RU2416598C2 - Соединения для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина или для лечения депрессивных состояний, способы их получения и применения - Google Patents

Соединения для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина или для лечения депрессивных состояний, способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2416598C2
RU2416598C2 RU2008101776/04A RU2008101776A RU2416598C2 RU 2416598 C2 RU2416598 C2 RU 2416598C2 RU 2008101776/04 A RU2008101776/04 A RU 2008101776/04A RU 2008101776 A RU2008101776 A RU 2008101776A RU 2416598 C2 RU2416598 C2 RU 2416598C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
dimethylamino
phenyl
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
RU2008101776/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008101776A (ru
Inventor
Лупин ЧЖАН (CN)
Лупин ЧЖАН
Original Assignee
Шаньдунь Луе Фармасьютикал Ко., Лтд.
ЛИ Юсинь
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шаньдунь Луе Фармасьютикал Ко., Лтд., ЛИ Юсинь filed Critical Шаньдунь Луе Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2008101776A publication Critical patent/RU2008101776A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2416598C2 publication Critical patent/RU2416598C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для ингибирования или блокирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и/или норэпинефрина (NA), а также для лечения заболеваний, связанных с центральной нервной системой, к фармацевтической композиции на их основе и к их применению для изготовления лекарственного средства.
Figure 00000018
где хиральный центр (*) может быть R или S или RS (рацемическая смесь), R3 и R4 независимо выбраны из насыщенного алкила, имеющего 1-6 атомов углерода, а значения заместителей R1 и R2 такие, как указаны в формуле изобретения. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 табл., 3 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединения, и их применениям для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и норэпинефрина (NA) и для лечения или вспомогательной терапии нарушений центральной нервной системы, таких как депрессия и т.д.
Уровень техники
Сообщается, что венлафаксин формулы (II), 1-[2-диметиламино-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанол, является ингибитором обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и норэпинефрина (NA) и широко применяется для лечения депрессивных состояний и т.д. Кроме того, после введения в организм соединения формулы (II) оно подвергается метаболизму в печени с образованием высокоактивного метаболита (III), 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола, и слабоактивных метаболитов, (IV), 1-[2-метиламино-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанола и (V), 1-[2-метиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола, где соединения (II) и (III) имеют одинаковые терапевтические действия (см. также US4535186, US20040176468, US20040147601, US20030191347, Wyeth Effexor description).
По сравнению с введением соединения (II) непосредственное введение соединения (III) для лечения заболеваний, связанных с центральной нервной системой, особенно депрессии, имеет преимущество по принципу применения одного активного соединения, что облегчает регулирование дозы и терапевтических воздействий, смягчает побочные действия и уменьшает риск взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. US6673838). Однако соединение (III) c большим числом гидроксильных групп приводит к увеличению гидрофильности и, следовательно, уменьшает скорость абсорбции при пероральном или чрескожном введении и, возможно, приводит к большим предсистемным побочным действиям вследствие неабсорбированного лекарственного средства. Для преодоления вышеназванных недостатков соединения (III) были синтезированы производные соединения (III), [соединения формулы (I)], которые как пролекарства соединения (III) подвергаются метаболизму in vivo с образованием соединения (III), проявляющего при этом терапевтические действия.
Figure 00000001
Сущность изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в разработке новых соединений, которые применяют как пролекарства ингибитора обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и норэпинефрина (NA), в особенности применяемого для лечения депрессии и т.д. Полученные при этом соединения формулы (I) имеют преимущество по принципу применения одного активного соединения, что в свою очередь облегчает регулирование дозы и терапевтических воздействий, облегчает побочные действия, уменьшает риск взаимодействия с другими лекарственными средствами, повышает биодоступность и уменьшает предсистемные побочные действия вследствие неабсорбируемого лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые применяют как пролекарства ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и норэпинефрина (NA), в особенности для лечения депрессии и т.д.
Figure 00000002
где хиральный центр (*) может быть R, S или RS (рацемическая смесь);
R1 выбран из С1-С20 насыщенного алкилацила или С2-С20 ненасыщенного алкилоила, предпочтительно формила, ацетила, пропионила, бутаноила, изобутирила и насыщенного или ненасыщенного жирного ацила; или арилоила, имеющего 7-20 углеродных атомов, предпочтительно бензоила с заместителем, имеющим 1-10 углеродных атомов, или незамещенного бензоила; или циклоалкилоила, имеющего 4-10 углеродных атомов, или гидроксиалкилоила или углевода, имеющего 1-10 углеродных атомов, а также С1-С10 органической ацильной группы, содержащей кислород, азот и фтор, серу, фосфор или другие гетероатомы или следующие группы:
Figure 00000003
,
где R5, R6 и R7 независимо выбраны из водорода, насыщенного алкила, имеющего 1-10 углеродных атомов, или ненасыщенного алкила, имеющего 2-20 углеродных атомов, или арила, имеющего 7-20 углеродных атомов, такого как фенил или бензил с заместителем, имеющим 1-10 углеродных атомов, или незамещенный фенил или бензил, и т.д.;
R2 выбран из водорода, насыщенного алкила, имеющего 1-20 углеродных атомов, ненасыщенного алкила, имеющего 2-20 углеродных атомов, арила, имеющего 6-20 углеродных атомов, циклоалкила, имеющего 4-10 углеродных атомов, гидроксиалкильного или углеводного заместителя, имеющего 1-10 углеродных атомов, насыщенного алкилоила, имеющего 1-20 углеродных атомов, ненасыщенного алкилоила, имеющего 2-20 углеродных атомов, предпочтительно формила, ацетила, пропионила, бутаноила, изобутирила и ненасыщенного жирного ацила; арилоила, имеющего 7-20 углеродных атомов, предпочтительно бензоила с заместителем, имеющим 1-10 углеродных атомов, или незамещенного бензоила; циклоалкилоила, имеющего 4-10 углеродных атомов, гидроксиалкилоила, имеющего 1-10 углеродных атомов, С1-С10 органической ацильной группы, содержащей кислород, азот и фтор, серу, фосфор или другие гетероатомы или следующие группы:
Figure 00000004
,
где R5, R6 и R7 независимо выбраны из водорода, насыщенного алкила, имеющего 1-20 углеродных атомов, ненасыщенного алкила, имеющего 2-20 углеродных атомов, или арила, имеющего 6-20 углеродных атомов, такого как фенил или бензил с заместителем, имеющим 1-10 углеродных атомов, или незамещенный фенил или бензил, и т.д.;
R3 и R4 независимо выбраны из водорода, насыщенного алкила, имеющего 1-20 углеродных атомов, ненасыщенного алкила, имеющего 2-20 углеродных атомов, арила, имеющего 6-20 углеродных атомов, такого как фенил или бензил с заместителем, имеющим 1-10 углеродных атомов, или незамещенный фенил или бензил; циклоалкила, имеющего 4-10 углеродных атомов, гидроксиалкила или углевода, имеющего 1-10 углеродных атомов, а также С1-С10 органического алкила, содержащего кислород, азот и фтор, серу, фосфор или другие гетероатомы, и т.д.;
предпочтительно, R1 представляет собой арилоил, имеющий 7-20 углеродных атомов, алкоксилоил, имеющий 1-10 углеродных атомов, или арилоксилоил, имеющий 7-10 углеродных атомов, 1,1-диалкоксилалкил, имеющий 1-10 углеродных атомов, и алкиламинокарбонил, имеющий 1-10 углеродных атомов; R2 представляет собой водород, R3 и R4 представляют собой метил.
Вышеуказанный арилацил, предпочтительно, представляет собой
Figure 00000005
где R8 и R9 независимо выбраны из водорода, насыщенного алкила, имеющего 1-6 углеродных атомов, или алкоксила, имеющего 1-6 углеродных атомов, ненасыщенного алкила, имеющего 2-6 углеродных атомов, ОН, Cl, F, CN, карбоксила и сложноэфирной группы, предпочтительно водорода, метила, этила, метокси, этокси, фтора или карбоксила.
Согласно настоящему изобретению термин «оптические изомеры» относится к оптическим изомерам R или S, или к рацемической смеси RS соединений (I), или их фармацевтически приемлемым солям.
Согласно настоящему изобретению репрезентативными соединениями формулы (I) являются:
4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-фторбензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-2-карбоксилбензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенилбензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-(4-метил)бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-(4-метокси)бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-(4-фтор)бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-фторбензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат,
1-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]циклогексил-4-метоксибензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-(4-метокси)бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат,
4-[2-диметиламино-1-(1-бензилоксициклогексил)этил]фенил-N-метилкарбамат,
4-[2-диметиламино-1-(1-бензилоксициклогексил)этил]фенил-N,N-диметилкарбамат,
4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенилэтилкарбонат и их различные соли и оптические изомеры.
Согласно общепринятым в области техники способам изготовления лекарственных средств соединения формулы (I) настоящего изобретения, включающие в себя их оптические изомеры и рацемические смеси, а также фармацевтически приемлемые соли, можно обрабатывать с образованием соответствующих лекарственных форм, таких как лекарственные формы для перорального, инъекционного, чрескожного, назального введения, введения через слизистую оболочку или путем ингаляции. Лекарственными формами для перорального введения могут быть твердые таблетки, или капсулы, или мягкие капсулы, или драже, а также растворы, или суспензии, или эмульсии, или порошки, могут быть стандартные лекарственные формы, или с замедленным высвобождением, или с сайт-специфической доставкой, или быстро высвобождаемые, или дезинтегрирующиеся лекарственные формы. Лекарственными формами для инъекционного введения могут быть внутривенная инъекция, или подкожная инъекция, или внутримышечная инъекция, или внутрибрюшинная инъекция, могут быть растворы, или суспензии, или эмульсии, и могут быть стандартные или продолжительно действующие лекарственные формы, такие как имплантаты, микросферы или гели. Лекарственными формами для чрескожного введения могут быть чрескожный пластырь, гели или другие формы. Ингаляционным путем можно вводить растворы, суспензии, эмульсии или порошки. Лекарственными формами для введения через слизистую оболочку могут быть растворы, суспензии, эмульсии, порошки или суппозитории.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя эффективное количество соединения формулы (I), и совместимые и фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Носителями могут быть любые инертные органические или неорганические вещества, такие как вода, желатин, целлюлоза, крахмал и т.д., или другие фармацевтически активные вещества и другие общепринятые добавки, такие как стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, корригентные агенты и буферы и т.д.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, включающие в себя их оптические изомеры и рацемические смеси, а также фармацевтически приемлемые соли, можно применять для лечения соответствующих заболеваний или нарушений, например депрессии, тревожных расстройств, генерализованных тревожных расстройств, панической атаки, агорафобии, посттравматических стрессовых расстройств, предменструальных дисфорических нарушений, фибромиалгии, ухудшения внимания, обсессивно-компульсивного синдрома, социальных тревожных расстройств, аутистических нарушений, шизофрении, ожирения, нервно-психической гиперорексии и нервно-психической анорексии, синдрома Туретта, вазомоторной гиперемии, кокаиновой и алкогольной аддикции, сексуального расстройства, пограничного расстройства личности, синдрома хронической усталости, недержания мочи, болей, синдрома Шая-Дрейджера, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, эпилепсии и т.д., путем однократной или многократной дозы от 1 мг до 1000 мг в сутки.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показан метаболизм in vivo пролекарства гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата в организме крыс, где А обозначает внутривенное введение, В обозначает пероральное введение; в группе I, □ обозначает пролекарство: 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат, и ■ обозначает активный метаболит: соединение (III); в группе II ◯ обозначает пролекарство: 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат, и ● обозначает активный метаболит: соединение (III).
На фиг.2 показана in vivo абсорбция и метаболизм сукцината 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) (ODV сукцинат) (обозначенного -□-) и его пролекарства: гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата (бензоат) (обозначенного -▲-), гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата (4-метилбензоат) (обозначенного -♦-) и сукцината 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата (4-метоксибензоат) (обозначенного -∇-), в организме гончих собак, где все концентрации крови относятся к активному метаболиту - соединению (III).
Конкретные способы осуществления изобретения
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
2,52 г (10 ммоль) соединения (III) и 9,98 ммоль органического ацилхлорида добавляли в 100 мл дихлорметана, перемешивали и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 1,05 г (9,9 ммоль) триэтиламина в растворе дихлорметана (приблизительно десять минут), затем непрерывно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор промывали 50 мл воды и разделяли, затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли выпариванием в вакууме и продукт сушили в вакууме.
Образование соли (например, гидрохлорида) соединения VI
30 мл раствора безводного простого эфира, содержащего 5 ммоль вышеназванного продукта, охлаждали до 0°С и затем добавляли 1М раствор простого эфира, содержащий 4,8 ммоль хлористого водорода, в атмосфере газообразного азота. Маслянистый осадок повторно промывали безводным простым эфиром и затем сушили в вакууме. Большинство продуктов были аморфными пеноподобными твердыми веществами.
Согласно вышеуказанной схеме реакции были синтезированы и охарактеризованы следующие соединения.
Пример 1. Синтез фенилового моноэфира карбоновой кислоты [формулы (VI)] соединения (III)
Figure 00000006
Соединение (III) синтезировали согласно US4535186.
А. Общие методы и способы
Общая схема реакции:
Figure 00000007
где R представляет собой фенил, толил, метоксифенил или другой арил и т.д.
4-[2-Диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат получали в качестве примера.
10 г дезметил-венлафаксина (соединение III) растворяли в 200 мл безводного пиридина и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям эквимолярное количество 4-метилбензоилхлорида, растворенного в безводном тетрагидрофуране, и реакцию проводили при этой температуре при перемешивании в течение 5 часов. Затем большую часть растворителя удаляли выпариванием в вакууме. Остаток выливали в 400 мл воды, устанавливали при перемешивании рН 9 и сохраняли в течение ночи. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой три раза и сушили с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали с применением 80 мл безводной смеси этанол/этилацетат (1:1) с получением 8,0 г белого твердого вещества с точкой плавления 159,0-162,2°С и выходом 55,2%.
Получение гидрохлорида: 20 мл безводного этанола добавляли к 2,0 г вышеуказанного продукта, добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту до растворения всего продукта, затем растворитель удаляли выпариванием в вакууме, продукт промывали безводным этанолом три раза и растворяли добавлением этилацетата. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением 2,0 г белого кристаллического твердого вещества, имеющего точку плавления 203,2-206,5°С.
Согласно этому способу были синтезированы и охарактеризованы следующие соединения.
Соединение 1: 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,14-1,59 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,11 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,42 (3H, c, Ar-CH3), 2,55 (1H, м, -СН<), 2,86 (2Н, м, -СН2-N-), 5,02 (1H, ушир., -ОН), 7,11, 7,27, 7,40, 8,00 (8Н, д, д, д, д, Ar-H);
13С-ЯМР (ДМСО) 21,40, 21,65 (2С), 24,79, 39,89, 40,81 (2С), 45,89 (2С), 57,94, 76,57, 120,19 (2С), 123,01 (2С), 126,42, 127,95 (2С), 128,13 (2С), 136,97, 141,90, 147,42, 164,18;
точка плавления: 159,0-162,2°С, точка плавления его гидрохлорида: 203,2-206,5°С.
Соединение 2: 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоат
Все условия реакции были, как описано выше, за исключением того, что 4-метилбензоилхлорид заменяли бензоилхлоридом.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 0,97-1,61 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,12 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,57 (1H, т, >СН-), 2,84 (2Н, м, -СН2-N-), 4,98 (1Н, ушир., -ОН), 7,13-8,13 (9Н, м, Ar-H);
13С-ЯМР (ДМСО) 21,65 (2С), 24,79, 39,89, 40,81 (2С), 45,89 (2С), 57,94, 76,57, 120,19 (2С), 123,01 (2С), 125,92, 128,80 (2С), 132,99 (2С), 133,85, 136,97, 147,42, 164,18;
точка плавления: 176,3-179,1°С, точка плавления его гидрохлорида: 206,6-207,7°С.
Соединение 3: 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоат
Все условия реакции были, как описано выше, за исключением того, что 4-метилбензоилхлорид заменяли 4-метоксибензоилхлоридом.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,14-1,59 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,11 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,55 (1Н, м, -СН<), 2,86 (2Н, м, -СН2-N-), 3,86 (3Н, с, -ОСН3), 5,02 (1Н, ушир., -ОН), 7,10, 7,26, 8,06 (8Н, т, д, д, Ar-H);
13С-ЯМР (ДМСО) 21,65 (2С), 24,79, 39,89, 40,81 (2С), 45,89 (2С), 55,25, 57,94, 76,57, 113,14 (2С), 120,19 (2С), 122,52, 123,01 (2С), 132,28 (2С), 137,01, 147,42, 162,50, 164,18;
точка плавления: 133,4-135,7°С, точка плавления его гидрохлорида: 195,7-196,9°С.
Соединение 4: 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-фторбензоат
Все условия реакции были такими, как описано выше, за исключением того, что 4-метилбензоилхлорид заменяли 4-фторбензоилхлоридом.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,25-1,59 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,16 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,55 (1H, м, -СН<), 2,86 (2Н, м, -СН2-N-), 5,02 (1Н, ушир., -ОН), 7,00, 7,16, 7,26, 8,12 (8Н, т, д, д, Ar-H);
13С-ЯМР (ДМСО) 21,65 (2С), 24,79, 39,90, 40,81 (2С), 45,90 (2С), 57,94, 76,57, 114,41, 115,12, 120,19 (2С), 123,02 (2С), 130,91, 131,08, 137,02, 147,42, 158,38, 164,19, 164,88;
точка плавления: 146,2-148,5°С, точка плавления его гидрохлорида: 199,2-201,3°С.
Пример 2. Синтез диэфира карбоновой кислоты [формулы (VII)] соединения (III)
Figure 00000008
Общая схема реакции:
Figure 00000009
где R представляет собой фенил, толил, метоксифенил или другой арил или алкил и т.д.
Метод синтеза был идентичен методу примера 1 за исключением того, что добавляли двойное или большее количество органического ацилхлорида и триэтиламина.
4-[2-Диметиламин-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенилбензоат получали в качестве примера.
В реакционную колбу добавляли 17,4 г дезметил-венлафаксина (соединение III), 18,58 г бензоилхлорида и 200 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 50 мл безводного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране. После того как все исходные вещества растворились, реакционный раствор выливали в 400 мл воды и перемешивали. Затем осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой три раза и сушили с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт растворяли в 10-кратном количестве безводного этанола и перекристаллизовывали с получением 19,3 г белого твердого вещества, имеющего точку плавления 127,8-129,7°С и выход 60,9%.
Получение гидрохлорида: 5,0 г вышеуказанного продукта растворяли в 20 мл безводного простого эфира, затем добавляли по каплям безводный насыщенный раствор хлористого водорода в простом эфире. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с получением 5,0 г белого кристаллического твердого вещества, имеющего точку плавления 176,1-179,0°С.
Согласно этому способу синтезировали следующие соединения.
Соединение 2.1: 4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенилбензоат
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,07-1,58 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,01 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,33, 4,06 (2Н, дд, -CH2-N-), 3,00 (1Н, т, -СН<), 7,16-8,13 (14Н, м, Ar-H),
13С-ЯМР (ДМСО) 21,56 (2С), 24,64, 37,70 (2С), 37,94, 45,89 (2С), 57,85, 81,50, 120,35 (2С), 123,37 (2С), 125,90, 128,67 (2С), 128,80 (2С), 129,42, 129,47 (2С), 132,86, 132,99 (2С), 133,85, 136,41, 148,19, 164,18, 166,21;
точка плавления: 127,8-129,7°С, точка плавления его гидрохлорида: 176,1-179,0°С.
Соединение 2.2: 4-[2-диметиламино-1-(1-(4-метил)бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат
Условия реакции были такими, как описано выше, за исключением того, что бензоилхлорид заменяли 4-метилбензоилхлоридом.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,10-1,59 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,11 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,45 (6Н, с, Ar-CH3), 2,55 (1Н, м, -СН<), 2,86 (2Н, м, -СН2-N-), 7,11-8,00 (12Н, д, д, д, д, Ar-H);
13С-ЯМР (ДМСО) 21,40 (2С), 21,56 (2С), 24,64, 37,70 (2С), 37,94, 45,89(2С), 57,85, 81,50, 120,35 (2С), 123,42 (2С), 125,31, 126,43, 127,59 (2С), 127,95 (2С), 128,10 (2С), 128,13 (2С), 136,41, 141,90 (2С), 148,19, 164,19, 166,21;
точка плавления: 122,8-125,1°С.
Соединение 2.3: 4-[2-диметиламино-1-(1-(4-метокси)бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоат
Условия реакции были такими, как указано выше, за исключением того, что бензоилхлорид заменяли 4-метоксибензоилхлоридом.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,14-1,59 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,11 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,55 (1Н, м, -СН<), 2,86 (2Н, м, -СН2-N-), 3,86 (6Н, с, -ОСН3), 5,02 (1Н, ушир., -ОН), 7,10-8,06 (12Н, т, д, д, Ar-H);
13C-ЯМР (ДМСО) 21,56 (2С), 24,64, 37,70 (2С), 37,94, 45,89 (2С), 55,25 (2С), 57,85, 81,50, 113,11 (2С), 113,14 (2С), 120,35 (2С), 121,03, 122,52, 123,37 (2С), 131,21 (2С), 132,28 (2С), 136,41, 148,19, 162,50 (2С), 164,16, 166,21;
точка плавления: 112,6-114,9°С.
Пример 3: Синтез асимметрического диэфира карбоновой кислоты [формулы (VIII)] соединения (III)
Figure 00000010
Сложный асимметрический диэфир получали ацилированием соответствующего сложного моноэфира, и его синтез был идентичен синтезу примера 1.
Общая схема реакции:
Figure 00000011
где R, R1 представляют собой фенил, толил, метоксифенил или другой арил или алкил и т.д.
4-[2-Диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат получали в качестве примера.
10 ммоль сложного моноэфира (соединение 1 примера 1), синтезированного согласно примеру 1, и 10-15 ммоль бензоилхлорида добавляли в 200 мл безводного пиридина и охлаждали до 0°С при перемешивании, затем добавляли по каплям (приблизительно 10 мин) раствор безводного тетрагидрофурана, содержащий 1,05 г (9,9 ммоль) триэтиламина, и реакцию проводили непрерывно при комнатной температуре при перемешивании в течение 18 часов. Реакционный раствор промывали 50 мл воды и разделяли, затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли выпариванием в вакууме, остаток выливали в 400 мл воды, устанавливали при перемешивании рН 9 и сохраняли в течение ночи. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой три раза и сушили с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из безводного этанола с получением белого твердого вещества.
Следующие соединения синтезировали согласно этому способу.
Соединение 3.1: 4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоат
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,10-1,59 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,17 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,42 (3Н, с, Ar-CH3), 2,55 (1Н, м, -СН<), 2,86 (2Н, м, -СН2-N-), 7,11-8,20 (13Н, д, д, д, д, Ar-H);
13С-ЯМР (ДМСО) 21,40, 21,56 (2С), 24,64, 37,70 (2С), 37,94, 45,89 (2С), 57,86, 81,52, 120,36 (2С), 123,38 (2С), 126,43, 127,95 (2С), 128,13 (2С), 128,67 (2С), 129,42, 129,47 (2С), 132,86, 136,41, 141,90, 149,19, 164,19, 166,22;
точка плавления: 127,8-130,2°С.
Соединение 3.2: 4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоат
Условия реакции были такими, как описано выше, за исключением того, что соединение 1 примера 1 заменяли соединением 3 примера 1.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,22-1,76 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,15 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,58 (1Н, м, -СН<), 2,76 (2Н, м, -СН2-N-), 3,86 (3Н, с, -ОСН3), 7,16-8,10 (9Н, т, д, д, Ar-H);
13С-ЯМР (ДМСО) 21,56 (2С), 24,64, 37,70 (2С), 37,94, 45,89 (2С), 55,25, 57,85, 81,50, 113,12 (2С), 120,35 (2С), 121,03, 123,37 (2С), 125,92, 128,81 (2С), 131,22 (2С), 132,99 (2С), 133,85, 136,41, 148,19, 162,50, 164,18, 166,26;
точка плавления: 119,6-122,8°С.
Пример 4. Синтез сложного карбамоилфенилового моноэфира [формулы (IX)] простого бензилового эфира соединения (III)
Figure 00000012
Общая схема реакции:
Figure 00000013
или
Figure 00000014
где R1, R2 или R' представляют собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, толил или другой алкил или арил и т.д.
Соединение 4.1: 4-[2-диметиламино-1-(1-бензилоксициклогексил)этил]фенил-N-метилкарбамат
6 ммоль метилизоцианата добавляли при перемешивании в 20 мл раствора дихлорметана, содержащего 5 ммоль простого бензилового эфира соединения (III), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 16 часов, затем реакционный раствор промывали 10 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли выпариваем с получением маслянистого или белого твердого продукта.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,33-1,69 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,17 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,65 (1Н, м, -СН<), 2,76 (2Н, м, -СН2-N-), 2,78 (3Н-NCH3), 5,37 (NH), 6,90-7,59 (9Н, Ar-H);
13C-ЯМР (ДМСО) 22,43 (2С), 25,22, 27,35, 35,14, 39,29 (2С), 45,89 (2С), 56,72, 81,67, 120,30 (2С), 122,81 (2С), 122,89, 124,36 (2С), 128,81 (2С), 135,34, 147,41, 156,11, 160,37;
точка плавления: 138,6-140,8°С.
Соединение 2: 4-[2-диметиламино-1-(1-бензилоксициклогексил)этил]фенил-N,N-диметилкарбамат
6 ммоль N-диметилформилхлорида добавляли при 0°С при перемешивании в раствор 30 мл дихлорметана, содержащий 5 ммоль производного простого бензилового эфира соединения (III) и 1 мл триэтиламина, реакцию проводили непрерывно при 0°С в течение 6 часов, затем реакционную жидкость промывали 10 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли выпариванием с получением маслянистого или белого натриевого продукта.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,33-1,69 (10Н, м, -(СН2)5-), 2,17 (6Н, с, -N(CH3)2), 2,65 (1Н, м, -СН<), 2,76 (2Н, м, -СН2-N-), 2,89 (6НN(CH3)2), 6,90-7,59 (9H, Ar-H);
13С-ЯМР (ДМСО) 20,43 (2С), 25,15, 35,14, 36,42, 36,65, 39,29 (2С), 45,89 (2С), 56,72, 81,67, 122,70 (2С), 122,80 (2С), 122,90, 124,71 (2С), 128,81 (2С), 135,45, 148,50, 155,12, 156,11;
точка плавления: 126,2-129,3°С.
Пример 5. Исследование метаболизма соединения в клетках печени с образованием активного компонента 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединения III)
40 мкг соединения 1 (или соединения 2, или 3, или 4) примера 1 растворяли в 0,01 М буферном растворе фосфата калия, содержащем 1 мМ NADPH, смешанном с 25 мкл клеток S9 печени человека (20 мг белка/мл, Н961), и культивировали при 37°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь гасили концентрированной перхлорной кислотой. После того как осажденные белки удаляли центрифугированием, в супернатанте устанавливали рН 3 концентрированным фосфатом калия и снова центрифугировали. Супернатант непосредственно вводили в ВЭЖХ и анализировали.
Результаты метаболизма представлены в таблице 1. Скорости метаболизма из соединений в активный компонент 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанол (соединение III) в клетках печени в интервале 2 часа изменялись от 80% до 100% соответственно в зависимости от различных сложноэфирных групп.
Таблица 1
Скорость метаболизма соединений в клетках печени в интервале 2 часа
X/Y Соединение 1 примера 1 Соединение 2 примера 1 Соединение 3 примера 1 Соединение 4 примера 1
Скорость метаболизма (%) 99 96 92 88
Пример 6. Исследование метаболизма 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата (соединения 1 примера 1) при пероральном и внутривенном введении в организм крыс
Шесть крыс разделили на две группы и подвергали внутрижелудочному или внутривенному введению гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата в дозе 13,5 мг/кг. Образцы крови испытывали согласно заранее заданным схемам и измеряли в крови концентрации пролекарства 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата и активного метаболита 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III).
Результаты внутривенного введения в организм крыс (см. фиг.1А) показали, что пролекарство гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата быстро подвергается метаболизму в крови крыс, и активный метаболит 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанол (соединение III) (ODV) достигал Смакс через 30 минут, и в среднем концентрация пролекарства в крови была только 10-15% его активного метаболита 4-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) (ODV) и непрерывно снижалась.
Результаты перорального введения представлены на фиг.1В. После введения пролекарства в организм через желудочно-кишечный тракт оно немедленно продвергалось метаболизму с образованием с высокой скоростью и степенью активного метаболита 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) (ODV) и снижением концентрации пролекарства. Пролекарство при пероральном введении по существу полностью превращалось в требуемый активный метаболит 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанол (соединение III), что удовлетворительно подтвердило метаболизируемость пролекарства 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата. По расчету биодоступность пролекарства гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата при пероральном введении в организм крыс была выше 80%, что было несомненно выше, чем биодоступности 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) (ODV) и его различных солей, непосредственно введенных перорально.
Пример 7. Экспериментальные результаты перорального введения в организм гончих собак сукцината 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) и его пролекарств: гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата (соединение 2 примера 1), гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата (соединение 1 примера 1) и сукцината 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата (соединение 3 примера 1)
Девять гончих собак с массой тела приблизительно 10 кг разделили на три группы и подвергали внутрижелудочному введению сукцината О-дезметил-венлафаксина (ODV), гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата, гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата и сукцината 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата в дозе 0,016 ммоль/кг. Анализировали образцы крови согласно заранее заданным схемам и измеряли концентрации в крови активного метаболита 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) и его пролекарств.
Результаты представлены на фиг.2. После введения пролекарств в организмы гончих собак через желудочно-кишечный тракт они немедленно подвергались метаболизму в активный метаболит дезметил-венлафаксин, и концентрации пролекарства были ниже, чем предел измерения, поэтому полагают, что почти все пролекарства при пероральном введении превращались в требуемый активный метаболит 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанол (соединение III). В среднем результаты показывают, что биодоступности пролекарств ODV очевидно были выше, чем биодоступность сукцината ODV, который имеет самую высокую биодоступность среди солей ODV, и AUC увеличивалось более чем на 30% (таблица 2), где AUC гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата увеличивалось более чем на 60% (таблица 2), биодоступность значительно улучшалась, и это продемонстрировало очевидное преимущество над сукцинатом 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III).
Таблица 2
Сравнение по результатам испытаний в организме гончих собак между пролекарствами и сукцинатом 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) по концентрации активного метаболита 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III)
Соединение Смакс, нг/мл tмакс, ч AUC, нг/мл ч AUC увеличение скорости, % (сукцинат ODV =100%)
Сукцинат ODV 100 0,5 261 100
Гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата 93 1,0 342 132
Гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата 117 1,0 421 161
Сукцинат 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата 97 1,0 386 148
Пример 8. Изготовление стандартных пероральных таблеток
Композиция:
Гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата, или сукцинат 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата, или гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата 23%
Микрокристаллическая целлюлоза 58%
Гидроксипропилметилцеллюлоза 5%
Дигидрат гидрофосфата кальция 12%
Стеарат магния 0,8%
Безводный коллоидный диоксид кремния 1,2%
Эти компоненты непосредственно таблетировали с получением таблеток, содержащих лекарственное средство, 100 мг на таблетку (рассчитано на основе 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола). Результаты испытания растворения этого вида таблеток представлены ниже по тексту.
Таблица 3
Растворение стандартных пероральных таблеток
Время растворения (ч)   2 4 8
Процент растворения (%) 4-Метилбензоат 43,1 68,2 88,5
4-Метоксибензоат 53,6 78,2 92,8
Бензоат 45,8 76,3 93,6
Пример 9. Изготовление капсул с замедленным высвобождением гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата для перорального введения
А. Образование гранул:
Гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]-фенил-4-метилбензоата 40%
Микрокристаллическая целлюлоза 59%
Гидроксипропилметилцеллюлоза 1%
Гранулирование осуществляли стандартным ожижением слоя.
В. Покрытие:
Этилцеллюлоза 85%
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15%
После того как покрытие высушили, покрытые гранулы нагружали в твердые желатиновые капсулы, в капсуле находилось 100 мг лекарственного средства (рассчитанного на основе 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола), и степень покрытия была 6%. Испытание на растворение капсул проводили согласно методу Pharmacopoeia of People's Republic of China, и результаты были такими, как следует ниже по тексту.
Таблица 4
Испытание на растворение капсул с замедленным высвобождением гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата для перорального введения
Время растворения (ч) 2 4 8 12 24
Растворенное лекарственное средство (%) 5,7 27,8 61,1 79,9 96,2
Пример 10. Изготовление капсул с замедленным высвобождением гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата для перорального введения
Способ изготовления был идентичен способу примера 9 за исключением того, что гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата заменяли гидрохлоридом 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата. Испытание на растворение капсул проводили согласно методу Pharmacopoeia of People's Republic of China, и результаты были такими, как следует ниже по тексту.
Таблица 5
Испытание на растворение капсул с замедленным высвобождением гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата для перорального введения
Время растворения (ч) 2 4 8 12 24
Растворенное лекарственное средство (%) 3,8 19,8 41,2 63,8 88,2
Пример 11. Изготовление капсул с замедленным высвобождением сукцината 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата для перорального введения
Способ изготовления был идентичен способу примера 9 за исключением того, что гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата заменяли сукцинатом 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата. Испытание на растворение капсул проводили согласно методу Pharmacopoeia of People's Republic of China, и результаты были такими, как следует ниже по тексту.
Таблица 6
Испытание на растворение капсул с замедленным высвобождением сукцината 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата для перорального введения
Время растворения (ч) 2 4 8 12 24
Растворенное лекарственное средство (%) 6,8 24,2 56,7 83,2 97,3
Пример 12. Изготовление таблеток с замедленным высвобождением для перорального введения
А. Состав таблетки:
Гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата, или сукцинат 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата, или гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата 28%
Микрокристаллическая целлюлоза 60%
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10%
Безводный коллоидный диоксид кремния 0,8%
Стеарат магния 1,2%
В. Покрытие
Этилцеллюлоза 72%
Гидроксипропилметилцеллюлоза 12%
Дибутилсебацат 15%
Полиэтиленгликоль 400 (макрогол) 1%
Каждая таблетка содержала 100 мг основного агента (рассчитано на основе 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола). Испытание на растворение таблеток проводили согласно методу Pharmacopoeia of People's Republic of China, и результаты были такими, как следует ниже по тексту.
Таблица 7
Испытание на растворение таблеток с замедленным высвобождением для перорального введения
Время растворения (ч)   2 4 8 12 24
Растворенное лекарственное средство (%) 4-Метилбензоат 12,2 33,8 58,1 79,8 98,6
4-Метоксибензоат 16,6 45,2 69,3 89,1 97,2
Бензоат 6,6 21,6 50,6 68,5 87,6
Пример 13. Испытание на гончей собаке капсул с замедленным высвобождением гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата для перорального введения
В этом испытании использовали шесть гончих собак с массой тела от 9,8 до 12,5 кг. Их подвергали голоданию в течение ночи за исключением воды, но кормили за 60 минут до испытания, где трем гончим собакам отдельно перорально вводили одну капсулу с замедленным высвобождением гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата, которая содержала 159 мг лекарственного средства (100 мг, как рассчитано на основе 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола), в то время как трем другим гончим собакам отдельно внутривенно вводили гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата, который содержал 79 мг лекарственного средства (50 мг, как рассчитано на основе 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола). Образцы крови собирали отдельно через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после введения лекарственного средства. Образец крови (3 мл) помещали в тест-пробирку с 5 мл гепарина, центрифугировали при пониженной температуре, сохраняли при -70°С и затем анализировали методом ВЭЖХ-МС (Ther. Drug Monit. 16:100-107 (1994)).
Результаты анализов образцов крови показали, что при пероральном введении гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата быстро превращался in vivo в 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанол.
Данные для 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) в организме гончих собак представлены в таблице 8.
Таблица 8
Испытание на гончей собаке гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата
  AUC (нг·ч/мл) Смакс (нг/мл) tмакс (ч) Абсолютная величина биодоступности (%)
Капсулы
(100 мг)		 2793 278 5,4 89,3
Внутривенная инъекция
(50 мг)		 1564 - - -
Пример 14. Испытание на гончей собаке перорально введенных капсул с замедленным высвобождением гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата
Испытание проводили согласно вышеописанному методу примера 13, где каждая капсула с замедленным высвобождением содержала 154 мг лекарственного средства (100 мг, как рассчитано на основе 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола).
Результаты анализов образцов крови также показали, что перорально введенный гидрохлорид 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата быстро превращался in vivo в 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанол.
Данные для 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) в организме гончих собак представлены в таблице 9.
Таблица 9
Испытание на гончей собаке гидрохлорида 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата
AUC (нг·ч/мл) Смакс (нг/мл) tмакс (ч) Абсолютная величина биодоступности (%)
2536 267 5,7 81,1
Пример 15. Испытание на гончей собаке перорально введенных капсул сукцината 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата
Испытание проводили согласно вышеописанному методу примера 13, где каждая капсула с замедленным высвобождением содержала 195 мг лекарственного средства (100 мг, как рассчитано на основе 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола).
Результаты анализов образцов крови также показали, что перорально введенный сукцинат 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата быстро превратился in vivo в 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанол.
Данные для 1-[2-диметиламино-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола (соединение III) в организме гончих собак представлены в таблице 10.
Таблица 10
Испытание на гончей собаке сукцината 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата
AUC (нг·ч/мл) Смакс (нг/мл) tмакс (ч) Абсолютная величина биодоступности (%)
2668 287 4,6 85,3

Claims (12)

1. Соединение формулы (I), его оптический изомер или фармацевтически приемлемые соли,
Figure 00000015

где хиральный центр (*) может быть R или S или RS (рацемическая смесь);
R1 представляет собой бензоил, который незамещен или замещен заместителем, выбранным из следующей группы: насыщенный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, насыщенный алкоксил, содержащий 1-6 атомов углерода, и фтор; или R1 представляет собой следующую группу:
Figure 00000016
,
где R5 или R6 независимо выбраны из водорода и насыщенного алкила, содержащего 1-6 атомов углерода;
R2 представляет собой водород; бензил; или бензоил, который незамещен или замещен заместителем, выбранным из следующей группы: насыщенный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, насыщенный алкоксил, содержащий 1-6 атомов углерода;
R3 и R4 независимо выбраны из насыщенного алкила, имеющего 1-6 атомов углерода.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой бензоил, который незамещен или замещен насыщенным алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода; R2 представляет собой водород; R3 и R4 представляют собой метил.
3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что указанный бензоил в определении радикала R1 представляет собой
Figure 00000017

где R8 и R9 независимо выбраны из водорода, насыщенного алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, насыщенного алкоксила, содержащего 1-6 атомов углерода, и фтора.
4. Соединение формулы (I) по п.3, отличающееся тем, что заместители R8 и R9 независимо выбраны из водорода, метила, этила, метокси, этокси и фтора.
5. Соль соединения формулы (I) по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой гидрохлорид, сульфат, малеат, сукцинат и соль, образованную с другой фармацевтически приемлемой кислотой.
6. Соединение, выбранное из следующей группы:
4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенилбензоата,
4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата,
4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата,
4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил-4-фторбензоата,
4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенилбензоата,
4-[2-диметиламино-1-(1-(4-метил)бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата,
4-[2-диметиламино-1-(1-(4-метокси)бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метоксибензоата,
4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенил-4-метилбензоата,
4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенил-N-метилкарбамата,
4-[2-диметиламино-1-(1-бензоилоксициклогексил)этил]фенил-N,N-диметилкарбамата,
и их фармацевтически приемлемых солей и оптических изомеров.
7. Фармацевтическая композиция для ингибирования или блокирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и/или норэпинефрина (NA) и для лечения заболеваний, связанных с центральной нервной системой, включающая эффективное количество соединения, его оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6, и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, предназначенная для перорального и внутривенного введения.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в виде стандартной лекарственной формы или в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением.
10. Фармацевтическая композиция по п.7, предназначенная для ежедневного введения от 1 до 1000 мг.
11. Применение соединения, его оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для ингибирования или блокирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и/или норэпинефрина (NA) и для лечения заболеваний, связанных с центральной нервной системой.
12. Применение по п.11, где указанное заболевание представляет собой депрессию.
RU2008101776/04A 2005-06-17 2006-06-16 Соединения для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина или для лечения депрессивных состояний, способы их получения и применения RU2416598C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200510077510 2005-06-17
CN200510077510.? 2005-06-17
CN2006100733084A CN1955159B (zh) 2005-06-17 2006-04-07 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途
CN200610073308.4 2006-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008101776A RU2008101776A (ru) 2009-11-27
RU2416598C2 true RU2416598C2 (ru) 2011-04-20

Family

ID=37531963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008101776/04A RU2416598C2 (ru) 2005-06-17 2006-06-16 Соединения для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина или для лечения депрессивных состояний, способы их получения и применения

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8178724B2 (ru)
EP (1) EP1897867B8 (ru)
JP (1) JP5080458B2 (ru)
KR (1) KR101304505B1 (ru)
CN (1) CN1955159B (ru)
AU (1) AU2006257558B8 (ru)
CA (1) CA2612413C (ru)
DK (1) DK1897867T3 (ru)
ES (1) ES2624789T3 (ru)
PL (1) PL1897867T3 (ru)
PT (1) PT1897867T (ru)
RU (1) RU2416598C2 (ru)
WO (1) WO2006133652A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1955159B (zh) * 2005-06-17 2010-11-24 山东绿叶制药有限公司 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途
CA2860748C (en) * 2010-10-01 2015-08-25 Youxin Li Polymorphs of 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenyl 4-methylbenzoate hydrochloride, methods for preparing the same and use of the same
CN102871997B (zh) * 2011-07-12 2013-11-13 山东绿叶制药有限公司 含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物
CN104127401A (zh) * 2013-08-28 2014-11-05 山东绿叶制药有限公司 含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗透泵控释组合物
CN103570669B (zh) * 2013-10-31 2015-07-22 吉林大学 脑靶向o-去甲基文拉法辛酚酯类前药及制备方法和用途
CN104666291A (zh) * 2013-11-26 2015-06-03 山东绿叶制药有限公司 去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物在制备改善性功能障碍药物中的应用
CN104672097B (zh) * 2013-12-03 2016-06-29 山东绿叶制药有限公司 化合物对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯制备方法及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
US20020022662A1 (en) 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
US7291646B2 (en) 1999-11-24 2007-11-06 Wyeth Ethers of O-desmethyl venlafaxine
US6348494B1 (en) 2000-11-21 2002-02-19 American Home Products Corporation Ethers of o-desmethyl venlafaxine
DK1360169T3 (da) 2001-02-12 2007-11-26 Wyeth Corp Succinatsalt af O-desmethyl-venlafaxin
WO2003042162A1 (en) * 2001-11-17 2003-05-22 Neurosearch A/S Prodrugs of antidepressants and their use for treating depressions
AR039165A1 (es) 2002-03-28 2005-02-09 Synthon Bv Venlafaxina base
TWI306092B (en) 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
CN100455560C (zh) * 2004-06-09 2009-01-28 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 含长链脂肪酰基取代的文拉法辛前体药物及其制备方法和用途
CN1955159B (zh) * 2005-06-17 2010-11-24 山东绿叶制药有限公司 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Yang, Hong-Ju et al, Effect of gabapentin derivates on mechanical allodynia-like behaviour in a rat model of chronic sciatic constriction injury. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14 (10), 2537-2541. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20090118368A1 (en) 2009-05-07
DK1897867T3 (en) 2017-05-15
KR101304505B1 (ko) 2013-09-05
CN1955159A (zh) 2007-05-02
KR20080042068A (ko) 2008-05-14
AU2006257558B9 (en) 2012-02-02
EP1897867A1 (en) 2008-03-12
ES2624789T3 (es) 2017-07-17
CN1955159B (zh) 2010-11-24
CA2612413A1 (en) 2006-12-21
JP5080458B2 (ja) 2012-11-21
EP1897867B8 (en) 2017-08-23
WO2006133652A1 (fr) 2006-12-21
RU2008101776A (ru) 2009-11-27
AU2006257558B8 (en) 2012-02-02
US8487132B2 (en) 2013-07-16
EP1897867B1 (en) 2017-02-15
AU2006257558B2 (en) 2012-01-12
US8178724B2 (en) 2012-05-15
CA2612413C (en) 2013-03-12
AU2006257558A1 (en) 2006-12-21
PT1897867T (pt) 2017-05-22
PL1897867T3 (pl) 2017-09-29
US20120190741A1 (en) 2012-07-26
JP2008543794A (ja) 2008-12-04
EP1897867A4 (en) 2010-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2416598C2 (ru) Соединения для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина или для лечения депрессивных состояний, способы их получения и применения
US8735454B2 (en) Deuterium-enriched bupropion
SK284068B6 (sk) Ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny, spôsob jeho prípravy a použitie
SK9252002A3 (en) Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
SK281697B6 (sk) Soľ organickej bázy a n,n&#39;-diacetylcystínu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom
US20210388024A1 (en) Compounds containing deuterium
JPH09503231A (ja) 新規のフェニルアルキルアミノアルコールカルバメートとその製造方法
US20090076121A1 (en) Deuterium-enriched sumatriptan
US6194461B1 (en) Nitrone derivatives
EP2516383B1 (en) New aminotetraline derivatives
JP2012506418A (ja) テトラヒドロナフタレン化合物
US20130090357A1 (en) Deuterium-enriched donepezil
US20090076163A1 (en) Deuterium-enriched dapoxetine
US20090062398A1 (en) Deuterium-enriched tolterodine
KR20010102401A (ko) 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도
US20100081720A1 (en) Deuterium-enriched atomoxetine
US20090075994A1 (en) Deuterium-enriched radafaxine
US20120136037A1 (en) Deuterium-enriched ruboxistaurin
KR100245980B1 (ko) 호모바닐릭아미드 유도체 및 이의 제조방법
US20080299217A1 (en) Deuterium-enriched bifeprunox
US20090076082A1 (en) Deuterium-enriched alvimopan
US20090076153A1 (en) Deuterium-enriched tigecycline
US20090062357A1 (en) Deuterium-enriched fluconazole