JP2008543794A - ５−ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリンの再取込みの阻害のための、またはうつ病障害の治療のための化合物、その製造方法ならびにその使用 - Google Patents

５−ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリンの再取込みの阻害のための、またはうつ病障害の治療のための化合物、その製造方法ならびにその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2008543794A
JP2008543794A JP2008516114A JP2008516114A JP2008543794A JP 2008543794 A JP2008543794 A JP 2008543794A JP 2008516114 A JP2008516114 A JP 2008516114A JP 2008516114 A JP2008516114 A JP 2008516114A JP 2008543794 A JP2008543794 A JP 2008543794A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
ethyl
dimethylamino
phenyl
benzoyloxycyclohexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008516114A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5080458B2 (ja
Inventor
ジャン、ルピン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2008543794A publication Critical patent/JP2008543794A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5080458B2 publication Critical patent/JP5080458B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、その光学異性体またはその医薬的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらの使用を開示する（ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４については明細書に記載される）。これらの化合物は、光学異性体またはラセミ混合物である。これらの化合物は、取込みされた後、ｉｎ ｖｉｖｏにて、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノールに代謝的に転換される。転換後の化合物は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＡ）の再取込みを阻害することによって神経薬理学的な活性を有し、中枢神経系に関連した疾病（例えばうつ病等）を治療するために使用される。
【化１８】
Figure 2008543794

【選択図】なし

Description

本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＡ）再取込みの阻害のための、またはうつ病等といった中枢神経系障害の治療もしくは補助的療法のための、式（Ｉ）の化合物およびその塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物ならびにそれらの使用に関する。
式（ＩＩ）によるベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）（１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール）は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＡ）再取込みの阻害剤であり、うつ病障害等の治療に広く使用されていることが報告されている。さらに、式（ＩＩ）による化合物が再取込みされた後、肝臓における代謝により、強い活性を有する代謝産物（ＩＩＩ）（１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール）および弱い活性を有する代謝産物（ＩＶ）（１−［２−メチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール）および（Ｖ）（１−［２−メチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール）が形成される（ここにおいて、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、同じ治療効果を有する）（ＵＳ４５３５１８６、ＵＳ２００４０１７６４６８、ＵＳ２００４０１４７６０１、ＵＳ２００３０１９１３４７、Ｗｙｅｔｈ Ｅｆｆｅｘｏｒ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ参照）。
化合物（ＩＩ）の取込みと比較して、中枢神経系に関連した疾患（特にうつ病）を治療するための化合物（ＩＩＩ）の直接の取込みは、単一の活性化合物を用いる原則の利点があり、用量および治療効果の調節を容易にし、副作用を軽減し、およびその他の薬剤との相互作用の危険性を低下させる（ＵＳ６６７３８３８参照）。しかしながら、よりヒドロキシ基を含む化合物（ＩＩＩ）は、親水性の増大をもたらし、それゆえ経口または経皮の吸収速度を減少させ、および吸収されない薬剤による、おそらくより多くの系前（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍ）副作用をもたらす。上記の化合物（ＩＩＩ）の欠点を解決するために、化合物（ＩＩＩ）の一連の誘導体［式（Ｉ）の化合物］が合成された。化合物（ＩＩＩ）のプロドラッグとしてのこれらの化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて化合物（ＩＩＩ）となり、それによって治療効果を奏する。
Figure 2008543794
本発明の目的は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＡ）の再取込みの阻害剤のプロドラッグとして使用され、および特にうつ病等の治療に使用される新規の化合物を開発することである。それによって得られる式（Ｉ）の化合物は、単一の活性化合物を用いる原則の利点があり、用量および治療効果の調節を容易にし、副作用を軽減し、その他の薬剤との相互作用の危険性を低下させ、生物学的利用能を上昇させ、および吸収されない薬剤による系前副作用を減少させる。
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＡ）再取込みの阻害剤のプロドラッグとして使用され、および特にうつ病等の治療に使用される、式（Ｉ）による化合物、その光学異性体または医薬的に許容可能な塩に関する：
Figure 2008543794
ここにおいて、
キラル中心（＊）は、Ｒ、ＳまたはＲＳ（ラセミ混合物）となることができ；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２０飽和アルキルアシルまたはＣ２−Ｃ２０不飽和アルキロイル、好ましくはホルミル、アセチル、プロピノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよび飽和もしくは不飽和脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｃｙｌ）；または７−２０の炭素原子を有するアリーロイル、好ましくは１から１０の炭素を有する置換基を有するベンゾイルもしくは非置換型ベンゾイル；または４−１０炭素原子を有するシクロアルキロイル、もしくは１−１０炭素原子を有するヒドロキシアルキロイルもしくは炭水化物、ならびに酸素、窒素およびフッ素、硫黄、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）もしくはその他のヘテロ原子を含むＣ１−Ｃ１０有機アシル基；または以下の基から選択され：
Figure 2008543794
ここにおいて、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、１−１０炭素原子を有する飽和アルキルもしくは２−２０炭素原子を有する不飽和アルキル、または７−２０炭素原子を有するアリール、例えば１から１０炭素を有する置換基を有するフェニルもしくはベンジルまたは非置換型フェニルもしくはベンジル等から選択され；
Ｒ２は、水素、１−２０炭素原子を有する飽和アルキル、２−２０炭素原子を有する不飽和アルキル、６−２０炭素原子を有するアリール、４−１０炭素原子を有するシクロアルキル、１−１０炭素原子を有するヒドロキシアルキルまたは炭水化物置換基、１−２０炭素原子を有する飽和アルキロイル、２−２０炭素原子を有する不飽和アルキロイル、好ましくはホルミル、アセチル、プロピノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよび不飽和脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｃｙｌ）；７−２０炭素原子を有するアリーロイル、好ましくは１から１０炭素を有する置換基を有するベンゾイルもしくは不飽和ベンゾイル；４−１０炭素原子を有するシクロアルキロイル、１−１０炭素原子を有するヒドロキシアルキロイル、酸素、窒素およびフッ素、硫黄、リンもしくはその他のヘテロ原子を含むＣ１−Ｃ１０有機アシル基；または以下の基から選択され：
Figure 2008543794
ここにおいて、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、１−２０炭素原子を有する飽和アルキル、２−２０炭素原子を有する不飽和アルキル、または６−２０炭素原子を有するアリール、例えば１から１０炭素を有する置換基を有するフェニルもしくはベンジルまたは非置換型フェニルもしくはベンジル等から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、１−２０炭素原子を有する飽和アルキル、２−２０炭素原子を有する不飽和アルキル、６−２０炭素原子を有するアリール、例えば１から１０炭素を有する置換基を有するフェニルもしくはベンジルまたは非置換型フェニルもしくはベンジル；４−１０炭素原子を有するシクロアルキル、１−１０炭素原子を有するヒドロキシアルキルまたは炭水化物置換基、ならびに酸素、窒素およびフッ素、硫黄、リンもしくはその他のヘテロ原子を含むＣ１−Ｃ１０有機アシル基等から選択され；
好ましくは、Ｒ１は、７−２０炭素原子を有するアリーロイル、１−１０炭素原子を有するアルコキシロイルまたは７−１０炭素原子を有するアリーロキシロイル、１−１０炭素原子を有する１，１−ジアルコキシルアルキル、および１−１０炭素原子を有するアルキルアミノカルボニルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３およびＲ４はメチルである。
上記アリールアシルは、好ましくは、以下の構造であり：
Figure 2008543794
ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、１−６炭素原子を有する飽和アルキル、または１−６炭素原子を有するアルコキシル、２−６炭素原子を有する不飽和アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、カルボキシルおよびエステル基から選択され；好ましくは、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素またはカルボキシルから選択される。
本発明によると、「光学異性体」という用語は、化合物（Ｉ）のＲもしくはＳ光学異性体またはＲＳラセミ混合物、またはそれらの医薬的に許容可能な塩を意味する。
本発明によると、式（Ｉ）の代表的な化合物は：
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メトキシベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−フルオロベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル２−カルボキシルベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−メチル）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−メトキシ）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メトキシベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−フルオロ）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−フルオロベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート、
１−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−シクロヘキシル４−メトキシベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−メトキシ）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルＮ−メチルカルバメート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート、
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルエチルカーボネート、
ならびに、それらの種々の塩および光学異性体である。
当該分野の薬物の製造のための従来の方法によって、本発明の式（Ｉ）の化合物（それらの光学異性体およびラセミ混合物ならびにそれらの医薬的に許容可能な塩を含む）は、適切な剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を形成するよう製造でき、例えば、経口、注射、経皮、経鼻、粘膜および吸入投与のための剤形を形成するよう製造できる。経口投与のための剤形は、固い錠剤またはカプセル剤または軟カプセル剤またはドロップ丸薬（ｄｒｏｐ ｐｉｌｌｓ）、ならびに液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）または懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）または乳剤（ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）または散剤とすることができ、通常の剤形、または徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）もしくは部位特異的送達性もしくは速放性（ｆａｓｔ ｒｅｌｅａｓｅ）もしくは崩壊性剤形とすることができる。注射投与のための剤形は、静脈内注射または皮下注射または筋肉内注射または腹腔内注射とすることができ、液剤または懸濁剤または乳剤とすることができ、および標準的または長時間作用性の剤形（例えば移植片、微粒子またはゲル）とすることができる。経皮投与のための剤形は、経皮パッチ、ゲルまたはその他の形態とすることができる。吸入投与は、液剤、懸濁剤、乳剤または散剤とすることができる。粘膜投与のための剤形は、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤または坐剤とすることができる。
本発明は、さらに、有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびに適合性のおよび医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。担体は、何れかの不活性の有機体（ｏｒｇａｎｉｃｓ）もしくは無機体（ｉｎｏｒｇａｎｉｃｓ）、例えば水、ゼラチン、セルロース、デンプン等、またはその他の医薬的に活性な物質およびその他の従来の添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤および緩衝剤等であってよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物（それらの光学異性体およびラセミ混合物ならびにそれらの医薬的に許容可能な塩を含む）は、１日当り１ｍｇから１０００ｍｇの単一用量または複数回用量によって、例えば、うつ病、不安障害、全般性不安障害、パニック状態（ｐａｎｉｃ−ｓｔｒｉｃｋｅｎ）、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快性障害（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｄｙｓｐｈｏｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、線維筋痛、集中障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、強迫性症候群、社会不安障害、自閉症性障害、精神分裂症、肥満、ハイパーオレキシア・ネルボーザ（ｈｙｐｅｒｏｒｅｘｉａ ｎｅｒｖｏｓａ）および拒食症、トゥレット症候群、血管運動性紅潮（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ ｆｌｕｓｈ）、コカインもしくはアルコール中毒、性障害、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、痛み（ｐａｉｎｓ）、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病および癲癇等といった関連する疾患または障害の治療に用いることができる。
発明を実施するための具体的様式
本発明は、以下の実施例によって更に例示されるが、それらに限定されるわけではない。
２．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物（ＩＩＩ）および９．９８ｍｍｏｌの有機塩化アシルを、１００ｍＬのジクロロメタンに添加し、撹拌しおよび、０℃まで冷却した。１．０５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含んだジクロロメタンの溶液を少しずつ添加し（約１０分）、その後、連続的に室温で１８時間撹拌した。反応溶液を、５０ｍＬの水で洗浄しおよび分離し、その後有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸着法で溶媒を除去し、および生成物を真空下で乾燥した。
化合物ＶＩの塩（例えば、塩酸塩）の形成
５ｍｍｏｌの上記生成物を含む３０ｍＬ無水エーテル溶液を０℃まで冷却し、その後、４．８ｍｍｏｌ無水塩化物を含む１Ｍエーテル溶液を窒素ガス下で添加した。油状の沈殿物を無水エーテルでそれぞれ洗浄し、その後減圧下で乾燥させた。生成物の大部分は、非結晶性の泡様固体であった。
上記反応スキームに従って、以下の化合物を合成し、特性を調べた。
［実施例１］ 化合物ＩＩＩのカルボン酸フェニルモノエステル［式（ＶＩ）］の合成
Figure 2008543794
化合物（ＩＩＩ）をＵＳ４５３５１８６に従って合成した。
Ａ．一般的方法および工程
一般的な反応式は以下の通りであり、ここにおいて、Ｒはフェニル、トリル、メトキシフェニル、またはその他のアリール等である。
Figure 2008543794
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエートを例とした。
１０ｇのデスメチル（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ）−ベンラファキシン（化合物ＩＩＩ）を、２００ｍｌの無水ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。等モルの４−メチルベンゾイル塩化物を溶解した無水テトラヒドロフランを少しずつ添加し、撹拌しながら室温で５時間反応させた。その後、大部分の溶媒を真空蒸着法によって除いた。残留物を４００ｍｌの水に注ぎ、ｐＨが９になるまで撹拌しながら調整し、一晩保存した。沈殿した固体を濾過し、水で３回洗浄し、および乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を、８０ｍｌの無水エタノール／酢酸エチル（１：１）にて再結晶し、８．０ｇの白色固体を得た。融点は１５９．０−１６２．２℃で収率５５．２％であった。
塩酸塩の調製：２０ｍｌの無水エタノールを２．０ｇの上記生成物に添加し、全ての生成物が溶解するまで濃塩酸を少しずつ添加し、その後溶媒を真空蒸着法によって除去し、生成物を無水エタノールで３回洗浄し、および酢酸エチルを添加して溶解した。沈殿した固体をろ過し、融点が２０３．２−２０６．５℃の白色結晶固体を２．０ｇ得た。
この方法に従って、以下の化合物を合成し、特性を調べた。
化合物１：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１４−１．５９（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１１（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．４２（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３）， ２．５５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＜）， ２．８６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ５．０２（１Ｈ，ｂｒ，−ＯＨ）， ７．１１， ７．２７， ７．４０， ８．００ （８Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２１．４０， ２１．６５（２Ｃ）， ２４．７９， ３９．８９， ４０．８１（２Ｃ）， ４５．８９（２Ｃ）， ５７．９４， ７６．５７， １２０．１９（２Ｃ）， １２３．０１（２Ｃ）， １２６．４２， １２７．９５（２Ｃ）， １２８．１３（２Ｃ）， １３６．９７， １４１．９０， １４７．４２， １６４．１８；
融点：１５９．０−１６２．２℃，塩化物の融点：２０３．２−２０６．５℃。
化合物２：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニルベンゾエート
４−メチルベンゾイル塩化物をベンゾイル塩化物で置き換えた以外は、全ての反応条件は同一とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．９７−１．６１（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１２（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．５７（１Ｈ，ｔ，＞ＣＨ−）， ２．８４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ４．９８（１Ｈ，ｂｒ，−ＯＨ）， ７．１３−８．１３（９Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２１．６５（２Ｃ）， ２４．７９， ３９．８９， ４０．８１（２Ｃ）， ４５．８９（２Ｃ）， ５７．９４， ７６．５７， １２０．１９（２Ｃ）， １２３．０１（２Ｃ）， １２５．９２， １２８．８０（２Ｃ）， １３２．９９（２Ｃ）， １３３．８５， １３６．９７， １４７．４２， １６４．１８；
融点：１７６．３−１７９．１℃，塩化物の融点：２０６．６−２０７．７℃。
化合物３：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メトキシベンゾエート
４−メチルベンゾイル塩化物を４−メトキシベンゾイル塩化物で置き換えた以外は、全ての反応条件は同一とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１４−１．５９（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１１（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．５５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＜）， ２．８６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ３．８６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）， ５．０２（１Ｈ，ｂｒ，−ＯＨ）， ７．１０，７．２６，８．０６（８Ｈ，ｔ，ｄ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２１．６５（２Ｃ）， ２４．７９， ３９．８９， ４０．８１（２Ｃ）， ４５．８９（２Ｃ）， ５５．２５， ５７．９４， ７６．５７， １１３．１４（２Ｃ）， １２０．１９（２Ｃ）， １２２．５２， １２３．０１（２Ｃ）， １３２．２８（２Ｃ）， １３７．０１， １４７．４２， １６２．５０， １６４．１８；
融点：１３３．４−１３５．７℃，塩化物の融点：１９５．７−１９６．９℃。
化合物４：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−フルオロベンゾエート
４−メチルベンゾイル塩化物を４−フルオロベンゾイル塩化物で置き換えた以外は、全ての反応条件は同一とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．２５−１．５９（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１６（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．５５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＜）， ２．８６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ５．０２（１Ｈ，ｂｒ，−ＯＨ）， ７．００，７．１６， ７．２６， ８．１２（８Ｈ，ｔ， ｄ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２１．６５（２Ｃ）， ２４．７９， ３９．９０， ４０．８１（２Ｃ）， ４５．９０（２Ｃ）， ５７．９４， ７６．５７， １１４．４１， １１５．１２， １２０．１９（２Ｃ）， １２３．０２（２Ｃ）， １３０．９１， １３１．０８， １３７．０２， １４７．４２， １５８．３８， １６４．１９， １６４．８８；
融点：１４６．２−１４８．５℃，塩化物の融点：１９９．２−２０１．３℃。
［実施例２］ 化合物ＩＩＩのカルボン酸ジエステル［式（ＶＩＩ）］の合成
Figure 2008543794
一般的な反応式は以下の通りであり、ここにおいて、Ｒはフェニル、トリル、メトキシフェニル、またはその他のアリールもしくはアルキル等である。
Figure 2008543794
２倍量またはそれ以上の量の有機アシル塩化物およびトリエチルアミンを添加した以外は、実施例１と同じ合成方法とした。
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］フェニルベンゾエートを例とした。
１７．４ｇのデスメチル−ベンラファキシン（化合物ＩＩＩ）、１８．５８ｇの塩化ベンゾイルおよび２００ｍｌの無水テトラヒドロフランを反応フラスコに添加し、０℃まで冷却した。トリエチルアミンの５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液を少しずつ添加した。全ての原料を溶解した後、反応溶液を４００ｍＬの水に注ぎ、撹拌した。その後、沈殿した固体をろ過し、水で３回洗浄し、および乾燥させて、粗生成物を得た。その後、粗生成物を、１０倍量の無水エタノールに溶解し、再結晶により１９．３ｇの白色固体を得た。融点は１２７．８−１２９．７℃の融点で、収率は６０．９％であった。
塩酸塩の調製：５．０ｇの上記生成物を２０ｍｌの無水エーテルに溶解し、その後、塩化水素の飽和無水エーテル溶液を少しずつ添加した。沈殿した固体をろ過し、融点１７６．１−１７９．０℃の白色結晶固体を５．０ｇ得た。
この方法に従って、以下の化合物を合成した。
化合物２．１：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］フェニルベンゾエート
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．０７−１．５８（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．０１（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．３３，４．０６（２Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ３．００（１Ｈ，ｔ，−ＣＨ＜）， ７．１６−８．１３（１４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２１．５６（２Ｃ）， ２４．６４， ３７．７０（２Ｃ）， ３７．９４， ４５．８９（２Ｃ）， ５７．８５， ８１．５０， １２０．３５（２Ｃ）， １２３．３７（２Ｃ）， １２５．９０， １２８．６７（２Ｃ）， １２８．８０（２Ｃ）， １２９．４２， １２９．４７（２Ｃ）， １３２．８６， １３２．９９（２Ｃ）， １３３．８５， １３６．４１， １４８．１９， １６４．１８， １６６．２１；
融点：１２７．８−１２９．７℃，塩化物の融点：１７６．１−１７９．０℃。
化合物２．２：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−メチル）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート
ベンゾイル塩化物を４−メチルベンゾイル塩化物で置き換えた以外は、全ての反応条件は同一とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１０−１．５９（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１１（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．４５（６Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３）， ２．５５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＜）， ２．８６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ７．１１−８．００（１２Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２１．４０（２Ｃ）， ２１．５６（２Ｃ）， ２４．６４， ３７．７０（２Ｃ）， ３７．９４， ４５．８９（２Ｃ）， ５７．８５， ８１．５０， １２０．３５（２Ｃ）， １２３．４２（２Ｃ）， １２５．３１， １２６．４３， １２７．５９（２Ｃ）， １２７．９５（２Ｃ）， １２８．１０（２Ｃ）， １２８．１３（２Ｃ）， １３６．４１， １４１．９０（２Ｃ）， １４８．１９， １６４．１９， １６６．２１；
融点：１２２．８−１２５．１℃。
化合物２．３：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−メトキシ）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メトキシベンゾエート
ベンゾイル塩化物を４−メトキシベンゾイル塩化物で置き換えた以外は、全ての反応条件は同一とした。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）δ１．１４−１．５９（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１１（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．５５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＜）， ２．８６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ３．８６（６Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）， ５．０２（１Ｈ，ｂｒ，−ＯＨ）， ７．１０−８．０６（１２Ｈ，ｔ，ｄ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） ２１．５６（２Ｃ）． ２４．６４， ３７．７０（２Ｃ）， ３７．９４， ４５．８９（２Ｃ）， ５５．２５（２Ｃ）， ５７．８５， ８１．５０， １１３．１１（２Ｃ）， １１３．１４（２Ｃ）， １２０．３５（２Ｃ）， １２１．０３， １２２．５２， １２３．３７（２Ｃ）， １３１．２１（２Ｃ）， １３２，２８（２Ｃ）， １３６．４１， １４８．１９， １６２．５０（２Ｃ）， １６４．１６， １６６．２１；
融点： １１２．６−１１４．９℃。
［実施例３］ 化合物（ＩＩＩ）のカルボン酸非対称性ジエステル［式（ＶＩＩＩ）］の合成
Figure 2008543794
非対称性ジエステルは、対応するモノエステルをアシル化することによって得た。その合成は、実施例１と同一とした。
一般的な反応式は以下の通りであり、ここにおいて、Ｒ、Ｒ１はフェニル、トリル、メトキシフェニル、またはその他のアリールもしくはアルキル等である。
Figure 2008543794
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエートを例とした。
実施例１によって合成したモノエステルの１０ｍｍｏｌ（実施例１による化合物１）および１０−１５ｍｍｏｌの塩化ベンゾイルを、２００ｍＬの無水ピリジンに添加し、撹拌しながら０℃まで冷却し、その後、１．０５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む無水テトラヒドロフラン溶液を少しずつ（約１０分）添加し、撹拌しながら、室温で１８時間連続的に反応させた。反応溶液を５０ｍｌの水で洗浄し分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後真空蒸着法によって溶媒を除去し、残留物を４００ｍＬの水に注ぎ、ｐＨが９になるまで撹拌しながら調整し、一晩保存した。沈殿した固体をろ過し、水で３回洗浄し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を無水エタノールで再結晶し、白色固体を得た。
この方法に従って、以下の化合物を合成した。
化合物３．１：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１０−１．５９（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１７（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．４２（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３）， ２．５５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＜）， ２．８６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ７．１１ − ８．２０（１３Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） ２１．４０， ２１．５６（２Ｃ）， ２４．６４， ３７．７０（２Ｃ）， ３７．９４， ４５．８９（２Ｃ）， ５７．８６， ８１．５２， １２０．３６（２Ｃ）， １２３．３８（２Ｃ）， １２６．４３， １２７．９５（２Ｃ）， １２８．１３（２Ｃ）， １２８．６７（２Ｃ）， １２９．４２， １２９．４７（２Ｃ）， １３２．８６， １３６．４１， １４１．９０， １４９．１９， １６４．１９， １６６．２２；
融点：１２７．８−１３０．２℃。
化合物３．２：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メトキシベンゾエート
実施例１の化合物１を実施例１の化合物３で置き換えた以外は、全ての反応条件は同一とした。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ１．２２−１．７６（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１５（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．５８（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＜）， ２．７６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ３．８６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）， ７．１６ − ８．１０（９Ｈ，ｔ， ｄ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） ２１．５６（２Ｃ）， ２４．６４， ３７．７０（２Ｃ）， ３７．９４， ４５．８９（２Ｃ）， ５５．２５， ５７．８５， ８１．５０， １１３．１２（２Ｃ）， １２０．３５（２Ｃ）， １２１．０３， １２３．３７（２Ｃ）， １２５．９２， １２８．８１（２Ｃ）， １３１．２２（２Ｃ）， １３２．９９（２Ｃ）， １３３．８５， １３６．４１， １４８．１９， １６２．５０， １６４．１８， １６６．２６；
融点：１１９．６−１２２．８℃。
［実施例４］ 化合物（ＩＩＩ）のベンジルエーテルのカルバモイルモノエステル［式（ＩＸ）］の合成
Figure 2008543794
一般的な反応式は以下の通りであり、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２またはＲ’はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、トリルまたはその他のアルキルもしくはアリール等である。
Figure 2008543794
化合物４．１：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］フェニルＮ−メチル−カルバメート
６ｍｍｏｌのイソシアン酸メチルを、化合物（ＩＩＩ）の５ｍｍｏｌのベンジルエーテルを含む２０ｍＬのジクロロメタン溶液に撹拌しながら添加し、室温で１６時間反応を行い、その後、反応溶液を１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除去し、油状または白色固体の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） １．３３−１．６９（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１７（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．６５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＜）， ２．７６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ２．７８（３Ｈ−ＮＣＨ３）， ５．３７（ＮＨ）， ６．９０−７．５９（９Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） ２２．４３（２Ｃ）， ２５．２２， ２７．３５， ３５．１４， ３９．２９（２Ｃ）， ４５．８９（２Ｃ）， ５６．７２， ８１．６７， １２０．３０（２Ｃ）， １２２．８１（２Ｃ）， １２２．８９， １２４．３６（２Ｃ）， １２８．８１（２Ｃ）， １３５．３４， １４７．４１， １５６．１１， １６０．３７；
融点：１３８．６−１４０．８℃。
化合物２：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］フェニルＮ，Ｎ−ジメチル−カルバメート
６ｍｍｏｌのＮ−ジメチル−ホルミル塩化物を、０℃で、撹拌しながら、化合物（ＩＩＩ）の５ｍｍｏｌのベンジルエーテル誘導体および１ｍＬのトリエチルアミンを含む３０ｍＬのジクロロメタン溶液に添加し、０℃で６時間連続的に反応を行い、その後、反応液を１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって溶媒を除去し、油状または白色固体の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） １．３３−１．６９（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ２）５−）， ２．１７（６Ｈ，ｓ−Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．６５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＜）， ２．７６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−Ｎ−）， ２．８９（６ＨＮ（ＣＨ３）２）， ６．９０−７．５９（９Ｈ，Ａｒ−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） ２０．４３（２Ｃ）， ２５．１５， ３５．１４， ３６．４２， ３６．６５， ３９．２９（２Ｃ）， ４５．８９（２Ｃ）， ５６．７２， ８１．６７， １２２０．７０（２Ｃ）， １２２，８０（２Ｃ）， １２２．９０， １２４．７１（２Ｃ）， １２８．８１（２Ｃ）， １３５．４５， １４８．５０， １５５．１２， １５６．１１；
融点：１２６．２−１２９．３℃。
［実施例５］ 活性成分１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）を形成するための、肝臓細胞における化合物代謝の実験
４０μｇの実施例１の化合物１（または化合物２もしくは３もしくは４）を、１ｍＭ ＮＡＤＰＨを含む０．０１Ｍリン酸カリウム緩衝液に溶解し、２５μＬのヒト肝細胞Ｓ９（２０ｍｇタンパク質／ｍＬ、Ｈ９６１）を混合し、３７℃で２時間培養した。その後、混合物を濃縮過塩素酸でクエンチした。沈殿したタンパク質を遠心機によって除去した後、上清を、濃縮リン酸カリウムによってｐＨが３になるまで調整し、再び遠心した。上清を直接ＨＰＬＣに注入し、分析した。
代謝の結果を表１に示す。肝臓細胞における、化合物から活性成分１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）への２時間における代謝率は、それぞれ異なるエステル基に依存して８０％から１００％に及ぶ。
Figure 2008543794
［実施例６］ ラットにおける経口および静脈内投与を介した、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート（実施例１の化合物１）の代謝実験
６匹のラットを２つのグループに分け、１３．５ｍｇ／ｋｇの用量で４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩を胃内または静脈内投与した。血液サンプルは、所定の予定に従って採取し、血液中のプロドラッグ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエートおよび活性代謝産物１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）の濃度を測定した。
ラットの静脈内投与の結果（図１Ａ参照）から、プロドラッグ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩は、ラットの血液中で急速に代謝され、活性代謝産物１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）（ＯＤＶ）は３０分でＣｍａｘに達し、その間、血液中のプロドラッグの濃度は、その活性代謝産物１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）（ＯＤＶ）のわずか１０−１５％であり、連続的に減少したことがわかる。
経口投与の結果を図１Ｂに示す。プロドラッグが消化管を通して体内に入った後、急速に代謝され、より高い速度および程度で、ならびにより低いプロドラッグ濃度で、活性代謝産物１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）（ＯＤＶ）が形成された。経口投与によるプロドラッグは、実質的に望ましい活性代謝産物１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）に完全に転換され、このことは、プロドラッグ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエートの代謝可能性を十分に確信させるものであった。計算によると、ラットの経口投与によるプロドラッグ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩の生物学的利用能は８０％を超え、これは、直接経口投与される１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）およびその様々な塩の生物学的利用能よりも明らかに高かった。
［実施例７］ 経口投与を経たビーグル犬における、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）コハク酸塩およびそのプロドラッグ：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルベンゾエート塩酸塩（実施例１の化合物２）、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩（実施例１の化合物１）および４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メトキシベンゾエート（実施例１の化合物３）コハク酸塩の実験結果
約１０ｋｇ体重の９個体のビーグル犬を３つのグループに分け、０．０１６ｍｍｏｌ／ｋｇの用量で、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン（ＯＤＶ）コハク酸塩、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニルベンゾエート塩酸塩、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩および４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メトキシベンゾエートコハク酸塩の胃内投与に供した。血液サンプルは、所定の予定に従って採取し、血液中の活性代謝産物１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）およびそのプロドラッグの濃度を測定した。
結果を図２に示す。プロドラッグが、消化管を通してビーグル犬の体内に入った後、それらは、すぐに活性代謝物デスメチル−ベンラファキシンに代謝され、プロドラッグ濃度は測定限界より低かった。そのため、経口投与によるほとんどすべてのプロドラッグは、所望の活性代謝産物１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）に転換されたとみなされた。その間、ＯＤＶのプロドラッグの生物学的利用能は、ＯＤＶ塩のなかで最も生物学的利用能を有しているＯＤＶコハク酸塩のそれよりも明らかに高く、ＡＵＣは３０％を超えて上昇し（表２）（４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩のＡＵＣは６０％を越えて上昇した（表２））、生物学的利用能は、非常に有意に改善され、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）コハク酸塩よりも明らかな優位性を示すことが実験から示された。
Figure 2008543794
［実施例８］ 標準的経口錠剤の製造
Figure 2008543794
 これらの構成成分を直接錠剤化し、１００ｍｇ／錠剤（１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに基づいて計算）の薬剤を含む錠剤を得た。この種の錠剤の溶出試験の結果を以下に示す。
Figure 2008543794
［実施例９］ 経口投与のための４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩の徐放性カプセルの製造
Figure 2008543794
 コーティングが乾燥した後、コーティングした顆粒を、硬ゼラチンカプセルに充填した。１カプセル当り１００ｍｇの薬剤とし（１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに基づいて計算）、コーティングの程度は６％であった。カプセルの溶解試験は、中華人民共和国の薬局方に従って行った。その結果を以下に示す。
Figure 2008543794
［実施例１０］ 経口投与のための４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニルベンゾエート塩酸塩の徐放性カプセルの製造
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩を、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］ベンゾエート塩酸塩で置き換えた以外は、実施例９と同じ製造方法とした。カプセルの溶解試験は、中華人民共和国の薬局方に従って行った。その結果を以下に示す。
Figure 2008543794
［実施例１１］ 経口投与のための４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メトキシベンゾエートコハク酸塩の徐放性カプセルの製造
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩を、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メチルベンゾエートコハク酸塩で置き換えた以外は、実施例９と同じ製造方法とした。カプセルの溶解試験は、中華人民共和国の薬局方に従って行った。その結果を以下に示す。
Figure 2008543794
 ［実施例１２］ 経口投与のための徐放性錠剤の製造
Figure 2008543794
 それぞれの錠剤は、１００ｍｇの主薬（１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに基づいて計算）を含む。錠剤の溶解試験は、中華人民共和国の薬局方に従って行った。その結果を以下に示す。
Figure 2008543794
［実施例１３］ 経口投与のための４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］フェニル４−メトキシベンゾエート塩酸塩の徐放性カプセルのビーグル犬試験
９．８ｋｇから１２．５ｋｇの間の体重の６個体のビーグル犬をこの試験で用いた。水、および試験６０分前の摂食以外は、一晩絶食させた。ここにおいて、３個体のビーグル犬には、別々に、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩の徐放性カプセル剤（１５９ｍｇの薬剤、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに基づいて計算すると１００ｍｇを含む）を１つ経口投与し、一方、その他の３個体のビーグル犬には、別々に、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩（７９ｍｇの薬剤、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに基づいて計算すると５０ｍｇ）を静脈内投与した。血液サンプルを、薬剤投与の、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、１６および２４時間後に、別々に採取した。血液サンプル（３ｍＬ）を、５ｍＬのヘパリンの入った試験管に入れ、低温で遠心し、−７０℃で保存し、その後ＨＰＬＣ−ＭＳで分析した（Ｔｈｅｒ． Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔ． １６：１００−１０７（１９９４））。
血液サンプルの分析結果は、経口投与された４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩は、ｉｎ ｖｉｖｏにて素早く１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに転換されたことを示す。
ビーグル犬体内の１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）のデータを表７に示す。
Figure 2008543794
［実施例１４］ 経口投与された４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルベンゾエート塩酸塩の徐放性カプセルのビーグル犬試験
試験は、実施例１３と同じ方法に従って行ったが、それぞれの徐放性カプセルには、１５４ｍｇの薬剤（１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに基づいて計算すると１００ｍｇ）を含んでいた。血液サンプルの分析結果もまた、経口投与された４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルベンゾエート塩酸塩は、ｉｎ ｖｉｖｏにて素早く１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに転換されたことを示す。
ビーグル犬体内の１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）のデータを表８に示す。
Figure 2008543794
［実施例１５］ 経口投与された４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエートコハク酸塩の徐放性カプセルのビーグル犬試験
試験は、実施例１３と同じ方法に従って行ったが、それぞれの徐放性カプセルには、１９５ｍｇの薬剤（１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに基づいて計算すると１００ｍｇ）を含んでいた。
血液サンプルの分析結果もまた、経口投与された４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メトキシベンゾエートコハク酸塩は、ｉｎ ｖｉｖｏにて素早く１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールに転換されたことを示す。
ビーグル犬体内の１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）のデータを表９に示す。
Figure 2008543794
図１ＡおよびＢは、ラットにおける、プロドラッグ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩のｉｎ ｖｉｖｏでの代謝を示す。Ａは、静脈内投与を表し、Ｂは経口投与を表す；グループＩにおいて、□はプロドラッグ：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエートを表し、■は活性代謝産物：化合物（ＩＩＩ）を表す；グループＩＩにおいて、○はプロドラッグ：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエートを表し、●は活性代謝産物：化合物（ＩＩＩ）を表す。 図１ＡおよびＢは、ラットにおける、プロドラッグ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩のｉｎ ｖｉｖｏでの代謝を示す。Ａは、静脈内投与を表し、Ｂは経口投与を表す；グループＩにおいて、□はプロドラッグ：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエートを表し、■は活性代謝産物：化合物（ＩＩＩ）を表す；グループＩＩにおいて、○はプロドラッグ：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエートを表し、●は活性代謝産物：化合物（ＩＩＩ）を表す。 図２は、ビーグル犬における、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロヘキサノール（化合物ＩＩＩ）コハク酸塩（ＯＤＶコハク酸塩）（−□−で表される）およびそのプロドラッグ：４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルベンゾエート塩酸塩（ベンゾエート）（−▲−で表される）、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート塩酸塩（４−メチルベンゾエート）（−◆−で表される）、および４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メトキシベンゾエートコハク酸塩（４−メトキシベンゾエート）（−▽−で表される）のｉｎ ｖｉｖｏでの吸収および代謝を示す。全ての血中濃度は、活性代謝産物化合物（ＩＩＩ）のものである。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）による化合物、その光学異性体または医薬的に許容可能な塩：
    Figure 2008543794
     ここにおいて、
    キラル中心（＊）は、ＲもしくはＳまたはＲＳ（ラセミ混合物）となることができ；
    Ｒ１は、１−２０の炭素原子を有する飽和アルキロイルまたは２−２０炭素原子を有する不飽和アルキルアシル、好ましくはホルミル、アセチル、プロピノイル、ブチリル、イソブチリルおよび飽和もしくは不飽和脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｃｙｌ）；または７−２０の炭素原子を有するアリーロイル、好ましくは１から１０の炭素原子を有する置換基を有するベンゾイルもしくは非置換型ベンゾイル；または４−１０炭素原子を有するシクロアルキロイル、もしくは１−１０の炭素原子を有するヒドロキシアルキロイルもしくは炭水化物、ならびに酸素、窒素およびフッ素、硫黄、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）もしくはその他のヘテロ原子等を含むＣ１−Ｃ１０有機アシル；または以下の基から選択され：
    Figure 2008543794
     ここにおいて、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、１−１０の炭素原子を有する飽和アルキルもしくは２−２０の炭素原子を有する不飽和アルキル、または６−２０炭素原子を有するアリール、例えば１から１０炭素原子を有する置換基を有するフェニルもしくはベンジルまたは非置換型フェニルもしくはベンジル等から選択され；
    Ｒ２は、水素、１−２０の炭素原子を有する飽和アルキル、２−２０の炭素原子を有する不飽和アルキル、６−２０の炭素原子を有するアリール、４−１０の炭素原子を有するシクロアルキル、１−１０の炭素原子を有するヒドロキシアルキルもしくは炭水化物置換基、１−２０炭素原子を有する飽和アルキロイル、２−２０の炭素原子を有する不飽和アルキロイル、好ましくはホルミル、アセチル、プロピノイル、ブチリル、イソブチリルおよび飽和または不飽和脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｃｙｌ）；７−２０炭素原子を有するアリールアシル、好ましくは１から１０の炭素原子を有する置換基を有するベンゾイルもしくは不飽和ベンゾイル；または４−１０の炭素原子を有するシクロアルキロイル、または１−１０の炭素原子を有するヒドロキシアルキロイルもしくは炭水化物、ならびに酸素、窒素およびフッ素、硫黄、リンもしくはその他のヘテロ原子を含むＣ１−Ｃ１０有機アシル基；または以下の基から選択され：
    Figure 2008543794
     ここにおいて、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、１−２０の炭素原子を有する飽和アルキル、２−２０の炭素原子を有する不飽和アルキル、または６−２０の炭素原子を有するアリール、例えば１から１０の炭素を有する置換基を有するフェニルもしくはベンジルまたは非置換型フェニルもしくはベンジル等から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、１−２０の炭素原子を有する飽和アルキル、または２−２０の炭素原子を有する不飽和アルキル、６−２０の炭素原子を有するアリール、例えば１から１０の炭素原子を有する置換基を有するフェニルもしくはベンジルまたは非置換型フェニルもしくはベンジル；または４−１０の炭素原子を有するシクロアルキル、または１−１０の炭素原子を有するヒドロキシアルキルもしくは炭水化物、ならびに酸素、窒素およびフッ素、硫黄、リンまたはその他のヘテロ原子等を含むＣ１−Ｃ１０有機アシル基から選択される。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）による化合物であって、前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が、７−２０の炭素原子を有するアリールアシル、１−１０の炭素原子を有するアルキルオキシロイル、１−１０の炭素原子を有する１，１−ジアルキルオキシアルキル、および１−１０炭素原子を有するアルキルアミノカルボニルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３および４がメチルであることを特徴とする化合物。
  3. 前記アリーロイルが以下の化学式で表されることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）による化合物：
    Figure 2008543794
     ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、１−６炭素原子を有する飽和アルキル、または１−６炭素原子を有するアルコキシル、２−６炭素原子を有する不飽和アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、カルボキシルおよび１−６炭素原子を有するエステル基から選択される。
  4. 請求項３に記載の式（Ｉ）による化合物であって、前記置換基Ｒ８およびＲ９が、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素またはカルボキシルから選択されることを特徴とする化合物。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）による化合物の塩であって、前記化合物の塩が、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩およびその他の医薬的に許容可能な酸とともに形成される塩であることを特徴とする塩。
  6. 請求項１から５の何れか１項に記載の化合物であって、前記化合物が、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メトキシベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−フルオロベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル２−カルボキシルベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−メチル）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−メトキシ）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メトキシベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−フルオロ）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−フルオロベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート、
    １−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−シクロヘキシル４−メトキシベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−（４−メトキシ）ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニル４−メチルベンゾエート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルＮ−メチルカルバメート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート、
    ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ベンゾイルオキシシクロヘキシル）−エチル］−フェニルエチルカーボネート、
    ならびに、これらの種々の塩および光学異性体から選択される化合物。
  7. 請求項１から６の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
  8. ５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）および／またはノルエピネフリン（ＮＡ）再取込みの阻害または遮断のための及び中枢神経系に関する疾病の治療のための薬物を製造するための、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または医薬的に許容可能な塩の使用。
  9. 請求項２に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、経口、注射、経皮、経鼻、粘膜および吸入投与の方法で使用される組成物。
  10. 請求項９に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、通常の、徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）の、調節放出性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）の、部位特異的のまたは速放性の剤形である組成物。
JP2008516114A 2005-06-17 2006-06-16 ５−ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリンの再取込みの阻害のための、またはうつ病障害の治療のための化合物、その製造方法ならびにその使用 Active JP5080458B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200510077510.X 2005-06-17
CN200510077510 2005-06-17
CN2006100733084A CN1955159B (zh) 2005-06-17 2006-04-07 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途
CN200610073308.4 2006-04-07
PCT/CN2006/001370 WO2006133652A1 (fr) 2005-06-17 2006-06-16 Composés, procédé de préparation et leur utilisation pour interrompre le recaptage de la 5-hydroxytryptamine et de la norépinéphrine ou le traitement de pathologies telles que la dépression et al.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008543794A true JP2008543794A (ja) 2008-12-04
JP5080458B2 JP5080458B2 (ja) 2012-11-21

Family

ID=37531963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008516114A Active JP5080458B2 (ja) 2005-06-17 2006-06-16 ５−ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリンの再取込みの阻害のための、またはうつ病障害の治療のための化合物、その製造方法ならびにその使用

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8178724B2 (ja)
EP (1) EP1897867B8 (ja)
JP (1) JP5080458B2 (ja)
KR (1) KR101304505B1 (ja)
CN (1) CN1955159B (ja)
AU (1) AU2006257558B8 (ja)
CA (1) CA2612413C (ja)
DK (1) DK1897867T3 (ja)
ES (1) ES2624789T3 (ja)
PL (1) PL1897867T3 (ja)
PT (1) PT1897867T (ja)
RU (1) RU2416598C2 (ja)
WO (1) WO2006133652A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130099132A (ko) * 2010-10-01 2013-09-05 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1955159B (zh) * 2005-06-17 2010-11-24 山东绿叶制药有限公司 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途
CN102871997B (zh) * 2011-07-12 2013-11-13 山东绿叶制药有限公司 含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物
CN104127401A (zh) * 2013-08-28 2014-11-05 山东绿叶制药有限公司 含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗透泵控释组合物
CN103570669B (zh) * 2013-10-31 2015-07-22 吉林大学 脑靶向o-去甲基文拉法辛酚酯类前药及制备方法和用途
CN104666291A (zh) * 2013-11-26 2015-06-03 山东绿叶制药有限公司 去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物在制备改善性功能障碍药物中的应用
CN104672097B (zh) * 2013-12-03 2016-06-29 山东绿叶制药有限公司 化合物对甲基苯甲酸4-（2-二甲胺基-1-环己烯基乙基）苯酯制备方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020037922A1 (en) * 1999-11-24 2002-03-28 American Home Products Corporation Ethers of O-Desmethyl venlafaxine
CN1706813A (zh) * 2004-06-09 2005-12-14 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 含长链脂肪酰基取代的文拉法辛前体药物及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
US20020022662A1 (en) 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
US7291646B2 (en) 1999-11-24 2007-11-06 Wyeth Ethers of O-desmethyl venlafaxine
DK1360169T3 (da) 2001-02-12 2007-11-26 Wyeth Corp Succinatsalt af O-desmethyl-venlafaxin
WO2003042162A1 (en) * 2001-11-17 2003-05-22 Neurosearch A/S Prodrugs of antidepressants and their use for treating depressions
AR039165A1 (es) 2002-03-28 2005-02-09 Synthon Bv Venlafaxina base
TWI306092B (en) 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
CN1955159B (zh) * 2005-06-17 2010-11-24 山东绿叶制药有限公司 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020037922A1 (en) * 1999-11-24 2002-03-28 American Home Products Corporation Ethers of O-Desmethyl venlafaxine
CN1706813A (zh) * 2004-06-09 2005-12-14 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 含长链脂肪酰基取代的文拉法辛前体药物及其制备方法和用途

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130099132A (ko) * 2010-10-01 2013-09-05 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
JP2014500234A (ja) * 2010-10-01 2014-01-09 シャンドン リュイェ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用
JP2015205932A (ja) * 2010-10-01 2015-11-19 シャンドン リュイェ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎ Ｄｏｎｇ Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用
KR101640808B1 (ko) 2010-10-01 2016-07-19 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
JP2016188233A (ja) * 2010-10-01 2016-11-04 シャンドン リュイェ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎ Ｄｏｎｇ Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用
JP2017210494A (ja) * 2010-10-01 2017-11-30 シャンドン リュイェ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎ Ｄｏｎｇ Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用
JP2017218451A (ja) * 2010-10-01 2017-12-14 シャンドン リュイェ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎ Ｄｏｎｇ Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用
JP2018048204A (ja) * 2010-10-01 2018-03-29 シャンドン リュイェ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎ Ｄｏｎｇ Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20090118368A1 (en) 2009-05-07
DK1897867T3 (en) 2017-05-15
KR101304505B1 (ko) 2013-09-05
CN1955159A (zh) 2007-05-02
KR20080042068A (ko) 2008-05-14
AU2006257558B9 (en) 2012-02-02
EP1897867A1 (en) 2008-03-12
ES2624789T3 (es) 2017-07-17
CN1955159B (zh) 2010-11-24
CA2612413A1 (en) 2006-12-21
JP5080458B2 (ja) 2012-11-21
EP1897867B8 (en) 2017-08-23
WO2006133652A1 (fr) 2006-12-21
RU2008101776A (ru) 2009-11-27
AU2006257558B8 (en) 2012-02-02
US8487132B2 (en) 2013-07-16
EP1897867B1 (en) 2017-02-15
AU2006257558B2 (en) 2012-01-12
US8178724B2 (en) 2012-05-15
CA2612413C (en) 2013-03-12
RU2416598C2 (ru) 2011-04-20
AU2006257558A1 (en) 2006-12-21
PT1897867T (pt) 2017-05-22
PL1897867T3 (pl) 2017-09-29
US20120190741A1 (en) 2012-07-26
EP1897867A4 (en) 2010-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8487132B2 (en) Compounds for inhibition of 5-hydroxytryptamine and norepinephrine reuptake or for treatment of depression disorders, their preparation processes and uses thereof
US8735454B2 (en) Deuterium-enriched bupropion
US6703522B2 (en) Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
SK284068B6 (sk) Ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny, spôsob jeho prípravy a použitie
SK9252002A3 (en) Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
JPH11501617A (ja) Ｏ−カルバモイル−（ｄ）−フェニルアラニノールとその製造方法
US6194461B1 (en) Nitrone derivatives
US20120035261A1 (en) Deuterium-enriched saxagliptin
US8669275B2 (en) Deuterium-enriched donepezil
US9371285B2 (en) Insulin secretion promoting agents
US20090076162A1 (en) Deuterium-enriched desvenlafaxine
US20140329851A1 (en) Deuterium-enriched prasugrel
US20110160270A1 (en) Deuterium-enriched sdx-101
US20090062398A1 (en) Deuterium-enriched tolterodine
US20090076163A1 (en) Deuterium-enriched dapoxetine
US20120136037A1 (en) Deuterium-enriched ruboxistaurin
US20100081720A1 (en) Deuterium-enriched atomoxetine
US20090076082A1 (en) Deuterium-enriched alvimopan
US20090082420A1 (en) Deuterium-enriched vildagliptin
US20120035227A1 (en) Deuterium-enriched ixabepilone
US20090076133A1 (en) Deuterium-enriched zanamivir
US20090076127A1 (en) Deuterium-enriched larotaxel

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090515

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120321

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20120529

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120731

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120830

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150907

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5080458

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250