CN1040798A - 苯并二氮杂草化合物及其制备方法和在药物上的应用 - Google Patents

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Abstract

下式可作药用的噻唑基-[1，5]苯并二氮杂草及其酸加成盐
上述化合物具有中枢神经系统活性。

Description

本发明涉及新的化合物及其制备方法和在药物上的应用。
具有药物性质的许多三环化合物已经进行了研究，例如英国专利文件1533235公开了某些这类噻吩并-苯并二氮杂草化合物。所述该类化合物对中枢神经系统具有有用的活性。
本发明化合物系下列式Ⅰ的噻唑基-[1，5]-苯并二氮杂草及其酸加成盐
Figure 891055576_IMG11
式中R1，R2，R3和R4各为氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，卤素，C1-4卤代烷基，硝基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基或苯磺酰;R5为下式基团
Figure 891055576_IMG12
式中R7是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，苄基或ZO-C2-6烷基（其中Z是氢或酰基），R8是氢或C1-4烷基，n＝0或1（仅在R7为氢时，n＝0）;R6是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或C1-4烷硫基;其中下式
Figure 891055576_IMG13
表示选自下列二式之一的噻唑环
Figure 891055576_IMG14
业已发现式Ⅰ化合物具有有用的生物学性质，而且本发明包括用作药物尤其用作治疗中枢神经系统疾病的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ的最佳化合物是下式的化合物及其酸加成盐
式中R1，R2，R3和R4各为氢、卤素或C1-4卤代烷基，R6是氢、C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基或C1-4烷硫基，R7是氢或C1-4烷基，R8是氢和n＝0。
上述通式Ⅰ中，所述“C1-10烷基”系指含1-10个碳原子的直链或支链烷基，尤指“C1-6烷基”，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。最佳烷基系指“C1-4烷基”。“C1-4卤代烷基”系指由1个或多个，最佳由3个卤原子取代的任何这类烷基，尤以三氟甲基为佳。“卤素”最佳为溴、氟和氯、尤指氯和氟。“C1-4烷氧基”和“C1-4烷硫基”系指通过1个氧原子或1个硫原子与环原子连接的任何C1-4烷基，“C1-4卤代烷氧基”意指由1个或多个，最好为3个卤原子取代的C1-4烷氧基，尤指三氟甲氧基。“C2-4链烯基”系指乙烯基、烯丙基和丁烯基。“C3-7环烷基”系指在例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基的环中含有3至7个碳原子的取代环，它们能在“C3-7环烷基C1-4烷基”通过含有1至4个碳原子的烷基链与环连接。
当R7为ZO-C2-6烷基时，Z为氢或酰基。最好当Z为酰基时，式RCO（其中R是C1-20烷基）的基团例如为C10-12烷基，这种R7的最佳例子为式-（CH2）mOH（其中m＝2或3）的羟乙基或羟丙基。
R6和R7最好为C1-4烷基，例如甲基或乙基。R1，R4和R8最好也都是氢，n＝0，X为下式
具体的化合物为下式的化合物
Figure 891055576_IMG17
式中R2和R3各为氢或卤素，R6是C1-4烷基，R7是C1-4烷基。
本发明例举如下化合物及其酸加成盐：
8-氟-2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
7-氟-2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
-7-氯-2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
7，8-二氟-2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
2-乙基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
2-乙基-8-氟-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
2-乙基-7-氟-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
7-氯-2-乙基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
4-（8-氟-2-甲基-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-4-基）-1-甲基哌嗪-1-氧化物
4-（2-甲基-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-4-基）-1-甲基哌嗪-1-氧化物
4-（7-氟-2-甲基-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-4-基]-1-甲基哌嗪-1-氧化物
4-（7-氟-2-甲基-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-4-基）哌嗪-1-乙醇
4-（7-氯-2-甲基-10H-噻唑[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-4-基）-1-甲基哌嗪-1-氧化物
8-氟-2-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-4H-噻唑基[4，5-b][1，5]苯并二氮杂草
2-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基）-4H-噻唑基[4，5-b][1，5]苯并二氮杂草
7-氟-2-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-4H-噻唑[4，5-b][1，5]苯并二氮杂草
7-氯-2-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-4H-噻唑[4，5-b][1，5]苯并二氮杂草
如上所述，本发明化合物可以其游离碱和酸加成盐两种形式使用。酸加成盐最好是药物上可接受的含有适宜酸的无毒性加成盐，所述的酸例如有：无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸;有机酸，如乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或乳酸，或有机磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯对磺酸或萘-2-磺酸。除了药物上可接受的酸加成盐外，其他的盐也包括在酸加成盐的范围内，例如苦味酸或草酸，因为它们可用作化合物的纯化或其他药物上可接受的酸加成盐的制备的中间体，或可用于碱的鉴定或纯化。
本发明的另一方面是提供制备式Ⅰ化合物及其酸加成盐的方法，该方法包括：
（a）将式Ⅱ化合物的环封闭，在R7为氢时通过任意烷基化，得到R7为C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、苄基或ZO-C2-6烷基（其中Z是氢或酰基）的化合物
Figure 891055576_IMG18
式中R1至R6和X的定义同上;
（b）将式R5H的胺与式Ⅲ化合物反应，在R7为氢时通过任意的烷基化，得到R7为C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、苄基或ZO-C2-6烷基（其中Z是氢或酰基）的化合物
Figure 891055576_IMG19
式中R1-R6和X的定义同上，Q表示能与胺R5H的氢原子相分离的基团，或
（c）将R7为C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、苄基或ZO-C2-6烷基（其中Z是酰基），n＝0的式Ⅰ化合物氧化，得到n＝1的化合物。
上述方法一般都已在文献中作了介绍，适宜的反应条件和Q基团能很容易选择。
在反应（a）中，式Ⅱ化合物最好在100℃至250℃下（如150℃至200℃），可使用四氯化钛作为催化剂和苯甲醚作为溶剂封闭环。式Ⅱ化合物最好按下述方法就地制备，无需进行分离。
还需要指出，在反应（b）中，Q基可以是氨基或单烷基或二烷基取代的氨基（每个烷基取代基都含有1至4个碳原子）、羟基、硫代基或含有1至4个碳原子的烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，例如甲氧基或甲硫基，或囟原子，尤指氯原子。较佳的Q是氨基（NH2）、羟基或硫基，以氨基为最佳。反应最好在50℃至200℃下进行。
Q为氨基时，式Ⅲ的中间体可以是亚氨基形式：
Figure 891055576_IMG20
Q为羟基或硫基时，式Ⅲ的中间体可以是其酰胺和硫酰胺形式：
式Ⅲ的脒（Q是NH2）可以以盐的形式，例如氢氯化物，并且可在100至150℃下与式R5H的胺反应，任意用诸如苯甲醚、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜一类的溶剂稀释。另外，脒可通过碱水解转化为相应的式Ⅲ的酰胺（Q是OH）。
Q为羟基时，反应（b）可在能与式R5H的胺反应的四氯化钛存在下，生成金属胺络合物。其它诸如锆、铪或钒的金属氯化物也可使用。反应可在像叔胺一类的酸结合剂（例如三乙胺）存在下进行。
另外，反应可使用过量式R5H的胺作为酸结合剂。适宜的有机溶剂，如甲苯或氯苯，可用作反应介质，尽管已经发现使用苯甲醚特别理想，至少可用作共溶剂，能与TiCl4生成可溶性络合物。
如果需要，可采用高至200℃的高温加速反应的进行，但反应的较佳温度范围为80℃至120℃。
式Ⅲ的硫代酰胺（Q是SH）、亚氨硫代醚、亚氨醚或亚氨囟化物，或含有上述活性Q基的其它衍生物会使反应更趋向于胺R5H，即在同样的温度和溶剂条件下，通常无需TiCl4就能进行反应。
如果需要制备R7不是氢的化合物，最好以式Ⅱ的反应物或式R5H的胺（其中R7含有所需基团）开始，然后完成反应（a）或（b）。但是也可采用另一种方法，可先制备式Ⅰ的相应化合物（其中R7是氢）。然后再按常规方法使用惰性溶剂或碱与适合的或R7X烷基化剂反应，式中的X是离去基团，例如氯、溴或碘，或诸如甲苯磺酰基或甲磺酰基等基团。
如上所述，在反应（C）中，式Ⅰ化合物（其中R7不是氢，n＝1）可通过氧化相应的化合物（其中n＝0）进行制备。适合的氧化剂包括m-氯过苯甲酸，反应最好在惰性溶剂（如二氯甲烷）和-20℃至+20℃（如-10℃至+10℃）条件下进行。
由上述方法制备的式Ⅰ化合物可由其分离得到或按常规方法转化为其相应的酸加成盐。
上述步骤（a）中式Ⅱ的中间体化合物最好就地制备，无需分离，其制备方法是在适宜的溶剂（如苯甲醚）中，使用TiCl4作为催化剂，加热至30℃-120℃（例如100℃左右），将式Ⅳ化合物（式中R1至R4和R6的定义同上，R9是酯基，最好是C1-4烷基）与式R5H的胺反应。式Ⅳ如下
Figure 891055576_IMG22
式Ⅳ化合物，如适宜可不经分离，即可由式Ⅴ的相应硝基化合物直接与胺R5H反应制备。式Ⅴ如下：
式Ⅴ的中间体化合物是一种新的化合物并属本发明的范围，它们是在碱（如氢化钠）存在下，在溶剂（如四氢呋喃）和-20℃至30℃温度条件下，或在无水碳酸钾的二甲基亚砜（溶剂）溶液中，并在90℃至120℃温度条件下，通过式Ⅵ的噻唑化合物与式Ⅶ的邻位卤代硝基苯缩合制备。式Ⅵ和式Ⅶ分别如下：
Figure 891055576_IMG24
式中Y为卤素、尤以氟、溴或氯为佳。式Ⅴ的化合物可采用氢和钯/碳催化还原为式Ⅳ化合物，或采用氯化亚锡和氯化氢乙醇水溶液或多硫化铵化学还原为式Ⅳ化合物。
采用这种方法制备本发明4-（4-烷基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草各种化合物通过下列反应途径予以说明：
Figure 891055576_IMG25
用于步骤（b）的式Ⅲ的中间体脒（Q为NH2）可在碱（如氢化钠）存在下，在诸如四氢呋喃或正丁基锂的四氢呋喃溶剂中，或在碳酸钾的二甲基亚砜或与四烷基铵盐的双相系中，通过下式的噻唑与上述邻位卤代硝基苯缩合制备
Figure 891055576_IMG27
生成式Ⅸ的乙腈
其可使用氯化亚锡和氯化氢乙醇水溶液，同时还原和闭环为式Ⅲ的脒，也可先使用氢和钯/碳或多硫化铵还原，再经酸催化闭环成式Ⅲ的脒。
同样用于步骤（b）的式Ⅲ的中间体酰胺（Q为OH）可由上述式Ⅳ的化合物衍生得到，通过使用Sodium        methylsulphinyl        methanide在适宜的溶剂（如二甲基亚砜）的闭环，可得到式Ⅲ的酰胺（Q为OH）。另外，这些酰胺可以使用二环己基碳二亚胺（DCC）在如四氢呋喃等适宜溶剂中通过氨基酸闭环进行制备。这些氨基酸可用氢氧化钠乙醇溶液由式Ⅳ的酯经碱水解制取。
式Ⅲ的硫代酰胺（Q为SH）可由相应的酰胺与无水碱性溶剂（如吡啶）配成的溶液与五硫化二磷反应制取。同样，酰胺也可通过与常规试剂，例如在亚氨基氯化物情况下与五硫化二磷反应，转化为亚氨基硫醚、亚氨基醚或亚氨基卤化物或含有活性Q基的其它衍生物。
用于上述各步骤的式Ⅵ和Ⅸ的噻唑起始原料均系已知化合物，例见：
Chem.&        Ind.（1970）1470;J.Chem.Soc.（1947）1594，1598;（1948）2028;（1959）4040;J.Prakt.Chem.（1967）35        70;Arch.Pharm.（Weinheim）（1970）303        625;Tetrahedron        Lett.（1981）22        2285;Monatsch.Chem.（1981）112        1393;Bull.Chem.Soc.Japan（1983）56        3851;J.Prakt.Chem.（1985）327        604;Liebigs        Ann.Chem.（1986）780;
或可按常规方法由已知化合物制备。邻位卤代硝基苯中间体可通过商业途径得到，或由商业途径得到的原料即可简单地进行制备。
如上所述，本发明化合物对中枢神经系统具有活性，这种活性通过已经建立的方法在动物模拟中获得了证明。例如在大鼠的行为研究中，在下列实例中观察到本发明化合物以1.6～200mg/kg剂量口服时产生活性下降。此外，在按P.Seeman等所述的螺环哌啶酮结合试验（Nature，261，717-719，1976）中已经发现本发明化合物的活性作用，而且IC50的值（要求螺环哌啶酮的结合降低50%的化合物浓度）低于1μM。因此本发明化合物是一种有效的具有安定镇痛、镇静或弛缓、抗忧郁或止吐性质的中枢作用剂。这些性质与其高治疗指数相结合，使它们可用治疗若干种精神病（例如精神分裂症和急性躁狂）和中等状态的焦虑。
本发明化合物在很宽的剂量范围内均有疗效，急性施用剂量决定于所用的具体化合物，需要治疗的症状的轻重和哺乳动物的种类及大小等诸因素。但是所需剂量通常都在0.01-2mg/kg/天，例如成人的治疗剂量可以使用0.5-100mg/天。
本发明化合物通常经口服或注射给药，为此，本发明化合物以药物组合物形式使用。这类组合物按制药领域内的已知方法制备，至少含有一种活性化合物。
因此，本发明还包括药物组合物，含有式Ⅰ化合物的活性成分或其药物上可接受的酸加成盐，并与药物上可接受的载体相结合。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与载体混合，或用载体稀释，或封闭在胶囊、香囊、纸容器或其他容器。当载体用作稀释剂时，可以是固体、半固体或用于活性成分的载色剂、赋形剂或介质等液体。适宜的载体例如有：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁或矿物油。如果需要，本发明组合物可以制成在给病人用药后，活性成分可迅速释放、缓慢释放或延迟释放的配制剂。根据用药方法，上述组合物可配制成口服片剂、胶囊剂或悬浮剂，或非经肠道注射液，或栓剂。较佳的配制剂是注射剂，尤其是肌肉注射的缓释剂。组合物最好配制成剂量单位形式，每个剂量含有0.5-100mg活性成分，较常用的是1-100mg。
下列实施例说明本发明。
实施例1
5-（5-氟-2-硝苯基氨基）-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯
在氮气氛和110℃条件下和在二甲基亚砜中，将5-氨基-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯（Chem.&        Ind.（1970）1470）（3.72g）、2，4-二氟硝基苯（3.2g）和碳酸钾（5.6g）搅拌50分钟。再将该混合物倒在碎冰和2M盐酸（100ml）上，用二氯甲烷提取。提取物经水洗涤和硫酸镁干燥，除去溶剂，留下的产物用硅柱层析后，经乙醇再结晶，熔点：179～182℃。
用类似方法制备下列化合物：
5-（4-氟-2-硝苯基氨基）-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯，熔点：170-174℃;
5-（4-氯-2-硝苯基氨基）-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯，熔点：175-181℃;
5-（2-硝苯基氨基）-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯，熔点：133-134℃。
实施例2
5-（2-硝苯基氨基）-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯
在氮气氛下，将5-氨基-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯（2.78g）和0-氟硝基苯（2.82g）的四氢呋喃（100ml）溶液加到氢化钠（50%油分散剂，1.44g）的无水四氢呋喃（25ml）溶液中，再将该混合物在25℃下搅拌20小时。小心倒在过量碎冰上。混合物经2M盐酸酸化，过滤出的沉淀物用水洗涤后干燥。粗制品用乙醇再结晶，熔点：133-134℃。
按类似方法制备5-（4-氟-2-硝苯基氨基）-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯，熔点：170-174℃。
实施例3
8-氟-2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基-[5，4-b]-[1，5]苯并二氮杂草
在60psi下，将5-（5-氟-2-硝苯基氨基）-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯（2.85g）在含10%钯-木炭（0.35g）的乙醇（100ml）溶液中氢化。减压滤去催化剂和去除溶剂，剩留的二氨基醚无需进一步纯化即可用于下一步操作。
在氮气氛下，将二氨基酯置于N-甲基哌嗪（17.65ml）和苯甲醚（40ml）混合物中搅拌。在5分钟内再加入四氯化钛（2.9ml）的苯甲醚（15ml）溶液。经搅拌过的混合物先在100℃下加热1小时，再在160-180℃下回流48小时。经搅拌过的混合物冷却至70℃左右后，小心加入20M氨液（5ml）和2-丙醇（5ml）的混合物。可在1小时内，经搅拌过的悬浮液缓慢冷却至25℃，用硅藻土垫滤去析出的钛盐，再用乙酸乙酯（100ml）洗涤。酸溶液经20M氨液碱化后，在二氯甲烷中提取。用水洗涤和硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。剩留的粗制品经硅酸镁柱层析纯化后，用乙腈结晶，熔点：234＝237℃。
按类似方法制备下列化合物：
2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草，熔点：258-263℃（乙腈）;
7-氟-2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草，熔点：253-255℃（乙腈）;
7-氯-2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻唑基[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草，熔点：256-264℃（乙腈）。
实施例4
每片含10mg活性组分的片剂按下述方法制备：
活性组分        10mg
淀粉        160mg
微晶纤维素        100mg
聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液）        13mg
羧基甲基淀粉钠        14mg
硬脂酸镁        3mg
总量        300mg
将活性成分、淀粉和纤维素充分混合，再将聚乙烯吡咯烷酮溶液与生成的粉末混合后过筛。由此制成的颗粒经干燥后再过筛，然后将羧基甲基淀粉钠和硬脂酸镁加到颗粒中，混合后在压片机上压制成片，每片重300mg。
实施例5
每颗含20mg药物的胶囊按下述方法制备：
活性组分        20mg
干淀粉        178mg
硬脂酸镁        2mg
总量        200mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁过筛后，装入硬明胶胶囊，每颗含200mg。
实施例6
用于配制注射液的冻干配制剂按下述成分制备：
活性成分        15mg
0.1M盐酸        0.48mg
甘露糖醇        100mg
水        （加至）2ml
将活性成分悬浮于水中，经盐酸酸化后再加入甘露糖醇，pH调至5，水加至2ml。将该混合物装入管形瓶后冻干。
实施例7
肌肉注射液缓释配制剂按下述成分制备：
活性成分        20mg
硬脂酸镁        2mg
大豆油        （加至）2ml

Claims (5)

1、制备下式化合物及其酸加成盐的方法：
Figure 891055576_IMG2
式中R1，R2，R3和R4各为氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，卤素，C1-4卤代烷基，硝基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基或苯磺酰；R5为下式基团
Figure 891055576_IMG3
式中R7是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，苄基或ZO-C2-6烷基(其中Z是氢或酰基)，R8是氢或C1-4烷基，n=0或1(仅在R7为氢时，n=0)；R6是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或C1-4烷硫基；其中下式
Figure 891055576_IMG4
表示选自下列二式之一的噻唑环
Figure 891055576_IMG5
该方法包括：
(a)将式Ⅱ化合物的环封闭，在R7为氢时通过任意烷基化，得到R7为C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、苄基或ZO-C2-6烷基(其中Z是氢或酰基)的化合物
式中R1至R6和X的定义同上；
(b)将式R5H的胺与式Ⅲ化合物反应，在R7为氢时通过任意的烷基化，得到R7为C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、苄基或ZO-C2-6烷基(其中Z是氢或酰基)的化合物
式中R1至R6和X的定义同上，Q表示能与胺RH的氢原子相分离的基团，或
(c)将R7为C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、苄基或ZO-C2-6烷基(其中Z是酰基)，n=0的式Ⅰ化合物氧化，得到n=1的化合物。
2、制备权利要求1的化合物的方法，其中噻唑环如下式
Figure 891055576_IMG8
3、制备权利要求1的化合物的方法，其中噻唑环如下式：
Figure 891055576_IMG9
4、制备下式的权利要求2的化合物的方法，
Figure 891055576_IMG10
式中R1，R2，R3和R4各为氢、卤素或C1-4卤代烷基，R6是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基或C1-4烷硫基，R7是氢或C1-4烷基。
5、制备权利要求4的化合物的方法，其中R1和R4为氢，R2和R3各为氢或卤素，R6为C1-4烷基，R7为C1-4烷基。
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