JPH02178279A - 新規のジベンゾシクロヘプテン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

新規のジベンゾシクロヘプテン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用

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JPH02178279A
JPH02178279A JP1288968A JP28896889A JPH02178279A JP H02178279 A JPH02178279 A JP H02178279A JP 1288968 A JP1288968 A JP 1288968A JP 28896889 A JP28896889 A JP 28896889A JP H02178279 A JPH02178279 A JP H02178279A
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JP1288968A
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Daniel Frechet
ダニエル・フレシェ
Peter Francis Hunt
ピーター・フランシス・ハント
Lucien Nedelec
リュシアン・ヌデレク
Claude Oberlander
クロード・オベルランデ
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規のジベンゾシクロヘプテン誘導体、そ
れらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用に関する
。
［発明の詳細な説明］ 本発明の主題は、次式（Ｉ）： ［式中、Ｘはニトロ基又は基ＲＩ　Ｒ，Ｎ−（ここで、
Ｒ２は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキ
ル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 Ｒ３は水素原子、８個までの炭素原子を有するアルキル
、アルケニル若しくはアルキニル基、１４個までの炭素
原子を有するアリ−ルアルキル基、基Ｒ，Ｃ−（ここで
、Ｒ４は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアル
キル基を表わす）、基−ＣＯＯＲ，（ここで、Ｒ５は８
個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）又は基
Ｒ６Ｒ７ＮＣ−（ここで、Ｒ６及びＲ７は同一であって
も異なっていてもよく、水素原子又は８個までの炭素原
子を有するアルキル基を表わす）を表わし、但し、Ｒ２
及びＲ１が共にアルキル基を表わすことはない） を表わし、 Ｙ及び２はそれぞれ水素原子を表わすか、又はそれらが
結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を表
わすかのいずれかであり、Ｒｔは水素原子、８個までの
炭素原子を有するアルキル、アルケニル若しくはアルキ
ニル基、基−ＣＯＯＲ＠　　（ここで、Ｒ１は８個まで
の炭素原子を有するアルキル基を表わす）又は１４個ま
での炭素原子を有する随意に置換されたアリールアルキ
ル基を表わす］ の化合物並びにその有機又は無機酸付加塩にある。
無機又は有機酸付加塩は、例えば次の酸によって形成さ
れた塩であることができる：塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息香酸、マ
レイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、拘揖酸、蓚酸、
グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸
（例えばメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸）、ア
リールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸又はｐ　
−トルエンスルホン酸）及びアリールカルボン酸。
式（Ｉ）の化合物はラセミ体の形又は分割された形で存
在することができる。
式（Ｉ）の化合物の定義中に挙げた基の１種がアルキル
基である場合、これはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル又はブチル基であるのが好ましい。
式（Ｉ）の化合物の定義中に挙げた基の１種がアルケニ
ル基である場合、これはアリル基であるのが好ましい。
式（Ｉ）の化合物の定義中に挙げた基の１種がアルキニ
ル基である場合、これはプロパルギル基であるのが好ま
しい。
Ｒｔがアリールアルキル基を表わす場合、これは随意に
ハロゲン原子又は４個までの炭素原子を有するアルキル
若しくはアルキルオキシ基で置換されたベンジル基であ
るのが好ましい。
本発明の好ましい化合物の中では、次のものを挙げるこ
とができる： ・式（Ｉ）においてＸがアミノ基である化合物、・式（
Ｉ）においてＹ及びＺがそれぞれ水素原子である化合物
、 ・式（Ｉ）においてＲ１が水素原子である化合物並びに
それらの有機又は無機酸付加塩。
全く特定的には、本発明の主題は、下記の実験の項に製
造を記載した化合物、特に例７の化合物にある。
式（Ｉ）の化合物並びにそれら有機又は無機酸付加塩は
、有用な薬理特性を有する。これらは特に興奮作用を有
するアミノ酸の神経毒作用に対して拮抗し、また、これ
らは鎮痙特性をも有する。
従って、式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容できる
有機又は無機酸付加塩は、心拍停止、大脳血管障害、低
血糖症又は癲燗後の脳損傷を防止するのに特に有用な薬
剤として用いることができご。
用いられる薬量は例えば注射又は経口投与について１日
当り５〜５０ｍｇの範囲であることができる。
従って、本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物並びに
それらの製薬上許容できる酸付加塩の薬剤としての使用
にもある。
本発明の好ましい薬剤の中では、実施例に記載された化
合物から成るもの、特に例７の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の主題は、前記の少なくとも１種の誘導体
又はその製薬上許容できる酸付加塩を活性成分として含
有する製薬組成物にある。
これら製薬組成物は例えば固体状又は液状であることが
でき、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば
無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、
注射用製剤の形にあることができる。これらは、慣用の
方法に従って製造される。活性成分はこれら製薬組成物
に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム
、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココ
アバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性
の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の
湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に配合するこ
とができる。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の製造方法で
あって、次式（■）： （式中、Ｒ’＋は８個までの炭素原子を有するアルキル
、アルケニル又はアルキニル基を表わす） の化合物にニトロ化剤を作用させて次式（Ｉ’Ａ）：の
対応する化合物を得て、次いでこうして得られた式（Ｉ
’Ａ）の化合物を次の操作： ・ニトロ官能基の選択的還元及びこの場合にこうして得
られたアミノ基の随意としての官能化、・カルボニル基
の選択的還元、 ・基Ｒ°１の−ＣＯＯＲ，による置換及びこの場合にＲ
゛１が水素原子である化合物にするための得られた基Ｎ
Ｃ０ＯＲ，の随意としての解裂、・こうして得られた式
（Ｉ）の化合物の塩形成の全部又は一部だけに任意の順
にかけることを特徴とする前記製造方法にもある。
出発物質として用いられる式（ＩＩ）の化合物は周知の
化合物であり、仏国特許第２．１７０．８６２号に記載
された方法に従って製造することができる。
本発明の方法の好ましい具体例において、・ニトロ化剤
は硝酸であり、これは単独で又は硫酸の存在下で用いら
れる； ・ニトロ基の選択的還元剤は好ましくは濃塩酸の存在下
における塩化第一錫である； ・カルボニル基の選択的還元剤はウォルフーキシュナ−
（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）法に従うアルカリ金属
水酸化物の存在下におけるヒドラジン水加物である； ・基Ｒ′１の基−ＣＯＯＲ，による置換は好ましくは次
式： ％式％ （式中、Ｒ８は前記の意味を持ち、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わす） のハロゲノ蟻酸アルキルの作用によって、好ましくはク
ロル蟻酸アルキルの作用によって実施される； ・基−ＮＨ−を得るための基ＮＣ０ＯＲ，の解裂は好ま
しくは塩基性媒体中、例えばアルカリ金属水酸化物の存
在下における加水分解によって実施される： ・塩形成は酸を作用させることによって実施される。
より特定的には、本発明の主題は、次式％式％）： （式中、Ｒ＋は前記の意味を持つ） の化合物にニトロ基の選択的還元剤を作用させて次式（
Ｉ　ｓ）　： の対応する化合物を得て。
所望ならばこの式（１，）の化合物にケトン官能基の選
択的還元剤を作用させて次式（Ｉｃ）：の化合物を得て
、 次いで所望ならばこうして得られた式（１）の化合物に
酸を作用させてその塩を形成させることを特徴とする製
造方法にもある。
また、本発明の主題は、次式（■”Ａ）：の化合物、即
ち式（１，）においてＲ８が水素原子である化合物に ・基Ｒ″１を導入することのできる試薬を作用させて次
式（ｚ’ｓ）： （式中、Ｒ”、は１４個までの炭素原子を有する随意に
置換されたアリールアルキル基又は基−ＧＯＯＲ・（こ
こで、Ｒ８は前記の意味を持つ）を表わす） の化合物を得て、所望ならばこの（ｔ’ｓ）の化合物に
カルボニル基の還元剤を作用させて次式％式％）： の化合物を得るか、 又は ・カルボニル基の還元剤を作用させて次の一般式％式％
）： の化合物を得て、所望ならばこの式（Ｉ″、）の化合物
に基Ｒ”、を導入することのできる試薬な作用させて次
式Ｈ’ｃ）： の化合物を得るか のいずれかであり、 次いでこうして得られた式（Ｉ　’ｃ）の化合物に所望
ならばニトロ基の還元剤を作用させて次式％式％）： の化合物を得て、 この式（Ｉ’。）の化合物に所望ならばアミノ基を官能
化させるための試薬を作用させて次式（式中、Ｒｏ、及
びＲ’ｓはＲ３及びＲ，と同じ意味を持つが、但し、そ
れらが共に水素原子を表わすことはない） の化合物を得て、 この式（Ｉ　’Ｅ）の化合物に所望ならば−ＮＲ＠アミ
ンの脱保護剤を作用させて次式（Ｉ’Ｆ）：の化合物を
得て、 次いで所望ならばこうして得られた式（Ｉ）の化合物に
酸を作用させてその塩を形成させることを特徴とする方
法にもある。
好・ましい具体例において、 ・Ｒ”、基を導入することのできる試薬は式ＨａｌＣＯ
ＯＲａ　　の誘導体又は式Ａｒ　ＣＨｍ　Ｈａｌの誘導
体（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ａｒは１
４個までの炭素原子を有するアリール基を表わす）であ
り、基Ｒ″１は好ましくはｔ−ブトキシカルボニル又は
ベンジル基である；・Ｎ　Ｒ”　＋アミンの脱保護は、
（ａ）　Ｒ”１が基−ＣｏｏＲｓである場合には前記の
ようにして、（ｂ）Ｒ”＋がアリールアルキル基である
場合には例えば接触水添による標準的な脱ベンジル法に
従って実施される； ・この方法の他の工程は、前記した好ましい具体例に従
って実施される。
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明を限定することな（これを例示
する。
仏国特許第２．１７０．８６２号の例１５に記載された
方法に従って製造された１２−メチル−１０，１１−ジ
ヒドロ−５，ｔｏ−イミノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌ
シクロへブテン−１１−オン１７０ｇを撹拌下で窒素雰
囲気下で硫酸溶液（ボーメ度６６°）８５０ｍＩ２中に
導入した。−５℃に冷却した後に、撹拌下で窒素雰囲気
下で硝酸溶液（ボーメ度４８°）３６ｃｒｒｒを一り℃
±２℃において約１５分かけて添加した。この反応混合
物を一り℃±２℃に１時間保持し、次いで水と氷との混
合物中に注入した。水酸化ナトリウムを添加することに
よってｐＨを１０にした。濾過し、洗浄し、乾燥させた
後に、得られた生成物を標準的方法に従って精製して、
目的化合物が得られた。融点１５９℃。
例１において得られた化合物５．７ｇを電磁攪拌下で窒
素雰囲気下で濃塩酸５０ｍｎ中に導入した。この溶液に
２分子の水を有する水和塩化第一錫１６ｇを５分かけて
添加した。この反応混合物を撹拌下に１時間保持し、次
いで水浴中で冷却した。これを水酸化ナトリウム溶液に
よってアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出
液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固
させた。未精製の目的化合物６ｇが得られ、これをクロ
マトグラフィー（溶出液は塩化メチレンとメタノールと
の比９：ｌの混合物）によって精製した。目的化合物４
．７ｇが得られた。融点１６０℃。
ルから再結晶した後に、目的化合物２．７ｇが得られた
。融点１０２〜１０４℃。
例２において得られた化合物４ｇ、エチレングリコール
４０ｃｒｄ及びヒドラジン水化物２．４　ｃ　ｒｒｆを
１１５℃に１時間３０分加熱した０錠剤形の水酸化カリ
ウム４ｇを添加した。１７０〜１７５℃に２時間３０分
加熱した後に、反応混合物を冷却し、水中に注入した。
塩化メチレンによる抽出を実施し、抽出液を水で洗浄し
、乾燥させ、濾過し、乾固させた。得られた生成物をシ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレ
ンとメタノールとの比９：１の混合物）にかけた。
Ｒｒ＝０．２５の生成物３．１ｇが得られ、これをエチ
ルエーテル中に取り出した。これを活性炭で処理し、を
濾過し、乾固させた。イソプロピルエーテル１において
得られた化合物６ｇ、ベンゼン６０ｃｒｒｆ及びクロル
蟻酸エチル１２ｃｒｒｒを含有する溶液を還流下で２４
時間攪拌した。減圧下で蒸留乾固させた後に、残渣をエ
ーテルで抽出し、ＩＮ塩酸溶液で洗浄し、次いで乾燥さ
せ、）濾過し、減圧下で蒸留乾固させた。イソプロピル
エーテルから再結晶を実施し、次いでｔ濾過した。目的
化合物６．２ｇが得られた。融点１５６℃。
−１１−オン 例４に都いて製造した化合物２０ｇ、エタノール２００
ｍβ及び水酸化ナトリウム溶液４０ｃｒｒｒを含有する
溶液を周囲温度において２０時間撹拌した。この混合物
を約ｉｏ℃に冷却し、濃塩酸溶液によって酸性にし、次
いで減圧下で蒸留乾固させた。水を添加し、次いで濃ア
ンモニア溶液によってアルカリ性にし、塩化メチレンで
抽出した。
抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留
乾固させた。得られた生成物をエチルエーテルから再結
晶した。融点１４５℃の化合物１３．６ｇが得られた。
−１１−オン 例５において製造した化合物５．５ｇ及び濃塩酸５５ｃ
ｒｒｒを含有する懸濁液に塩化第一錫１０ｇを添加した
。得られた懸濁液を５０℃に４５分間加熱した。これを
冷却し、濃アンモニア溶液によってアルカリ性にした。
塩化メチレンを用いて抽出を行ない、抽出液を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧
下で蒸留乾固させた。得られた生成物４．９ｇを酢酸エ
チルから再結晶することによって精製した。目的化合物
が得られた。融点１３５℃。
ガニ：８−アミノ−１０１１−ジヒドロ−５１０−イミ
例６において製造した化合物５．２ｇ、エチレングリコ
ール５２ｃｒｒｒ及びヒドラジン水化物２．６ｃｎｌを
含有する懸濁液を１１５℃に４５分間加熱した。錠剤の
形の水酸化カリウム５．２ｇを添加した。、この全体を
１４５℃に２時間３０分加熱し、次いで冷却した。水を
添加し、次いで塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸
留乾固させた。得られた生成物５ｇをイソプロピルエー
テルから再結晶した。目的化合物４．６ｇが得られた。
融点９８℃。
例３において製造した化合物５．１ｇを含有する溶液に
ジシクロへキシルカルボジイミド９ｇ及び酢酸エチル１
００ｃｒｒｒを５℃において３０分かけて添加した。約
５℃に冷却した後に、酢酸エチル２Ｓｃｒｒｆ中の蟻酸
２．０６ｃｎｆを約３０分かけて添加した。この反応混
合物を約５℃に１時間保持した。ン濾過した後に、ン戸
液を減圧下で蒸留乾固させた。未精製の目的化合物９ｇ
が得られた。積重炭酸ナトリウム溶液１００ｃｒｒｒを
添加した。塩化メチレンを用いて抽出を行ない、次いで
水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留乾固させ
た。非晶質の目的化合物５．５ｇが得られた。
た、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下で蒸留乾固
させた後に、オイル５．８ｇが得られ、これに水５０ｃ
ｒｒｒを添加し、次いで塩化メチレンで抽出し、水で洗
浄し、乾燥させ、？濾過し、減圧下で蒸留乾固させた。
得られた生成物をイソプロピルエーテルから再結晶し、
濾過した。目的化合物３．１ｇが得られた。融点１２４
℃。
同様にして、下記の化合物を製造した：無水テトラヒド
ロフラン５５ｃｒｒｆ中に例８において製造した化合物
５．５ｇを含有させた溶液を、無水テトラヒドロフラン
１４０ｃｒｒｒ中に水素化リチウムアルミニウム２．７
５ｇを含有させた懸濁液に約５℃において添加し、約７
℃において５分間、次いで周囲温度において１時間撹拌
した。テトラヒドロフラン１００ｃｒｒ（を添加し、次
いで１０〜１５℃に冷却し、水２０％を含有するテトラ
ヒドロフラン３０ｃｒｒｆ及び水５ｃｒｒｆを添加しブ
テン ヘプテン ［Ｌ４：　Ｎ　−１０１１−ジヒドロ−５１０−イミノ
−５Ｈ−ジベンゾａｄ　　シクロへブテン−８−匠旦： 下記の処方の注射用製剤を調製した： ・例７の化合物　　２０ｍｇ ・無菌水性賦形剤　　５ｃｒｒ？になるのに充分な量匠
且： 下記の処方の注射用製剤を調製した： ・例７の化合物　　１０ｍｇ ・無菌水性賦形剤　　５ｃｒｒ？ 匠旦： 下記の処方に対応する錠剤を製造した。
・例７の化合物　　１５ｍｇ （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 牧逼 ラットの海馬の切片（直径２ｍｍ、厚さ３００μｍ）を
’Ｈ−ＮＡの存在下でクレプス（Ｋｒｅｂｓ）重炭酸塩
緩衝液中でインキュベートした。神経伝達物質を添加し
た後に、この切片を洗浄し、次いで同じ緩衝液で潅流し
た（流速１ｍρ／分）、留分を３分毎に回収し、媒体中
に放出された放射能を測定した。
潅流媒体中にＮＭＤＡ　（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギ
ン酸塩）１００μモルを添加することによって”Ｈ−Ｎ
　Ａの放出が起こる。この応答は化合物によって抑止さ
れ、この放出を５０％低減する濃度は２００ナノモルで
ある。
にお　　る　　　　　　　　　　の　　１この試験は、
麻酔をかけたラットに対して実施した。右の海馬にキノ
リン酸（５μｇ）を定位的に注射した。３０分前に被検
化合物（又は対照用動物群については賦形剤のみ）を腹
腔内経路で投与した。
１週間後に脳を取り出し、切断して小さい切片にした。
この切片をクレシルバイオレットで着色させ、写真撮影
した。
対照用動物においてはキノリン酸が右の海馬のＣＡ、Ｈ
な破壊し、一方、注射されていない左の海馬（対照用）
は変化がなかった。
動物の左の海馬には何ら処理をしなかった。例７の化合
物２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内経路で投与された動物の場合
には、右の海馬のＣＡ　ｒ層がキノリン酸を注射されて
いない左の海馬におけるのと同じように保護されていた
。
マウスにお番る　　ゞ 技術 この試験は、マウス１０匹の群について実施した。痙彎
剤はベンテトラゾールであり、これは水溶液状で、皮下
経路で１６０ｍｇ／ｋｇの薬量で０．５ｍβ７２０ｇの
容量である。動物を分離し、緊張性痙彎を３０分間記録
した。
ＤＡｌｌｏ、即ちベンテトラゾールによって引き起こさ
れる緊張性痙彎を５０％（数を基として）低減させる薬
量は２．３ｍｇ／ｋｇだった。
手糸売ネ甫正書 平成元年１２月１８日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 事件の表示　平成１年特許願第２８８９６８号発明の名
称　新規のジベンゾシクロヘプテン誘導体、それらの製
造方法及びそれらの薬剤としての使用 補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名　称　　ルセルーユクラフ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘはニトロ基又は基Ｒ＿２Ｒ＿３Ｎ−｛ここで
    、Ｒ＿２は水素原子又は８個までの炭素原子を有するア
    ルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、８個までの炭素原子を有するアルキ
    ル、アルケニル若しくはアルキニル基、１４個までの炭
    素原子を有するアリールアルキル基、基▲数式、化学式
    、表等があります▼（ここで、Ｒ＿４は水素原子又は８
    個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）、基−
    ＣＯＯＲ＿５（ここで、Ｒ＿５は８個までの炭素原子を
    有するアルキル基を表わす）又は基▲数式、化学式、表
    等があります▼（ここで、 Ｒ＿５及びＲ＿７は同一であっても異なっていてもよく
    、水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基
    を表わす）を表わし、 但し、Ｒ＿２及びＲ＿３が共にアルキル基を表わすこと
    はない｝ を表わし、 Ｙ及びＺはそれぞれ水素原子を表わすか、又はそれらが
    結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を表
    わすかのいずれかであり、Ｒ＿１は水素原子、８個まで
    の炭素原子を有するアルキル、アルケニル若しくはアル
    キニル基、基−ＣＯＯＲ＿６（ここで、Ｒ＿６は８個ま
    での炭素原子を有するアルキル基を表わす）又は１４個
    までの炭素原子を有する随意に置換されたアリールアル
    キル基を表わす］ の化合物並びにその有機又は無機酸付加塩。
  2. （２）Ｘがアミノ基である特許請求の範囲第１項記載の
    式（ I ）の化合物並びにその有機又は無機酸付加塩。
  3. （３）Ｙ及びＺがそれぞれ水素原子である特許請求の範
    囲第１又は２項記載の式（ I ）の化合物並びにその有
    機又は無機酸付加塩。
  4. （４）Ｒ＿１が水素原子である特許請求の範囲第１〜３
    項のいずれかに記載の式（ I ）の化合物並びにその有
    機又は無機酸付加塩。
  5. （５）名称が８−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５，
    １０−イミノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
    ンである特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
    物並びにその有機又は無機酸付加塩。
  6. （６）特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の式
    （ I ）の化合物並びにその製薬上許容できる酸付加塩
    から成る薬剤。
  7. （７）特許請求の範囲第５項記載の式（ I ）の化合物
    並びにその製薬上許容できる酸付加塩から成る薬剤。
  8. （８）特許請求の範囲第６又は７項のいずれかに記載の
    少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組
    成物。
  9. （９）特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式
    （ I ）の化合物の製造方法であって、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ’＿１は８個までの炭素原子を有するアルキ
    ル、アルケニル又はアルキニル基を表わす） の化合物にニトロ化剤を作用させて次式（ I ’＿Ａ）
    ：▲数式、化学式、表等があります▼（ I ’＿Ａ） の対応する化合物を得て、次いでこうして得られた式（
    I ’＿Ａ）の化合物を次の操作： ・ニトロ官能基の選択的還元及びこの場合にこうして得
    られたアミノ基の随意としての官能化、・カルボニル基
    の選択的還元、 ・基Ｒ’＿１の−ＣＯＯＲ＿５による置換及びこの場合
    にＲ’＿１が水素原子である化合物にするための得られ
    た基ＮＣＯＯＲ＿６の随意としての解裂、・こうして得
    られた式（ I ）の化合物の塩形成の全部又は一部だけ
    に任意の順にかけることを特徴とする前記製造方法。
  10. （１０）次式（ I ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） （式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項記載の意味を持
    つ） の化合物にニトロ基の選択的還元剤を作用させて次式（
    I ＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） の対応する化合物を得て、 所望ならばこの式（ I ＿Ｂ）の化合物にケトン官能基
    の選択的還元剤を作用させて次式（ I ＿Ｃ）：▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） の化合物を得て、 次いで所望ならばこうして得られた式（ I ）の化合物
    に酸を作用させてその塩を形成させることを特徴とする
    特許請求の範囲第９項記載の方法。
  11. （１１）次式（ I ”＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ”＿Ａ） の化合物、即ち式（ I ＿Ａ）においてＲ＿１が水素原
    子である化合物に ・基Ｒ”＿１を導入することのできる試薬を作用させて
    次式（ I ’＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ’＿Ｂ） ｛式中、Ｒ”＿１は１４個までの炭素原子を有する随意
    に置換されたアリールアルキル基又は基−ＣＯＯＲ＿５
    （ここで、Ｒ＿５は特許請求の範囲第１項記載の意味を
    持つ）を表わす｝ の化合物を得て、 所望ならばこの（ I ’＿Ｂ）の化合物にカルボニル基
    の還元剤を作用させて次式（ I ’＿Ｃ）：▲数式、化
    学式、表等があります▼（ I ’＿Ｃ） の化合物を得るか、 又は ・カルボニル基の還元剤を作用させて次の一般式（ I
    ”＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ”＿Ｂ） の化合物を得て、 所望ならばこの式（ I ”＿Ｂ）の化合物に基Ｒ”＿１
    を導入することのできる試薬を作用させて次式（ I ’
    ＿Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ’＿Ｃ） の化合物を得るか のいずれかであり、 次いで所望ならばこうして得られた式（ I ’＿Ｃ）の
    化合物にニトロ基の還元剤を作用させて次式（ I ’＿
    Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ’＿Ｄ） の化合物を得て、 所望ならばこの式（ I ’＿Ｄ）の化合物にアミノ基を
    官能化させるための試薬を作用させて次式（ I ’＿Ｅ
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ’＿Ｅ） （式中、Ｒ’＿２及びＲ’＿３はＲ＿２及びＲ＿３と同
    じ意味を持つが、但し、それらが共に水素原子を表わす
    ことはない） の化合物を得て、 所望ならばこの式（ I ’＿Ｅ）の化合物に−ＮＲ”＿
    １アミンの脱保護剤を作用させて次式（ I ’＿Ｆ）：
    ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ’＿Ｆ） の化合物を得て、 次いで所望ならばこうして得られた式（ I ）の化合物
    に酸を作用させてその塩を形成させることを特徴とする
    特許請求の範囲第９項記載の方法。
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