MXPA01004432A - Nuevos esteres derivados de compuestos fenilciclohexil sustituidos. - Google Patents

Nuevos esteres derivados de compuestos fenilciclohexil sustituidos.

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Abstract

Esteres novedosos derivados de los compuestos fenil-ciclohexilo sustituido, derivados de tramadol, proceso para obtener tales esteres y el uso de los compuestos para la fabricacion de un medicamento que tiene propiedades analgesicas. Estos productos novedosos que tienen la formula (I) general tienen una actividad analgesica que es mas elevado que aquel de tramadol, una pequena toxicidad y una larga duracion de actividad.

Description

NUEVOS ESTERES DERIVADOS DE COMPUESTOS FENIL- CICLOHEXIL SUSTITUIDOS Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil , sustituidos, derivados del Tramadol. los compuestos obtenidos presentan una actividad analgésica superior al tramadol, una toxicidad menor y una mayor duración de acción.
Antecedentes de la invención El tratamiento del dolor presenta una gran importancia dentro del campo de la medicina. los agentes farmacológicos actualmente utilizados para el tratamiento del dolor, pueden englobarse mayoritariamente en dos grandes grupos: compuestos opiodes y antiinflamatorios no esteroideos (AINES) . los AINES sólo son útiles en él caso de dolor leve a moderado, el dolor severo tradicionalmente se ha tratado con compuestos opiodes. Sin embargo, dichos compuestos opiodes presentan una serie de efectos secundarios indeseados, tales como estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia y posibilidad de adicción. La Patente Norteamericana US 3652589 describe una clase de compuestos analgésicos con estructura de éteres de cicloalcanol fenol sustituidos teniendo un grupo amino de carácter básico en . el anillo de cicloalquilo. Entre ellos destaca el compuesto (IR, 2R ó ÍS, 2S)-2-[ (dimetilamino) etil] -1- (3-metoxifenil) ciclohexanol, comúnmente conocido como Tramadol, específicamente reivindicado en dicha patente.
Tramadol Una serie de productos derivados de los anteriores, en los que se ha producido la deshidratación en el anillo de cicloalcanol junto con la desmetilación del metoxilo de la posición 3 del anillo de fenilo, de estructura: se hallan descritos en la patente holandesa NL 6610022. Esta patente también describe productos derivados de los de la Patente Norteamericana citada, en los descrito como uno de los productos de metoxilo de la posición 3 del anillo de fenilo ha sido desmetilado. Es decir, productos de estructura: Entre los productos descritos en esta patente se engloba el 0-desmet iltramadol , el cual ha sido descrito como uno de los productos de metabolización del Tramadol (Von W. Lintz y col. Arzneim-Forsch (Drug Res)31 (II) ; 1932-43 (1981) . A su isómero (+) se atribuye la actividad analgésica del Tramadol (Lars Poulsen y col. Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636-644) . Aunque no existen datos sobre la utilización clínica del metabolito 0-desme til tramadol . Más recientemente, en la Patente EP 753506, se han descrito nuevos derivados del tramadol, o-des etil sustituidos, halogenados en posición 1 y/o 3-ciclohejcil sustituidos. El Tramadol posee un efecto agonista opioide. Sin embargo, la experiencia clínica con Tramadol indica que a pesar de ello-, no posee algunos de los efectos secundarios típicos de los agonistas opioides, tales como depresión respiratoria (W. Vogal y col. Arznei . Forsch (Drug Res) 28 (I), 183 (1978)), estreñimiento (I. Arend y col. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 199 (1978) , 1 tolerancia (L. Flohe y col, Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 213 (1978) ) y posibilidad de abuso (T.
Yenagita y col, Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 158 (1978)) . Se han detectado algunos efectos secundarios específicos del Tramadol, causados al ser inyectado por vía intravenosa rápidamente (i.v.), como sofocaciones y sudoración. Otra de los inconvenientes que presenta el tramadol es su corta duración de acción (T. Matthiesen, T. Wohrmann, T.P. Coogan, H. Uragg, "The experimental toxicology of tramadol: an overview", Toxicology Letters 95, 63-71, (1998)) . En base a todos los antecedentes anteriores, continúan siendo de interés los compuestos con actividad analgésica similar o superior al Tramadol con toxicidad menor y con mayor duración de acción.
Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevos esteres del 0-desme til tramadol o su derivado 1,2-deshidratado . La actividad analgésica de estos compuestos ha resultado ser superior al Tramadol con una menor toxicidad y con una duración de acción más larga tras su administración por vía oral (véase Figura 1) • En particular, la presente invención describe y reivindica los productos de formula general (I), sus sales isómeros ópticos, así como su procedimiento de obtención. Los productos de la presente invención se representan por la siguiente fórmula general (I) : * Indica posibilidad de carbonos asimétricos donde Ri es : A B R2 es: OH; R3 es : H; O bien R2 y R3 juntos forman un doble enlace R es: H o alquilo C1-C3; R5 es: H, NH2, NH-R?L ó 0-Ru R6 es: H, CO-Rn, 0-n, o halógeno; R7 es: H, alquilo C1-C5, O-alquileno C2-C5, fenilo O bien R6 y R7 son -CH=CR?2-CR?3=CH- , formado un anillo aromático condensando opcionalmente sustitui o; R8 es: OH, -O- CO-N ( CH3 ) 2 ó NH-Rn; R9 Y Rio son: H o alquilo C?-C / iguales o distintos, o bien forman un enlacé -CH2-CH2-; R11 es: fenilo; fenilo opcionalmente sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: halógeno (Cl, Br, I), N02, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, OH, o NH2; R12 y R?3 son: H, o O-alqui I0C1-C3 , iguales o distintos . Cuando Ri es A, preferentemente, R4 es metilo o H, R5 es NH2 2 , 5-diclorofenilamino o H, R6 es CO-fenilo sustituido o H, R7 es isobutilo o H, o R6 y R7 forman un anillo aromático condensado sustituido . Más preferentemente, cuando Ri es A, los productos son: -2- ( 4-isobutil-fenil) -proponato de 3-(2-dime ti lamino-me til -1-h.idroxi-ciclohexi 1 ) -fenilo -2- ( 6-me toxi-naftalen- 2-il ) -propionato de 3-( 2 -dimetilaminomet i 1-1 -hidroxi -ciciohexil) feni lo -2- ( 4- isobutil-fenil ) -propionato de 3- (2-dimetilamino me t il-ciclohex- 1-enil ) -fenilo -2- ( 6-me toxi-naftalen-2 - i 1 ) -propionato de 3-(2-dimetil aminomet il-ciclohe?-1-enil) -fenilo Cuando Ri, es B, preferentemente, R6 es OH Ó -0-C0-N(CH3) 2. Más preferentemente, cuando i es B, los productos son: 2-hidroxibenzoato de 3 -( 2-dime tilaminometil-1 -hidroxiciclohexil ) -fenilo - 2 -Hidrox ibenzoat o de 3- (2-dime ti laminóme til-ciclohex-lenil) -fenilo - 2-dime t i Icarbamo i loxi-benzoato de metil-1-hidrox i -ciciohexil) -fenilo 2-Dimeticartamoiloxi-benzoato de metil-ciclohex- 1 -enil ) -fenilo.
Cuando Rx es C, preferentemente, R9 es metilo o H o bien forma un enlace -CH2-CH2- con Rio-Más preferentemente, cuando Ri es C, los productos son: 5-benzoil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina-l-carboxilato de 3- ( 2 -dime ti laminóme til- 1-hidroxi-ciciohexil ) fenilo DESCRIPCIÓN DE OS MÉTODOS Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención pueden obtenerse mediante un procedimiento general que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con el correspondiente ácido o derivado de ácido de fórmula general III.
II III Donde Ri , R2, R3 tienen la significación definida anteriormente, y L = OH, halógeno, ~"N==SN o-Ri4 ó -CO-R15, s iendo R14 = Alquilo C1-6 o, fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, y Ris = Alquilo, un anillo de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes o bien un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Preferentemente L es OH o halógeno. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferentemente diclorometano, tetrahidrofurano, etc., en un margen de temperaturas comprendido entre -20° y 120°C, preferentemente entre 0° y 35°C y preferentemente en presencia de un agente favorecedor de la condensación, tal como carbonildiimidazol, di ciclohexilcarbo-diimida, etc. Los compuestos de fórmula (II) se obtienen según los métodos descritos en la literatura (NL 6610022 o Flick et al., Arzneim. Forsch/Drug Res. (1978), 28(1), 107-113) . Descripción de los procedimientos farmacológicos Ensayos de la actividad analgésica La actividad farmacológica de los productos de la presente invención se ensayó en varios modelos experimentales "in vivo", reconocidos para valorar el dolor en animales. a) Método de la placa caliente El método utilizado es el descrito por Eddy N.B. y Leimbach D. (J. Pharm. Exp. Ther. 107: 385-393, 1953) . El efecto analgésico de los productos se valoró analizando el comportamiento de los animales sobre una superficie caliente mantenida a 55°C±1°C. Se utilizaron ratones S iss macho de 20-25 g de peso. Los compuestos en estudio se administraron por vía oral o intraperitoneal 1 hora o 30 minutos antes de iniciar la prueba, respectivamente. El procedimiento consistió en colocar los animales sobre las placas mantenidos en un cilindro de plexiglass de 25 cm de alto y 21 cm de alto. Se determinó el tiempo que los animales tardaron en saltar de la superficie caliente. Los animales se seleccionaron antes del inicio de la prueba de tal manera que aquellos que permanecieron más de 10 segundos sin saltar no se incluyeron en el grupo que tratamiento. Treinta minutos después de administrar el producto en estudio, se repitió la prueba midiéndose nuevamente el tiempo máximo de permanencia antes de saltar. Aquellos animales que no saltaron transcurridos 60 segundos se retiraron de la placas para evitar daño al animal y se contabilizaron como protección del 100%.
Los resultados se expresan como el % de incremento en el tiempo de salto calculado de la siguiente manera: % increm.. t salto =(t salto tratados - t salto basal) x 100 1 salto basal Para determinar la duración del efecto analgésico de los productos administrados por vía oral, se valoró la actividad analgésica en la placa caliente 1,3, 6,, 8 y 24 horas después de la administración del producto además del grupo control que solo recibió tratamiento con el vehículo. Las respuestas básales se valoraron a los 30 y 5 minutos previos a la administración de los productos. b) Determinación de la DL50 de los productos . (EUDRA/S/87/011, Single Dose Toxicity, Directiva Europea 75/318/EEC) (ICH S4, Estudios de toxicidad dosis única y dosis repetida, CPMP vol III Feb. 87 Single dose toxicity) Para estimar la toxicidad aguda de los productos se utilizan ratones Swiss macho de un mismo lote, de 20-25 g de peso. Antes de administrar los productos, los animales permanecieron un periodo de 12 horas de ayuno de alimento con libre acceso a ingesta de agua. Diversos subgrupos de 10 animales seleccionados al azar se administraron por vía oral y en administración única con dosis crecientes de los productos, en el cual permanecieron durante un periodo de observación de 14 días con libre acceso a agua y alimento. Al final, se procedió a cuantificar el número de animales muertos de cada subgrupo y a calcular el valor de la DL50 (1-2) .
Descripción de la figura La figura 1 muestra el curso temporal del efecto analgésico en la prueba de la placa caliente en ratón, representado como el tanto por ciento de incremento del tiempo de respuesta respecto al tiempo (en horas) transcurrido tras la administración del producto. Para el tramadol representado en gris, para el compuesto (I) del ejemplo 6 representado en rayas y del ejemplo 1 representado en negro.
PARTE EXPERIMENTAL 1.1. Ejemplos de síntesis EJEMPLO N° 1 Síntesis de 2- ( - i sobut il- feni 1 ) -propionato de 3- ( 2-dimetilaminametil-l -hidroxi -ciciohexil ) -fenilo .
A 1 gr (4,8 mmol) de ( ±) - Ibuprofeno en 60 ml de THF seco se adicionaron 0,76 gr (4,8 mmol) de carbonildiimidazol. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, al cabo de las cuales se adicionó una disolución de 0,59 gr (2,4 mmol) de ( RR, SS ) -3- ( 2dimet ilaminomet i 1 - 1-hidroxi-ciclohexil ) -fenol previamente tratado con 0,1 gr (2,5 mmol) de hidruro sódico del 60% en aceite mineral . La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró a sequedad y el residuo se trató con 100 ml de diclorometano y se lavó con 2 x 50 ml de NaOH ÍN y ) después con 100 ml de H20. La fase orgánica se secó y concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice.
Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 98/2 a 96/4 se obtuvieron 0,65 gr (62%) de producto puro en forma de aceite incoloro . 1H-RMN (CDC13) : 0,90 (d, 6H); 1,20-2,20 [ , 21H que incluye a 1,6 (d, 3H) y a 2,05 (s, 6H) ]; 2,32-2,44 (d,d, 1 H ) ; 2,47 (d, 2H ) ; 3,92 (c, 1H ) ; 6,78-6,86 (m, ÍH); 7,12 (d, 2H); 7,18 (s,a, ÍH) ; 7, 22-7, 34 ( , 4H) .
EJEMPLO N° 2 Sintesis de 2 - ( 6-metoxi -naftalen-2 -il ) propionato de 3- (2 -dimetilanometil -1 -hidroxi ciciohexil) fenilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N° 1 y sustituyendo el (±) - Ibupro feno por ácido (+) - 6-metoxi-a-me til-2-naftilacét ico (Naproxono) se obtiene el producto del título con Rto . del 40% en forma de aceite. 1H-RMN (CDC13) : l,20-2,20[m, 20 H que incluye a 1,67 (d, 3H, ) y a 2,06 (s, 6H]; 2,35 (dd, ÍH) ; 3,91 (s, 3H); 4,09(c, ÍH) ; 6,75-6,85 (m, ÍH) ; 7,00 {s,a., 1 H ) ; 7,157,35 (m, 4 H ) ; 7,50 (d,d, 1 H ) ; 7, 70-7, 80 (m, 3H) .
EJEMPLO N° 3 Síntesis de 5-benzoil-2, 3-dihidroxi- 1H-pirrolizina- 1- carboxil ato de 3 - ( 2-dime tilaminomet i 1-1 -hidroxi-ciclohexi ) fenilo.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N°l y sustituyendo el (+) - Ibupro feno por (+) ketorolac (ácido 5-benzoil-l , 2 -dihidro- 1H-pirrol izina-1-carboxil ico ) se obtiene el producto del título en forma de aceite. XH-RMN (CDC13) : 1,20-2,20 ( , 17H) ; 2,40 (d,d, 1H ) ; 2,80-3,10 ( , 2 H ) ; 4,28-4,72 (m, 3H ) ; 6, 26 (d, 1 H ) ; 6,87 (d,lH) ; 6, 90-, 98 Cm, 1 H ) ; 7,30-7,60 (m, 6H) ;7, 78-7, 88 (m, 2H) EJEMPLO N° 4 Síntesis de 2 -( 4 - i sobutil- fenil ) -propionato de 3- ( 2-dimet ila inome til- ciclohex- 1-enil ) -fenilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N°l y sustituyendo el (RR, SS ) -3 - ( 2 -dime ti laminóme til- 1-hidroxi-ci clohexil )- fenol por 3- (2-dimetil-aminome t il- 1-ciclohex-l-enil ) -fenol se obtuvo el producto del título en forma de aceite.
XH-RMN (CDCI3) : 0,90 (d, 6H); 1,60 (d, 3H) ; 1,62-1,98 (m, 4H); 2,02 (s, 6H); 2,10-2,25 (m, 4H) ; 2,45 (d,2H); 2,70 (s,a., 2H); 3,92 (c, ÍH) ; 6,70 (d, 1 H ) ; 6,82-6,90 (m, 2 H ) ; 7,12 (d, 2 H ) ; 7,20-7,32 ( , 3H) .
EJEMPLO N" 5 S íntes is de 2- ( 6-metoxi-naftalen-2-il ) propionato de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohex-l enil ) - fenilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N°l y sustituyendo el (±) - Ibupro feno por ácido (+) -6-metoxi —a-met il-2-naftalenacet ico (Naproxeno) y el ( RR, SS ) -3 - ( 2 -dimetila inome ti 1- 1-hidroxi-ci clohexil )- fenol por 3- ( 2 -dime til-aminometil-cicohex-1-enil ) -fenol se obtuvo el producto del título en forma de aceite.
XH-RMN (CDCI3) : 1,60-1,76 (m, 4H); 1,68 (d, 3H); 2,02 '0 (s, 6H); 2,10-2,24 (m, 4H); 2,66 (s, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ;4,09 (c, ÍH) ; 6,70 (d, ÍH); 2,82-2,92 (m, 2H) ; 7,127,28 (m, 3H) ; 7,50 (d d, ÍH) ; 7, 70-7, 78 (m, 3H) .
EJEMPLO N° 6 (RR-SS ) -2-hídroxibenzoato de 3- (2 dime ti laminóme til- 1 -hidroxi -ciciohexil) -fenilo A una disolución de 7,3 g (29,3 mmol) de (RR-SS) -3 ( 2-dimet i laminóme til- 1 -hidroxiciclohexil ) fenol y 2, 6 g (32, 5 mmol) de piridina en 50 ml de CH2C12 se añadió gota a gota a 0 °C una disolución de 5,8 g (29,3 mmol) de cloruro de ace tils al iciloi lo en 50 ml de CH2C12. Se mantuvo la mezcla a 0 °C durante 10 h., se añadieron 100 ml de metanol y 100 ml de HCl ÍN se mantuvo a 25 °C durante 4 días.
Después de evaporar el metanol y basificar a pH 8,5 con Na2C03, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO.) y evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH 1000:30:3, obteniéndose 1,7 g (16%) del compuesto del título en forma de aceite a aril lo . ^-H-RMN (CDC13) : 1,20-2,25 (m, 16H) que incluye a 2,11 (s, 6H) ; 2,45 (dd, ÍH) ; 6,90-7,15 (m, 3H) ; 7,30-7,48 (m,3H) ; 7,48-7,62 ( , ÍH); 8,08 (dd, ÍH) ; 10 , 55 (s,lH, intercambia con D20) EJEMPLO N° 7 2 -H±drox±benzoa to de 3 - ( 2 -dime tllaminome ti l c±clohex- 1 -eni l) -feni lo .
Partiendo de 3- ( 2-dimet ilaminometi 1-ciclohex-1-enil ) fenol y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N° 6 se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite amarillo. XH-RMN (CDC13) : 1,60-1,80 ( , 4H) ; 2,10 (s, 6H) ; 2,15-2,35 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 6,90-7,10 (m, 5H); 7,40 (t, ÍH) ; 7,55 (t, ÍH) ; 8,10 (d, ÍH) ; 10,50 (sa, ÍH, intercambia con D20) .
EJEMPLO N° 8 (RR-SS ) -2 -dimetilcarbamoiloxi -benzoato de 3- (2-dimetil -ami nome til - 1 -hi d ox i -ciciohexil ) -f nilo A una disolución de 1.9 g (7.7 nmol) de (RR-SS ) -3 ( 2-dimetí laminóme til- 1-hidroxiciclohexil ) fenol y 0.73 g (9.2 nmol) de piridina en 50 ml de CH2C12 se añadió gota a gota a 0°C una disolución de 1.82 g (8.0 nmol) de cloruro de 2-dimeti Icarbanoiloxibenzoilo en 25 ml de CH2C12. Se mantuvo la mezcla a 0° durante 10 h, se virtió sobre agua helada, se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con 100 ml de CH2C12. La fase orgánica se secó (MgS04) y evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de silice, eluyendo con CH2C12/ acetona 80:20. Se obtuvieron 570 mg (48%) del compuesto del título en forma de aceite naranja. 1H-RMN (CDC13) : 1,30-1,90 (m, 9H); 2,05 ( , ÍH) ; 2,10 (s, 6H) ; 2,45 (dd, ÍH); 2,95 (s, 3H) ; 3,05 (s, 3H) ; 5 7,00-7,10 (m, ÍH) ; 7,20 (d, ÍH) ; 7,30-7,40 (m, 4H) ; 7,60 (t, 1 H ) ; 8,15 (d, ÍH) .
EJEMPLO N° 9 2-Dime t i carbamoiloxi-benzo ato de dimeti lami nome t il-ciclohex- 1-enil) -fenilo Partiendo de 925 mg (4,0 mmol) de 3- (2-di etilaminome til-ciclohex-1-enil )- fenol y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N° 8 se obtuvieron 190 mg (32%) del compuesto del titulo en forma de aceite amarillo. 1H-RMN (CDC13) : 1,70 ( , 4H); 2,07 (s, 6H) ; 2,10-2,30 ( , 4 H ) ; 2,75 (s, 2H ) ; 2,95 (s, 3H ) ; 3,10 (s, 2H) ; 6,90 (s, ÍH) ; 6,95 (d, ÍH) ; 7,05 (d, ÍH) ; 7,20 (d, 1E); 7,30-7,45 (m, 2H); 7,65 (t, ÍH); 8,20 (d, 1H) .
Ejemplos de Resultados Farmacológicos En la Tabla 1, a continuación, se muestran los resultados de la actividad farmacológica de diversos ejemplos del producto de la invención, así como el Tramadol. Los resultados se expresan como el % de incremento en el tiempo de respuesta en el texto de la placas caliente. En la Tabla 2, se muestran los valores de toxicidad aguda del Tramadol y de ejemplos del producto de la invención, observándose la menor toxicidad de estos últimos.
Actividad de los productos en la placa caliente en el ratón TABLA 1 TABLA 2

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula general (I) (I) donde Ri es B R2 es : OH; R3 es: H o bien R2 y R3 juntos forman un doble enlace; R4. es: H o alquilo C?_C3; R5 es: H, NH2, 0 NH-Rn, O-Rp, R6 es: H, CO-Rn, O-Rn, o halógeno, R7 , es: H, alquilo C1-C5, O-alquenilo C2-C5 fenilo, bien R6. y R7 son -CH-CR12-CR13-CH- , formando un anillo aromático condensado opcionalmente sustituido . R8 es: NH-Rn, OH, -O- CO- ( CH3 ) 2 R3 y Rio son: H alquilo C1-C4, iguales o distintos, bien forman un enlace -CH2-CH2-. R11 es: fenilo; fenilo opcionalmente sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: halógeno (Cl, Br, I), N02, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, OH, o NH2; ~~ R12 y R13. son: H, o 0-alqui I0C1-C3 , iguales o distintos; sus sales e isómeros ópticos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que Ri es A, y R4 es metilo o H, R5 es NH2, 2 , 5-dicloro feni lamino o H, R6 es CO-fenilo sustituido o H, R7 es isobutilo o H, o Re y R7 forman un anillo aromático condensado sustituido .
3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que Ri es B, y R8 es OH ó -0-C0-N(CH3) 2 .
4 . Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que Ri es C, y Rg, es metilo o H o bien forma un enlace -CH2-CH2- con Rio y Rn es fenilo o tolilo.
5. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que se selecciona entre uno de los siguientes: -2- ( 4 - i sobuti 1 - fenil ) -propionato de 3-(2-di e ti laminóme tí 1- 1 -hidroxi -ciciohexil) -fenilo; -2- ( 6-me toxi-naftalen-2-il ) -propionato de 3- (2-dimetila-minometil-l-hidroxi-ciclohexil ) fenilo; -2- ( 4- isobutil-fenil ) -propionato de -3-(2-di e t i laminóme til- ciclohex-1-enil) -fenilo; 2- ( 6-metoxi-naftalen-2-il ) -propionato de 3-( 2-dimetilaminomet il-ciclohex-1 -enil-fenilo;
6. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado por el hecho de que se selecciona entre uno de los siguientes: -2-hidroxibenzoato de 3- (2-di e t i laminóme til- 1 -hidrox i -ciel ohexi 1) -fenilo; -2-Hidroxibenzoato de 3- (2-dime t i lami nometi 1-ciclohex-l-enil) -fenilo; -2-dimetilcarbamoiloxi-benzoato de 3- (2-dimet i laminóme til-1-hidroxi-ciclohexil ) -fenilo; -2-Dimet icarbamoi 1 oxi-benzoato de 3- (2-dimetilamino-metil-ciclohex-1-enil) -fenilo .
7. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que se selecciona entre uno de los siguientes: -5-benzoil-2, 3 -dihidro- IH-pirroliz i a- 1 -carboxilato de 3- ( 2-dimet i laminóme til - 1 -hidroxi-ciclohexil) fenilo
8. Procedimiento de obtención de un compuesto según la rei indicación 1, caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) : II III donde : R2 = OH R3 = H o bien RJ R-, juntos forman un doble e lace; X OH, halógeno, - Ri4 0 -CO Ris R14 = Alquilo C?-6, fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, y Ris = Alquilo, un - anillo de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes; Ri, B R , es: H o alquilo C?-C3; R5 es: H, NH2, o NH-Rn, O-Rn? R6 es: H, CO-Rn, O-Ru, o halógeno; R7 es: H, alquilo C1-C5, O-alquenilo C2-C5, fenilo , o bien R6 y R7 son -CH = CR12-CR? = CH-, formando un anillo aromático condensado opcionalmente sustituido; R8 es: NH-Rn, OH, -O-CO-N ( CH3 ) 2 , R9/ y Rio son: H o alquilo C?-C , iguales o distintos , o bien forman un eni ace -CH2- CH2-; R11 es: fenilo; fenilo opcionalmente sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes : halógeno (Cl, Br, I), N02, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, OH, o NH2 ; R?2 y R13 son: H, o O- alqui I0C1-C3 , iguales o distintos; en un disolvente inerte, en un margen de temperaturas comprendido entre -20° y 120°C, en presencia o no de un agente favorecedor de la condensación.
9. Procedimiento de obtención según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente inerte es diclorometano, tetrahidrofurano .
10. Procedimiento de obtención según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que dicho agente favorecedor de la condensación es carbonildiimidazol , diciclohexi 1 carbo -di imida .
11. Procedimiento de obtención según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que dicho margen de temperaturas está comprendido entre 0° y 35°C.
12. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor. RESUME Esteres novedosos derivados de los compuestos fenil-ciclohexi lo sustituido, derivados de tramadol, proceso para obtener tales esteres y el uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento que tiene propiedades analgésicas. Estos productos novedosos que tienen la fórmula (I) general tienen una actividad analgésica que es más elevado que aquél de tramadol, una pequeña toxicidad y una larga duración de actividad. o?/Mn
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