CN1176902C - 衍生自取代的苯基-环己基化合物的酯 - Google Patents

衍生自取代的苯基-环己基化合物的酯

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Abstract

本发明涉及从取代的苯基-环己基化合物衍生的新颖的酯，它们是从曲马朵衍生的，还涉及获得它们的方法和它们用于制备具有镇痛性质的药物的用途。这些新颖的通式(I)化合物具有比曲马朵更高的镇痛活性、更低的毒性和更长的有效时间。

Description

衍生自取代的苯基-环己基化合物的酯
发明领域
本发明涉及从取代的苯基-环己基化合物衍生的新颖的酯，它们是从曲马朵衍生的。所得化合物比曲马朵具有更高的镇痛活性、更低的毒性和更长的有效时间。
发明背景
疼痛的治疗在医学领域是非常重要的。目前用于疼痛治疗的药剂主要可以分为两大类：阿片样化合物和非甾体抗炎药(NSAIs)。NSAIs仅适用于轻微或中等疼痛的情况；严重疼痛在传统上用阿片样化合物治疗。不过，这些阿片样化合物具有严重的不良副作用，例如便秘、呼吸抑制、耐药性和成瘾的可能性。
美国专利3652589描述了一类具有取代的环烷醇苯酚醚结构的镇痛化合物，在环烷基环中具有碱性氨基。其中，所述专利具体提到并具体要求保护(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇化合物，也就是现在公知的曲马朵。
                       曲马朵
从上面衍生的一系列产物描述在荷兰专利NL 6610022中。其中，同时发生环烷醇环的脱水作用与苯环3位甲氧基的脱甲基化作用，得到下式结构的化合物：
该专利还描述了从所述美国专利化合物衍生的产物，其中苯环3位上的甲氧基已经脱甲基化。也就是下式结构产物：
O-脱甲基曲马朵包括在专利NL 6610022所述产物中，所述产物已被描述为曲马朵代谢产物的一种(Von W.Lintz等《Arzneim-Forsch》(药物研究)31(II)；1932-43(1981)。曲马朵的镇痛活性归功于它的(+)异构体(Lars Poulsen等《临床药理学与治疗学》(St.Louis)1996，60(6)，636-644)。不过，尚没有关于O-脱甲基曲马朵代谢物的临床应用的资料。
最近，EP 753506描述了新颖的曲马朵衍生物，它们是O-去甲基取代的、1位卤代的和/或3-环己基取代的衍生物。
曲马朵具有阿片样激动剂作用。不过，曲马朵的临床实验显示，尽管如此，它不表现典型阿片样激动剂的一些副作用，例如呼吸抑制(W.Vogel等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(I)，183(1978))、便秘(I.Arend等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(I)，199(1978))、耐药性(L.Flohe等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(I)，213(1978))和滥用的可能性(T.Yenagita等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(I)，158(1978))。已经发现了一些曲马朵特有的副作用，由静脉内(i.v.)快速注射而导致，例如热潮红和出汗。
另一个与曲马朵有关的缺点是它的有效时间短(T.Matthiesen，T.Wohrmann，T.P.Coogan，H.Uragg，“曲马朵的实验毒理学：概述”《毒理学快报》95，63-71，(1998)).
专利US-A-5733936在说明书部分的通式中公开了一些具有镇痛活性和低毒性的6-二甲氨基甲基-1-苯基-环己烷的酯。
专利US-A-5733936的目的是获得6-二甲氨基甲基-1-苯基-环己烷的酯、磷酸酯、醚、酚、碳酸酯、氨基甲酸酯等，所述衍生物可以是在环己基的5-位上被取代(根据专利要求书的R2和R3的含义)以及他们的脱羟基、氟化、氯化的类似化合物。
而且，尽管专利US-A-5733936公开了一些6-二甲氨基甲基-1-苯基-环己烷的酯，但是专利US-A-5733936的实施例均未涉及到O-脱甲基曲马朵的酯。这些实施例均未包括具有O-脱甲基曲马朵的叔羟基(OH)特征的化合物。尤其是，与本申请最为接近的实施例13公开了O-脱甲基曲马朵与乙酰水杨酸的类似物的酯，但不是O-脱甲基曲马朵的酯。因此，专利US-A-5733936并没有公开在1-位具有特征羟基的O-脱甲基化曲马朵的酯。专利US-A-5733936没有公开O-脱甲基曲马朵的工作实施例。举例说明的三种其它的酯(实施例14、15、16)也缺少叔羟基。
因此，尚未预测或暗示任何有关稳定性、活性和副作用的数据。而根据本申请，式I化合物具有令人惊奇的效果。
根据上述发明背景，具有类似于或高于曲马朵的镇痛活性并且具有更低毒性和更长有效时间的化合物仍然是人们的兴趣所在。
发明的说明
本发明涉及新颖的O-脱甲基曲马朵的酯或其1，2-脱水衍生物。
已经发现当口服给药时，这些化合物的镇痛活性高于曲马朵，并且具有更低的毒性和更长的有效时间(见图1)。
确切地说，本发明描述并要求保护通式(I)产物、它的盐和旋光异构体、以及获得它们的方法。
本发明产物是由下列通式(I)代表的：
*表示不对称碳的可能性
其中R1是：
Figure C9981292500092
          A                                  B                                              或C
R2是OH；
R3是H；
或者R2与R3一起形成双键；
R4是H或C1-C3烷基；
R5是H、NH2、NH-R11或O-R11；
R6是H、CO-R11、O-R11或卤素；
R7是H、C1-C5烷基、C2-C5烯基-O、苯基；
或者R6和R7是-CH＝CR12-CR13＝CH-，形成可任选被取代的稠合芳环；
R8是OH、-O-CO-N(CH3)2或NH-R11；
R9和R10是H或C1-C4烷基，二者是相同或不同的，或者形成-CH2-CH2-基团；
R11是苯基；可任选被一个或多个下列取代基取代的苯基：卤素(Cl，Br，I)、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH或NH2，优选是苯基或甲苯基；
R12和R13是H或C1-C3烷基-O，二者是相同或不同的。
若R1是A，优选地，R4是甲基或H，R5是NH2、2，5-二氯苯基氨基或H，R6是取代的CO-苯基或H，R7是异丁基或H，或者R6和R7形成取代的稠合芳环。
更优选地，若R1是A，所述该产物是：
-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯
-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯
-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯
-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯。
若R1是B，优选地，R8是OH或-O-CO-N(CH3)2。
更优选地，若R1是B，所述该产物是：
-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-羟基苯甲酸酯
-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-羟基苯甲酸酯
-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯
-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯。
若R1是C，优选地，R9是甲基或H，或者与R10形成-CH2-CH2-基团。更优选地，若R1是C，则该产物是：
-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪(pyrrolizine)-1-羧酸酯。
因此，本发明还涉及所述通式(I)化合物在制备用于疼痛的治疗的药物上的用途。
方法的说明
本发明的通式(I)化合物可以通过一种通用方法获得，该方法的特征在于使通式(II)化合物与通式(III)的相应的酸或酸衍生物反应
Figure C9981292500111
其中R1、R2、R3具有如上所定义的含义，以及
L＝OH、卤素、 O-R14或-CO-R15，
其中
R14＝C1-6烷基、苯基、可任选被取代的苯基，
R15＝烷基、可任选被一个或多个取代基取代的苯基环或可任选被一个或多个取代基取代的杂环。
优选地L是OH或卤素。
该反应在惰性溶剂、优选二氯甲烷、四氢呋喃等中，在-20°至120℃、优选0°至35℃的的温度下，并且优选在缩合促进剂，例如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺等的存在下进行。
式(II)化合物是按照文献所公开的方法获得的(NL 6610022或Flick等《Arzneim.Forsch/药物研究》(1978)，28(I)，107-113)。
药理学方法的说明
镇痛活性试验
在若干实验模型中试验本发明产物的体内药理学活性，已知这些模型可评价动物的疼痛。
a)热板法
所用方法如Eddy N.B.和Leimbach D.所述(《药理学与实验治疗学杂志》 107：385-393，1953)。通过分析动物在55℃±1℃的热表面上的行为，评价产物的镇痛作用。
使用体重20-25g的雄性Swiss小鼠。分别在开始试验前1小时或30分钟，将供试化合物口服或腹膜内给药。
该方法是将动物放置在平板上，保持在25cm高和21cm高的Plexiglas有机玻璃圆筒内。测定动物跳离热表面所花费的时间。在开始试验前对动物进行选择，将花费10秒钟以上才跳离的动物排除在接受治疗的组之外。
在供试产物给药后30分钟，重复试验，再次记录动物跳离所花费的最长时间。从平板上排除去60秒后也不跳离的动物，以避免受伤，并记作100％保护作用。
结果以跳跃时间延长％表示，计算如下：
为了测定口服给药产物的镇痛作用的持续时间，在产物给药后1、3、6、8和24小时评价热板上的镇痛活性，以及仅接受载体给药的对照组。在产物给药前30和5分钟评价基础反应。
b)产物DL50的测定
(EUDRA/S/87/011，单剂量毒性，European Directive 75/318/EEC)(ICH S4，毒性研究，单剂量与反复剂量，CPMP第III卷Feb.87，单剂量毒性)
使用同一批体重20-25g的雄性Swiss小鼠估计产物的急性毒性。
在产物给药前，动物强迫禁食12小时，不摄取食物但可自由饮水。随机选择若干小组，每小组10只，将渐增剂量的产物单次口服给药，然后观察14天，这期间动物可自由饮水进食。最后，统计每小组动物死亡数，计算DL50值(1-2)。
附图的说明
图1显示小鼠热板试验在时间方面的镇痛作用，以随着产物给药的时间(小时)的流逝反应时间延长百分率表示。灰色代表曲马朵，条纹代表实施例6的化合物(I)，黑色代表实施例1。
实验部分
1.1.合成实施例
实施例1
3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯的合成
Figure C9981292500131
将0.76g(4.8mmol)羰基二咪唑加入到1g(4.8mmol)(±)-布洛芬的60ml无水THF溶液中。反应在室温下保持2小时，然后加入0.59g(2.4mmol)(RR，SS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚的60％溶液，该溶液预先用于矿物油中的0.1g(2.5mmol)氢化钠处理过。
反应在室温下进行16小时。浓缩至干，残余物用100ml二氯甲烷处理，用2×50ml NaOH 1N洗涤，然后用100ml H2O洗涤。
将有机相干燥并浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化。用CH2Cl2/EtOH98/2至96/4洗脱，得到0.65g(62％)纯产物，为无色的油状物。
1H-NMR(CDCl3)：0.90(d，6H)；1.20-2.20[m，21H包括1.6(d，3H)和2.05(s，6H)]；2.32-2.44(d.d，1H)；2.47(d，2H)；3.92(c，1H)；6.78-6.86(m，1H)；7.12(d，2H)；7.18(s.a.，1H)；7.22-7.34(m，4H).
实施例2
3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯的合成
Figure C9981292500132
按照实施例1所述方法，用(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘基乙酸(萘普生(Naproxen))代替(±)-布洛芬，得到标题产物，为一种油状物，收率40％。
1H-NMR(CDCl3)：1.20-2.20[m，20H包括1.67(d，3H，)和2.06(s，6H]；2.35(dd，1H)；3.91(s，3H)；4.09(c，1H)；6.75-6.85(m，1H)；7.00(s.a.，1H)；7.15-7.35(m，4H)；7.50(d.d，1H)；7.70-7.80(m，3H).
实施例3
3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-1-羧酸酯的合成
Figure C9981292500141
按照实施例1所述方法，用(±)酮咯酸(ketorolac)(5-苯甲酰基-1，2-二氢-1H-吡咯里嗪-1-羧酸)代替(±)-布洛芬，得到标题产物，为一种油状物。
1H-NMR(CDCl3)：1.20-2.20(m，17H)；2.40(d.d，1H)；2.80-3.10(m，2H)；4.28-4.72(m，3H)；6.26(d，1H)；6.87(d，1H)；6.90-6.98(m，1H)；7.30-7.60(m，6H)；7.78-7.88(m，2H)
实施例4
3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯的合成
按照实施例1所述方法，用3-(2-二甲氨基甲基-1-环己-1-烯基)-苯酚代替(RR，SS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚，得到标题产物，为一种油状物。
1H-NMR(CDCl3)：0.90(d，6H)；1.60(d，3H)；1.62-1.98(m，4H)；2.02(s，6H)；2.10-2.25(m，4H)；2.45(d，2H)；2.70(s.a.，2H)；3.92(c，1H)；6.70(d，1H)；6.82-6.90(m，2H)；7.12(d，2H)；7.20-7.32(m，3H).
实施例5
3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯的合成
按照实施例1所述方法，用(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘基乙酸(萘普生)代替(±)-布洛芬，并用3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯酚代替(RR，SS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚，得到标题产物，为一种油状物。
1H-NMR(CDCl3)：1.60-1.76(m，4H)；1.68(d，3H)；2.02(s，6H)；2.10-2.24(m，4H)；2.66(s，2H)；3.92(s，3H)；4.09(c，1H)；6.70(d，1H)；2.82-2.92(m，2H)；7.12-7.28(m，3H)；7.50(dd，1H)；7.70-7.78(m，3H).
实施例6
3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基(RR-SS)-2-羟基苯甲酸酯的合成
在0℃下，向7.3g(29.3mmol)(RR-SS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)-苯酚和2.6g(32.5mmol)吡啶于50ml CH2Cl2的溶液中滴加5.8g(29.3mmol)乙酰水杨酰氯的50ml CH2Cl2溶液。混合物在0℃下保持10小时，加入100ml甲醇和100ml HCl 1N，在25℃下保持4天。蒸发甲醇并用Na2CO3碱化至pH8.5后，用EtOAc萃取(3×50ml)。将合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并蒸发，残余物用硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 1000∶30∶3洗脱，得到1.7g(16％)标题化合物，为黄色的油状物。
1H-NMR(CDCl3)：1.20-2.25(m，16H)包括2.11(s，6H)；2.45(dd，1H)；6.90-7.15(m，3H)；7.30-7.48(m，3H)；7.48-7.62(m，1H)；8.08(dd，1H)；10.55(s，1H，与D2O交换)
实施例7
3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-羟基苯甲酸酯的合成
Figure C9981292500161
从3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯酚开始，并按照实施例6所述方法，得到标题化合物，为黄色的油状物。
1H-NMR(CDCl3)：1.60-1.80(m，4H)；2.10(s，6H)；2.15-2.35(m，4H)；2.75(s，2H)；6.90-7.10(m，5H)；7.40(t，1H)；7.55(t，1H)；8.10(d，1H)；10.50(sa，1H，与D2O交换).
实施例8
3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基(RR-SS)-2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯的合成
在0℃下，将1.82g(8.0nmol)2-二甲基氨基甲酰氧基苯甲酰氯的25ml CH2Cl2溶液滴加到1.9g(7.7nmol)(RR-SS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)-苯酚和0.73g(9.2nmol)吡啶的50mlCH2Cl2溶液中。混合物在0°下保持10小时，倒在冰水中，分离各相，水相用100ml CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/丙酮80∶20洗脱。得到570mg(48％)标题化合物，为橙色的油状物。
1H-NMR(CDCl3)：1.30-1.90(m，9H)；2.05(m，1H)；2.10(s，6H)；2.45(dd，1H)；2.95(s，3H)；3.05(s，3H)；7.00-7.10(m，1H)；7.20(d，1H)；7.30-7.40(m，4H)；7.60(t，1H)；8.15(d，1H).
实施例9
3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯的合成
Figure C9981292500171
从925mg(4.0mmol)3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯酚开始，并按照实施例8所述方法，得到190mg(32％)标题化合物，为黄色的油状物。
1H-NMR(CDCl3)：1.70(m，4H)；2.07(s，6H)；2.10-2.30(m，4H)；2.75(s，2H)；2.95(s，3H)；3.10(s，2H)；6.90(s，1H)；6.95(d，1H)；7.05(d，1H)；7.20(d，1H)；7.30-7.45(m，2H)；7.65(t，1H)；8.20(d，1H).
药理学结果实例
下表1显示若干本发明产物实例以及曲马朵的药理学活性结果。结果以热板试验反应时间的延长百分率表示。
表2显示曲马朵和本发明产物实例的急性毒性数据，其中可以观察到后者的毒性更低。
热板试验中产物对小鼠的镇痛活性
              表1
    产物(15mg/kg，腹膜内给药)     反应时间延长％(n＝20)
    曲马朵     218±98
    实施例1     568±100
    实施例2     539±50
    实施例3     416±146
    实施例4     333±134
    实施例5     356±151
    实施例6     546±63
    实施例7     634±42
    实施例8     327±65
    实施例9     465±13
                           表2
产物(20μmol/kg，口服给药)     热板反应时间延长％(n＝20-40)     DL50约数(mg/kg)口服给药
曲马朵     87±23     350
实施例6     248±72     550
实施例1     210±88     900

Claims (12)

1.通式(I)化合物及其盐和旋光异构体：
Figure C998129250002C1
其中R1是：
Figure C998129250002C2
A                                                 B                                        或   C
R2是OH；
R3是H；
或者R2与R3一起形成双键；
R4是H或C1-C3烷基；
R5是H、NH2、NH-R11或O-R11；
R6是H、CO-R11、O-R11或卤素；
R7是H、C1-C5烷基、C2-C5烯基-O、苯基；
或者R6和R7是-CH＝CR12-CR13＝CH-，形成可任选被取代的稠合芳环；
R8是OH、-O-CO-N(CH3)2或NH-R11；
R9和R10是H或C1-C4烷基，二者是相同或不同的，或者形成-CH2-CH2-基团；
R11是苯基；被一个或多个下列取代基取代的苯基：Cl、Br、I、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH或NH2；
R12和R13是H或C1-C3烷基-O，二者是相同或不同的。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是A，以及R4是甲基或H，R5是NH2、2，5-二氯苯基氨基或H，R6是取代的CO-苯基或H，R7是异丁基或H，或者R6和R7形成取代的稠合芳环。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是B，和R8是OH或-O-CO-N(CH3)2。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是C，和R9是甲基或H，或者与R10形成-CH2-CH2-基团，以及R11是苯基或甲苯基。
5.如权利要求2所述的化合物，其特征在于它选自下列之一：
-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯；
-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯；
-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯；
-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯。
6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于它选自下列之一：
-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-羟基苯甲酸酯；
-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-羟基苯甲酸酯；
-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯；
-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯。
7.如权利要求4所述的化合物，其特征在于所述化合物是下式的3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-1-羧酸酯
8.获得如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于在-20°至120℃的温度范围内，在惰性溶剂中，使式(II)化合物与式(III)化合物反应：
Figure C998129250004C2
其中：
R2＝OH
R3＝H
或者R2和R3一起形成双键；
L＝OH、卤素、
Figure C998129250004C3
O-R14或-CO-R15，
R14＝C1-6烷基、苯基、被取代的苯基，
R15＝烷基、可任选被一个或多个取代基取代的苯基环或可任选被一个或多个取代基取代的杂环；
R1＝
A                                         B                                  或    C
R4是H或C1-C3烷基；
R5是H、NH2、NH-R11或O-R11；
R6是H、CO-R11、O-R11或卤素；
R7是H、C1-C5烷基、C2-C5烯基-O、苯基；
或者R6和R7是-CH＝CR12-CR13＝CH-，形成可任选被取代的稠合芳环；
R8是OH、-O-CO-N(CH3)2或NH-R11；
R9和R10是H或C1-C4烷基，二者是相同或不同的，或者形成-CH2-CH2-基团；
R11是苯基；被一个或多个下列取代基取代的苯基：Cl、Br、I、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH或NH2；
R12和R13是H或C1-C3烷基-O，二者是相同或不同的。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述惰性溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于在式(II)化合物与式(III)化合物的反应中存在选自羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺的缩合促进剂。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述温度范围是0°至35℃。
12.如权利要求1至7任一项所述的通式(I)化合物在制备用于疼痛的治疗的药物上的用途。
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2160534B1 (es) * 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004026291A1 (fr) * 2002-08-28 2004-04-01 Shuyi Zhang Formulations orales d'ibuprofene et de tramadol, methodes de preparation de ces dernieres
ATE391498T1 (de) * 2002-11-22 2008-04-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1rs,3rs,6rs)-6- dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1,3-diol zur behandlung von entzündungsschmerz
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
KR101616246B1 (ko) 2008-01-25 2016-05-02 그뤼넨탈 게엠베하 약제학적 투여형
PL2273983T3 (pl) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Sposób wytwarzania pośredniego preparatu proszkowego i końcowej stałej postaci dawkowania z zastosowaniem etapu zestalania rozpyłowego
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
EP2383255A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
ES2487244T3 (es) 2010-09-02 2014-08-20 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
MX348491B (es) 2011-07-29 2017-06-15 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion inmediata de fármaco.
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
TR201815502T4 (tr) 2012-04-18 2018-11-21 Gruenenthal Gmbh Kurcalama veya dirençli ve doz boşalımına dirençli farmasötik dozaj formu.
US9339484B2 (en) * 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1199764B (de) * 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

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Publication number Publication date
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