CZ20011500A3 - Nové estery odvozené od substituovaných fenylcyklohexylových sloučenin - Google Patents

Nové estery odvozené od substituovaných fenylcyklohexylových sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ20011500A3
CZ20011500A3 CZ20011500A CZ20011500A CZ20011500A3 CZ 20011500 A3 CZ20011500 A3 CZ 20011500A3 CZ 20011500 A CZ20011500 A CZ 20011500A CZ 20011500 A CZ20011500 A CZ 20011500A CZ 20011500 A3 CZ20011500 A3 CZ 20011500A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
hydrogen
alkyl
group
dimethylaminomethyl
Prior art date
Application number
CZ20011500A
Other languages
English (en)
Inventor
Castillo Nieto Juan Carlos Del
Freixa Maria Chalaux
Clotet Joan Huguet
Mancini Marisabel Mourelle
Ramon Amat Elisabet De
Original Assignee
Vita-Invest, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vita-Invest, S. A. filed Critical Vita-Invest, S. A.
Publication of CZ20011500A3 publication Critical patent/CZ20011500A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C219/30—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových esterů odvozených od substituovaných fenylcyklohexylových sloučenin, které jsou odvozené od Tramadolu. Získané sloučeniny mají lepší analgetickou aktivitu, nižší toxicitu a působí déle než Tramadol.
Dosavadní stav techniky
Léčba bolesti je v oblasti medicíny velice závažným problémem. Farmaceutická činidla, která se používají v současné době pro léčení bolesti, se mohou primárně rozdělit do dvou velkých skupin: opioidní sloučeniny a nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAI) . NSAI jsou vhodná pouze v případě malé nebo střední bolesti; závažná bolest se tradičně léčí opioidními sloučeninami. Tyto opioidní sloučeniny však mají několik nežádoucích vedlejších účinků, jako je zácpa, dýchací deprese, tolerance a možnost návyku.
US patent 3652589 popisuje typ analgetických sloučenin se strukturou substituovaného cykloalkanolfenoletherů obsahujících bazickou aminoskupinu na cykloalkylovém kruhu. V tomto patentu je zvláště nárokován (ÍR,2R nebo lS,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol, obecně známý jako Tramadol .
Tramadol
V Holandském patentu NL 6610022 se popisuje řada sloučenin odvozených od Tramadolu, ve kterých se vyskytuje dehydratace cykloalkalnolového kruhu a zároveň demethylace methoxylové skupiny v poloze 3 fenylového kruhu:
Tento patent také popisuje sloučeniny odvozené od sloučenin uvedených ve jmenovaném US patentu, ve kterých je methoxylová skupina v poloze 3 fenylového kruhu demethylovaná. Jedná se tedy o sloučeniny vzorce:
O-demethyltramadol patři mezi ty sloučeniny popsané v patentu NL 6610022, u kterých bylo popsáno, že se jedná o produkty metabolizace Tramadolu (Von W. Lintz a kol. Arzneim-Forsch (Drug Res) 31 (II); 1932-43 (1981). Analgetická aktivita Tramadolu se přičítá jeho (+) izomeru (Lars Poulsen a kol. Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636-644). Nejsou však uvedeny žádné údaje o klinickém použití metabolitu O-demethyltramadolu.
V nedávné době byly v patentu EP 753506 popsány nové deriváty
Tramadolu, které jsou O-demethylsubstituované, halogenované v poloze 1- a/nebo substituovaný v poloze 3 cyklohexylovou skupinou.
• · · ·· · • ·
Tramadol má opioidni agonistický účinek. Klinické zkušenosti s Tramadolem však ukazuji, že z tohoto důvodu nejsou přítomny žádné vedlejší účinky typické pro agonisty opioidů, jako je dýchací deprese (W. Vogel a kol. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 183 (1978)), zácpa (I. Arend a kol. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (1), 199 (1978), tolerance (L. Flohe a kol., Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 213 (1978)) a možná návykovost (T. Yenagita a kol., Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 158 (1998)). Byly nalezeny některé vedlejší účinky typické pro Tramadol, ke kterým dochází při injekčním nitrožilním (i.v.) podávání a jedná se návaly horka a pocení.
Další nevýhodou spojenou s Tramadolem je jeho krátkodobý účinek (T. Matthiesen, T. Wohrmann, T.P. Coogan, H. Uragg, „The experimental toxicology of tramadol: an overview, Toxicology Letters 95, 63-71, (1998)).
Patent US-A-5733936 popisuje některé estery 6-dimethylaminomethyl-l-fenylcyklohexanu obecného vzorce uvedeného v popisné části s analgetickou aktivitou a nízkou toxicitou.
Předmětem patentu US-A-5733936 je získání esterů, fosfonátů, etherů, fenolů, karbonátů, karbamátů a tak dále, odvozených od 6-dimethylaminomethyl-l-fenyl-cyklohexanu, kdy tyto deriváty mohou být substituované v poloze 5 cyklohexylové skupiny (podle významu R2 a R3 v patentových nárocích) a také jejich dehydroxylovaná, chlorovaná, fluorovaná analoga.
Dále, přestože patent US-A-5733936 popisuje některé estery 6dimethylaminomethyl-l-fenylcyklohexanu, žádné příklady uvedené v patentu US-A-5733936 se netýkají esteru O-demethyltramadolu. Žádné z těchto příkladů nezahrnují sloučeniny, které obsahují terciární hydroxylovou skupinu typickou pro O-demethyltramadol. Zejména příklad 13, který je nejbližší přihlášce vynálezu, obsahuje ester analogu O-demethyltramadolu s acetylsalicylovou kyselinou a ne ester O-demethyltramadolu. Proto patent US-A5733936 neobsahuje ester O-demethyltramadolu s charakteristic• ·· · • · · ·'··'’ ♦ · · ♦ ···· · · · • ! ·;:····· i
.... J ·..·· · · · .
• · ·· ·♦ ··« kou hydroxylovou skupinou v poloze 1. Patent US-A-5733936 neobsahuje žádné příklady esteru O-demethyltramadolu. Tři další estery uvedené v příkladech (příklady 14, 15 a 16) také neobsahují hydroxylovou skupinu.
Proto nebylo možné předpokládat ani předvídat údaje o stabilitě a aktivitě. Podle předkládaného vynálezu bylo prostřednictvím sloučenin vzorce I dosaženo překvapivého účinku.
Na základě dosavadního stavu techniky jsou stále žádoucí sloučeniny s analgetickou aktivitou podobnou nebo vyšší, než Tramadol a s nižší toxicitou a s delší dobou působení. Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových esterů O-demethyltramadolu nebo jeho 1,2-dehydratovaného derivátu.
Ukázalo se, že je analgetická aktivita těchto sloučenin vyšší, než u Tramadolu při nižší toxicitě a delší době působení při orálním podávání (viz. obrázek 1).
Předkládaný vynález zejména popisuje a nárokuje sloučeniny vzorce I, jejich soli a optické izomery a také způsob jejich přípravy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec I:
* naznačuje možnost přítomnosti asymetrických uhlíků kde Ri je:
(I) ···· •··· ·· ·· ·· · • ··· · · · · • ····« · · · ♦ · · ·· ··· · · • · · · · · · · • ♦ · ♦ · · · · <3 ·
R2 je hydroxylová skupina;
R3 je atom vodíku;
nebo R2 a R3 společně tvoří dvojnou vazbu;
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, aminoskupina, skupina NH-Rn nebo skupina 0Ri i ;
R6 je atom vodíku, skupina CO-Rn, skupina 0-Rn nebo atom halogenu;
R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, O-alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo
Rg a R-? jsou skupina -CH=CRi2-CRi3=CH-, tvořící popřípadě substituovaný kondenzovaný aromatický kruh;
R8 je hydroxylová skupina, skupina -O-CO-N(CH3) 2 nebo skupina NH-Rn;
R9 a Rio jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,a jsou buď stejné nebo různé, nebo tvoří skupinu -CH2-CH2-;
Rn je fenylová skupina; fenylová skupina popřípadě substituovaná 1 nebo více následujícími substituenty: atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu), nitroskupina, alkylová • · ♦♦· ·
skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina nebo aminoskupina;
R12 a Ri3 jsou atom vodíku nebo O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a tyto skupiny jsou stejné nebo různé.
Když Ri je A, s výhodou R4 je methylová skupina nebo atom vodíku, R5 je aminoskupina, 2,5-dichlorfenylaminoskupina nebo atom vodíku, R6 je substituovaná CO-fenylová skupina nebo atom vodíku, Ri je isobutylová skupina nebo atom vodíku, nebo R6 a R? tvoři substituovaný kondenzovaný aromatický kruh.
Výhodněji, když Ri je A, sloučeninami jsou:
- 3- (2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)-fenyl-2-(4-isobutylfenyl)propionát
3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxy-cyklohexyl)fenyl-2-(6-methoxynaftalen-2-yl)propionát
3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohex-l-enyl)fenyl-2-(4-isobutylfenyl)-propionát
3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohex-l-enyl)fenyl-2-(6-methoxynaftalen-2-yl)-propionát
Když Ri je B, s výhodou R8 je hydroxylová skupina nebo skupina -O-CO-N (CH3) . Výhodněji, když Ri je B, produkty jsou:
-3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-2-hydroxybenzoát
-3-(2-dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl)fenyl-2-hydroxybenzoát
-3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-2-dimethylkarbamoyloxybenzoát
-3-(2-dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl)fenyl-2-dimethylkarbamoyloxybenzoát.
Když Ri je C, s výhodou R9 je methylová skupina nebo atom vodíku nebo tvoři skupinu CH2-CH2- s Ri0. Výhodněji, když Ri je
C, produkty jsou:
- 3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-5-benzoyl-
2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-l-karboxylát
Popis způsobů
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se mohou získat pomocí obecného postupu, který se vyznačuje tím, že se reaguje sloučenina vzorce II s odpovídající kyselinou nebo derivátem kyseliny vzorce III.
Kde Ri, R2,
R3 mají výše definované významy a
L je hydroxylová skupina, atom halogenu, skupina O-R14 nebo skupina -CO-R15, kde R14 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina, a
R15 je alkylová skupina, fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty nebo heterocyklická skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty.
• ··· • ·
S výhodou je L hydroxylová skupina nebo atom halogenu.
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, tetrahydrofuranu, a tak dále, při teplotě v rozmezí -20 až 120 °C, s výhodou v rozmezí 0 až 35 °C a s výhodou v přítomnosti činidla usnadňujícího kondenzaci, jako je karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid, a tak dále.
Sloučeniny vzorce II se získají pomocí způsobů popsaných v literatuře (NL 6610022 nebo Flick a kol. Arzneim. Forsch/Drug Res. (1978) , 28 (1), 107-113) .
Popis farmakologických způsobů
Test analgetické aktivity
Farmakologická aktivita produktů podle předkládaného vynálezu se testuje in vivo na několika experimentálních modelech, které jsou známé pro testování bolesti u zvířat.
a) Způsob horké desky
Použitý způsob je popsaný v Eddy N.B. a Leimbach D. (J. Pharm. Exp. Ther. 107: 385-393, 1953). Analgetický účinek sloučenin se hodnotil pomocí analýzy chování zvířat na horkém povrchu o teplotě 55 °C ± 1 °C.
Použily se samci Švýcarských myší o hmotnosti 20 až 25 g. Testované sloučeniny se podávaly orálně nebo intraperitoneálně lhodinu nebo 30 minut před začátkem testu.
Způsob spočívá v umístění zvířat na desku a jejich držením v plexisklovém válci o výšce 25 cm a výšce 21 cm. Určuje se doba potřebná pro vyskočení myší z horkého povrchu. Zvířata byla před začátkem testu vybraná tak, že ta, která vydržela déle, než 10 sekund před vyskočením, nebyla zařazena do skupiny, která měla být léčena.
♦ · ···· • · · · · ·
• · · · 4 • 4 · 4 4 ·· «4
* minut po podání testované látky se test zopakoval a znovu se zaznamenal čas potřebný pro vyskočení zvířat. Ta zvířata, která nevyskočila po 60 sekundách, byla odebrána z desky, aby se zabránilo poranění a zaznamenala se 100% ochrana.
Výsledky jsou vyjádřeny jako % vzrůst doby potřebné pro vyskočení následujícím způsobem:
%vzríist doby pro výskok pro výskok léčených - doba pro výskok na doba pro výskok na počátku
X100
Aby se určilo trvání analgetického účinku orálně podaných látek, analgetická aktivita se hodnotila na horké desce 1, 3, 6, 8, a 24 hodin po podávání látky a také u kontrolní skupiny, která dostávala jako léčbu pouze vehikulum. Odezva na začátku se hodnotila 30 a 5 minut před podáním sloučenin.
b) Určení DL50 u sloučenin (EUDRA/S/87/011, Single Dose Toxicity, European Directive 75/318/EEC) (ICH S4, Toxicity Studies, single dose a repeated dose, CPMP vol III Feb. 87, Single dose toxicity)
Pro hodnocení akutní toxicity sloučenin se použili samci Švýcarských myší ze stejné dávky o hmotnosti 20 až 25 g.
Před podáváním sloučeniny byla zvířata přinucena k půstu 12 hodin za volného přístupu k vodě. Náhodně bylo vybráno několik podskupin o 10 zvířatech a orálně se jim podávaly zvyšující se dávky sloučenin při jednom podávání. Zvířata se potom pozorovala 14 dní za volného přístupu ke krmivu a vodě. Nakonec se určil počet mrtvých zvířat v každé podskupině a vypočítala se hodnota DL50 (1-2).
Popis obrázku
Obrázek 1 ukazuje analgetický účinek na horké desce u myší ve smyslu času, vyjádřeného jako procentuální vzrůst doby odezvy vzhledem k době (v hodinách) uplynulé od podávání léčiva.
···· • · •* •to • ••toto • to to to • · to • toto·· ·· to to · · · • toto • · · · «· «· • · · ·· ···
Tramadol je zobrazen šedě, pruhovaně je zobrazena sloučenina I z příkladu 6 a černě sloučenina z přikladu 1.
Příklady provedení vynálezu
1.1 Příklady syntézy
Příklad 1
Syntéza 3- (2-dimethylaminomethyl--l-hydroxycyklohexyl) fenyl2- (4-isobutylfenyl) -propionátu
0,76 g (4,8 mmol) karbonyldiimidazolu se přidá k 1 g (4,8 mmol) (±)-Ibuprofenu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 60% roztok 0,59 g (2,4 mmol) (RR,SS)-3-(2-dimethylaminomethyl-
1-hydroxycyklohexyl)-fenolu dopředu podrobený reakci s 0,1 g (2,5 mmol) hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se ponechá 16 hodin při teplotě místnosti, pak se zahustí do sucha a zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a promyje dvakrát 50 ml roztoku hydroxidu sodného a pak 100 ml vody. Organická fáze se vysuší a zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu. Mobilní fáze dichlormethan/ethanol 98/2 až 96/4. Získá se 0,65 g (výtěžek 62 %) čistého produktu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : 0,90 (d, 6H) ; 1,20-2,20 [m, 21H včetně 1,6 (d, 3H) a 2,05 (s, 6H)]; 2,32-2,44 (dd, 1H); 2,47 (d, 2H); 3,92 (c, 1H) ; 6, 78-6, 86 (m, 1H) ; 7,12 (d, 2H) ; 7,18 (s.a., 1H) ; 7,227,34 (m, 4H).
·· ··♦· • · · · «· <
• · · ··· * · Μ • · ♦ · · · ♦ · · * ♦ ♦ ♦♦ ·· ··< · · • · · · ♦ « · · * ·♦·· * ·· ·· ·· *·· 11
Příklad 2
Syntéza 3- (2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl) fenylesteru 2-(6-methoxynaftalen-2-yl)propionové kyseliny
Postupem popsaným v přikladu 1 za nahrazení (±)-Ibuprofenu (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naftyloctovou kyselinou (Naproxen) se získá produkt uvedený v názvu ve formě oleje (výtěžek 40 %) .
^-NMR (CDC13) : 1,20-2,20 [m, 20 H včetně 1,67 (d, 3H) a 2,06 (s, 6H] ; 2,35 (dd, 1H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,09 (c, 1H) ; 6,756,85 (m, 1H) ; 7,00 (s.a. 1H) ; 7,15-7,35 (m, 4H) ; 7,50 (dd, 1H); 7,70-7,80 (m, 3H).
Příklad 3
Syntéza 3- (2-dimethylaminomethyl-1 -hydroxycyklohexyl) fenyl esteru 5-benzoyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-l-ové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu za nahrazení (±)-Ibuprofenu (±) ketorolakem (5-benzoyl-l,2-dihydro-lH-pyrrolizin-
1-karboxylová kyselina) se získá produkt uvedený v názvu ve formě oleje.
^-NMR (CDCls) : 1,20-2,20 (m, 17H) ; 2,40 (d.d, 1H) ; 2,80-3,10 (m, 2H); 4,28-4,72 (m, 3H) ; 6,26 (d, 1H) ; 6,87 (d, 1H) ; 6,906,98 (m, 1H) ; 7, 30-7, 60 (m, 6H) ; 7,78-7, 88 (m, 2H) .
09 0090 « 0 0 · • 0
♦ 9 * 0 0 0 0 • 0 0
• · 0 0 0 · · 0 9 0
0 0 0 • 0 0 9 9 0
• 00 0 9 ·· 0 0 9 0 0 0 0
Přiklad 4
Syntéza 3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohex-l-enyl)fenylesteru
2- (4-isobutyl fenyl) propionové kyseliny
Postupem popsaným v přikladu 1 za nahrazení (RR,SS)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)fenolu 3-(2-dimethylaminomethyl-l-cyklohex-l-enyl)fenolem se získá produkt uvedený v názvu ve formě oleje.
^-NMR (CDCI3) : 0,90 (d, 6H) ; 1,60 (d, 3H) ; 1,62-1,98 (m, 4H)
2,02 (s, 6H); 2,10-2,25 (m, 4H); 2,45 (d, 2H); 2,70 (s .a., 2H)
3,92 (c, 1H) ; 6,70 (d, 1H) ; 6, 82-6, 90 (m, 2H) ; 7,12 (d, 2H)
7,20-7,32 (m, 3H) .
Příklad 5
Syntéza 3- (2-dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl) fenylesteru
2-(6-methoxynaftalen-2-yl)propionové kyseliny
CH3O·
,CH3
N
ČH3
999999 • 9 99
9 9
9 999
•9 ····9
Postupem popsaným v přikladu 1 za nahrazení (±)-Ibuprofenu (+)-6-methoxy-cc-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou (Naproxen) a (RR, SS)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)-fenolu 3-(2-dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl)fenolem se získá produkt uvedený v názvu ve formě oleje.
^-NMR (CDCI3) 1,60-1,76 (m, 4H) ; 1, 68 (d, 3H) ; 2, 02 (s, 6H);
2,10-2,24 (m, 4H) ; 2,66 (s, 2H) ; 3, 92 (s, 3H); 4, 09 (c, 1H) ;
6,70 (d, 1H), 2,82-2,92 (m, 2H) ; 7, 12- •7,28 (m, 3H) ; 7,50 (dd,
1H); 7,70-7,78 (m, 3H).
Příklad 6
3- (2-Dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl) fenyl - (RR-SS) -
2-hydroxybenzoát
K roztoku 7,3 g (29,3 mmol) (RR-SS)-3-(2-dimethylaminomethyl-
1-hydroxycyklohexyl)fenolu a 2,6 g (32,5 mmol) pyridinu v 50 ml dichlormethanu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá roztok 5, 8 g (29,3 mmol) acetylsalicyloylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Směs se 10 hodin udržuje při teplotě 0 °C a pak se přidá 100 ml methanolu a 100 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se udržuje 4 dny při teplotě 25 °C. Pak se methanol odpaří a pH směsi se upraví na hodnotu 8,5 pomocí uhličitanu sodného. Směs se pak extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, mobilní fáze dichlormethan/methanol/hydroxid amonný ·· ·♦♦· ·· ·· ·· • · · · · · ··· t · · · ··· «· • · ··♦· » • · · < · · »
9« 9« 9·*··
1000:30:3. Získá se 1,7 g (16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (CDC13) : 1,20-2,25 (m, 16H) včetně 2,11 (s, 6H) ;2,45 (dd, 1H) ; 6,90-7,15 (m, 3H) ; 7,30-7, 48 (m, 3H) ; 7,48-7, 62 (m, 1H) ; 8,08 (dd, 1H) ; 10,55 (s, 1H, výměna s D2O)
Příklad 7
3- (2-Dimethylaminoinethylcyklohex-l -enyl) fenyl -2-hydroxybenzoát
Vychází se z 3-(2-dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl)fenolu a postupuje se podle příkladu 6. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (CDCls) : 1,60-1,80 (m, 4H) ; 2,10 (s, 6H); 2,15-2,35 (m,
4H); 2,75 (s, 2H) ; 6,90- 7,10 (m, 5H) ; 7,40 (t, 1H); 7,55 (t,
1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 10,50 (sa, 1H, výměna s D20)
Přiklad 8
3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxycyklohexyl)fenyl- (RR-SS)-
2-dimethylkarbamoyloxybenzoát
···· • · · • · » ♦ • · ··♦· ♦
999 9
9
999
999
999
99
9 9 9
99
999
Roztok 1,82 g (8,0 mmol) 2-dimethylkarbamoyloxybenzoylchloridu v 25 ml dichlormethanu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá k roztoku 1,9 g (7,7 mmol) (RR-SS)-3-(2-dimethylaminomethyl1-hydroxycyklohexyl)fenolu a 0,73 g (9,2 mmol) pyridinu v 50 ml dichlormethanu. Směs se 10 hodin udržuje při teplotě 0 °C, pak se nalije do ledové vody, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, mobilní fáze dichlormethan/aceton 80:20. Získá se 570 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžového oleje.
XH-NMR (CDC13) : 1,30-1,90 (m, 9H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,10 (s, 6H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,05 (s, 3H) ; 7,00-7,10 (m, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,30-7,40 (m, 4H) ; 7,60 (t, 1H) ; 8,15 (d, 1H) .
Příklad 9
3-(2-Dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl)fenyl-2-dimethyl- karbamoyloxybenzoát
Vychází se z 925 mg (4,0 mmol) 3-(2-dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl)fenolu a postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 8. Získá se 190 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : 1,70 (m, 4H) ; 2,07 (s, 6H) ; 2,10-2,30 (m, 4H) ;
2,75 (s, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,10 (s, 2H) ; 6,90 (s, 1H) ; 6, 95
(d, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7, 30-7, 45 (m, 2 H) ; 7, 65
(t, 1H) ; 8,20 (d, 1H)
·· ·«*· • 9· • · • φ •9 •999 Φ ·· ·· ·Φ Φ • Φ Φ · Φ Φ · • · ··· · · · • » · · « · · ·· ·· ·♦ ··«
Příklady farmakologických výsledků
Tabulka 1 níže uvádí výsledky testů farmakologické aktivity několika zástupců produktů podle předkládaného vynálezu a Tramadolu. Výsledky jsou vyjádřeny jako procento prodlouženého času odezvy v testu s horkou deskou.
Tabulka 2 uvádí hodnoty akutní toxicity Tramadolu a zástupců produktů podle předkládaného vynálezu, které mají toxicitu nižší.
Tabulka 1
Analgetická aktivita produktů u myší při testu na horké desce
Produkt (15 mg/kg, prodloužení času
intraperitoneální podávání) odezvy (%, n=20)
Tramadol 218+98
příklad 1 568+100
příklad 2 539+50
příklad 3 416+146
příklad 4 3331134
příklad 5 356+151
příklad 6 546163
příklad 7 634+42
příklad 8 327+65
příklad 9 465+13
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    (I) kde Rj je:
    R2 je hydroxylová skupina;
    R3 je atom vodíku;
    nebo R2 a R3 společně tvoří dvojnou vazbu;
    R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    R5 je atom vodíku, aminoskupina, skupina NH-Rn nebo skupina O-Rii ;
    R6 je atom vodíku, skupina CO-Rn, skupina O-Rn nebo atom halogenu;
    R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, O-alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo • · · · · · • · ····· ·· · • · *····»·· · • · · · · · ··· ····· · · ·· ·· ···
    R6 a R7 jsou skupina -CH=CR12-CRi3=CH- tvořící popřípadě substituovaný kondenzovaný aromatický kruh;
    Re je hydroxylová skupina, skupina -O-CO-N(CH3) 2 nebo skupina NH-Rn;
    Rg a Rio jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a jsou buď stejné nebo různé, nebo tvoří skupinu -CH2-CH2-;
    Rn je fenylová skupina; fenylová skupina popřípadě substituovaná 1 nebo více následujícími substituenty: atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu), nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina nebo aminoskupina;
    R12 a Ri3 jsou atom vodíku nebo O-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a tyto skupiny jsou stejné nebo různé;
    a její soli a optické izomery.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupina R1 je skupina A a R je methylová skupina nebo atom vodíku, R4 5 je aminoskupina, 2,5-dichlorfenylaminoskupina nebo atom vodíku, Rb je substituovaná CO-fenylový skupina nebo atom vodíku, R7 je isobutylová skupina nebo atom vodíku, nebo R6 a R7 tvoří substituovaný kondenzovaný aromatický kruh.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 je skupina B a R8 je hydroxyskupina nebo skupian -O-CO-N (CH3) 2.
  4. 4. Sloučenin podle nároku 1, ve které R1 je skupina C a R9 je methylová skupina nebo atom vodíku, nebo tvoří -CH2-CH2- spojku se skupinou R10 a Ru je fenylová nebo tolylová skupina.
    • · · · · ·
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, která je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    - 3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-2-(4-isobutylfenyl)propionát;
    3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-2-(6-methoxynaftalen-2-yl)propionát;
    - 3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohex-l-enyl)fenyl-2-(4-isobutylfenyl)propionát;
    3-(2-dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl)fenyl-2-(6-methoxynaftalen-2-yl)-propionát.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 3, která je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    - 3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-2-hydroxybenzoát;
    3- (2-dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl) fenyl-2-hydroxybenzoát;
    3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-2-dimethylkarbamoyloxybenzoát;
    3- (2-dimethylaminomethylcyklohex-l-enyl) fenyl-2-dimethylkarbamoyloxybenzoát.
  7. 8. Sloučenina podle nároku 4, kterou je
    - 3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-5-benzoyl-
    2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-l-karboxylát.
  8. 9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III:
    ·· ····
    £)
    Ri—c
    III kde
    R2 je hydroxyskupina,
    R3 je atom vodíku, nebo R2 a R3 dohromady tvoři dvojnou vazbu;
    X je hydroxyskupina, atom halogenu, skupina O-R14 nebo skupina -CO-R15,
    Rn je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina, a
    R15 je alkylová skupina, fenylový kruh popřípadě substituovaný
    j edním nebo více substituenty nebo heterocyklický kruh popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty; Ri je Rs r\ R5 R4 (i V R11Y N v Rč\ Λα I! 0 1 r9 Rio R?^ u A B c
    R<i je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    R5 je atom vodíku, aminoskupina, skupina NH-Rn nebo skupina O-Rii;
    Ró je atom vodíku, skupina CO-RU, skupina O-Rn nebo atom halogenu;
    R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, O-alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fénylová skupina nebo
    R6 a R7 jsou skupina -CH=CRi2-CRi3=CH- tvořící popřípadě substituovaný kondenzovaný aromatický kruh;
    Rg je hydroxylová skupina, skupina -O-CO-N(CH3) 2 nebo skupina NH-Rn;
    R9 a R10 jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a jsou buď stejné nebo různé, nebo tvoří skupinu -CH2-CH2-;
    Rn je fénylová skupina; fénylová skupina popřípadě substituovaná 1 nebo více následujícími substituenty: atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu), nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina nebo aminoskupina;
    R12 a R13 jsou atom vodíku nebo O-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a tyto skupiny jsou stejné nebo různé;
    v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí -20 °C až 120 °C v přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla podporujícího kondenzaci.
    >
    • · • · • · 9·· · • · · · · ♦· « β · · · · · · ·· • · ♦ ♦ · · · ♦ ·. ♦♦ • · · · · · · '.9.9
    9 99 9 9 9 9 9 9 9 9' 99 9
    9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že uvedené inertní rozpouštědlo je dichlormethan nebo tetrahydrofuran.
  9. 10. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedené činidlo podporující kondenzaci je karbonyldiimidazol nebo dicyklohexylkarbodiimid.
  10. 11. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedené rozmezí teplot 0 °C až 35 °C.
  11. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 7 pro přípravu léčiva pro léčení bolesti.
CZ20011500A 1998-11-06 1999-11-04 Nové estery odvozené od substituovaných fenylcyklohexylových sloučenin CZ20011500A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009802329A ES2141688B1 (es) 1998-11-06 1998-11-06 Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011500A3 true CZ20011500A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=8305698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011500A CZ20011500A3 (cs) 1998-11-06 1999-11-04 Nové estery odvozené od substituovaných fenylcyklohexylových sloučenin

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6455585B1 (cs)
EP (3) EP1127871B1 (cs)
JP (1) JP2002529442A (cs)
KR (1) KR100453613B1 (cs)
CN (1) CN1176902C (cs)
AP (1) AP1222A (cs)
AT (3) ATE257837T1 (cs)
AU (1) AU755681B2 (cs)
BG (1) BG105556A (cs)
BR (1) BR9915727A (cs)
CA (1) CA2349245A1 (cs)
CR (1) CR6368A (cs)
CU (1) CU23006A3 (cs)
CZ (1) CZ20011500A3 (cs)
DE (3) DE69911235T2 (cs)
DK (3) DK1219594T3 (cs)
EA (1) EA003742B1 (cs)
EE (1) EE200100246A (cs)
ES (4) ES2141688B1 (cs)
GE (1) GEP20033116B (cs)
HR (1) HRP20010412B1 (cs)
HU (1) HUP0104218A3 (cs)
ID (1) ID29017A (cs)
IL (1) IL142592A0 (cs)
IS (1) IS5934A (cs)
MA (1) MA26765A1 (cs)
MX (1) MXPA01004432A (cs)
NO (1) NO20012234D0 (cs)
NZ (1) NZ511739A (cs)
OA (1) OA11672A (cs)
PL (1) PL347492A1 (cs)
PT (3) PT1219623E (cs)
SI (3) SI1219623T1 (cs)
SK (1) SK284068B6 (cs)
TR (3) TR200101160T2 (cs)
UA (1) UA59477C2 (cs)
WO (1) WO2000027799A1 (cs)
YU (1) YU29601A (cs)
ZA (1) ZA200104026B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2160534B1 (es) * 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
AU2003264311A1 (en) * 2002-08-28 2004-04-08 Jin Wang Oral formulations of ibuprofen and tramadol, methods and preparation thereof
EP1908460A1 (de) 2002-11-22 2008-04-09 Grünenthal GmbH Verwendung von (1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol zur Behandlung von Entzündungsschmerz
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
CN102123701B (zh) 2008-05-09 2013-03-27 格吕伦塔尔有限公司 使用喷雾冻凝步骤制备中间粉末制剂以及最终固体剂型的方法
JP2012533585A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
EP2383255A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
KR20130137627A (ko) 2010-09-02 2013-12-17 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
NO2736497T3 (cs) 2011-07-29 2018-01-20
CN103841964A (zh) 2011-07-29 2014-06-04 格吕伦塔尔有限公司 提供药物立即释放的抗破碎片剂
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
CA2868142A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US9339484B2 (en) * 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
WO2015004245A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1199764B (de) * 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
AP1222A (en) 2003-11-06
ZA200104026B (en) 2002-05-17
EP1219623B1 (en) 2004-01-14
OA11672A (en) 2005-01-12
EP1219623A1 (en) 2002-07-03
NZ511739A (en) 2002-11-26
CN1176902C (zh) 2004-11-24
ID29017A (id) 2001-07-26
BG105556A (en) 2001-12-29
ES2207298T3 (es) 2004-05-16
DE69914229D1 (de) 2004-02-19
SK5842001A3 (en) 2001-12-03
HRP20010412B1 (en) 2004-04-30
GEP20033116B (en) 2003-11-25
PL347492A1 (en) 2002-04-08
SI1127871T1 (en) 2004-02-29
EA003742B1 (ru) 2003-08-28
PT1219594E (pt) 2004-04-30
ES2213732T3 (es) 2004-09-01
YU29601A (sh) 2003-04-30
ES2141688A1 (es) 2000-05-16
DE69914231T2 (de) 2004-11-11
PT1127871E (pt) 2003-12-31
MXPA01004432A (es) 2002-09-18
DE69911235D1 (de) 2003-10-16
DK1219594T3 (da) 2004-04-19
DK1127871T3 (da) 2003-11-24
DE69914231D1 (de) 2004-02-19
TR200200416T2 (tr) 2003-01-21
CR6368A (es) 2002-04-08
SI1219623T1 (en) 2004-06-30
KR100453613B1 (ko) 2004-10-20
ES2213731T3 (es) 2004-09-01
HRP20010412A2 (en) 2002-12-31
IS5934A (is) 2001-05-03
AU1047300A (en) 2000-05-29
AU755681B2 (en) 2002-12-19
CA2349245A1 (en) 2000-05-18
HUP0104218A2 (hu) 2002-03-28
SK284068B6 (sk) 2004-09-08
IL142592A0 (en) 2002-03-10
SI1219594T1 (en) 2004-06-30
JP2002529442A (ja) 2002-09-10
DE69911235T2 (de) 2004-07-01
TR200200415T2 (tr) 2002-06-21
PT1219623E (pt) 2004-04-30
EP1219594A1 (en) 2002-07-03
CU23006A3 (es) 2004-12-17
KR20010080942A (ko) 2001-08-25
MA26765A1 (fr) 2004-12-20
ATE257837T1 (de) 2004-01-15
DK1219623T3 (da) 2004-04-19
EE200100246A (et) 2002-12-16
EA200100476A1 (ru) 2002-02-28
CN1325377A (zh) 2001-12-05
BR9915727A (pt) 2001-09-04
EP1219594B1 (en) 2004-01-14
DE69914229T2 (de) 2004-12-09
UA59477C2 (uk) 2003-09-15
ATE249418T1 (de) 2003-09-15
EP1127871B1 (en) 2003-09-10
WO2000027799A1 (es) 2000-05-18
NO20012234L (no) 2001-05-04
ATE257817T1 (de) 2004-01-15
ES2141688B1 (es) 2001-02-01
US6455585B1 (en) 2002-09-24
NO20012234D0 (no) 2001-05-04
TR200101160T2 (tr) 2002-01-21
HUP0104218A3 (en) 2002-11-28
EP1127871A1 (en) 2001-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011500A3 (cs) Nové estery odvozené od substituovaných fenylcyklohexylových sloučenin
AP1234A (en) New esters derived from (RR,SS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) phenyl 2-hydroxybenzoate.
EP3656765B1 (en) Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
EP3353145A1 (en) Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
WO2017049470A1 (en) Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
RU2416598C2 (ru) Соединения для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина или для лечения депрессивных состояний, способы их получения и применения
AU731887B2 (en) (S) 2-methylamino-2-phenyl-(n)-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate, its application to the treatment of chronic pain
US5144059A (en) Catecholamine esters
JPH11217361A (ja) ナフトキノン化合物及び該化合物からなる医薬