JPS6046109B2 - １−（４−イソプロピルチオフェニル）−２−ｎ−オクタノイルアミノプロパン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なる１−（４−イソプロピルチオフェニル
）−２−ｎ−オクタノイルアミノプロパン誘導体および
その製造法に関するものである。

さらに詳しくは、一般式（Ｉ） ’二）Ｈ−Ｓ −（１’Ｈ−ＣＨ。

（Ｉ）ＸＮＨＣＯ（ＣＨ２）６ＣＨ３ （式中、Ｘは基■ｏ又は基くＯＨを表わす。

）フで示される新規化合物ならびにその製造法すなわち
式（■） （式中、Ｘは上記と同じ意味を有する。

）で示される化合物と力フリル酸もしくはその反応性誘
導体を反応させることによる一般式（１） （式中、Ｘは上記と同じ意味を有する。

）で示される化合物の製造法に関するものである。

本発明の式（１）の化合物は、式（■）で示される１−
（４−イソプロピルチオフェニル）−２−ｎ−オクチル
アミノプロパノールの合成中間体として有用なものであ
る。

式（■）のアミノアルコールは特開昭４９−１３５９３
５号公報に記載されている化合物であり鎮痙作用、末梢
血管拡張作用、及び抗高血圧作用を有し、心筋層の酸素
欠乏症に対し、保護作用を示す。

又、臨床研究の結果、脳及び末梢血管循環障害例えば、
間欠性彼行症及びしぱしぱ動脈硬化症を併発する脳血管
性酸素欠乏症に極めて有効である事が認められている。
式（■）のアミノアルコールは隣接する二個の撞しかし
ながら、これらの方法は、いずれも、アミノ化の段階で
、多種類の副生成物が認められ（本発明者等の追試によ
ると薄層クロマトグラフィーにより数個のスポットが存
在した）、目的物８不斉炭素原子を有するため、工リト
ロ体、トレオ体の二種の立体異性体を含み、しかも、夫
々はラセミ体である。

これらのラセミ体混合物から光学活性な式（■）のアミ
ノアルコールを得るには従；来の方法により光学的に活
性な酸、例えば、酒石゛酸、ジアセチル酒石酸、タルト
ラニル酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸等
を用いて、ジアステレオマーを形成させ、このジアステ
レオマーの混合物を晶出、蒸留あるいはクロマトグラク
フイーにより分離し、次いで分離したジアステレオマー
から、光学活性な塩基を遊離する。本発明により製造さ
れる式（■）のアミノアルコールは上述の如く、通常の
方法で、工リトロ体、トレオ体、夫々の光学活性な化合
物に分離５し、夫々を単独で、または二形態以上の混合
物として利用できる。

この式（■）のアミノアルコール無毒性の塩、例えば、
塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、ま
たは、シユウ酸、乳酸、酒石酸、ノ酢酸、クエン酸、マ
レイン酸等の有機酸の塩も又、式（■）のアミノアルコ
ールと同様重要な医薬特性を有する。

なお、式（■）のアミノアルコールは製薬上使用される
担体とともに、経口または非経口て患者に投与すること
ができる。

さらに、式（■）のアミノアルコールは単独で、または
同様のまたは異なる活性を有する他の化合物と併用する
事ができる。

式（■）のアミノアルコールを合成する方法としては、
例えば特開昭４９−１３５９３５７号公報に次の反応式
によつて示される方法が開示されている６の精製操作に
長時間を要するという欠点を有している。

本発明者らは式（■）で示される１−（４−イソプロピ
ルチオフェニル）−２−ｎ−オクチルアミノプロパノー
ルの製造に用いる合成中間体につき鋭意研究を行なつた
結果、式（１）で示される新規化合物を得ることに成功
し、かつ、この化合物を用いることにより、副生成物を
ほとんど認めることなく、かつ、好収率で有用化合物（
■）を合成でき、しかもその精製も短時間で簡単に行な
うことができることを見出し本発明を完成するに至つた
。

式（■）で示される新規化合物を出発原料とした式（■
）で示される目的の１−（４−イソプロピルチオフェニ
ル）−２−ｎ−オクチルアミノプロパノールは、次の反
応経路を経て製造することができる。

すなわち、（式中、Ｘは基＝ｏ又は基く曾０を表わす。

）本発明方法の工程を以下にさらに詳しく説明す二る。
１）Ｎ−アシル化反応 本反応は、前記化合物（■）またはその塩例えは、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シユウ酸塩、乳
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、クエン２酸塩、マレイン酸塩
と適当なアシル化剤とを適当な溶媒中または無溶媒で混
合し反応させる。

アシル化剤としては、力フリル酸、又はその反応性誘導
体、例えば、力フリル酸無水物、力フリル酸との混合酸
無水物、力フリル酸塩化物、力フリル酸一臭化物、力フ
リル酸エステル（例えば、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチル等のエステル）が挙げられる。溶媒としては
、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、クロロホル
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
、酢酸エチル等のエステル、メタノール、エタノール等
のアルコール、水等が用いられ、これら溶媒を用いる場
合は、（■）又はその塩に対し、アシル化剤をモル数で
０．５〜１０倍（好ましくは１〜２倍）の割合で反応を
行う。

溶媒の使用量は、化合物（■）又はその塩に対し、重量
で２〜１０皓（好ましくは５〜５０倍）の割合で用いる
。無溶媒反応の場合は、化合物（■）又はその塩に対し
て、アシル化剤を重量で２〜１０＠（好ましくは５〜５
皓）で反応を行う。本反応は必要に応じて、触媒として
塩基を用いる事ができる。

塩基としては一般には、例えば、カセイソーダ、カセイ
カｌ八炭酸ソーダ、炭酸カリ、炭酸水素ナトリウム、ト
リエチルアミン、ピリジン等が用いられる。化合物（■
）の塩を用いる場合には、塩基を塩に対し少なくとも等
モル用いるのが好ましい。さらに本反応は、溶媒を用い
る場合も、無溶媒の場合も、反応温度−５０〜２００℃
（好ましくは−１０〜１００℃）、反応時間５分〜絽時
間（好ましくは１扮〜２橋間）で行なわれる。

このようにして得られた化合物（■）は、抽出、晶出、
場合によつては、クロマトグラフィーを用いて、単離、
精製してから、あるいは、そのまま、つぎの反応に供す
ることができる。

２）還元反応 本反応は、化合物（１）を還元する事により、目的のア
ミノアルコール（■）を製造する工程でｊある。

本反応は、従来から行なわれている常法により行なう事
ができる。

１）還元剤を使用する方法 還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化リチウムのようなアルカリ金属水素
化物を使用する。

これらは夫々を単独に、あるいは相互に組合わせて用い
ることもできるし、また水素化ホウ素ナトリウムとルイ
ス酸（塩化アルミニウム、フッ化ホウ素等）との複合体
として用いることもできる。水素化アルミニウムリチウ
ムを用いる場合は化合物（１）に対しモル数で０．２〜
５倍（好ましくは０．５〜１．皓）用い、水素化リチウ
ムを用いる場合は化合物（１）に対し、モル数で、０．
８〜２０倍（好ましくは２〜５倍）用いる。

好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチ
ルエーテル等のエーテル類が用いられる。

水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸
との複合体を用いる場合は化合物（１）に対し、モル数
で０．５〜５＠（好ましくは０．７５〜５倍）を用いる
。

好適な溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール等のアルコール、ピリジン等が用
いられる。上記の還元反応は化合物（１）に対して、重
量で２〜５００倍（好ましくは１０〜１００倍）の溶媒
中一で、反応温度−５０〜１００℃（好ましくはＯ〜８
０℃）で、反応時間５分〜４時間（好ましくは１０〜２
４時間）で行う。■）接触還元法 例えばパラジウム、ラネーニツケル、酸化白ｊ金、ルテ
ニウム等の金属触媒をそのまま、あるいは炭素、硫酸バ
リウム等に担持した触媒の存在化に水素添加を行なう。

触媒量は化合物（１）に対し、重量で０．０１〜１０倍
（好ましくは０．０５〜１倍）を用いる。好適な溶媒と
しては、水、メタノール、エタノール等のアルコール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル、酢酸等
が挙げられ、化合物（１）に対し、重量で５〜５０皓（
好ましくは１０〜１０＠）用いる。反応温度は０〜１５
０℃（好ましくは２０〜８０℃）、反応時間は１〜絽時
間（好ましくは２〜２４時間）である。以上に示した方
法により製造した式（■）のアｌミノアルコールは反応
混合物を抽出、晶出、あるいは必要ならクロマトグラフ
ィーによりあるいは適当な酸との塩を形成することによ
り単離することができる。

塩として単離する場合は例えば式（■）のアミノアルコ
ールと適当な酸とをアルコール等の溶媒中で等モル反応
させ、次いで最初の溶媒（アルコール等）と混和し得る
が、塩が不溶性である他の溶媒、例えば、ジエチルエー
テルを添加することにより、アミノアルコールのエーテ
ル溶液に酸を添加することにより、あるいは酸のエーテ
ル溶液にアミノアルコールを添加することにより塩とし
て沈殿させる。

上記の塩を形成するための適当な酸としては、例えば、
塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または過塩素
酸等の無機酸あるいは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、フェニル酢酸、安
臭香酸、アントラニル酸、サリチル酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸等の有機酸が挙げられる。

本発明方法の出発原料である式（■）に包含されるアミ
ノケトン（■″）またはその塩及びアミノアルコール（
■″）は、次に示す方法で製造できる。（式中、Ｙはハ
ロゲン原子を表わす。

）上に図示された工程をさらに詳しく説明する。

１）アジド化合物（■）の合成 アジド化合物は式（■）のα−ハロケトン例えば、α−
ブロムー４−イソプロピルチオプロピオフエノンと金属
アジド化合物とを適当な溶媒中で混合し反応させること
により得られる。

金属アジド化合物としては、例えば、ナトリウムアジド
、バリウムアジド、鉄アジド等が挙げられ、その量はハ
ロケトンに対しモル数で０．８〜５倍（好ましくは１．
０〜２．０ｆｆ１）用いる。

溶媒としては、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ア
セトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルトリホスホルアミド、メチルピロリドン等が挙
げられ、ハロケトンに対し重量で１〜１００倍（好まし
くは５〜５＠）用いる。反応温度は−１０〜１０００Ｃ
（好ましくはＯ〜５０℃）、反応時間は１紛〜４８時間
（好ましくは３０分〜２４時間）である。

このようにして得られたアジド化合物（■）に、抽出、
晶出、場合によつてはクロマトグラフィーを用いて単離
、精製してからあるいは精製せず溶媒を留去するだけで
つぎの反応に供することができる。

ここで得られたアジド化合物（■）から、還元により直
接またはアミノケトン（■″）を経由してアミノアルコ
ール（■″）をそれぞれ得る事ができる。

２）アミノケトン（■゛）の合成 化合物（■）のカルボニル基を残し、アジド基のみを還
元する方法としては、例えば、塩化第一スズ／塩化水素
、亜塩と酢酸、ハロゲン化水素等を用いる方法がある。

塩化第一スズ／塩化水素を用いる場合、アジドに対し、
モル数で１〜５０倍（好ましくは２〜１０倍）量の塩化
第一スズを塩化水素で飽和した酢酸と混合することによ
り予め還元剤を調製レζおく。この場合、用いる酢酸の
量は塩化スズに対し、重量で２〜２０＠（好ましくは５
〜１０Ｃ＠）である。この還元剤にアジド化合物を添加
し、反応時間５分〜１（ロ）間（好ましくは１０分〜１
時間）、反応温度−２０〜１００好Ｃ（好ましくはＯ〜
５００Ｃ）で還元反応を行なう。亜鉛と酢酸とを用いる
場合、亜鉛をアジド化合物に対し、モル数で１〜１０皓
（好ましくは１０〜５皓）用い、溶媒として、例えば、
水、メタノール、エタノール、酢酸等を重量でアジド化
合物の２〜２０＠（好ましくは５〜１０皓）用いて、還
元を行なう。

反応時間は５分〜２＠間（好ましくは１時間〜１０時間
）、反応温度−２０〜５０℃（好ましくは０〜３０時Ｃ
）である。臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素を
用いる場合、ハロゲン化水素はアジド化合物に対ｌし、
モル数で２〜５酷（好ましくは３〜１０ｆ８）用いる。

溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸等を
重量でアジド化合物の２〜２００倍（好ましくは５〜１
０＠）用いる。この還元は、通常は予め溶媒にハロゲン
化水素を溶解しておき、そこへアジド化合物を添加して
行なう。反応時間は５分〜４８時間（好ましくは１扮〜
２４時間）、反応温度は−１０〜１００℃（好ましくは
０〜３０℃）である。３）アミノアルコール（『）の合
成 アミノアルコール（■″）を得るためには、前に記載し
た工程図に示すように、アミノケトン（■″）を還元す
る方法及びアジド化合物（■）を還元する方法により得
られる。

アミノケトン（■″）を還元する方法は、前述の化合物
（１）の還元と全く同じ方法で行なうことができる。ま
たアジド化合物（■）の還元は化合物（１）の還元にお
ける水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化リチウ
ムを用いる場合に準じて行うことができる。次に本発明
を参考例、実施例によりさらに詳しく説明する。

参考例１ １−（４−イソプロピルチオフェニル）−２一アミノプ
ロパンの合成１−（４−イソプロピルチオフェニル）−
２ープロムプロパノン２．５２ｙ（１０ｒｎｍ０Ｉ）を
ジメチルスルホキシド１０ｍ１に溶解し、攪拌しつつ、
ナトリウムアジド０．９８ｇ（１５ｍｍ０りを徐々に添
加した。

室温で２時間攪拌を続けた後、５０ｍ１の水を添加し、
２０ｍ１のベンゼンで３回抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、ベンゼンを留去して、淡黄色の
半個体状物質２．０ｙを得た。この物質を、さらに精製
することなく、そのまま赤外吸収スペクトル、該磁気共
鳴スペクトルを測定し、１−（４−イソプロピルチオフ
ェニル）−２−アジドプロパノンであることを確認した
。別途塩化第一スズ２水塩４．５ｇ（２０ｎ１ｍ０Ｉ）
と無水酢酸４ｍ１とを還流温度で１紛間加熱した後８ｍ
１の氷酢酸を加え、そこに、塩化水素を飽和して還一元
剤を調製した。この還元剤を氷冷し、１−（４−イソプ
ロピルチオフェニル）−２−アジドプロパノン１．２５
ｇ（５１Ｔ１ｍ０１）と氷酢酸２ｍ１からなる溶媒を攪
拌しつつ添加した。

１紛間攪拌を続けたのち、減圧で酢・酸を留去し、１０
％カセイソーダ２０ｍ１を加え、工ーテル５０ｗＬＬで
抽出し、ただちに塩化水素を通じ、析出した結晶を沖取
した。

収量０．７２ｙ（収率５５％）Ｍｐ．ｌ８Ｏ〜１８８℃
（分解）。

この化合物は赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペク
トルにより、１−（４−イソプロピルチオフェニル）−
２−アミノプロパン●塩酸塩であることを確認した。参
考例２ １−（４−イソプロピルチオフェニル）−２一アミノプ
ロパノールの合成上記参考例１で得たアミノケトン・塩
酸塩５２２ＷＬ９（２ｎ１ｍ０りをメタノール１０ｍ１
に溶解し、水素化）ホウ素ナトリウム２００ｍ９加えて
、室温で２時間攪拌した。

メタノールを留去した後、水１０ｍ１を加え、クロロホ
ルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホ
ルムを留去して３６０ｍｇの結晶を得た。（収率８０％
）Ｍｐ．ｌＯＯ〜１０１℃。赤外吸収・スペクトル及び
核磁気共鳴スペクトルにより、１−（４−イソプロピル
チオフェニル）−２−アミノプロパノールであることを
確認した。実施例１ ａ）１−（４−イソプロピルチオフェニル）−２・−ア
ミノプロパノン塩酸塩１．３０ｙ（５ｎ］ＭＯりを塩化
メチレン２５ｍ１に溶解し、力フリル酸塩化物０．９０
ｙ（５．５ｍｍ０１）、トリエチルアミン１．１０ｙ（
１１ｍｍ０１）を氷冷下に順に添加し、２時間室温で攪
拌を続けた。

反応終了後、水５０ｍ１を加え、クロロホルムで抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。エーテ
ル、ヘキサンの混合溶媒から再結晶した。収量１．５４
ｙ（収率８７％）Ｍｐ．８ｌ．５〜８２．５℃。赤外吸
収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクト
ルから１−（４ーイソプロピルチオフェニル）−２−ｎ
−オクタノイルアミノプロパノンであることを確認した
。ｂ）この結晶１．０６ｙ（３ｎ１ｍ０１）を無水エー
テル２０ｍ１に溶解し、水素化アルミニウムリチウム１
３０ｍ９を加え、５時間還流した。反応終了後、水２０
ｒｎｔを加え、ベンゼンで抽出し、ベンゼン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ベンゼンを留去し、粗結晶９６０
ｍ９を得た。この粗結晶は薄層クロマトグラフで大部分
が目的物のアミノアルコールの工リトロ、トレオの混合
物であることを確認した。この結晶を再びエーテル２０
ｍ１に溶解し、濃塩酸を加え、析出する結晶を沖取し、
メタノール水で再結晶した。収量５７０ｍｇ（収率５６
％）Ｍｐ．２３ｌ〜２３３゜Ｃであつた。この結晶は特
開昭４９−１３５９３５号公報記載の方法で合成した生
成物と混融しても融点低下は認められず、目的のアミノ
アルコール（工リトロ体）の塩酸塩であることを確認し
た。更に生成した塩酸塩を、カセイカリ９４ｍ９のメタ
ノール５ｍｔ溶液に溶解し、そこへ水１０ｍ１を加え、
冷所に放置して結晶を析出させ、更にｎ−ペンタンで再
結晶した。

Ｍｐ．６ｌ〜６３′ＣＯ混融試験及び赤外吸収スペクト
ルの比較により目的物の１−（４ーイソプロピルチオフ
ェニル）−２−ｎ−オクチルアミノプロパノールである
ことを確認した。実施例２溶媒として無水ジエチルエー
テルを用いるほかは実施例１．ａ）と同様にＮ−アシル
化反応を行ない、単離せずに水素化アルミニウムリチウ
ムを加えて還元を行なつた。

実施例１．ｂ）と全く同じ後処理を行ない塩酸塩の結晶
を得た。収量０．９０９収率４８％Ｍｐ．２３Ｏ．５〜
２３３℃（塩酸塩）。赤外吸収スペクトルの比較及び混
融試験により、目的のアミノアルコール（工リトロ体）
であることを確認した。実施例３ ａ）参考例２のようにして得たアミノアルコール１．１
３ｙ（５ｍｍ０１）を塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、
力フリル酸塩化物０．９ｙ（５．５ｍｍ０１）及びトリ
エチルアミン０．５５ｙを加え、２時間かきまぜた。

水３０ｍｔを加えたのちクロロホルムで抽出し、有機層
を乾燥、濃縮した。エーテル・ヘキサンから再結晶して
、１．５４ｑ（収率８８％）の結晶を得た。Ｍｐ．８４
〜８５．５収Ｃ０赤外吸収スペクトル、マススペクトル
、核磁気共鳴スペクトルから、１−（４−イソプロピル
チオフェニル）−２−ｎ−オクタノイルアミノプロパノ
ールであることを確認した。

ｂ）この結晶１．０５ｙ（３ｎ１ｍ０１）を無水エーテ
ル２０Ｔｎ１に溶解し、水素化アルミニウムリチウム１
３０ｍ９を加えて、６時間還流した。

反応終了後、水２０ｍｔ１５％カセイソーダ５Ｔ１Ｌｔ
を加え、ベンゼンで抽出した。実施例１．ｂ）と全く同
様の処理をして、塩酸塩を得た。収量０．９４ｙ（収率
８４％）Ｍｐ．２３ｌ〜２３３℃。赤外吸収スペクトル
及び混融試験により目的のアミノアルコール（工リトロ
体）であることを確認した。実施例４ 実施例３．ａ）の塩化メチレンを無水エーテルにかえた
ほかは全く同条件でＮ−アシル化を行なつた。

反応後、単離せず水素化アルミニウムリチウム２８５ｍ
９を加え、６時間還流した。実施例１．ｂ）と全く同様
の後処理を行ない、塩酸塩の結晶を得た。

収量１．３８ｆＩ（収率７４％）Ｍｐ．２３ｌ．５〜２
３３．５℃。赤外吸収スペクトル及び混融試験により、
目的のアミノアルコール（工リトロ体）であることを確
認した。実施例５ ａ）参考例２のようにして得た１−（４−イソプロピル
チオフェニル）−２−アミノプロパノールＱ．ｌ３９（
５ｎ１ｍ０Ｉ）に無水力フリル酸２．７０ｙ（１０ｍｍ
０りを加え、室温で２＠間攪拌した。

反応終了後、５％カセイソーダ３０ｍ１を加えたのち、
クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。残渣
をエーテル・ヘキサンから再結晶して、１．４５−ｙ（
収率８３％）の結晶を得た。Ｍｐ．８４〜８５℃。赤外
吸収スペクトル、マススペクトル、および核磁気共鳴ス
ペクトルから１−（４−イソプロピルチオフェニル）−
２−ｎ−オクタノイルアミノプロパノールであることを
確認した。７ｂ．この結晶１．０５ｆを実施例３．ｂ）
と全く同様にして還元し、０．９０ｙ（収率８１％）の
結晶を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは基＝０又は基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼を表わす。 ）で示される１−（４−イソプロピルチオフェニル）−
   ２−ｎ−オクタノイルアミノプロパン誘導体。２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは基＝０又は基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼を表わす。 ）で示される１−（４−イソプロピルチオフェニル）−
   ２−アミノプロパン誘導体とカプリル酸もしくはその反
   応性誘導体とを反応させることを特徴とする次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは上記と同じ意味を有する。 ）で示される１−（４−イソプロピルチオフェニル）−
   ２−ｎ−オクタノイルアミノプロパン誘導体の製造法。