CN1780618A - 替米沙坦钠盐的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于4′－[2－正－丙基－4－甲基－6－(1－甲基苯并咪唑－2－基)苯并咪唑－1－基甲基]联苯基－2－羧酸(替米沙坦(telmisartan))的结晶钠盐的药物制物及其制备方法。

Description

替米沙坦钠盐的药物制剂
发明领域
本发明是关于4′-[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸(替米沙坦(telmisartan))的结晶钠盐的药物制物及其制备方法。
现有技术
化合物替米沙坦是从欧洲专利EP 502314 B1得知，且具有下列化学结构：
Figure A20048001172500041
替米沙坦及其生理上可接受的盐具有珍贵的药物特性。替米沙坦是一种血管紧张肽拮抗剂，特别是血管紧张肽-II-拮抗剂，因其基于药理学特性可用于例如治疗高血压及心功能不全、缺血性末梢血流障碍、心肌缺血(心绞痛)、预防心肌梗塞后的心功能不全、治疗糖尿病性神经病变、青光眼、肠胃道疾病及膀胱疾病。其他可能的治疗范围可参见EP 502314 B1及WO 02/15891，其内容引入本文。
发明内容
氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)(HCTZ)是一种治疗水肿及高血压的口服噻嗪利尿剂。HCTZ的化学名称为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物且该化合物的结构式如下所述：
Figure A20048001172500051
替米沙坦的市售商品名为Micardis，而替米沙坦与氢氯噻嗪(HCTZ)的组合物的市售商品名为Micardis Plus。以替米沙坦的游离酸为起始物，这些制剂是以昂贵的喷雾干燥方法进行制造。因为游离酸的溶解度有限，所以很难以较少花费的方法来制备另一种制剂。
本发明的目的是能以较少花费的方式制备该活性物质制剂的方式来提供替米沙坦。这种情况必须注意，一般而言，制造含有医药活性物质的组合物是取决于活性成分本身性质有关的各种因素。因此，肯定地这些因素的实例为在不同环境条件下的起始物质的活性稳定性、在药物制剂制造期间的稳定性及药物制剂最终组合物的稳定性。用于制备上述药物组合物的药物活性物质应尽可能的纯。同时，在各种环境条件下，其长时间储存的稳定性必须有保证。为防止所使用的药物组合物除了含有真实的活性物质外还含有其分解产品，这绝对是必要的。在这种情况下，存在于由此制备的后来制剂中的活性物质的含量应低于特定量。
在制造固体制剂很重要的另一方面是，为了药物制剂的医药品质必须保证活性物质的稳定的晶体形态。否则，在制造制剂的过程中该活性物质的形态可能改变。这种改变可再次影响制造方法的重复生产性，且因而导致最后的制剂不能满足医药制剂应有的高品质的需求。就这点而言，应考虑任何可增进医药组合物的物理或化学稳定性的固态的改变，明显优于低稳定形式的相同药物。
因此，本发明的目的是提供一种新颖的医药组合物，其含有稳定形式的替米沙坦，可符合上述医药活性物质应有的严格需求。
发明详述
令人惊讶的，已发现可取得式1的结晶形式的替米沙坦钠盐
Figure A20048001172500061
通过选择适当的制造条件，可选择性地获得符合上述需求的结晶钠盐的多晶型物形式。
结晶形式的替米沙坦钠盐其特征为熔点T＝245±5℃(以DSC＝差示扫描量热计)测得，加热速率：10K/min)。
下表1概括了以分光光度计分析该盐所得的数据：
                                            表1
   2θ[°]     d[]   相对强度[％]    2θ[°]     d[] 相对强度[％]
    3.54     24.96     7     13.17     6.72     7
    4.21     20.95     100     13.68     6.47     7
    4.45     19.83     20     14.36     6.16     10
    4.98     17.72     54     14.98     5.91     13
    5.69     15.52     8     15.51     5.71     14
    6.32     13.97     34     15.70     5.64     12
    6.48     13.63     35     16.21     5.46     8
    7.12     12.41     12     17.09     5.18     10
    7.49     11.80     11     17.48     5.07     9
    8.08     10.93     4     18.10     4.90     9
    8.49     10.41     6     19.18     4.62     11
    8.96     9.86     7     19.43     4.56     13
    9.50     9.31     5     19.95     4.45     11
    10.19     8.68     5     20.89     4.25     11
    10.80     8.18     8     21.29     4.17     10
    11.16     7.92     18     22.19     4.00     9
    11.88     7.44     7     23.07     3.85     10
    12.51     7.07     7     23.76     3.74     9
    12.79     6.92     11     24.43     3.64     8
上表中2θ[°]是代表衍射角的度数，d[]是代表以埃()测定的晶格面间隔。
根据表1中数据发现结晶的替米沙坦钠盐其特征为在X-光粉末衍射图中，其具有特征值为d＝20.95、17.72、13.97及13.63。
X-光粉末衍射图是在本发明的范围内使用有OED(位置灵敏检测器)的X光粉末衍射仪(Bruker D8 Advanced)(CuKα-射线，λ＝1.5418A，30kV，40mA)来记录。
根据本发明替米沙坦结晶钠盐亦可以其溶剂合物或水合物的形式存在，优选为水合物的形式，最佳的为其半水合物的形式。
在另一方面，本发明是关于制造根据本发明的替米沙坦结晶钠盐的方法。用于制备本发明的替米沙坦结晶钠盐的起始物质可为替米沙坦的游离酸，其可按现有技术中已知的方法来获得(例如根据欧洲专利EP 502314 A1)。
制备本发明的替米沙坦结晶钠盐，是将替米沙坦游离酸溶于合适的溶剂中，优选在有机的非质子性溶剂中，最佳的是在有机、非质子性的极性溶剂中。根据本发明所用的溶剂最佳的为甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、丙酮、甲基异丁酮、苯或乙腈，其中以甲苯、苯及甲基异丁酮为特佳。根据本发明以甲苯作为溶剂特别重要。
通常，每克替米沙坦游离酸是使用介于0.5至5ml的上述溶剂，优选为介于1至3ml间，最佳的为介于1.5至2.5ml间。
然后加入一合适的钠盐至溶液或悬浮液中作为碱。在本发明的范围中，适合的钠盐包括、氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或醇钠。醇钠是指与低碳醇类所形成的钠盐，优选是与选自甲醇、乙醇、丙醇、正-丙醇、叔丁醇、仲丁醇、异丁醇、正丁醇及叔戊醇所成形的钠盐。根据本发明特别有利的钠盐是选自氢氧化钠、氢化钠、乙醇钠及甲醇钠；根据本发明，其中以氢氧化钠及甲醇钠为特别重要。上述钠盐可以固态形式加到反应混合物质中。在氢氧化钠的情况下，优选是以水溶液的形式添加。特佳的是使用浓的氢氧化钠水溶液。例如，可使用浓度约为45重量％的氢氧化钠溶液。
所用钠盐的量自然取决于所用的游离酸替米沙坦的量。根据本发明，每摩尔的替米沙坦至少要加入1摩尔的钠盐。根据本发明亦可加入过量的钠盐。优选是，每摩尔所使的酸替米沙坦加入1-2.5摩尔的钠盐，更佳的为1-2摩尔，最佳的为1-1.5摩尔。
若使用氢氧化钠作为钠盐并根据本发明方法中优选的实施方案以水溶液的方式添加时，添加水溶性的有机溶剂在某些情况下是较为有利的。这些水溶性的有机溶剂优选的选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、叔丁醇、2-丁醇、丁醇、甘油、二乙二醇乙酯、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、叔-戊醇、乙腈、硝基甲烷、甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、硝基乙烷及甲氧基-2-丙醇，其中又以上述醇类为特别重要。在本发明方法的范围中，特佳的是使用甲醇或乙醇，尤其是乙醇。根据本发明，所使用的每摩尔的替米沙坦优选应使用介于50至500ml的这种溶剂，更佳为介于100至400ml间，最佳为介于200至350ml间。
该反应混合物可加热以加速反应进程。优选的，该反应混合物在＞40℃的温度下完全混合，最佳的在超过60℃。最大可选择的温度自然以所用溶剂的沸点而定。若使用本发明的优选溶剂，优选加热至70℃。加热时间一般是进行15分钟至2小时，优选在20分钟至一小时之间。然后将得到的溶液过滤，并以一或多种上述溶剂冲洗留剩在滤器上的固体。
利用上述方法将所谓滤液缓慢地(最好是逐滴的)加到一已加热至＞40℃(优选的超过60℃，最佳的为至沸点)的有机溶液中。所用的溶剂优选为有机非质子性溶剂，更佳的为有机、非质子及非极性溶剂。根据本发明，可使用的溶剂最佳的为甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、丙酮、甲基异丁酮、苯或乙腈，其中以甲苯、苯及甲基异丁酮特佳。根据本发明溶剂以甲苯为格外重要。同时，在本发明一优选实施方案中，当滤液加至一已加热的溶剂中时，会将部分溶剂蒸馏出(视情况共沸蒸馏)。加入所有的滤液后，可视情况利用蒸馏将更多的溶剂(例如，大约是本时间段前所加入溶剂总量的三分之一至三分之二)移除。
将得到的浓溶液冷却，优选冷却至环境温度，由此替米沙坦钠盐结晶出。当结晶完成后，将晶体分离，视需要以上述的有机溶剂冲洗并完全干燥。
根据本发明结晶替米沙坦钠盐也可以式2的酸加成盐为起始物来制得。
Figure A20048001172500091
其中H-X代表一种选自盐酸、氢溴酸、甲苯磺酸或甲基磺酸的酸。在上述式2的酸加成盐中，其中H-X为盐酸时，该盐类特别重要。下文中所提及的酸加成盐也为替米沙坦盐酸盐。
式2化合物例如可由现有技术中已知的4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-联苯基-2-羧酸-叔-丁酯(替米沙坦的叔-丁酯)，在H-X酸的存在下在醋酸中通过皂化作用而制得。
根据本发明，为了从式2的酸加成盐制备本发明的式1结晶替米沙坦钠盐，则可使用下列制程。
将式2化合物溶于一合适的溶剂中，并与一合适的钠盐混合。
该溶剂可以是水及/或合适的醇类(例如甲醇、乙醇或异丙醇)与选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、丙酮、甲基异丁酮、苯及乙腈的非质子有机溶剂混合。特佳的是使用水混合乙醇或异丙醇并混合一种非质子有机溶剂(选自甲苯、苯及甲基异丁酮，最佳的为甲苯)来作为溶剂。水、异丙醇及甲苯的混合物已证实特别适合本合成步骤。
所使用的溶剂或溶剂混合物的量是依所用的式2酸加成盐而定。优选的，每摩尔所用的式2化合物约使用0.3-3.5L的上述溶剂或溶剂混合物，优选的约为1-2.5L，更佳的为1.5-2L。若所用的溶剂为根据本发明的优选溶剂混合物(除了水及非质子有机溶剂外，还含有醇作为其第三组份)，根据本发明水与非质子有机溶剂的体积比率范围优选为1∶5至1∶50，水与所用的醇的比率范围为2∶1至1∶40。优选的，在这种溶液混合物中，水与非质子有机溶剂的比率范围为1∶10至1∶30，优选范围为1∶15至1∶25，以及水与所用的醇的比率范围为1∶1至1∶20，优选的范围为1∶5至1∶15。
优选的，在上述溶剂或溶剂混合物中每摩尔2含有约10至100ml的水，优选约30至80ml的水，最佳约40至70ml的水。优选的，在所用的溶剂或溶剂混合物中每摩尔2还含有约100至1000ml的醇，优选约300至800ml的醇，最佳的约400至700ml的醇。最后，在所用的溶剂或溶剂混合物中每摩尔2优选含有约200至2000ml的上述非质子有机溶剂作为溶剂的第三组份，优选约600至1600ml，最佳约800至1400ml的上述非质子有机溶剂。
可用来将2反应成1的合适的钠盐包括氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或醇钠。醇钠是指与低碳醇类所形成的钠盐，优选的是与选自甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、叔丁醇、仲丁醇、异丁醇、正丁醇及叔戊醇所形成的钠盐。根据本发明特别有利的钠盐是选自氢氧化钠、氢化钠、乙醇钠及甲醇钠；根据本发明，当醇钠为乙醇钠及甲醇钠时，特别是甲醇钠对本反应步骤特别重要。上述钠盐可以固态形式加到反应混合物中。以甲醇钠而言，优选以甲醇溶液的形式添加。特别优选的甲醇钠的甲醇溶液使用其浓度优选至少为10％，最佳的约为20-40％(w/w)。例如所用的甲醇钠甲醇溶液可含有约30重量％的浓度。
所用钠盐的量自然按所用游离酸替米沙坦的量而定。根据本发明，每摩尔的式2替米沙坦酸加成盐至少必须加入2摩尔的钠盐。根据本发明也可加入过量的钠盐。
某些情况下在上述的反应混合物中加入活性碳是有用的。例如，每摩尔的2约加入5-50g的量，优选的，每摩尔的2加入约10-40g的量。
在钠盐及视情况加入活性碳后，将所得到的反应混合物加热至约50-100℃的温度，优选约60-90℃，最佳的约70-80℃，加热时间约10分钟至2小时，优选约20-45分钟。在加热期间，部分溶剂，优选约10-15％，最佳的约20-40％的溶剂总量会蒸馏出。
然后将剩余的悬浮液过滤，在过滤器上的残留物视情况以一种上述的非质子有机溶剂冲洗，优选的是以在反应中所使用的非质子有机溶剂来冲洗。
然后将所得到的滤液以溶剂或溶剂混合物稀释。优选使用水与上述的非质子有机溶剂的混合物来稀释。优选的在本步骤中，每摩尔起初所用的化合物2约使用10至100ml的水，优选约30至80ml的水，最佳的约40至70ml的水。在本步骤中，每摩尔起初所用的化合物2约使用250至3000ml的非质子有机溶剂，优选的约800至2000ml，最佳的约1200至1800ml。
稀释后将所得到的混合物回流。然后每摩尔起初所用的化合物2约蒸馏出1-2L的溶剂，优选约1200至1800ml。将溶剂蒸馏出后，本发明的替米沙坦钠盐1便结晶出。将晶体分离，视需要以一种上述非质子有机溶剂冲洗，最后干燥。
结晶替米沙坦钠盐也可通过上述方法以其溶剂合物或水合物的形式制得，优选为水合物的形式，最佳的为半水合物的形式。
基于根据本发明的结晶替米沙坦钠盐的医药活性，其用于制备药物制剂，特别是制备用于预防或治疗疾病的药物制剂，其中投予治疗上有效剂量的一种或多种血管紧张肽-II-拮抗剂可提供治疗上的利益。优选的，本发明是关于结晶替米沙坦钠盐的用途，其用于制备预防或治疗下列疾病的药物制剂：高血压、心功能不全、缺血性末梢血流障碍、心肌缺血(心绞痛)、心肌梗塞、心肌梗塞后的心功能不全、预防心血管死亡、中风、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、青光眼、肠胃道疾病及膀胱疾病，其中以预防或治疗高血压、心功能不全、心肌梗塞和中风及预防心血管坏死特别优选。
因此，本发明是关于一种药物组合物、其特征为该药物组合物含有替米沙坦钠盐并视需要可与其他活性物质(例如利尿剂)组合。以本项目的而言，该活性物质一般是与一种或多种赋形剂，例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙、乳糖、克洛沙美钠盐(交联的羧甲基醚纤维素钠盐)、交联的聚乙烯吡咯酮(crospovidone)、淀粉羟乙酸钠(sodium starch glycolate)、羟丙基纤维素(低取代)、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯酮与其他乙烯衍生物的共聚物(聚维酮copovidone)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇(cetylstearyl alcohol)、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬性脂肪或其适合的混合物，一起调配成习用的盖伦(galenic)制剂如一般的片剂或包衣片、胶囊、粉剂、悬浮剂或栓剂。
在有替米沙坦作为活性物质的医药组合物中，可使用一种或多种赋型剂，例如山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、交联的羧甲基醚纤维素钠盐、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、淀粉羟乙酸钠(sodium starch glycolate)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与其他乙烯衍生物的共聚物(copovidone)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或硬脂基富马酸钠、羟丙基甲基纤维素、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素或含脂肪的物质如硬性脂肪或其适合的混合物。例如通过将活性物质与一种或多种赋形剂混合然后压制可得到相应的片剂。赋形剂的实例有：
·惰性的稀释剂例如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙及乳糖；
·崩解剂例如克洛沙美钠盐(交联的羧甲基醚纤维素钠盐)、交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素(低取代的)及玉米淀粉；
·黏合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯酮与其他乙烯衍生物的共聚物(聚维酮copovidone)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉；
·润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠及滑石；
·延迟释放剂例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素及聚乙酸乙烯酯；及
·医药上许可的着色剂例如着色用氧化铁。
片剂也包含多层。
有时片剂的性质，也可受各别组份及活性物质在压制前的粒化的影响，并首先在其与其他赋形剂压制后。
特别适于以替米沙坦为单独活性成份的直接压制物或与利尿剂氢氯噻嗪一起的直接压制物的赋形剂为山梨糖醇及硬脂酸镁，其中这些赋形剂可视情况以其他合适作为直接制片的赋形剂(山梨糖醇及蔗糖)取代。为了视觉上可区分活性成份和不同成份组合的片剂，可将这些片剂制成相互不同的颜色是有利的。为了达到本目的，可在压制前混合着色医药赋形剂，例如着色用的氧化铁或其他医药上许可的着色剂。
在压制成片剂前，以干式造粒方法粒化制备替米沙坦钠盐，可使片剂中活性物质具有特佳的溶解特性。例如，将该盐与例如甘露醇、羟丙基纤维素及视需要与一种着色赋形剂(例如红色氧化铁)于合适的混合器中混合，然后过筛及最后于辊式压实机(roller compactor)中进行干式造粒。所提及的赋形剂可以例如乳糖或微晶纤维素等赋形剂来取代。所得到颗粒视需要与另一种活性成份(例如氢氯噻嗪)以及赋形剂(如甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁)，及视需要与着色赋形剂(例如红色氧化铁)在合适的混合器中混合，最后压制成片剂。另外也可使用例如乳糖或克洛沙美钠盐(交联的羧甲基醚纤维素钠盐)等赋形剂。
通常每一片剂、包衣片或胶囊的替米沙坦钠盐的含量为60-90mg、30-60mg或15-30mg。优选的量为80-85mg、40-45mg或20-25mg。这些量约分别相当于80mg、40mg及20mg的游离酸替米沙坦的含量。若这些制剂，也含有氢氯噻嗪，则其在每一片剂、包衣片或胶囊的含量为10-15mg或20-30mg，优选为12-13mg或24-26mg。
制备上述医药组合物(特别是将其中活性成分压制成片剂的组合物)的方法也是本发明的目的。
可视需要与替米沙坦钠盐一起组合进制剂中的医药活性物质为
-利尿剂例如氢氯噻嗪；
-降血压剂例如
--ACE抑制剂例如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、哌利多普利(perindopril)
--血管紧张素受体拮抗剂例如坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)；
--钙拮抗剂例如硝苯地平(nifedipin)、维拉帕米(verapamil)；或
--α或β-受体阻断剂例如麦角胺(ergotamine)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、阿替洛尔(atenolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、美多洛尔(metoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、吲哚洛尔(pindolol)；
-抗糖尿病剂例如那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、二甲双胍(metformin)；
-血小板凝集抑制剂例如氯吡格雷(clopidogrel)、乙酰水杨酸、双嘧达莫(dipyridamole)；
-血管扩张剂(vasodilator)例如米诺地尔(minoxidil)；
-降脂质或胆固醇剂例如普库醇(procubol)、谷固醇(sitosterol)、MTP抑制剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂(例如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、菲贝特(fibrate))。
下列合成例是以实例方式说明结晶替米沙坦钠盐的制备方法。仅以实例方式说明其可能的制程以提供理解，而非限制本发明的内容。
合成例1：以替米沙坦为起始物制备结晶替米沙坦钠盐
用于制备本发明的结晶替米沙坦钠盐的起始物质可以是游离酸替米沙坦，其可由现有技术(例如根据EP 502314 A1)中已知的方法来制得。
将154.4g的替米沙坦置于含有308.8ml的甲苯的适当的反应容器中。将悬浮液与27.8g、44.68％的氢氧化钠溶液和84.9ml的乙醇混合，并在78℃加热约30分钟，然后将反应混合物过滤。若需要，可将过滤器留有的较大量的固体，以61.8ml的甲苯及15.3ml的乙醇混合物冲洗。
将463.2ml的甲苯置于另一个反应容器中并加热回流。将以上述方法所得的滤液在沸点时缓慢的滴入其中，并同时共沸蒸馏。加入结束后，必要时将冲洗过滤器所得到的溶液同样处理，并再次共沸蒸馏。将混合物在至高103℃下蒸馏，并将悬浮液冷却至环境温度。将结晶抽气过滤，以154.4ml的甲苯冲洗并于60℃的循环空气干燥机中干燥。
产率：154.6g(96％)无色结晶
C33H29N4O2Na×0.5H2O    计算值：C72.51 H5.72 N10.25
                               实验值：C72.57 H5.69 N10.21
合成例2：以替米沙坦盐酸盐为起始物制备结晶替米沙坦钠盐
A)替米沙坦盐酸盐的制备
将411g的4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基]联苯基-2-羧酸叔丁酯悬浮于822ml的冰醋酸中，并与213g的浓盐酸水溶液(37％)混合。将混合物加热回流并将640ml的溶剂蒸馏出。于50-60℃下将残余物缓慢地与约620ml的水混合。于该混合物中加入20g的活性碳(例如Norit SX 2Ultra)并于恒温下将所得到混合物搅拌10分钟。过滤后，以每次25ml的冰醋酸及约620ml的水冲洗残余物三次。将得到的滤液再次加热至50-60℃并加入约2L的水。于23℃下搅拌约12小时后，将所形成的结晶过滤并以500ml的水冲洗二次，以900ml的丙酮冲洗一次，然后于60℃下干燥。
产率：367g(92.5％)无色结晶，熔点：＝278℃
B)由替米沙坦盐酸盐制备结晶替米沙坦钠盐
将55.1g的替米沙坦盐酸盐溶于110.2ml的甲苯、5.5ml的水、55.1ml的异丙醇中，并将该混合物与36.9g的甲醇钠(于30％甲醇中)及2.75g的活性碳(例如Sorit SX 2 Ultra)混合。然后将混合物加热至约75℃，于恒温下约30分钟将约50ml的溶剂混合物蒸馏出。将得到的悬浮液过滤并将残余物以约20ml的甲苯冲洗。将滤液与5ml的水及约150ml的甲苯混合。将所得到的混合物加热回流。在回流期间约有150ml的溶剂混合物共沸蒸馏出(至高102℃)。于100℃下让混合物结晶一小时。将结晶抽气过滤，以约50ml的甲苯冲洗并于60℃下干燥。
产率：53.6.g(99％)无色结晶
C33H29N4O2Na0.5H2O        计算值：C72.51 H5.72 N10.25
                                 实验值：C72.44 H5.68 N10.20
制备含有活性物质的医药组合物，特别是口服给药的医药组合物，最佳的为片剂，可使用本技术中已知的方法进行。相应的片剂可通过，例如将活性物质与已知的赋形剂混合例如惰性稀释剂诸如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂例如克洛沙美钠盐(交联的羧甲基醚纤维素钠盐)、交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素(低取代)或玉米淀粉；黏合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠或滑石；及/或延迟释放剂例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦由多层构成。
根据本发明，下列为可使用的一些医药制剂的实例。其仅仅以实例的方式说明，而非因此限制本发明的目的。
制剂实例1：片剂1
成份：     mg
替米沙坦钠盐甘露糖醇微晶纤维素克洛沙美钠盐硬脂酸镁     83.417299.083100.00010.0007.500
总计     500.000
制剂实例2：片剂2
成份：     mg
替米沙坦钠盐山梨糖醇聚维酮(polyvidone K25)硬脂酸镁     83.417384.08325.0007.500
总计     500.000
制剂实例3：片剂3
成份：     mg
替米沙坦钠盐甘露糖醇微晶纤维素克洛沙美钠盐硬脂酸镁     41,708149,54250,0005,0003,750
总计     250,000
制剂实例4
直接将替米沙坦钠盐与赋形剂山梨糖醇和硬脂酸镁压制成片剂，其活性物质的浓度相当于80mg、40mg及20mg的替米沙坦游离酸的量。
含有相当80mg替米沙坦游离酸的片剂：
    成份     mg/每片剂     ％片剂
    替米沙坦钠盐     83.417     17.379
    山梨糖醇     389.383     81.121
    硬脂酸镁     7.200     1.500
    总计     480.000     100.00
形状：椭圆形
尺寸：16.2×7.9mm
含有相当40mg替米沙坦游离酸的片剂：
    成份     mg/每片剂     ％片剂
    替米沙坦钠盐     41.708     17.379
    山梨糖醇     194.692     81.122
    硬脂酸镁     3.600     1.500
    总计     240.000     100.00
形状：椭圆形
尺寸：12×5.9mm
含有相当20mg替米沙坦游离酸的片剂：
    成份     mg/每片剂     ％片剂
    替米沙坦钠盐     20.854     17.378
    山梨糖醇     97.346     81.122
    硬脂酸镁     1.800     1.500
    总计     120.000     100.00
形状：圆形
尺寸：7mm
制剂实例5
首先将替米沙坦钠盐与甘露糖醇、红色氧化铁及羟丙基纤维素在一强力混合器(高应力混合器)中混合。然后将经0.8mm的筛网过筛的硬脂酸镁加入，并将该混合物置于辊式压实机中进行干式造粒。同样的，将氢氯噻嗪与甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠及红色氧化铁置于另一强力混合器中。将该混合物与粒化的替米沙坦钠盐在0.8mm的筛网过筛，以自由落下(Freifall)搅拌器混合，最后将其与以0.8mm筛网过筛过的硬脂酸镁进行最后的混合。而得到可压制成片的组合物，且从其制造出的片剂具有活性物质的良好的溶解度。该活性物质及赋形剂的组合物可以合适的片剂压片机(例如KorschEKO或Fette P1200)进行压制。下列组合物所制备的片剂，每个片剂中替米沙坦钠盐含量相当于80mg的游离酸替米沙坦的量。
    成份     mg/每片剂     ％片剂
    替米沙坦钠盐     83.417     13.903
    氢氯噻嗪     12.500     2.083
    甘露糖醇     336.483     56.081
    微晶纤维素     120.000     20.000
    淀粉羟乙酸钠     30.000     5.000
    红色氧化铁     0.600     0.100
    羟丙基纤维素     5.000     0.833
    硬脂酸镁     12.000     2.000
    总计     620.000     100.00
该片剂组合物亦可如下描述：
    成份   mg/每片剂   ％/每片剂     ％/每粒
    替米沙坦钠盐     83.417     13.903     83.417
    甘露糖醇     10.983     1.831     10.983
    羟丙基纤维素     5.000     0.833     5.000
    红色氧化铁     0.100     0.017     0.100
    硬脂酸镁     0.500     0.083     0.500
    总计     100.000     16.667     100.00
    氢氯噻嗪     12.500     2.083
    甘露糖醇     325.500     54.250
    微晶纤维素     120.000     20.000
    淀粉羟乙酸钠     30.000     5.000
    红色氧化铁     0.500     0.083
    硬脂酸镁     11.500     1.917
    总计     600.000     100.00
这些片剂具有下列性质：
尺寸：16.2×7.9mm(r＝5.86mm)
重量：598.7mg±0.22％
厚度：平均为6.16mm
破碎强度：平均为145N
磨损率：0.09％
分解时间：平均为153秒
搅拌(75rmp)30分钟后，将95±3.1％的替米沙坦钠盐溶解在900ml、pH7.5的0.1M磷酸缓冲液中。搅拌(100rmp)30分钟后，将88±3.8％氢氯噻嗪溶解于900ml的0.1M HCl中。
制剂实例6
将氢氯噻嗪、替米沙坦钠盐、山梨糖醇及红色氧化铁置于自由落下搅拌器中混合，以0.8mm筛网过筛，加入硬脂酸镁后在自由落下搅拌器处理，而形成粉体混合物。
用一合适的片剂压片机(例如Korsch EKO或Fette P1200)将该活性物质及赋形剂的组合物压制成片。制备具有下列组合物的片剂，每个片剂中替米沙坦钠盐含量相当于80mg的游离酸替米沙坦的量。
    成份     mg/每片剂     ％片剂
    替米沙坦钠盐     83.417     13.903
    氢氯噻嗪     12.500     2.083
    山梨糖醇     494.483     82.414
    红色氧化铁     0.600     0.100
    硬脂酸镁     9.000     1.500
    总计     600.000     100.00
三批片剂具有下列性质：
第1批：
尺寸：16.2×7.9mm(r＝5.86mm)
重量：600.7mg±0.34％
厚度：平均为5.96mm
破碎强度：平均为142N
磨损率：0.12％
分解时间：平均为304秒
第2批
尺寸：16.2×7.9mm(r＝5.86mm)
重量：600.6mg±0.28％
厚度：平均为6.11mm
破碎强度：平均为115N
磨损率：0.17％
分解时间：平均为331秒
第3批：
尺寸：16.2×7.9mm(r＝5.86mm)
重量：591.1mg±0.56％
厚度：平均为5.89mm
破碎强度：平均为116N
磨损率：0.13％
分解时间：平均为416秒
这三批片剂的替米沙坦钠盐，在900ml、0.1M、pH7.5的磷酸缓冲液中搅拌(75rmp)30分钟后，分别溶解92±1.5％、96±1.8％及100±1.0％。氢氯噻嗪在900ml的0.1M HCl中搅拌(100rmp)30分钟后，分别溶解69±6.3％、72±2.1％及78±1.8％。

Claims (14)

1.一种含有替米沙坦(telmisartan)钠盐及利尿剂的药物组合物。
2.根据权利要求1的组合物，其含有一种或多种选自下列的制剂赋形剂；甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙、乳糖、克洛沙美(croscarmellose)钠盐、交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯衍生物的共聚物(聚维酮copovidone)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬性脂肪或其合适的混合物。
3.一种药物组合物，其含有替米沙坦钠盐、视需要含有利尿剂及一种或多种选自下列的制剂赋形剂：山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、克洛沙美钠盐、交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯衍生物的共聚物(聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或硬脂基富马酸钠、羟丙基甲基纤维素、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬性脂肪或其适合的混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其含有利尿剂氢氯噻嗪(HCTZ)。
5.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其特征为该氢氯噻嗪是以10-15mg或20-30mg的量存在。
6.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其特征为该替米沙坦钠盐是以60-90mg的量存在。
7.根据权利要求6的组合物，其特征为该替米沙坦钠盐是以80-85mg的量存在。
8.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其特征为该替米沙坦钠盐是以30-60mg的量存在。
9.根据权利要求8的组合物，其特征为该替米沙坦钠盐是以40-45mg的量存在。
10.根据权利要求7和9的组合物，其特征为该氢氯噻嗪是以12-13mg或24-26的量存在。
11.根据权利要求1的组合物，其特征为该活性物质是与赋形剂山梨糖醇及硬脂酸镁一起而直接压制成片剂。
12.根据权利要求1的组合物，其特征为该活性物质是以含有赋形剂山梨糖醇、硬脂酸镁及羟丙基纤维素的替米沙坦钠盐的干式压缩颗粒的方式与氢氯噻嗪、甘露糖醇、微晶纤维素及淀粉羟乙酸钠的混合物一起存在。
13.根据权利要求1或3的组合物，其特征为该替米沙坦钠盐是与另外医药活性物质一起调配。
14.一种制备权利要求1至3中任一项的药物组合物的方法，其特征为该活性物质是与赋形剂一起压制成片剂。
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