ряд продуктов, полученных из приведенного соединения, в котором дегидрирование в циклоалканоловом кольце происходит вместе с деметилированием метоксигруппы в положении 3 фенильного кольца с получением структуры
В данном патенте также описаны продукты, полученные из соединений, приведенных в патенте США, в которых метоксигруппа в положении 3 фенильного кольца деметилирована, т.е. продукты структуры
О-деметилтрамадол включен среди других продуктов, описанных в патенте ΝΕ6610022; данный продукт описан как один из продуктов метаболизма Трамадола (Уоп V. Τίηΐζ е1 а1. Аг7пе1т-Рот8сй (Эгид Век) 31(ΙΙ); 1932-43 (1981)). Анальгезирующую активность Трамадола при писывают его (+) изомеру (Ьатк Рои1кеп е1 а1. С1ш. Рйаттасо1. Тйет (81. Ьошк) 1996, 60(6) 636644). Однако, в патенте отсутствуют данные относительно клинического применения метаболита О-деметилтрамадола.
Позднее в патенте ЕР 753506 были описаны новые производные Трамадола, которые являются О-деметилзамещенными, галогенированными в положении 1- и/или 3-циклогексилзамещенными.
Трамадол обладает эффектом опиоидного агониста. Однако, клинический опыт работы с Трамадолом показывает, что несмотря на это, он не имеет некоторых побочных эффектов, типичных для опиоидных агонистов, как например, угнетение дыхания (XV. Уоде1 е1 а1. Агζ^Μ. Еотксй (Эгид Век) 28(1), 183 (1978)), запор (I. Атепб е1 а1. Агепет. Ротксй (Эгид Век) 28(1), 199 (1978)), толерантность (Ъ. Е1ойе е! а1. ΑΓζικίιη. Ротксй (Эгид Век) 28(1), 213 (1978)) и возможность злоупотребления (Т. Υ епадйа е! а1. Агепет. Еотксй (Эгид Век) 28(1), 158 (1978)). Были найдены некоторые побочные эффекты, специфичные для Трамадола, которые проявляются, когда их вводят внутривенно (ί.ν.) и быстро, как например, приливы и потоотделение.
Другие недостатки, связанные с Трамадолом, заключаются в коротком периоде его действия (Т. МайЫекеп, Т^ойттапп, Т.Р.Соодап, Н. Итадд, «Тйе ехрептеп1а1 1охюо1оду о£ !гатабо1: ап оνе^ν^е\ν». Тохюо1оду Ьейегк 95, 63-71, (1998)).
В патенте США А-5733936 описаны некоторые сложные эфиры 6-диметиламинометил-1фенилциклогексана в общей формуле раздела описания, обладающие анальгезирующей активностью и низкой токсичностью.
Целью изобретения по патенту США А5733936 является получение сложных эфиров, фосфонатов, простых эфиров, фенолов, карбонатов, карбаматов и т.д. производных 6диметиламинометил-1-фенилциклогексана, данные производные могут быть замещены в положении 5 циклогексилгруппы (в соответствии со значениями В2 и В3 в формуле изобретения), а также их дегидроксилированным, хлорированным, фторированным аналогам соединений.
Кроме того, хотя в патенте США А5733936 описаны некоторые сложные эфиры 6диметиламинометил-1-фенилциклогексана, ни один пример в патенте И8-А-5733936 не относится к сложному эфиру О-деметилтрамадола. Данные примеры не включают соединения, которые имеют характеристики третичной ОНгруппы О-деметилтрамадола. В частности, пример 13, который является самым близким к описанному в заявке сложному эфиру - аналогу Одеметилтрамадола с ацетилсалициловой кислотой, а не сложный эфир О-деметилтрамадола. Поэтому в патенте И8-А-5733936 не описан сложный эфир О-деметилтрамадола с характерной гидроксигруппой в положении 1. В патенте
США А-5733936 описаны не действующие примеры сложных эфиров О-деметилтрамадола. В трех других приведенных сложных эфирах (примеры 14, 15, 16) также отсутствует третичная гидроксильная группа.
Поэтому данные по стабильности, активности и побочным эффектам нельзя предвидеть или предположить. Согласно данной заявке неожиданный эффект достигается для соединений формулы I.
Основываясь на вышеуказанной предпосылке изобретения, соединения с анальгезирующей активностью, подобные или с более высокой активностью, чем у Трамадола и с меньшей токсичностью и с более высоким периодом эффективности все еще представляют интерес.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к новым сложным эфирам О-деметилтрамадола или его 1,2-дегидрированному производному.
Было найдено, что анальгезирующая активность данных соединений выше, чем Трамадола, они характеризуются меньшей токсичностью и более продолжительным периодом действия при оральном введении (см. фиг. 1)
В частности, в данном изобретении описаны и заявлены данные продукты общей формулы (I), их соли и оптические изомеры, а также способ их получения.
Продукты, описанные в данном изобретении, представлены следующей общей формулой (I):
ОГ°Г
V Ы-СН3
СНз (I) * указаны асимметрические атомы углеро да, где К1
или
с
К2 - ОН-группа;
К3 - атом водорода;
или К2 и К3 вместе образуют двойную связь;
К4 - атом водорода или С1-С3алкилгруппа;
К5 - атом водорода, ΝΗ2, ΝΗ-Кц или О-К11К6 - атом водорода, СО-К11, О-К11- группа или атом галогена;
К- - атом водорода, С1-С5-алкил-, С2-С5-Оалкенил-, фенилгруппы, или К6 и К7 - СН=СК12-СК13=СН-группа, образующая возможно замещенное конденсированное ароматическое кольцо;
К8-ОН-, -О-СО-^СЩ)2, ΝΗ-Кц-группа;
К9 и Кю - атомы водорода или С1-С4алкилгруппы - одинаковые или разные или они образуют -СН2-СН2-группу;
К11 - фенилгруппа, фенилгруппа, возможно замещенная одним или несколькими следующими заместителями: атомом галогена (С1, Вг, I), NО2, С1-С6-алкил-, С2-С6алкенил-, ОН- или МН2-группой;
К12 и К13 - атомы водорода или С|-С3-Оалкилгруппы - одинаковые или разные.
Если К1 представляет А, К4 - предпочтительно метилгруппа или атом водорода, К5-№Н2группа, 2,5-дихлорфениламиногруппа или атом водорода, К6 представляет собой замещенную СО-фенилгруппу или атом водорода, К7 - изобутилгруппа или атом водорода или К6 и К7 образуют замещенное конденсированное ароматическое кольцо.
Более предпочтительно, когда К1 является А, продукт представляет собой:
-3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)-фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат;
-3 -(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)-фенил-2-(6-метоксинафтален-2ил)пропионат;
-3-(2-диметиламинометилциклогекс-1енил)-фенил-2-(4-изобутилфенил)-пропионат;
-3-(2-диметиламинометилциклогекс-1енил)-фенил-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропионат.
Если К1 представляет собой В, то К8 предпочтительно ОН- или -О-СО-МСН3)2-группа.
Когда К1=В, более предпочтительными продуктами являются:
-3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)-фенил-2-гидроксибензоат;
-3-(2-диметиламинометилциклогекс-1енил)-фенил-2-гидроксибензоат;
-3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)-фенил-2-диметилкарбамоилоксибензоат;
-3-(2-диметиламинометилциклогекс-1енил)-фенил-2-диметилкарбамоилоксибензоат.
Если К1 представляет С, К9 предпочтительно метилгруппа или атом водорода или образует -СН2-СН2-группу с К10. Когда К1 представляет С, более предпочтительным продуктом является:
-3 -(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)-фенил-5-бензоил-2,3-дигидро-1Нпирролизин-1-карбоксилат.
группа;
Описание способов
Соединения общей формулы (I) данного изобретения можно получить общим способом, который характеризуется взаимодействием соединения общей формулы (II) с соответствующей кислотой или производным кислоты общей
где
К1, К2, К3 имеют приведенные выше значения, и _Ν%
Ь - ОН-группа, атом галогена, +=ν, ОК14группа,
К14-С1-6алкил-, фенилгруппа, возможно замещенная фенилгруппа; и
Ь предпочтительно является ОН-группой или атомом галогена.
Реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно дихлорметане, тетрагидрофуране и т.д. в температурном интервале от -20 до 120°С, предпочтительно в интервале от 0 до 35°С и, предпочтительно, в присутствии промотирующего конденсацию агента, как например, карбонилдиимидазола или дициклогексилкарбодиимида и т. д.
Соединения формулы (II) получают согласно способам, описанным в литературе (ΝΣ 6610022 или Рйск е1 а1., Лг/пснн. Рогксй/Бгид Кек. (1978), 28 (I), 107-113).
Описание фармакологических способов проверки анальгезирующей активности Фармакологическую активность продуктов, описанных в данном изобретении, проверяли ίη νίνο в разных экспериментальных моделях, которые известны для оценки боли у животных.
а) Метод горячей пластинки
Применяемый метод описан в работе Еббу Ν.Β., Ее1шЬасй Б. (I. Рйагш. Ехр. Тйег. 107: 385393, 1953). Анальгезирующий эффект продуктов оценивали, анализируя поведение животных на горячей поверхности при температуре (55±1)°С.
Использовали мужские особи швейцарских мышей весом 20-25 г. Проверяемые соединения вводили орально или внутрибрюшинно за один час или 30 мин до начала проверки, соответственно.
Способ состоял в помещении животных на пластинку и выдерживании их в цилиндре из органического стекла высотой 25 и 21 см. Определяли время, в течение которого животные выпрыгивали с горячей поверхности. Животных отбирали перед началом проверки так, чтобы те, которые выпрыгивали больше, чем через 10 с, не включались бы в группу, которая получала обработку продуктом.
Через 30 мин после введения проверяемого продукта проверку повторяли и снова регистрировали максимальное время, необходимое для выпрыгивания животных. Тех животных, которые не выпрыгивали после 60 с, удаляли с пластинки, чтобы избежать каких-либо травм, и регистрировали в качестве 100% защиты.
Результаты выражают в виде % увеличения времени прыжка, вычисленного следующим образом:
(время прыжка после обработки базисное время прыжка) % увеличения времени прыжка = --------------------------------------------хЮО базисное время прыжка
Для того, чтобы определить продолжительность анальгезирующего эффекта при оральном введении продуктов, анальгезирующую активность оценивали на горячей пластинке в течение 1, 3, 6, 8 и 24 ч после введения продукта, а также контрольную группу, которая получала обработку только наполнителем.
Базисные ответные реакции оценивали за 30 и 5 мин до введения продуктов.
б) Определение БЬ50 продуктов (ЕИБКА/8/87/011. 8шд1е Боке Тохюйу, Еигореап Б1гесйуе 75/318/ЕЕС) ДСН 84, Тохкйу 81иб1ек, к1пд1е боке апб гереа!:еб боке, СРМР νο1 III РеЬ. 87, 81пд1е боке Фхюйу).
Для определения острой токсичности продуктов применяли мужские особи швейцарских мышей той же серии весом 20-25 г.
До введения продуктов животных заставляли голодать в течение 12 ч без потребления пищи, но с открытым доступом к воде. Несколько подгрупп из 10 животных произвольно отбирали и орально давали увеличивающиеся дозы продуктов при одном введении, после чего их наблюдали в течение 14 дней, при открытом доступе к воде и пище. Наконец, количественно определяли число умерших животных в каждой подгруппе и вычисляли величину БЬ50 (1-2).
Описание чертежа
Чертеж показывает анальгезирующий эффект при тесте на горячей пластинке для мышей в зависимости от времени; эффект выражен в виде процента увеличения времени ответной реакции относительно времени (в часах), прошедшего после введения продукта. Это представлено серым (бледным) цветом для Трамадола, заштрихованным для соединения (I) примера 6 и черным для примера 1.
Экспериментальная часть
1.1. Примеры синтеза
Пример 1.
Синтез -3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил 2-(4-изобутилфенил)пропионата
0,76 г (4,8 ммоля) карбонилдиимидазола прибавляли к 1 г (4,8 ммоля) (±)-ибупрофена в 60 мл сухого ТНР. Реакцию выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего прибавляли 60% раствор 0,59 г (2,4 ммоля) (ВВ,88)-3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенола, предварительно обработанного 0,1 г (2,5 ммоля) гидрида натрия в минеральном масле.
Реакцию оставляли при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем концентрировали досуха и остаток обрабатывали 100 мл дихлорметана и промывали 2х50 мл 1 N ΝαΟΗ и далее 100 мл Н2О.
Органическую фазу (слой) сушили и концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле. Элюированием с помощью СН2С12/ ЕЮН 98/2 до 96/4, получали 0,65 г (62%) чистого продукта в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13): 0,90 (д, 6Н); 1,20-2,20 [м, 21Н, включая 1,6 (д, 3Н) и 2,05 (с, 6Н)]; 2,32-
2,44 (дд, 1Н); 2,47 (д, 2Н); 3,92 (с, 1Н); 6,78-6,86 (м, 1Н); 7,12 (д, 2Н); 7,18 (с, уш.,1Н), 7,22-7,34 (м, 4Н).
Пример 2.
Синтез -3 -(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)-фенил 2-(6-метоксинафтален2-ил)пропионата
Следуя способу, описанному в примере 1, и заменяя (±)-ибупрофен на (+)-6-метокси-аметил-2-нафтилуксусную кислоту (№ргохсп). названный продукт получают в виде масла с 40% выходом.
Ή-ЯМР (СЭС13): 1,20-2,20 [м, 20Н, включая 1,67 (д, 3Н) и 2,06 (с, 6Н)]; 2,35 (дд, 1Н); 3,91 (с, 3Н); 4,09 (к, 1Н); 6,75-6,85 (м, 1Н); 7,00 (с, уш., 1Н); 7,15-7,35 (м, 4Н); 7,50 (дд, 1Н); 7,70-7,80 (м, 3Н).
Пример 3.
Синтез 3 -(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)-фенил 5-бензоил-2,3-дигидро1Н-пирролизин-1-карбоксилата
Следуя способу, описанному в примере 1, и заменяя (±)-ибупрофен на (+)-кеторолак(5бензоил-1,2-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновую кислоту), названный продукт получают в виде масла.
1Н-ЯМР (СЭС13): 1,20-2,20 (м, 17Н); 2,40 (дд, 1Н); 2,80-3,10 (м, 2Н); 4,28-4,72 (м, 3Н); 6,26 (д, 1Н); 6,87 (д, 1Н); 6,90-6,98 (м, 1Н); 7,307,60 (м, 6Н); 7,78-7,88 (м, 2Н).
Пример 4.
Синтез 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)-фенил 2-(4-изобутилфенил)пропионата
Следуя способу, описанному в примере 1, и заменяя (ВВ,88)-3-(2-диметиламинометил-1гидроксициклогексил)фенол на 3-(2-диметиламинометил-1-циклогекс-1-енил)фенол, названный продукт получают в виде масла.
Ή-ЯМР (СЭС13): 0,90 (д, 6Н); 1,60 (д, 3Н); 1,62-1,98 (м, 4Н); 2,02 (с, 6Н); 2,10-2,25 (м, 4Н);
2,45 (д, 2Н); 2,70 (с. уш., 2Н); 3,92 (к, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 6,82-6,90 (м, 2Н); 7,12 (д, 2Н); 7,20-7,32 (м, 3Н).
Пример 5.
Синтез 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)-фенил 2-(6-метоксинафтален-2-ил) пропионата
Следуя способу, описанному в примере 1, и заменяя (±)-ибупрофен на (+)-6-метокси-аметил-2-нафталенуксусную кислоту (№ргохсп) и (КВ, 88)-3 -(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол на 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, названный продукт получают в виде масла.
Ή-ЯМР (СЭС13): 1,60-1,76 (м, 4Н); 1,68 (д, 3Н); 2,02 (с, 6Н); 2,10-2,24 (м, 4Н); 2,66 (с, 2Н); 3,92 (с, 3Н); 4,09 (к, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 2,82-2,92 (м, 2Н), 7,12-7,28 (м, 3Н); 7,50 (дд, 1Н); 7,707,78 (м, 3Н).
Пример 6.
Синтез 3 -(2-Диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил(ВВ-88)-2-гидроксибензоата
хон
К раствору 7,3 г (29,3 ммоля) (ВВ,88)-3-(2диметиламинометил-1-гидроксициклогексил) фенола и 2,6 г (32,5 ммоля) пиридина в 50 мл СН2С12 прибавляли по каплям 5,8 г (29,3 ммолей) раствора хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в 50 мл СН2С12 при 0°С. Смесь выдерживали при 0°С в течение 10 ч, прибавляли 100 мл метанола и 100 мл 1 N НС1 и смесь выдерживали при 25°С в течение 4 дней. После упаривания метанола и подщелачивания до рН 8,5 с помощью №ьС.'О3, смесь экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и упаривали; остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя ΟΗ2012/ΜοΟΗ/ΝΗ.·|ΟΗ = 1000:30:3 с получением 1,7 г (16%) названного соединения в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СЭС13): 1,20-2,25 (м, 16Н), включая 2,11 (с, 6Н); 2,45 (дд, 1Н); 6,90-7,15 (м, 3Н);
7,30-7,48 (м, 3Н); 7,48-7,62 (м, 1Н); 8,08 (дд, 1Н); 10,55 (с, 1Н, обмен с 1ТО).
Пример 7.
Синтез 3 -(2-Диметиламинометилцикло гекс-1-енил)фенилгидроксибензоата
Начиная с 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенола и следуя способу, описанному в примере 6, названное соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13): 1,60-1,80 (м, 4Н); 2,10 (с, 6Н); 2,15-2,35 (м, 4Н); 2,75 (с, 2Н); 6,90-7,10 (м, 5Н); 7,40 (т, 1Н); 7,55 (т, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 10,50 (с.уш., 1Н, обмен с Ό2Ο).
Пример 8.
Синтез 3 -(2-Диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил(КК-88)-2-диметилкарбамоилоксибензоата
Раствор 1,82 г (8,0 нмоля) 2-диметилкарбамоилоксибензоилхлорида в 25 мл СН2С12 прибавляли по каплям при 0°С к раствору 1,9 г (7,7 нмолей) (КК-88)-3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенола и 0,73 г (9,2 нмолей) пиридина в 50 мл СН2С12. Смесь выдерживали при 0°С в течение 10 ч и выливали на охлажденную воду, разделяли слои и водный слой экстрагировали 100 мл СН2С12. Органический слой сушили (Мд§О4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя СН2С12/ацетон 80:20. 570 мг (48%) названного соединения получали в виде оранжевого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,30-1,90 (м, 9Н); 2,05 (м, 1Н); 2,10 (с, 6Н); 2,45 (дд, 1Н); 2,95 (с, 3Н); 3,05 (с, 3Н); 7,00-7,10 (м, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,60 (т, 1Н); 8,15 (д, 1Н).
Пример 9.
Синтез 3-(2-Диметиламинометилциклогекс-1енил)-фенил 2-диметилкарбамоилоксибензоата
Начиная с 925 мг (4,0 ммолей) 3-(2диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенола и, следуя способу, описанному в примере 8, получали 190 мг (32%) названного соединения в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,70 (м, 4Н); 2,07 (с, 6Н); 2,10-2,30 (м, 4Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95 (с, 3Н); 3,10 (с, 2Н); 6,90 (с, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30-7,45 (м, 2Н); 7,65 (т, 1Н); 8,20 (д, 1Н).
Примеры фармакологических результатов
Ниже в табл. 1 приведены результаты фармакологической активности нескольких примеров продуктов, описанных в изобретении, а также Трамадола. Результаты представляли в виде процента увеличенного времени ответной реакции на тесте горячей пластины.
В табл. 2 показаны значения острой токсичности Трамадола и примеров продуктов, описанных в изобретении, где можно наблюдать меньшую токсичность последних.
Таблица 1. Анальгезирующая активность продуктов для мышей на горячей пластине
| Продукт (15 мг/кг, введение внутрибрюшинно) | % увеличения времени ответной реакции (п=20) |
| Трамадол | 218±98 |
| Пример 1 | 568±100 |
| Пример 2 | 539±50 |
| Пример 3 | 416±146 |
| Пример 4 | 333±134 |
| Пример 5 | 356±151 |
| Пример 6 | 546±63 |
| Пример 7 | 634±42 |
| Пример 8 | 327±65 |
| Пример 9 | 465±13 |
Таблица 2
| Продукт (20 мкмолей/кг, оральное введение) | % увеличения времени ответной реакции на горячей пластине (п=20-40) | ЭЬ50 (мг/кг) оральное введение |
| Трамадол | 87±23 | 350 |
| Пример 6 | 248±72 | 550 |
| Пример 1 | 210±88 | 900 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (11)
1. Производные сложных эфиров Одиметилтрамадола общей формулы (I) где К· или
К2 - ОН-группа;
В3 - атом водорода;
или В2 и К.3 вместе образуют двойную связь;
В4 - атом водорода или С1-С3алкилгруппа;
В5 - атом водорода, ΝΗ2, ΝΗ-Β11 или О-В11группа;
В6 - атом водорода, СО-В11, О-В11-группы или атом галогена;
В- - атом водорода, С1-С5-алкил-, С2-С5-Оалкенил-, фенилгруппы;
или В6 и В- - СН=СВ12-СВ13=СН-группа, образующая возможно замещенное конденсированное ароматическое кольцо;
В8 - ОН-, -О-СО-№СН3)2 или ΝΗ-Β11группа;
В9 и В10 - атомы водорода или С1С4алкилгруппы - одинаковые или разные или они образуют -СН2-СН2-группу,
В11 - фенилгруппа или фенилгруппа, замещенная одним или несколькими следующими заместителями: атомом галогена (хлор, бром, йод), N0:. С1-С6алкил-, С2-С6алкенил-, ОН- или ИН2-группой,
В12 и В13 - атомы водорода или С.’|-С3-Оалкилгруппы - одинаковые или разные, их соли и оптические изомеры.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В1 представляет собой А и В4 - метилгруппу или атом водорода, В5 - МН2-группу, 2,5дихлорфениламиногруппу или атом водорода, В6 - замещенную СО-фенилгруппу или атом водорода, В- - изобутилгруппу или атом водорода или В6 и В- образуют замещенное конденсированное ароматическое кольцо.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В1 представляет собой В и В8 - ОН- или -ОСО-МСН3)2-группу.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В1 представляет собой С и В9 - метилгруппу или атом водорода или образует -СН2-СН2группу с В10 и В11 - фенил- или толилгруппу.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что его выбирают из следующих соединений:
-3 -(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионата,
-3 -(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(6-метоксинафтален-2ил)пропионата,
-3 -(2-диметиламинометилциклогекс-1енил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионата,
-3 -(2-диметаламинометилциклогекс-1енил)фенил-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропионата.
6. Соединение по п.3, отличающееся тем, что его выбирают из следующих соединений:
-3 -(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фенил-2-гидроксибензоата,
-3 -(2-диметиламинометилциклогекс-1енил)фенил-2-гидроксибензоата,
-3-(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фенил-2-диметилкарбамоилоксибензоата,
-3-(2-диметиламинометилциклогекс-1енил)фенил-2-диметилкарбамоилоксибензоата.
-. Соединение по п.4, отличающееся тем, что представляет собой следующее соединение:
-3 -(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фенил-5-бензоил-2,3-дигидро-1Нпирролизин-1-карбоксилат.
8. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) реагирует с соединением формулы (III) ,р Кх-С х
III где
В2 - ОН-группа,
В3 - атом водорода, или В2 и В3 вместе образуют двойную связь,
X - ОН-группа, атом галогена, 'Ун, ОК|4группа,
В14-С1-С6алкил-, фенилгруппа или замещенная фенилгруппа и
В1 представляет собой
В4 - атом водорода или С1-С3алкилгруппа,
В5 - атом водорода, ΝΗ2, ΝΗ-Β11 или О-В11группа,
В6 - атом водорода, СО-В11, О-В11-группа или атом галогена,
В- - атом водорода, С1-С5-алкил-, С2-С5-Оалкенил-, фенилгруппа или
В6 и В- - -СΗ=СВ12-СВ1з=СΗ-группа, образующая возможно замещенное конденсированное ароматическое кольцо,
В8 - ОН-, -О-СО^СШ^ или ΝΗ-Β11группа,
К9 и К10 - атомы водорода или С1-С4алкилгруппы - одинаковые или разные или они образуют -СН2-СН2-группу,
К.ц - фенилгруппа, фенилгруппа, возможно замещенная одним или несколькими следующими заместителями: атомом галогена (С1, Вг, I), ΝΟ2, С1-С6-алкил-, С2-С6алкенил-, ОН- или ЫН2-группой,
Κ.ι2 и К.в - атомы водорода или С|-С2,-Оалкилгруппы - одинаковые или разные, в инертном растворителе в температурном интервале от -20 до 120°С в присутствии или отсутствии промотирующего конденсацию агента.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что инертным растворителем является дихлорметан или тетрагидрофуран.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что промотирующим конденсацию агентом является карбонилдиимидазол или дициклогексилкарбодиимид.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что температурный интервал составляет от 0 до 35°С.
12. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного препарата для лечения боли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802329A ES2141688B1 (es) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. |
| PCT/ES1999/000352 WO2000027799A1 (es) | 1998-11-06 | 1999-11-04 | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100476A1 EA200100476A1 (ru) | 2002-02-28 |
| EA003742B1 true EA003742B1 (ru) | 2003-08-28 |
Family
ID=8305698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100476A EA003742B1 (ru) | 1998-11-06 | 1999-11-04 | Производные сложных эфиров о-диметилтрамадола, способ их получения и применение для получения лекарственного препарата |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6455585B1 (ru) |
| EP (3) | EP1219594B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002529442A (ru) |
| KR (1) | KR100453613B1 (ru) |
| CN (1) | CN1176902C (ru) |
| AP (1) | AP1222A (ru) |
| AT (3) | ATE249418T1 (ru) |
| AU (1) | AU755681B2 (ru) |
| BG (1) | BG105556A (ru) |
| BR (1) | BR9915727A (ru) |
| CA (1) | CA2349245A1 (ru) |
| CR (1) | CR6368A (ru) |
| CU (1) | CU23006A3 (ru) |
| CZ (1) | CZ20011500A3 (ru) |
| DE (3) | DE69911235T2 (ru) |
| DK (3) | DK1127871T3 (ru) |
| EA (1) | EA003742B1 (ru) |
| EE (1) | EE200100246A (ru) |
| ES (4) | ES2141688B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20033116B (ru) |
| HR (1) | HRP20010412B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0104218A3 (ru) |
| ID (1) | ID29017A (ru) |
| IL (1) | IL142592A0 (ru) |
| IS (1) | IS5934A (ru) |
| MA (1) | MA26765A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA01004432A (ru) |
| NO (1) | NO20012234D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ511739A (ru) |
| OA (1) | OA11672A (ru) |
| PL (1) | PL347492A1 (ru) |
| PT (3) | PT1219594E (ru) |
| SI (3) | SI1127871T1 (ru) |
| SK (1) | SK284068B6 (ru) |
| TR (3) | TR200200415T2 (ru) |
| UA (1) | UA59477C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000027799A1 (ru) |
| YU (1) | YU29601A (ru) |
| ZA (1) | ZA200104026B (ru) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2160534B1 (es) * | 1999-12-30 | 2002-04-16 | Vita Invest Sa | Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo. |
| DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| WO2004026291A1 (fr) * | 2002-08-28 | 2004-04-01 | Shuyi Zhang | Formulations orales d'ibuprofene et de tramadol, methodes de preparation de ces dernieres |
| PT1562567T (pt) | 2002-11-22 | 2017-08-24 | Gruenenthal Gmbh | Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii |
| US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102004034619A1 (de) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| EP2249811A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
| CA2723438C (en) | 2008-05-09 | 2016-10-11 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
| WO2011009602A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
| BR112012001244A2 (pt) | 2009-07-22 | 2020-12-08 | Gruünenthal Gmbh | Forma de dosagem resitente à adulteração, seu processo de produção, e embalagem contendo tal forma |
| EP2383255A1 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-02 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
| AR082862A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
| WO2012100423A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds, methods, and formulations |
| EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
| PT2736497T (pt) | 2011-07-29 | 2017-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco |
| BR112014002022A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata |
| CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| ES2692944T3 (es) | 2012-04-18 | 2018-12-05 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis |
| WO2013168005A2 (en) * | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
| MX371432B (es) | 2013-05-29 | 2020-01-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas. |
| US10624862B2 (en) | 2013-07-12 | 2020-04-21 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
| CN105934241B (zh) | 2013-11-26 | 2020-06-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 |
| WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| CN107889459A (zh) | 2015-04-24 | 2018-04-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型 |
| US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1199764B (de) * | 1963-04-02 | 1965-09-02 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern |
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| DE19525137C2 (de) * | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| DE19609847A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
-
1998
- 1998-11-06 ES ES009802329A patent/ES2141688B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-11 UA UA2001063799A patent/UA59477C2/ru unknown
- 1999-11-04 CN CNB998129259A patent/CN1176902C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 EP EP02075838A patent/EP1219594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 AT AT99953994T patent/ATE249418T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 IL IL14259299A patent/IL142592A0/xx unknown
- 1999-11-04 ES ES02075837T patent/ES2213731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 PT PT02075838T patent/PT1219594E/pt unknown
- 1999-11-04 EP EP99953994A patent/EP1127871B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 SI SI9930450T patent/SI1127871T1/xx unknown
- 1999-11-04 PT PT99953994T patent/PT1127871E/pt unknown
- 1999-11-04 AT AT02075837T patent/ATE257837T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 PL PL99347492A patent/PL347492A1/xx unknown
- 1999-11-04 EA EA200100476A patent/EA003742B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 GE GEAP19995930A patent/GEP20033116B/en unknown
- 1999-11-04 MX MXPA01004432A patent/MXPA01004432A/es unknown
- 1999-11-04 TR TR2002/00415T patent/TR200200415T2/xx unknown
- 1999-11-04 DK DK99953994T patent/DK1127871T3/da active
- 1999-11-04 DK DK02075837T patent/DK1219623T3/da active
- 1999-11-04 YU YU29601A patent/YU29601A/sh unknown
- 1999-11-04 BR BR9915727-6A patent/BR9915727A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 AT AT02075838T patent/ATE257817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 EE EEP200100246A patent/EE200100246A/xx unknown
- 1999-11-04 DE DE69911235T patent/DE69911235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 EP EP02075837A patent/EP1219623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 PT PT02075837T patent/PT1219623E/pt unknown
- 1999-11-04 SI SI9930540T patent/SI1219594T1/xx unknown
- 1999-11-04 ID IDW00200101215A patent/ID29017A/id unknown
- 1999-11-04 ES ES02075838T patent/ES2213732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 US US09/831,177 patent/US6455585B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 DE DE69914231T patent/DE69914231T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 DK DK02075838T patent/DK1219594T3/da active
- 1999-11-04 OA OA1200100111A patent/OA11672A/en unknown
- 1999-11-04 KR KR10-2001-7005667A patent/KR100453613B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 ES ES99953994T patent/ES2207298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 NZ NZ511739A patent/NZ511739A/xx unknown
- 1999-11-04 AU AU10473/00A patent/AU755681B2/en not_active Ceased
- 1999-11-04 AP APAP/P/2001/002161A patent/AP1222A/en active
- 1999-11-04 TR TR2001/01160T patent/TR200101160T2/xx unknown
- 1999-11-04 DE DE69914229T patent/DE69914229T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 CA CA002349245A patent/CA2349245A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-04 JP JP2000580979A patent/JP2002529442A/ja active Pending
- 1999-11-04 SI SI9930541T patent/SI1219623T1/xx unknown
- 1999-11-04 CZ CZ20011500A patent/CZ20011500A3/cs unknown
- 1999-11-04 HU HU0104218A patent/HUP0104218A3/hu unknown
- 1999-11-04 WO PCT/ES1999/000352 patent/WO2000027799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-04 TR TR2002/00416T patent/TR200200416T2/xx unknown
- 1999-11-04 SK SK584-2001A patent/SK284068B6/sk unknown
-
2001
- 2001-05-03 IS IS5934A patent/IS5934A/is unknown
- 2001-05-04 NO NO20012234A patent/NO20012234D0/no unknown
- 2001-05-07 CU CU2001010920010109A patent/CU23006A3/es unknown
- 2001-05-16 CR CR6368A patent/CR6368A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-17 ZA ZA200104026A patent/ZA200104026B/en unknown
- 2001-05-23 MA MA26211A patent/MA26765A1/fr unknown
- 2001-05-29 HR HR20010412A patent/HRP20010412B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 BG BG105556A patent/BG105556A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA003742B1 (ru) | Производные сложных эфиров о-диметилтрамадола, способ их получения и применение для получения лекарственного препарата | |
| AP1234A (en) | New esters derived from (RR,SS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) phenyl 2-hydroxybenzoate. | |
| JP2023513679A (ja) | 中枢神経系障害の治療のためのセロトニン作動性幻覚薬としてのシロシン誘導体 | |
| CN102159537A (zh) | 应用于细菌感染治疗的有机化合物 | |
| EP2358660A2 (en) | Salts of fingolimod | |
| CA2580024A1 (en) | Therapeutic diphenyl ether ligands | |
| TW200817402A (en) | Substituted pteridines | |
| US20050113366A1 (en) | Derivatives of 4-hydroxybutanoic acid and of its higher homologue as ligands of $g(g)-hydroxybutyrate (ghb) receptors, pharmaceutical compositions containing same and pharmaceutical uses | |
| RU2627361C2 (ru) | Биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена в качестве ингибиторов сетр | |
| CA2702874C (en) | Indazole drug active in neuropathic pain | |
| WO2023016440A1 (en) | Deuterated compounds | |
| US20160022675A1 (en) | Processes for preparing tetrahydroisoquinolines | |
| JPH032155A (ja) | カルバミド酸エステル誘導体 | |
| JP2861274B2 (ja) | アミノケトン誘導体 | |
| JP3112356B2 (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD1A | Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |