DE60318030T2

DE60318030T2 - Piperazine-substituierte aryl-benzodiazepine und ihre verwendung als dopaminrezeptor-antagonisten zur behandlung von psychosen

Info

Publication number: DE60318030T2
Application number: DE60318030T
Authority: DE
Inventors: Thomas Daniel Superior AICHER; Zhaogen Chen; Ying Thousand Oaks CHEN; Margaret Mary Newbury Park FAUL; Joseph Herman Brownsburg KRUSHINSKI; Yvan Boulder LE HUEROU; Marta Maria Brownsburg PINEIRO-NUNEZ; Vincent Patrick Indianapolis ROCCO; Kevin Michael Indianapolis RULEY; John Mehnert Zionsville Schaus; Dennis Charles Indianapolis THOMPSON; David Edward Basingstoke TUPPER
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2008-04-10
Anticipated expiration: 2023-03-18
Also published as: EP1492794A1; ATE380818T1; CA2479932A1; WO2003082877A1; EP1492794B1; JP2005533009A; US20050203296A1; DE60318030D1; AU2003217936A1; US7214673B2; ES2297142T3

Description

Hintergrund der Erfindung
Derzeit sind viele Arzneimittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems verfügbar. Unter diesen Arzneimitteln befindet sich eine Kategorie, die als Antipsychotika bekannt sind, welche zur Behandlung von ernsten mentalen Zuständen verwendet werden, wie Schizophrenie und Erkrankungen mit schizophrener Form. Die für solche Zustände verfügbaren Arzneimittel sind oft mit unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert und es bleibt ein Bedarf für bessere Produkte bestehen, die die Symptome in einer sicheren und effizienteren Weise kontrollieren oder eliminieren.
Patienten, die an Schizophrenie leiden, einem Zustand unbekannter Ätiologie, zeigen eine Gruppe an sowohl positiven als auch negativen Symptomen. Positive Symptome umfassen Wahnvorstellungen, Halluzinationen, gestörtes Denken und unorganisierte Sprache, während negative Symptome wenig Einflussnahme, Anhedonie, sozialen Rückzug, emotionalen Rückzug, kognitive Defizite und arme Sprache umfassen. Schizophrenie verursacht nicht nur ein persönliches Leiden des Patienten, sie beeinflusst stark die beruflichen und sozialen Funktionen des Patienten, so dass der Patient oft einer Heimaufbewahrung unterzogen werden muss, was zu hohen Kosten für die Gesellschaft führt.
Eine führende Hypothese legt nahe, dass die positiven Symptome der Schizophrenie wirksam durch Verbindungen behandelt werden können, die als Antagonisten an bestimmten Dopaminrezeptoren wirken. Derzeit wurden 5 prinzipielle Dopaminrezeptoren (D₁–D₅) identifiziert. Antipsychotische Wirksamkeit ist am engsten mit der Blockade der D₂ Klasse der Dopaminrezeptoren assoziiert. Die typischen Antipsychotika (beispielsweise Haloperidol) sind bei der Kontrolle der positiven Symptome der Schizophrenie wirksam, behandeln aber nicht adäquat die negativen Symptome und sind mit signifikanten Nebenwirkungen assoziiert, vor allem extrapyramidalen Nebenwirkungen, Hyperprolaktinämie und tardiver Dyskenesie.
Ein Ansatz zur Entwicklung besserer antipsychotischer Mittel umfasst die Identifizierung von Verbindungen, die eine D₂ Rezeptorblockade mit Wirkungen an anderen Rezeptoren kombinieren. Ein solches Mittel ist Clozapin.
Clozapin war das erste Arzneimittel, das als "atypisches" Antipsychotikum identifiziert wurde, das heißt ein Arzneimittel, das bei der Behandlung sowohl der positiven als auch negativen Symptome der Schizophrenie wirksam ist. Zusätzlich hat es eine verringerte Neigung zur Induktion von EPS und der anderen Nebenwirkungen, die bei klassischen, "typischen" Antipsychotika beobachtet werden. Obwohl Clozapin ein wirksames Arzneimittel ist, ist dessen Brauchbarkeit aufgrund der klinischen Beobachtung bei der Behandlung der Schizophrenie beschränkt, dass 1 bis 2 % der behandelten Patienten eine potentiell fatale Blutstörung entwickelten. Kürzlich wurde Olanzapin breit als atypisches Antipsychotikum mit relativ wenigen Nebenwirkungen akzeptiert. Atypische Antipsychotika, wie Clozapin und Olanzapin, sind D2 Rezeptorantagonisten und Wechselwirken auch mit Rezeptorsubtypen für mehrere Neurotransmitter, einschließlich Dopamin, Serotonin, Norepinephrin, Histamin und Acetylcholin. Man nimmt an, dass einige dieser Rezeptoraktivitäten für die verbesserte Wirksamkeit der atypischen Antipsychotika verantwortlich sind und die schädlichen Wirkungen dieser Mittel können durch Wechselwirkungen mit anderen vermittelt werden. Der Erfolg der atypischen antipsychotischen Mittel hat eine Forschung zur Herstellung noch wirksamerer Arzneimittel zur Behandlung der Schizophrenie inspiriert, die vernachlässigbare Häufigkeiten für Nebenwirkungen aufweisen.
Die EP 0 354 781 A beschreibt bestimmte Benzodiazepinverbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika zur Behandlung bestimmter Arten psychotischer Zustände, wie Schizophrenie und akute Manie mit milden Angstzuständen.
Chakrabarti et al. J. Med. Chem. 1982, 25, 1133–1140 diskutieren die Wirkungen der konformationsmäßig beschränkten 4-Piperazinyl-10H-thienobenzodiazepinneuroleptika auf zentrale dopaminerge und cholinerge Systeme.
Die WO 96 18 629 A beschreibt Piperazin-substituierte tricyclische Verbindungen, die den Serotonin 5-HT2 Rezeptor auf eine selektive Art relativ zu den D2 und D4 Rezeptoren binden.
Die EP 0 054 416 A beschreibt bestimmte Benzodiazepinverbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika, speziell zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems.
Die US 3 457 264 A beschreibt N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]piperazine und Verfahren zur Herstellung derselben, wobei die Verbindungen antihypertensive, sedative, myorelaxierende, lokalanästhetische, analgetische, antipyretische und spasmolytische Aktivitäten aufweisen.
Die US 4 087 421 A beschreibt 10-substituierte Amino-4,9-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine mit neuroleptischer, antidepressiver und analgetischer Aktivität.
Die vorliegende Erfindung liefert antipsychotische Verbindungen und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von psychotischen Störungen, insbesondere Schizophrenie und Stimmungsstörungen, wie bipolaren Störungen. Diese Verbindungen bieten bestimmte Verbesserungen und Vorteile gegenüber den derzeit in der klinischen Verwendung befindlichen antipsychotischen Mitteln.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen der Formel (I):
worin
A für einen optional durch Benzo fusionierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring mit null bis drei Heteroatomen steht, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S,
Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, das optional substituiert ist mit OH, Methoxy, Ethoxy oder F,
Ar für Phenyl, Naphthyl, einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring mit ein bis drei Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus N, O und S, oder für ein bicyclisches aromatisches System mit ein bis drei Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus N, O und S, das substituiert sein kann mit ein bis drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe,
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit OH, OR³ oder OCH₂CH₂OH,
worin
R³ für (C₁-C₂)-Alkyl steht,
R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, COR⁴, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁸, NR⁵R⁶, NR⁵COR⁴, NR⁵SO₂R⁴ oder optional substituiertes Phenyl steht,
worin
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl steht,
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder optional substituiertem Phenyl,
Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OR⁷, SR⁷, NO₂, CN, COR⁷, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂R⁷, NR⁸R⁹ oder optional substituiertem Phenyl,
worin
R⁷ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl steht,
R⁸ und R⁹ unabhängig für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder optional substituiertes Phenyl stehen, worin sich die Angabe optional substituiertes Phenyl auf eine Phenylgruppe bezieht, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe,
und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen der Formel (Ia):
worin
Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, das optional substituiert ist mit OH,
Ar wie oben definiert ist,
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl oder fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl steht, und
Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen,
und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen der Formel (Ib)
worin
Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht,
Ar für optional substituiertes Phenyl steht, worin optional substituiertes Phenyl wie oben definiert ist,
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
R² für H oder (C₁-C₆)-Alkyl steht, und
Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen,
und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen der Formel (Ic):
worin
Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, das optional substituiert ist mit OH,
Ar für optional substituiertes Phenyl steht, worin optional substituiertes Phenyl wie oben definiert ist,
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen oder fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl steht, und
Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen,
und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen der Formel (Id):
worin
Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht,
Ar für optional substituiertes Phenyl steht, worin optional substituiertes Phenyl wie oben definiert ist,
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
R² für H oder (C₁-C₆)-Alkyl steht, und
Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen,
und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen der Formel (Ie):
worin
Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht,
Ar für optional substituiertes Phenyl steht, worin optional substituiertes Phenyl wie oben definiert ist,
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl oder CN steht, und
Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen,
und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die neuen Zwischenproduktverbindungen, die hierin bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I) beschrieben sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zu Zwischenproduktverbindungen, das hierin bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I) beschrieben ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindung der Formel (I) als Dopamin D₂ Antagonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Patienten, die an einem psychotischen Zustand oder einer Gemütsstörung leiden, einschließlich beispielsweise Schizophrenie und bipolaren Störungen.
Ein weiterer Aspekt sind pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfassen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Ausdrücke und Symbole, die hierin verwendet werden, stimmen mit der Verwendung in der allgemeinen chemischen Literatur überein falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl" gesättigte und ungesättigte Alkylgruppen, die verzweigt, geradkettig oder cyclisch sein können, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, -CH₂CH₂=CH₂, -CH₂CH=C(CH₃)₂, -CH₂C(=CH₂)CH₃, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkylen" bezieht sich auf -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- und -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Ausdruck "fluoriertes C₁-C₆ Alkyl" bezieht sich auf eine C₁-C₆ Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, wie Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, 3-Fluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl und 6-Fluorhexyl.
Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkoxy" umfasst solche Gruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, 2-Pentoxy, 3-Hexyloxy und dergleichen. Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkylthio" umfasst solche Gruppen, wie Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio, 1-Hexylthio und dergleichen. Der Ausdruck "C₁-C₆ Acyl" umfasst beispielsweise Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Hexanoyl und dergleichen. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkylsulfonyl" umfasst Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, 1-Butansulfonyl und dergleichen.
Der Ausdruck "ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer Ring, der ein bis drei Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind" meint, dass falls eines der Heteroatome O oder S ist, der heteroaromatische Ring ein fünfgliedriger Ring sein muss und dass alle anderen Heteroatome, die hierin enthalten sind, für N stehen müssen. Beispiele für solche monocyclischen heteroaromatischen Systeme umfassen Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, 1,2,3-Triazol und dergleichen.
Für den Ausdruck "ein bicyclisches aromatisches System, das ein bis drei Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind" umfassen Beispiele Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Chinolin, Isochinolin, Indazol, Benzothiazol und dergleichen.
Phenyl, Naphthyl, monocyclischer Heteroaromat oder bicyclischer Heteroaromat kann substituiert sein mit einem bis drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, fluoriertem C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Alkoxy, fluoriertes C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Thioalkyl, C₁-C₆ Acyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff mit 1 oder 2 C₁-C₄ Alkylgruppen substituiert ist, und NH₂, worin die Wasserstoffe durch eine C₁-C₄ Alkylgruppe ersetzt werden können und der andere Wasserstoff entweder durch eine C₁-C₄ Alkylgruppe, eine C₁-C₆ Acylgruppe oder eine C₁-C₄ Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann.
Im Fall eines optional benzofusionierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Rings mit 0 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind, sind die zwei Atome des aromatischen Rings, die an den angefügten siebengliedrigen Ring fusioniert sind, zwangsweise beide Kohlenstoff. Falls der aromatische Ring zwei zusätzliche benachbarte Kohlenstoffatome enthält, kann ein Benzolring an den aromatischen Ring an die zwei benachbarten Kohlenstoffatome fusioniert sein. Beispiele für optional benzofusionierte fünf- oder sechsgliedrige aromatische Ringe mit 0 bis 3 Heteroatomen die unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, umfassen Benzol, Pyridin, Furan, Pyrrol, Thiophen, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen und dergleichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Abhängigkeit ihrer Struktur und der Art der Synthese und Isolierung als pharmazeutisch annehmbares Solvat vorkommen. Diese Solvate umfassen Wasser, Methanol und Ethanol. Solvatisierte Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
Die Verbindungen der Formel (I) können in optisch isomeren Formen existieren, das heißt stereoisomeren Formen. Das heißt diese Verbindungen haben zumindest ein chirales das heißt asymmetrisches Zentrum am Kohlenstoffatom des Piperazinrings, an den "Alk" gebunden ist. Eine solche Asymmetrie führt zu mindestens einem Enantiomerenpaar. Ein gleiches Gemisch an Enantiomeren ist auch als "razemisches" Gemisch oder als "Razemat" bekannt. Die Darstellung der Formel (I) soll jedes der Stereoisomere darstellen und Gemische hiervon.
Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie gewöhnlich in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Der Ausdruck "R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweithöchsten) im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Der Ausdruck "S" (sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweithöchsten) entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Die Priorität von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge der abnehmenden Atomzahl). Einige der Verbindungen der Formel (I) haben zwei oder mehr chirale Zentren.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Bezug auf eine oder mehrere Doppelbindungen isomer sein, was geometrische Isomere, das heißt cis und trans einführt. Eine Diskussion der optischen und geometrischen Isomere kann in organischen Standardchemielehrbüchern gefunden werden, wie March's Advanced Organic Chemistry, 5. Ausgabe, Kapitel 4, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc. New York (2001). Wenn hierin eine Verbindung der vorliegenden Erfindung erwähnt wird oder die Struktur gezeigt wird, ohne dass eine Angabe der asymmetrischen Form gemacht wird, sind alle möglichen asymmetrischen Formen gemeint. Die Erfindung ist nicht auf ein bestimmtes Isomer beschränkt, umfasst aber alle möglichen individuellen Isomere und Razemate.
Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin:

a) Der aromatische Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus

Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin:

b) Alk für -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform unter den Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin:

c) Ar für optional substituiertes Furan oder Thiophen steht.

d) R¹ für Wasserstoff, Methyl oder -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-OH steht.

e) Z für Wasserstoff oder Halogen steht.

f) Die Stereokonfiguration bezüglich des Kohlenstoffs der an Alk gebundenen Piperazingruppe "S" ist.

g) R² für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, fluoriertes C₁-C₆ Alkyl oder Halogen steht.

Es ist ein Aspekt der Erfindung, dass jede Kombination dieser bevorzugten Ausführungsformen umfasst ist.

Die Verbindungen der Formel (If), die in der Tabelle 1 angegeben sind, sind von besonderem Interesse. Die Stereokonfiguration bezüglich der an Alk gebundenen Piperazingruppe ist "S" falls nichts anderes angegeben ist. Tabelle 1

Bsp. Nr.	E₁	E₂	E₃	Alk Ar	R¹	R²	Z
59	CH	C	S	CH₂CH₂Ph	H	CH₃	H
61	CH	C	S	CH₂Ph	H	CH₃	H
62	CH	C	S	CH₂(4-OCH₂CH=C(CH₃)₂)Ph	H	CH₃	H
63	CH	C	S	CH₂(3,4-OCH₂O-)Ph	H	CH₃	H
64	CH	C	S	CH₂(3,4-DiOCH₃)Ph	H	CH₃	H
65	CH	C	S	CH₂(4-Isopropyl)Ph	H	CH₃	H
66	CH	C	S	CH₂(4-PhO)Ph	H	CH₃	H
67	CH	C	S	CH₂(Napthalin-2-yl)	H	CH₃	H
68	CH	C	S	CH₂(Napthalin-1-yl)	H	CH₃	H
69	CH	C	S	CH₂(4-CH₃)Ph	H	CH₃	H
70	CH	C	S	CH₂(3-CH₃)Ph	H	CH₃	H
71	CH	C	S	CH₂(2-F)Ph	H	CH₃	H
72	CH	C	S	CH₂(3-F)Ph	H	CH₃	H
73	CH	C	S	CH₂(4-F)Ph	H	CH₃	H

Bsp. Nr.	E₁	E₂	E₃	Alk Ar	R¹	R²	Z
74	CH	C	S	CH₂(2-CF₃)Ph	H	CH₃	H
75	CH	C	S	CH₂(2-OCH₃)Ph	H	CH₃	H
76	CH	C	S	CH₂(3-OCH₃)Ph	H	CH₃	H
77	CH	C	S	CH₂(4-OCH₃)Ph	H	CH₃	H
78	CH	C	S	CH₂(3,4-DiCl)Ph	H	CH₃	H
79	CH	C	S	CH₂(Indol-3-yl)	H	CH₃	H
80	CH	C	S	CH₂(Thiophen-2-yl)	H	CH₃	H
81	CH	C	S	CH₂(Benzo(b)thiophen-3-yl)	H	CH₃	H
82	CH	C	S	CH₂(3-O-Isopropyl)Ph	H	CH₃	H
83	CH	C	S	(R)CH₂Ph	H	CH₃	H
84	CH	C	S	CH₂(2,4-DiOCH₃)Ph	H	CH₃	H
85	CH	C	S	CH₂(4-Cl)Ph	H	CH₃	H
86	CH	C	S	CH₂(2-Cl)Ph	H	CH₃	H
87	CH	C	S	CH₂(3-Cl)Ph	H	CH₃	H
88	CH	C	S	CH₂(3,5-DiF)Ph	H	CH₃	H
89	CH	C	S	CH₂(3-CF₃)Ph	H	CH₃	H
90	CH	C	S	CH₂CH₂Ph	CH₃	CH₃	H
92	CH	C	S	CH₂Ph	CH₃	CH₃	H
93	CH	C	S	CH₂(4-O-CH₂CH=CH₂)Ph	CH₃	CH₃	H
94	CH	C	S	CH₂(Pyridin-2-yl)	CH₃	CH₃	H
95	CH	C	S	(R)CH₂Ph	CH₃	CH₃	H
100	CH	C	S	CH₂(Napthalin-2-yl)	CH₃	CH₃	H
101	CH	C	S	CH₂(Napthalin-1-yl)	CH₃	CH₃	H
102	CH	C	S	CH₂(4-CH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
103	CH	C	S	CH₂(3-CH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
104	CH	C	S	CH₂(2-F)Ph	CH₃	CH₃	H
105	CH	C	S	CH₂(3-F)Ph	CH₃	CH₃	H
106	CH	C	S	CH₂(4-F)Ph	CH₃	CH₃	H
107	CH	C	S	CH₂(3-CF₃)Ph	CH₃	CH₃	H
108	CH	C	S	CH₂(2-CF₃)Ph	CH₃	CH₃	H
109	CH	C	S	CH₂(2-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
110	CH	C	S	CH₂(3-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
111	CH	C	S	CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
112	CH	C	S	CH₂(3,4-DiCl)Ph	CH₃	CH₃	H
113	CH	C	S	CH₂(Indol-3-yl)	CH₃	CH₃	H
114	CH	C	S	CH₂(Thiophen-2-yl)	CH₃	CH₃	H
115	CH	C	S	CH₂(Benzo(b)thiophen-3-yl)	CH₃	CH₃	H
118	CH	C	S	CH₂(2-Cl)Ph	CH₃	CH₃	H
119	CH	C	S	CH₂(3-Cl)Ph	CH₃	CH₃	H

Bsp. Nr.	E₁	E₂	E₃	Alk Ar	R¹	R²	Z
120	CH	C	S	CH₂(4-Cl-Ph)	CH₃	CH₃	H
121	CH	C	S	CH₂(4-OPh)Ph	CH₃	CH₃	H
122	CH	C	S	CH₂(3-OPh)Ph	CH₃	CH₃	H
123	CH	C	S	CH₂(3-O-Isopropyl)Ph	CH₃	CH₃	H
124	CH	C	S	CH₂(2,4-DiOCH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
132	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Pyridin-2-yl)	H	CH₃	H
133	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Pyridin-4-yl)	H	CH₃	H
176	CH	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	CH₃	H
177	CH	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	CH₃	H
178	CH	C	S	CH₂CH₂(2-F)Ph	H	CH₃	H
179	CH	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	CH₃	H
180	CH	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	H	CH₃	H
181	CH	C	S	CH₂CH₂(2-OCH₃)Ph	H	CH₃	H
182	CH	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	CH₃	H
183	CH	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	CH₃	H
184	CH	C	S	CH₂CH₂(2-F)Ph	CH₃	CH₃	H
185	CH	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
186	CH	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
187	CH	C	S	CH₂CH₂(2-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
188	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Pyridin-4-yl)	CH₃	CH₃	H
189	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Pyridin-3-yl)	H	CH₃	H
190	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Pyridin-3-yl)	CH₃	CH₃	H
191	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Pyridin-2-yl)	CH₃	CH₃	H
194	CH	C	S	(CH₂)₄Ph	H	CH₃	H
195	CH	C	S	(CH₃)₄Ph	CH₃	CH₃	H
201	CH	C	S	(CH₃)₃Ph	H	CH₃	H
202	CH	C	S	(CH₃)₃Ph	CH₃	CH₃	H
209	CH	C	S	CH₂(4-Br)Ph	H	CH₃	H
210	CH	C	S	CH₂(4-I)Ph	H	CH₃	H
211	CH	C	S	CH₂(4-O-CH₂CH=CH₂)Ph	H	CH₃	H
212	CH	C	S	CH₂(Thiophen-3-yl)	H	CH₃	H
213	CH	C	S	CH₂(4-O-Isopropyl)Ph	H	CH₃	H
218	CH	C	S	CH₂(4-Br)Ph	CH₃	CH₃	H
219	CH	C	S	CH₂(Thiophen-3-yl)	CH₃	CH₃	H
220	CH	C	S	CH₂(4-I)Ph	CH₃	CH₃	H
221	CH	C	S	CH₂(4-O-Isopropyl)Ph	CH₃	CH₃	H
236	CH	C	S	CH₂(3,5-DiCH₃)Ph	H	CH₃	H
237	CH	C	S	CH₂(4-O-CH₂C(=CH₂)CH₃)Ph	H	CH₃	H
238	CH	C	S	CH₂(2-OCH₂CH₃)Ph	H	CH₃	H

Bsp. Nr.	E₁	E₂	E₃	Alk Ar	R¹	R²	Z
239	CH	C	S	CH₂(2-O-Isopropyl)Ph	H	CH₃	H
240	CH	C	S	CH₂(Pyridin-2-yl)	H	CH₃	H
240a	CH	C	S	CH₂(3-OPh)Ph	H	CH₃	H
241	CH	C	S	CH₂(4-O-CH₂CH=C(CH₃)₂)Ph	CH₃	CH₃	H
242	CH	C	S	CH₂(3,4-OCH₂O-)Ph	CH₃	CH₃	H
243	CH	C	S	CH₂(3,4-Di(OCH₃))Ph	CH₃	CH₃	H
244	CH	C	S	CH₂(4-O-CH₂C(-CH₂)CH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
245	CH	C	S	CH₂(4-Isopropyl)Ph	CH₃	CH₃	H
246	CH	C	S	CH₂(3,5-Di(CH₃))Ph	CH₃	CH₃	H
247	CH	C	S	CH₂(2-OCH₂CH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
248	CH	C	S	CH₂(4-Ph)Ph	CH₃	CH₃	H
249	CH	C	S	CH₂(2-O-Isopropyl)Ph	CH₃	CH₃	H
387	CH	C	S	CH₂CH₂(3-Cl)Ph	H	CH₃	H
388	CH	C	S	CH₂CH₂(4-Cl)Ph	H	CH₃	H
389	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Cl)Ph	H	CH₃	H
390	CH	C	S	CH₂CH₂(4-Cl)Ph	CH₃	CH₃	H
391	CH	C	S	CH₂CH₂(3-Cl)Ph	CH₃	CH₃	H
392	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Cl)Ph	CH₃	CH₃	H
393	CH	C	S	CH₂CH₂(4-CF₃)Ph	H	CH₃	H
394	CH	C	S	CH₂CH₂(2-CF₃)Ph	H	CH₃	H
395	CH	C	S	CH₂CH₂(3-CF₃)Ph	H	CH₃	H
396	CH	C	S	CH₂CH₂(4-CF₃)Ph	CH₃	CH₃	H
397	CH	C	S	CH₂CH₂(2-CF₃)Ph	CH₃	CH₃	H
398	CH	C	S	CH₂CH₂(3-CF₃)Ph	CH₃	CH₃	H
399	CH	C	S	CH₂CH₂(2,4-DiF)Ph	H	CH₃	H
400	CH	C	S	CH₂CH₂(2,4-DiF)Ph	CH₃	CH₃	H
401	CH	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	CH₃	6F
402	CH	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	CH₃	6F
403	CH	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	CH₃	7F
404	CH	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	CH₃	7F
405	CH	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	CH₃	6F
406	CH	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	6F
407	CH	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	CH₃	7F
408	CH	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	7F
411	CH	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	CH₂CH₃	7F
412	CH	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	CH₂CH₃	7F
413	CH	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	CH₂CH₃	7F
414	CH	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	CH₂CH₃	7F
423	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Napthalin-1-yl)	H	CH₃	H

Bsp. Nr.	E₁	E₂	E₃	Alk Ar	R¹	R²	Z
425	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Napthalin-1-yl)	CH₃	CH₃	H
428	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Napthalin-2-yl)	H	CH₃	H
429	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Napthalin-2-yl)	CH₃	CH₃	H
434	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Furan-3-yl)	H	CH₃	H
435	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Furan-3-yl)	CH₃	CH₃	H
439	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Thiophen-3-yl)	H	CH₃	H
440	CH	C	S	CH₂CH₂(2-Thiophen-3-yl)	CH₃	CH₃	H
441	CH	C	S	CH₂Ph	H	CH(CH₃)₂	H
442	CH	C	S	CH₂CH₂Ph	H	CH(CH₃)₂	H
443	CH	C	S	CH₂(2-OCH₃)Ph	H	CH(CH₃)₂	H
444	CH	C	S	CH₂CH₂Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
444a	CH	C	S	CH₂Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
444b	CH	C	S	CH₂(2-OCH₃)Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
445	CH	C	S	CH₂CH₂Ph	H	C(CH₃)₃	H
446	CH	C	S	CH₂CH₂Ph	CH₃	C(CH₃)₃	H
460	N	C	S	CH₂CH₂Ph	H	CH₃	H
461	N	C	S	CH₂CH₂Ph	CH₃	CH₃	H
462	N	C	S	CH₂Ph	H	CH₃	H
463	N	C	S	CH₂(2-OCH₃)Ph	H	CH₃	H
464	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	CH₃	H
465	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
466	N	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	CH₃	H
467	N	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	CH₃	H
468	N	C	S	CH₂CH₂Ph	H	CH(CH₃)₂	H
469	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	CH(CH₃)₂	H
470	N	C	S	CH₂Ph	H	CH(CH₃)₂	H
471	N	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	CH(CH₃)₂	H
472	N	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	CH(CH₃)₂	H
473	N	C	S	CH₂Ph	CH₃	CH₃	H
474	N	C	S	CH₂(2-OCH₃)Ph	CH₃	CH₃	H
475	N	C	S	CH₂CH₂Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
476	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
477	N	C	S	CH₂Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
478	N	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	CH₃	H
479	N	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	CH₃	H
480	N	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
481	N	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
484	N	C	S	CH₂CH₂Ph	H	CH₂CH₂ CH₂CH₃	H

Bsp. Nr.	E₁	E₂	E₃	Alk Ar	R¹	R²	Z
486	N	C	S	CH₂CH₂Ph	CH₃	CH₂CH₂ CH₂CH₃	H
491	N	C	S	CH₂CH₂Ph	H	Cyclopentyl	H
492	N	C	S	CH₂CH₂Ph	CH₃	Cyclopentyl	H
493	N	C	S	CH₂Ph	H	Cyclopentyl	H
494	N	C	S	CH₂Ph	CH₃	Cyclopentyl	H
495	N	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	H	Cyclopentyl	H
496	N	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	CH₃	Cyclopentyl	H
497	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	Cyclopentyl	H
498	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	Cyclopentyl	H
501	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	CH₂CH₃	H
502	N	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	CH₂CH₃	H
503	N	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	CH₂CH₃	H
504	N	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	H	CH₂CH₃	H
506	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	CH₂CH₃	H
507	N	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	CH₂CH₃	H
508	N	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	CH₂CH₃	H
509	N	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	CH₃	CH₂CH₃	H
512	N	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	CF₃	H
514	N	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	CF₃	H
516	N	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	H	CF₃	H
518	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	CF₃	H
520	N	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	CH₃	CF₃	H
522	N	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	CF₃	H
524	N	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	CF₃	H
526	N	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	CF₃	H
533	C	C	S	CH₂CH₂Ph	H	benzofusioniert	9F
534	C	C	S	CH₂CH₂Ph	CH₃	benzofusioniert	9F
535	C	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	benzofusioniert	9F
537	C	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	H	benzofusioniert	9F
539	C	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	benzofusioniert	9F
541	C	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	benzofusioniert	9F
543	C	C	S	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	benzofusioniert	9F
545	C	C	S	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	CH₃	benzofusioniert	9F
547	C	C	S	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	benzofusioniert	9F
549	C	C	S	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	benzofusioniert	9F
568	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	2-CH₃	8F
569	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	2-CH₃	8F
570	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	2-CH(CH₃)₂	8F

Bsp. Nr.	E₁	E₂	E₃	Alk Ar	R¹	R²	Z
571	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	2-CH(CH₃)₂	8F
572	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	2-CH(CH₃)₂	H
573	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	2-CH(CH₃)₂	H
575	CH	CH=C	CH	CH₂CH₂Ph	H	3-CH₃	H
576	CH	CH=C	CH	CH₂CH₂Ph	CH₃	3-CH₃	H
577	CH	CH=C	CH	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	3-CH₃	H
578	CH	CH=C	CH	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	3-CH₃	H
580	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂Ph	H	2-CH₃	H
581	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂Ph	CH₃	2-CH₃	H
585	CH	CH=C	CH	CH₂Ph	H	3-H	8Cl
586	CH	CH=C	CH	CH₂CH₂Ph	H	3-H	8Cl
587	CH	CH=C	CH	CH₂CH₂Ph	CH₃	3-H	8Cl
588	CH	CH=C	CH	CH₂Ph	CH₃	3-H	8Cl
594	N	N	N	CH₂CH₂Ph	H	CH(CH₃)₂	H
595	N	N	N	CH₂CH₂Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
598	CH	C	S	(S,R)CH₂CH(OH)Ph	H	CH₃	H
599	CH	C	S	(S,S)CH₂CH(OH)Ph	H	CH₃	H
600	CH	C	S	(S,S)CH₂CH(OH)Ph	CH₃	CH₃	H
601	N	C	S	(S,R)CH₂CH(OH)Ph	H	CH(CH₃)₂	H
602	N	C	S	(S,S)CH₂CH(OH)Ph	H	CH(CH₃)₂	H
603	N	C	S	(S,S)CH₂CH(OH)Ph	CH₃	CH(CH₃)₂	H
609	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	2-CF₃	8F
610	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	2-CF₃	8F
611	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	2-CF₃	8F
612	CH	C=CH	CH	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	2-CF₃	8F

Die Verbindungsnummer entspricht der Beispielnummer im Beispielteil.

Die Verbindungen der Formel (Ib), die in Tabelle 2 aufgeführt sind, sind von besonderem Interesse:
Die Stereokonfiguration bezüglich des Kohlenstoffs der an Alk gebundenen Piperazingruppe ist "S", falls nichts anderes angegeben ist.

Tabelle 2

Bsp. Nr.	Alk-Ar	R¹	R²	Z
533	CH₂CH₂Ph	H	H	9F
534	CH₂CH₂Ph	CH₃	H	9F
535	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	H	H	9F
537	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	H	H	9F
539	CH₂CH₂(3-F)Ph	H	H	9F
541	CH₂CH₂(4-F)Ph	H	H	9F
543	CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph	CH₃	H	9F
545	CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph	CH₃	H	9F
547	CH₂CH₂(3-F)Ph	CH₃	H	9F
549	CH₂CH₂(4-F)Ph	CH₃	H	9F

Die Verbindungsnummer entspricht der Beispielnummer im Beispielteil.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen von Natur aus basisch sind, reagieren sie mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen. Für die therapeutische Brauchbarkeit, die hierin beschrieben ist, müssen die Salze der beanspruchten Verbindungen pharmazeutisch annehmbar sein. Säuren, die herkömmlich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure und dergleichen. Für weitere Details bezüglich pharmazeutisch annehmbarer Salze siehe Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 (1977). Salze, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können als Zwischenprodukte unter Bildung von anderen Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Besondere pharmazeutisch annehmbare Salze sind jene, die mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden.
Die Zwischenprodukte und Endprodukte, die hierin beschrieben sind, können durch die herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt werden, die dem Fachmann der organischen Chemie bekannt sind. Beispielsweise können die gut bekannten Techniken der Chromatographie, Umkristallisation, Destillation und Sublimation einzeln und sequenziell verwendet werden.
Allgemeine Syntheseverfahren
Verbindungen der Formel (I) der Erfindung können durch mehrere Verfahren hergestellt werden, die allgemein in der Technik der organischen Chemie bekannt sind. Die Ausgangsmaterialien, deren Herstellung nicht beschrieben ist, sind im Handel erhältlich oder können leicht durch bekannte Techniken aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Wie in Schema 1 gezeigt können die Verbindungen der Formel (I) bequem aus Verbindungen der Formel (IIa) hergestellt werden, indem die Schutzgruppe "ProG" vom Aminstickstoff des siebengliedrigen Rings des tricyclischen Ringsystems entfernt wird. Die Verfahren zur Einführung und Entfernung dieser Schutzgruppen sind in der Technik bekannt. Siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1981). Beispiele solcher ProG Gruppen umfassen Benzyl, Acetyl, t-Butoxycarbonyl, Methansulfonyl und dergleichen. Schema 1
Wie hierin verwendet steht "Pg" entweder für Wasserstoff oder eine Aminschutzgruppe ProG. Für die Beispiele, worin Pg für eine Aminschutzgruppe steht, kann das vorletzte Zwischenprodukt in die Verbindung der Formel (I) durch die Entfernung der Schutzgruppe umgewandelt werden. Im folgenden Text kann für die Zwischenprodukte, die eine Gruppe Pg enthalten, worin Pg für eine Aminschutzgruppe steht, die Schutzgruppe unter Bildung des ungeschützten Amins entfernt werden. Ähnlich kann für die Zwischenprodukte, worin Pg für Wasserstoff steht, eine Aminschutzgruppe in das Zwischenprodukt eingebaut werden.
Die Verbindungen der Formel (IIb), worin R¹ für Wasserstoff steht, können zu Verbindungen der Formel (IIc) umgewandelt werden, worin R¹ für C₁-C₄ Alkyl steht, das wahlweise mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder OCH₂CH₂OH substituiert ist. Die Umwandlung kann, wie dies in Schema 1a gezeigt ist, durch die Behandlung der Formel (IIb) mit einem Alkylierungsmittel erreicht werden. Alkylierungsmittel umfassen Alkylhalogenide und Alkylsulfonatester. Beispiele umfassen Methyliodid, 1-Brombutan, 2-Propylmethansulfonat und Bromethylmethylether. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base und eines Lösemittels ausgeführt. Die Base kann entweder eine organische Base sein, wie Pyridin oder Diisopropylethylamin oder eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat. Lösemittel umfassen Methanol, Ethanol, THF und DMF. Die Transformation kann auch durch die reduktive Alkylierung des Piperazins durch Behandlung mit einem Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen erreicht werden. Beispiele für geeignete Aldehyde umfassen Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd und dergleichen. Geeignete Ketone umfassen Aceton, Methylethylketon und dergleichen. Reduktive Alkylierungen werden oft unter katalytischen Hydrierungsbedingungen ausgeführt. Andere Reduktionsmittel umfassen Ameisensäure, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umwandlung kann auch durch Acylierung des Piperazinstickstoffs unter Bildung eines Amids und der Reduktion des Amids unter Bildung des alkylierten Piperazins erreicht werden. Beispiele für Acylierungsmittel umfassen Acylhalogenide, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Pivaloylchlorid und Cyclopropylcarbonylchlorid, Carbonsäureanhydride, wie Formylessigsäureanhydrid und Essigsäureanhydrid und Carbonsäuren in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol. Die entstehenden Amide können zu den tertiären Aminen mit Reduktionsmitteln reduziert werden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran. Schema 1a
Wie in Schema 2 gezeigt, können die Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung eines geeignet substituierten Piperazins der Formel (V) mit einem tricyclischen Zwischenprodukt der Formel (IV) hergestellt werden. "LG" steht für eine Abgangsgruppe, wobei Beispiele NH₂, Halogen, OY₁ oder SY₁ umfassen, worin Y₁ für Niederalkyl steht, wie Methyl, Ethyl oder Propyl oder optional substituiertes Phenyl oder OP(=O)R¹⁰. R¹⁰ kann für Morpholin stehen. Die Umsetzung kann bequemerweise unter Erhitzen in einem Lösemittel, wie DMSO, Toluol, DMF und N-Methylpyrrolidinon ausgeführt werden. Schema 2
Alternativ dazu können, wie es in Schema 3 gezeigt ist, tricyclische Amid- und Thioamidzwischenprodukte der Formel (VI), worin X₁ jeweils für O oder S steht, mit substituierten Piperazinen der Formel (V) unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel (II) reagieren. Diese Umsetzung wird bequemerweise in einem polaren Lösemittel ausgeführt und kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Lewissäure ausgeführt werden, wie TiCl₄. Schema 3
In Schema 4 können Verbindungen der Formel (Vlb), worin X₁ für S steht, aus Verbindungen der Formel (Via), worin X₁ für O steht, durch Behandlung mit einem dehyratisierenden, thiolisierenden Mittel in Gegenwart eines inerten Lösemittels hergestellt werden. Beispiele solcher dehydratisierenden, thiolisierenden Mittel umfassen P₂S₅ und Lawesson's Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid). Für eine Beschreibung des Lawesson's Reagenzes und dessen Verwendung siehe M.P. Cava und M.I. Levinson, Tetrahedron, 41, 5061 (1985). Schema 4
Wie in Schema 5 gezeigt, können tricyclische Zwischenprodukte der Formel (IV) aus den entsprechenden tricyclischen Amid- und Thioamidzwischenprodukten der Formel (VI) hergestellt werden. Die O-Alkylierung eines Amids der Formel (VIa) (X = O) liefert einen Iminoether der Formel (IV) (LG = OY₁). Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Meerwein Reagenz und Methylfluorsulfonat. Iminothioether der Formel (IV), worin LG für SY₁ steht, können durch S-Alkylierung von Thioamiden der Formel (Vlb) (X = S) hergestellt werden. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Alkylhalogenide, Alkylsulfonate, wie Methyltrifluormethansulfonat, Meerweinreagenz und Methylfluorsulfonat. Die Umsetzung eines Amids der Formel (IVa) (X = O) mit einem dehydratisierenden, halogenierenden Mittel liefert ein Iminohalogenid der Formel (IV), worin LG für eine Halogengruppe steht. Geeignete dehydratisierende, halogenierende Mittel umfassen POCl₃, SOCl₂, PCl₃, PCl₅, PBr₃, PPh₃/B₂, P(OPh)₃/I₂ und PPh₃/Mel. Schema 5
Die Verbindungen der Formel (IV), worin LG für NH₂, OY₁ oder SY₁ steht, können aus Verbindungen der Formel (VI), worin LG für Halogen steht, durch Umsetzung mit einem geeigneten Nukleophil, wie Ammoniak, einem Alkohol oder einem Thiol unter Bildung von Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, worin LG jeweils für NH₂, OY₁ oder SY₁ steht. Die Umsetzung kann bequemerweise in einem Lösemittel und unter basischen Bedingungen uasgeführt werden.
Wie in Schema 6 gezeigt, können Verbindungen der Formel (II) auch durch den Ringschluss eines Zwischenprodukts der Formel (XIIIa) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann durch die Behandlung eines Amids der Formel (XIIIa) mit einem Aktivierungsmittel in Gegenwart eines inerten Lösemittels bewirkt werden. Beispiele für solche Aktivierungsmittel umfassen TiCl₄, POCl₃, P₂S₅ und Lawesson's Reagenz. Schema 6
Gemäß Schema 7 können die Verbindungen der Formel (Via) durch Cyclisierung einer Aminverbindung der Formel (XIIIb) hergestellt werden, worin Y₂ für OY₁ oder NY₈Y₉ steht, worin Y₇, Y₈ und Y₉ unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl. Schema 7
Wie es in Schema 8 ersichtlich ist, können die Amine der Formel (XIIIb) aus Verbindungen der Formel (XIIIc) hergestellt werden. Das Symbol Y₃ steht für eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, wie NO₂, COOH und NHCOOY₄, worin Y₄ ein wahlweise substituiertes Alkyl sein kann, wie unter anderem Methyl, Ethyl, 2-Phenylethyl, t-Butyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Vinyl, Allyl oder eine optional substituierte Benzylgruppe, wie unter anderem Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl oder Diphenylmethyl. Schema 8
Falls Y₃ für NO₂ steht, führt die Behandlung der Verbindungen der Formel (XIIIc) unter reduzierenden Bedingungen zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIb). Beispiele für solche reduzierenden Bedingungen umfassen katalytische Hydrierungsbedingungen oder SnCl₂. Die Verbindungen der Formel (XIIIc), worin Y₃ für NHCOOY₄ steht, können zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIb) unter Bedingungen umgewandelt werden, die eine Entfernung der COOY₄ Gruppe erlauben. Falls Y₄ für optional substituiertes Alkyl steht, können solche Bedingungen eine Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen umfassen. Falls Y₄ für optional substituiertes Benzyl steht, liefert die Behandlung unter reduzierenden Bedingungen, vorzugsweise katalytische Hydrierungsbedingungen, die entstehende Verbindung der Formel (XIIIb). Falls Y₄ für t-Butyl steht, liefert die Behandlung mit Säure eine Verbindung der Formel (XIIIb). Falls Y₄ für 2,2,2-Trichlorethyl steht, ergeben reduzierende Bedingungen, vorzugsweise Zinkmetall in einem sauren Medium, eine Verbindung der Formel (XIIIb). Falls Y₄ für 2-(Trimethylsilyl)ethyl steht, ergibt die Behandlung mit Fluoridionen eine Verbindung der Formel (XIIIb).
Die Verbindungen der Formel (XIIIb) können auch durch eine Curtius Umlagerung der entsprechenden Verbindung der Formel (XIIIc) hergestellt werden, worin Y₃ für COOH steht. Die Curtius Umlagerung tritt durch thermische Umlagerung des Acylazids der Formel (XIIIc) auf, worin Y₃ für CON₃ steht, um ein Isocyanat der Formel (XIIIc) zu ergeben, worin Y₃ für NCO steht. Dieses Isocyanat kann entweder direkt oder über das Urethan, worin Y₃ für NHCO₂Y₄ steht, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (XIIIb) hydrolysiert werden.
Gemäß Schema 9 können Verbindungen der Formel (IVa), worin LG für NH₂ steht, durch Cyclisierung von Aminonitrilverbindungen der Formel (XIIId) hergestellt werden. Schema 9
Gemäß Schema 10 können Aminonitrilverbindungen der Formel (XIIId) aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIe) auf die Weise hergestellt werden, die für Schema 8 beschrieben ist. Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (XIIId) durch eine Curtius Umlagerung unter Bedingungen hergestellt werden, die auch für Schema 8 beschrieben sind. Schema 10
Wie in Schema 11 gezeigt, können die Verbindungen der Formel (XIIIc), worin alle Gruppen wie oben definiert sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIf) hergestellt werden, worin Y₃ für eine Gruppe steht, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann. Schema 11
Gemäß Schema 12 können Verbindungen der Formel (XIIIf), worin Y₃ für eine Gruppe steht, die zu einer wie oben definierten Aminogruppe umgewandelt werden kann und alle anderen Gruppen wie oben definiert sind, durch die Kupplung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (XIIIg) hergestellt werden. Solche Kupplungsreaktionen können unter Bedingungen ausgeführt werden, die herkömmlich zur Bildung von Amidbindungen verwendet werden können. Kupplungsreagenzien umfassen Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC). Schema 12
Wie in Schema 13 gezeigt, können Verbindungen der Formel (XIII), worin Y₃ für NH₂ oder eine Gruppe stehen kann, die wie oben beschrieben in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, Y₁₀ für Wasserstoff, CN, COOY₇ oder CONY₈Y₉ stehen kann, worin Y₇, Y₈ und Y₉ unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen können oder NY₈Y₉ für die Gruppe (XVI) steht, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XIV), worin Y₁₁ für eine Halogengruppe oder OSO₂CF₃ stehen kann, mit Verbindungen der Formel (XVa) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann unter basischen Bedingungen in einem polaren, aprotischen Lösemittel ausgeführt werden. Geeignete Basen umfassen NaH, KH, Kalium-tert-butoxid, Lithiumhydroxid und Cäsiumcarbonat. Geeignete Lösemittel umfassen DMF, N-Methylpyrrolidinon, DMSO und THF. Die Kupplung der Verbindungen der Formel (XIV) mit Verbindungen der Formel (XVa) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XIII) kann auch in Gegenwart eines Metallkatalysators ausgeführt werden. Bedingungen für diese Transformation können gefunden werden in Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046–2067 (1998), Wolff et al., Acc. Chem. Res. 31, 805–818 (1998), Yang und Buchwald, J. Organomet. Chem. 576, 125–146 (1999), US 6 271 225 A , US 6 455 542 A und den hierin zitierten Literaturangaben. Schema 13
Die Verbindungen der Formel (XIV) können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
Alternativ dazu können, wie dies in Schema 14 gezeigt ist, die Verbindungen der Formel (XIII), worin Y₃ für NH₂ oder eine Gruppe stehen kann, die wie oben beschrieben in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, Y₁₀ für Wasserstoff, CN, COOY₇ oder CONY₈Y₉ stehen kann, worin Y₇, Y₈ und Y₉ unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen können oder NY₈Y₉ für die Gruppe (XVI) steht und die anderen Gruppen wie oben definiert sind, auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (XIVa) mit Verbindungen der Formel (XV) hergestellt werden, worin Y₁₂ für eine Halogengruppe oder OSO₂CF₃ stehen kann. Diese Umsetzung kann unter basischen Bedingungen in einem polaren, aprotischen Lösemittel ausgeführt werden. Geeignete Basen umfassen NaH, KH, Kalium-tert-butoxid, Lithiumhydroxid und Cäsiumcarbonat. Geeignete Lösemittel umfassen DMF, N-Methylpyrrolidinon, DMSO und THF. Die Kupplung der Verbindungen der Formel (XIVa) mit Verbindungen der Formel (XV) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XIII) kann auch in Gegenwart eines Metallkatalysators ausgeführt werden. Die Bedingungen für diese Umwandlung können in Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046–2067 (1998), Wolff et al., Acc. Chem. Res. 31, 805–818 (1998) und Yang und Buchwald, J. Organomet. Chem. 576, 125–146 (1999) und den hierin zitierten Literaturangaben gefunden werden. Schema 14
Die Verbindungen der Formel (XIVa) können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
Gemäß Schema 15 kann eine Verbindung der Formel (Via) auch durch Cyclisierung von Isocyanat (XIIIh) unter sauren Bedingungen hergestellt werden. Isocyanat (XIIIh) kann aus Verbindungen der Formel (XIII), worin Y₁₀ für Wasserstoff steht und Y₃ für eine Aminogruppe steht, durch Umsetzung mit Ameisensäureanhydrid und einer Dehydratisierung des entstehenden Formamids mit einem Dehydratisierungsmittel, wie POCl₃ oder P₂O₅ hergestellt werden. Isocyanat (XIIIh) kann auch aus Verbindungen der Formel (XIII), worin Y₁₀ für Wasserstoff steht und Y₃ für COOH steht, durch Curtious Umlagerung hergestellt werden, wie dies vorher beschrieben ist. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel (IIb) auch durch Umsetzung des Harnstoffs (XIIIi) in Gegenart einer Lewissäure hergestellt werden. Der Harnstoff (XIIIi) kann durch Umsetzung von Isocyanat (XIIIh) mit einem Amin der Formel (V) hergestellt werden. Schema 15
In Schema 16 können die Verbindungen der Formel (VIc), worin der aromatische Ring für Thiazol steht, durch Cyclisierung des Zwischenprodukts der Formel (XVIII) mit einem dehydratisierenden, thiolisierenden Mittel hergestellt werden, wie P₂S₅ oder Lawesson's Reagenz. Die Verbindungen der Formel (VId), worin der aromatische Ring für einen Oxazolring steht, können durch Cyclisierung des Zwischenprodukts der Formel (XVIII) mit einem Dehydratisierungsmittel hergestellt werden, wie P₂O₅ oder PPh₃/Tf₂O. Schema 16
Gemäß Schema 17 werden die Verbindungen der Formel (XVIII) durch Acylierung eines Amins der Formel (XIX) hergestellt. Diese Umsetzung wird gewöhnlich durch die Behandlung der Formel (XIX) mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösemittel ausgeführt. Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (XIX) sind in der Technik bekannt, siehe beispielsweise Hagishita et al., Bioorg. Med. Chem., 5 (7), 1433–1446, (1997). Schema 17
Wie in Schema 18 gezeigt, können die Verbindungen der Formel (VIe), worin der A Ring für Pyrazol steht oder (VIf), worin der A Ring für Pyrimidin steht, auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XX) jeweils mit einem substituierten Hydrazin oder einem Amidin hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XX) werden hergestellt, wie dies in Roma et al., Farmaco, Ed. Sci., 38, 546–558 (1983) beschrieben ist. Schema 18
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVb) und Formel (XVc) sind in der Technik bekannt und variieren in Abhängigkeit der Art des aromatischen Rings A.
Der Fachmann erkennt, dass die Substituenten R² und Z in den Verbindungen der Formel (I) in den Vorläufermolekülen der Formeln (XIV), (XIVa), (XVb) und (XVc) vorkommen können. Alternativ dazu können diese Substituenten an jeder bequemen Stelle während der Synthese entweder durch den Ersatz eines Wasserstoffs (beispielsweise durch eine elektrophile, aromatische Substitutionsreaktion) oder durch Umwandlung eines existierenden Substituenten in die in den Verbindungen der Formel (I) vorkommenden Substituenten eingeführt werden. Beispiele für elektrophile aromatische Substitutionsreaktionen umfassen Halogenierung, Nitrierung, Friedel-Crafts Acylierung und elektrophile Trifluormethylierung unter Bedingungen, die in der Literatur beschrieben sind. Beispiele für die Umwandlung eines existierenden Substituenten in einen, der in der schließlichen Verbindung vorkommt, umfassen die Umwandlung eines Br Substituenten in einen Substituenten, wie SR¹¹ oder COR¹¹ durch Metallierung mit einem Organolithiumreagenz und die Umsetzung mit einem Elektrophil, wie R¹¹SSR¹¹ oder R¹¹COOMe. R¹¹ kann für C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Fluoralkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl stehen. Zusätzlich kann ein Br Substituent in einen optional substituierten aromatischen Ring durch Umsetzung mit einer optional substi tuierten Phenylborsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators umgewandelt werden. Viele andere solche Umwandlungen funktioneller Gruppen sind in der Literatur angegeben.
Allgemeine Verfahren und spezifische Beispiele der Synthese dieser Verbindungen können in den folgenden Literaturangaben gefunden werden:
Chakrabarti et al., J. Med. Chem., 23, 878–884 (1980),
Chakrabarti et al., J. Med. Chem., 23, 884–889 (1980),
Chakrabarti et al., J. Med. Chem., 25, 1133–1140 (1982),
Chakrabarti et al., J. Med. Chem., 32, 2573–2582 (1989),
Liegeois et al., J. Med. Chem., 36, 2107–2114, (1993),
Liegeois und Delarge, US 5 393 752 A (1995),
Chakrabarti und Hotten, EP 0 354 781 A (1990),
Bolton et al., WO 97 00 252 A (1997),
Chakrabarti et al. EP 0 027 390 B1 (1981),
Tehim et al., US 5 602 124 A (1998),
Tehim et al., US 5 824 676 A (1998),
Elingsfeld und Swybold, DE 2713573 (1978),
Gallemaers et al., Tetrahedron Lett., 693–694 (1976),
Durnow und Abele, Chem. Ber., 97, 3349–3353 (1964),
Klempier et al., J. Heterocyclic Chem., 29, 93–95 (1992).
In Schema 19 können die Verbindungen der Formel (XVd) durch regioselektive Nitrierung von 3-Brombenzothiophenverbindungen unter Bildung der 2-Nitro-3-brombenzothiophenverbindungen der Formel (XVe) hergestellt werden. Geeignete Nitrierungsbedingungen umfassen Salpetersäure (optional in Gegenwart einer anderen Säure, wie Trifluoressigsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure oder in Gegenwart eines inerten Lösemittels, wie Dichlormethan oder Wasser), rauchende Salpetersäure oder Natriumnitrit in Gegenwart einer Säure. Die Verdrängung der 3-Bromgruppe mit Cyanid kann unter Verwendung von CuCN in Gegenwart eines polaren Lösemittels erreicht werden, wie DMF oder N-Methylpyrrolidinon unter Bildung von Verbindungen der Formel (XVf). Die Reduktion der Nitrogruppe zum Amin kann durch Reduktionsmittel, wie SnCl₂/HCl, Zn/HOAc und Pd-C/H₂ unter Bildung von Verbindungen der Formel (XVd) erreicht werden, worin Pg für Wasserstoff steht. Eine Schutzgruppe kann anschließend eingeführt werden. Schema 19
Die Verbindungen der Formel (V) der Erfindung können aus den Verbindungen der Formel (XXIVb), wie dies in Schema 20 gezeigt ist, worin einer der Stickstoffe des Piperazinrings durch eine Aminschutzgruppe geschützt sein kann, durch Entfernung dieser Schutzgruppe hergestellt werden. In die ser Gleichung steht ProG₂ für eine Aminschutzgruppe. Beispiele für solche ProG₂ Gruppen umfassen Benzyl, Acetyl, t-Butoxycarbonyl, Methansulfonyl und dergleichen. Beispiele für zusätzliche ProG₂ Gruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung solcher Gruppen können in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1981) gefunden werden. Im folgenden Text steht Pg₂ entweder für Wasserstoff oder eine Aminschutzgrupe ProG₂. Im folgenden Text kann für jene Zwischenprodukte, die eine Gruppe Pg₂ enthalten, worin Pg₂ für eine Aminschutzgruppe steht, die Schutzgruppe unter Bildung des ungeschützten Amins entfernt werden. Ähnlich kann für jene Zwischenprodukte, worin Pg₂ für Wasserstoff steht, eine Aminschutzgruppe in das Zwischenprodukt eingeführt werden. Die Verfahren zur Einführung und Entfernung dieser Schutzgruppen sind in der Technik bekannt. Schema 20
Gemäß Schema 21 können die Verbindungen der Formel (XXIVa) der Erfindung aus Verbindungen der Formel (XXVa) durch Entfernung der Aminschutzgruppe ProG₁ hergestellt werden. Beispiele für solche ProG₁ Aminschutzgruppen umfassen Benzyl, Acetyl, t-Butoxycarbonyl, Methansulfonyl und dergleichen. Beispiele für zusätzliche ProG₁ Gruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung solcher Gruppen können in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. 1981 gefunden werden. Es ist ersichtlich, dass in einigen Fällen in den Verbindungen der Formel (XXVa) sowohl Pg₂ als auch ProG₁ für Schutzgruppen stehen, die unter denselben Reaktionsbedingungen entfernt werden können. In diesen Fällen führt die Schutzgruppenabspaltung an der Verbindung zu Verbindungen der Formel (V), worin R¹ für Wasserstoff steht. In Verbindungen der Formel (XXIVa) führt, falls Pg₂ für eine Aminschutzgruppe ProG₂ steht, die Alkylierung der Formel (XXIVa) zu Verbindungen der Formel (XXIV), worin R¹ für C₁-C₄ Alkyl steht, das optional mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, oder -OCH₂CH₂OH substituiert ist. Schema 21
In Schema 22 können die Verbindungen der Formel (XXV), worin alle Gruppen wie oben definiert sind, durch die Reduktion von entweder Ketopiperazin der Formel (XXVI) oder einem Diketopiperazin der Formel (XXVII) hergestellt werden. Pg₁ steht entweder für Wasserstoff, für C₁-C₄ Alkyl, das optional mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, oder -OCH₂CH₂OH substituiert ist oder für eine Aminschutzgruppe ProG₁. Geeignete Reduktionsmittel für diese Umwandlung umfassen Lithiumaluminiumhydrid und Boran. Verfahren zur Synthese von Ketopiperazinen und Diketopiperazinen sind in der Technik bekannt. Schema 22
Ferner können, wie dies in Schema 23 gezeigt ist, Verbindungen der Formel (XXVb), worin Alk für -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- und -CH₂CH₂CH₂CH₂- steht, aus einem geeignet geschützten 2-substituierten Piperazin der Formel (XXVIII) unter Verwendung entweder einer Heck Kupplungs-/Reduktions-Sequenz oder einer Hydroborierungs-/Suzukikupplungs-Sequenz hergestellt werden. In der Heck Kupplungs-/Reduktions-Sequenz liefert die Umsetzung der Formel (XXVIII) mit einem Arylhalogenid oder einem Aryltriflat in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators das ungesättigte Arylprodukt der Formel (XXIX). Für eine Beschreibung der Heck-Reaktion und deren Anwendung auf die organische Synthese siehe Whitcombe et al., Tetrahedron, 57, 7449–7476 (2001), Wolfgang A. Herrmann, Appl. Homogeneous Catal. Organomet. Compd., 2, 712–732, VCH, Weinheim, Germany (Herausgeber: Boy Cornils, Wolfgang A. Herrmann), (1996) und den hierin zitierten Referenzen. Die Reduktion der Verbindungen der Formel (XXIX) liefert Verbindungen der Formel (XXV b), m = 0 – 2. Geeignete Reduktionsbedingungen umfassen die katalytische Hydrierung. Schema 23
Die Hydroborierungs-/Suzukikupplungssequenz stellt ein zweites Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (XXVIII) in Verbindungen der Formel (XXV b) dar. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXVIII) mit einem Boran HBZZ', worin Z und Z' unabhängig für H, Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder Propyl oder Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy oder Propoxy stehen, liefert ein Organoboran der Formel (XXX). Geeignete Borane HBZZ' umfassen Boran, Trisiamylboran, Catecholboran und 9-Borabicyclo[3.3.0]nonan (9-BBN). Die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXX) mit einem Arylhalogenid oder Aryltriflat in Gegenwart eines geeigneten Katalysators liefert Verbindungen der Formel (XXVb). Für eine Beschreibung der Suzuki Reaktion und deren Anwendung in der organischen Synthese siehe Miyaura und Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457–2483, (1995) und die hierin zitierten Referenzen.
Die Verbindungen der Formel (XXVIII) (m=0) können durch das in Tsuda et al., J. Org. Chem., 55, 3388–3390 (1990) und Uozumi et al., J. Org. Chem., 58, 6826–6832 (1993) beschriebene Verfahren hergestellt werden.
In Schema 24 können Verbindungen der Formel (XXVIII) (m = 1,2) durch eine Alkylierung der Formel (XXXI) mit einem Allylhalogenid oder einem Homoallylhalogenid unter Bildung der Verbindung der Formel (XXXII) und einer Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung der Verbindungen der Formel (XXVIII) (m = 1,2) hergestellt werden. Schema 24
Der Fachmann erkennt, dass viele der vorher erwähnten Reaktionen in jeder bequemen Reihenfolge ausgeführt werden können. Ähnlich erkennt der Fachmann für die Verbindungen, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, dass die vorher erwähnten Reaktionen entweder mit reinen Isomeren oder einem Isomerengemisch ausgeführt werden können. Die Isomere können an jeder bequemen Stufe während der Synthese getrennt werden.
Pharmakologische Aktivität

Die Verbindungen der Formel (I) haben eine moderate bis hohe Bindeaktivität für mehrere Neurotransmitterrezeptoren und insbesondere die Dopaminrezeptoren. Daher hat der Fachmann der Neuropharmakologie und verwandten Fachgebiete die Dopaminrezeptorbindungsaktivität als indikativ für antipsychotische, insbesondere antischizophrene Eigenschaften erkannt. Siehe P. Seeman et al., Nature, 261, 717–718 (1976), P. Seeman, Synapse, 1, 133 (1987), H. Howard et al., 28, 39 (1993) und J. Schaus et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 33, 1 (1998). Die Klonierungsstudien haben derzeit 5 hautsächliche Dopaminrezeptorsubtypen gezeigt, die in zwei Hauptklassen fallen, D₁-ähnlich und D₂-ähnlich. Die D₁-ähnliche Klasse umfasst die D₁ und D₅ Subtypen und die D₂-ähnliche Klasse umfasst die D₂, D₃ und D₄ Subtypen. Die Tabelle 5 zeigt die relative Bindeaktivität von ausgewählten Verbindungen der Formel (I) für den D₂ Rezeptor. Das experimentelle Protokoll für den Test, der diese Daten generiert, ist der folgende Beispielabschnitt. Tabelle 3 Relative D₂ Rezeptorbindungsaktivität für Verbindungen der Formel (I)

Verbindung Nr.	Affinität K_i*	Verbindung Nr.	Affinität K_i*	Verbindung Nr.	Affinität K_i*	Verbindung Nr.	Affinität K_i*
59	+++	85	++++	178	+++	194	++++
61	++++	87	+++	179	++++	195	+++
69	+++	88	++++	180	++++	212	++++
70	++++	90	+++	181	+++	219	+++
71	++++	92	+++	182	+++	460	++++
72	+++	103	+++	183	+++	461	+++
75	++++	109	++++	184	+++	594	++++
76	++++	119	+++	185	+++	595	+++
77	+++	176	+++	186	++++
80	++++	177	+++	187	+++

*K_i ist im allgemeinen als Bindungsaffinitätskonstante (das heißt Dissoziationskonstante) eines unmarkierten Liganden in einem Bindungstest mit radioaktiven Liganden definiert. Siehe beispielsweise Neurotransmitter Rezeptor Binding, Second Edition, Herausgeber H.I. Yamamura, S.J. Enna und M.J. Kuhar, Rauen Press (1985).
*++++ = 10 nM, +++ = 10 – 100 nM, ++ = 100 – 1000 nM.

Unter Verwendung des relativen Ki Maßstabs der Tabelle 5 weist Clozapin eine ++ Affinität auf und Olanzapin eine +++ Affinität. Daher weisen viele der Verbindungen der Formel (I) eine D₂ Rezeptoraffinität auf, die größer als die von sowohl Clozapin als auch Olanzapin ist.
Ähnlich wie Clozapin und Olanzapin zeigen die Verbindungen der Formel (I) auch eine Affinität für den 5-HT₆ Rezeptor. Da Clozapin und Olanzapin eine größere Wirksamkeit bei der Behandlung von kognitiven Störungen von Schizophrenie aufweisen als typische Antipsychotika (Purdon et al., Arch. Gen. Psych., 57, 249 (2000)) und selektive 5-HT₆ Antagonisten bei den Modellen der kognitiven Verstärkung aktiv sind, ist diese Aktivität in einem antipsychotischen Arzneimittel erwünscht.
Viele atypischen Antipsychotika haben eine hohe Affinität für den 5-HT_2A Rezeptor. Forscher nehmen an, dass eine hohe Affinität für den 5-HT_2A Rezeptor bei der Behandlung der negativen Symptome von Schizophrenie und der Verhinderung von einigen der motorischen Nebenwirkungen hilft (H. Meltzer et al., J. Pharm. Exp. Ther. 25, 238 (1989)). Jedoch sind selektive 5-HT_2A Antagonisten keine effektiven Antipsychotika als Monotherapie. Daher ist ein 5-HT_2A Antagonismus wahrscheinlich unter den anderen Neurorezeptoraffinitäten einer überlegenen antipsychotischen Verbindung. Die Verbindungen der Formel (I) zeigen ein gewünschtes Niveau an 5-HT_2A Affinität.
Die Verbindungen der Formel (I) sind zur Behandlung von pathologischen psychologischen Zuständen, speziell Psychose, mit minimalen Nebenwirkungen brauchbar. Pathologische psychologische Zustände, die Psychose sind oder mit psychotischen Merkmalen assoziiert sein können, sind unter anderem die psychotischen Störungen, die charakterisiert wurden in DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, überarbeitete 4. Ausgabe, Textrevision (2000). Siehe auch DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe (1994). Das DSM-IV und das DSM-IV-TR werden durch die Arbeitsgruppe über Nomenklatur und Statistik der American Psychiatric Association erstellt und liefern Beschreibungen der diagnostischen Kategorien. Der Fachmann erkennt, dass es alternative Nomenklaturen, Nosologien und Klassifikationssysteme für pathologische psychologische Bedingungen gibt und dass diese Systeme sich mit dem medizinischen Fortschritt entwickeln. Beispiele für pathologische Zustände, die mit Psychose assoziiert sind, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, umfassen unter anderem Schizophrenie, Störung schizophrener Form, schizoaffektive Störung, Wahnstörung, kurze psychotische Störung, verteilte psychotische Störung, psychotische Störung aufgrund des allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierte psychotische Störung, schizotypische, schizoide, paranoide Persönlichkeitsstörung und nicht weiter spezifizierte psychotische Störung, siehe DSM-IV, Abschnitt: Schizophrenia and Other Psychotic Disorders, Seiten 273 bis 316.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von Depression und Stimmungsstörungen brauchbar, die in DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe (1994) Abschnitt: Mood Disorders, Seiten 317 bis 392 gefunden werden. Die Störungen umfassen unter anderem Stimmungsstörungen, wie größere Depressionsepisoden, manische Episode, gemischte Episode, hypomanische Episode, Depressionsstörungen, wie größere Depressionsstörung, dysthyme Störung, nicht weiter spezifizierte Depressionsstörung, bipolare Störung, wie bipolare Störung I, bipolare Störung II, cyclothme Störung, nicht weiter spezifizierte bipolare Störung, andere Stimmungsstörungen, wie Stimmungsstörung aufgrund allgemeiner medizinischer Zustände, Substanz-induzierte Stimmungsstörung, nicht weiter spezifizierte Stimmungsstörung und Stimmungsstörung, wie mild, moderat und schwer ohne psychotische Merkmale, schwer mit psychotischen Merkmalen, in partieller Remission, in vollständiger Remission, mit katatonischen Merkmalen, mit melancholischen Merkmalen, mit atypischen Merkmalen und mit Postpartumbeginn.
Der Fachmann erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von depressiven Episoden sehr brauchbar sind, die mit bipolaren Störungen assoziiert sind, der Behandlung von manischen Episoden, die mit bipolaren Störungen assoziiert sind, wie unter anderem der Behandlung von akuten manischen Episoden, die mit bipolarer Störung I assoziiert sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von kognitiven Störungen, altersbedingter kognitiver Störung, milder kognitiver Beeinträchtigung, postconcussionaler Störung, milder neurokognitiver Störung, Angst (insbesondere einschließlich generalisierter Angststörung, Panikstörung und obsessiv-kompulsiver Störung) und Migräne (einschließlich Migränekopfschmerz). Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei der Behandlung von Substanzentzug (einschließlich Substanzen, wie Opiate, Nikotin, Tabakprodukte, Alkohol, Benzodiazepine, Kokain, Sedativa, Hypnotika, Koffein usw.). Andere Zustände, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, umfassen unter anderem Demenz, Demenz mit Verhaltensstörungen, Bewegungsstörungen, Persönlichkeitsstörungen, Borderlinepersönlichkeitsstörungen, pervasive Entwicklungsstörungen, Essstörungen, prämenstruelle Dysphoriestörung, Tickstörungen, Sexualstörungen, Delirium, Übelkeit, Substanz-bezogene Störungen, Impulskontrollstörungen, postpsychotische Depressionsstörung der Schizophrenie, einfache verschlechternde Störung (einfache Schizophrenie), leichte Depressionsstörung, wiederholte, kurze Depressionsstörung und gemischte Angst-Depressionsstörung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung der kognitiven Defizite brauchbar, die mit der obigen Liste assoziiert sind, wie unter anderem psychologische Zustände, wie Schizophrenie, Stimmungsstörungen und andere psychotische Störungen.
Eine wirksame Menge kann leicht durch den betreuenden Diagnostiker als Fachmann durch die Verwendung bekannter Techniken und durch Beobachtung von Ergebnissen bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Menge oder Dosis werden mehrere Faktoren durch den betreuenden Diagnostiker in Betracht gezogen, wie unter anderem: Die Art des Säugers, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand, die spezifische Erkrankung oder Störung, das Ausmaß oder die Involvierung oder die Schwere der Erkrankung oder Störung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die im einzelnen verabreichte Verbindung, die Verabreichungsart, die Bioverfügbarkeitscharakteristiken der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosierungsplan und die Verwendung von begleitender Medikation und andere relevante Umstände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen weiten Dosierungsbereich wirksam, aber die tatsächlich verabreichte Dosis hängt von dem zu behandelnden Zustand ab. Während die exakte Dosis durch die Beurteilung des behandelnden Gesundheitsspezialisten verabreicht wird, können typischer bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 0,25 mg bis 100 mg am bevorzugtesten 0,25 mg bis 50 mg pro Tag verwendet werden. Normalerweise ist eine Dosierung pro Tag ausreichend, obwohl verteilte Dosen verabreicht werden können. Beispielsweise ist zur Behandlung von psychotischen Störungen ein Dosisbereich von 0,1 mg bis 500 mg, vorzugsweise 0,25 mg bis 100 mg pro Tag geeignet.
Bei der Auswahl des geeigneten Dosierungsplans für Patienten, die an psychotischen Zuständen leiden, können Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (I) als Wirkstoff enthalten, formuliert werden, um eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach einer Verabreichung an den Patienten zu erreichen. In Abhängigkeit des Verabreichungsverfahrens können die Zusammensetzungen als Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verwendung oder Injektionslösungen oder Zäpfchen zur parenteralen Verwendung formuliert werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis 0,1 mg bis 500 mg, gewöhnlicher 0,25 mg bis 100 mg des Wirkstoffs enthält.
Eine bevorzugte Formulierung der Erfindung ist eine Kapsel oder eine Tablette, die 0,1 bis 500 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Eine weitere bevorzugte Formulierung ist eine Injektion, in der die Einheitsdosierungsform 0,1 mg bis 500 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel umfasst. Eine anhaltend freisetzende Formulierung ist auch eine bevorzugte Formulierung.
Pharmazeutische Formulierungen
Während es möglich ist, eine Verbindung der Formel (I) ohne zusätzliche Inhaltsstoffe einem behandlungsbedürftigen Patienten zu verabreichen, ist es wesentlich erwünschter, eine solche Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu verabreichen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthalten, liefern eine Kontrolle der Dosierung und der Absorbtionsgeschwindigkeit in den Körper und die Stabilität des Produkts beim Transport und der Lagerung. Ferner sind pharmazeutische Formulierungen für den zu behandelnden Patienten annehmbarer und erhöhen so die Kompliance mit einem Behandlungsprogramm. Solche Zusammensetzungen umfassen zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und sind aufgrund des Vorkommens der Verbindungen der Formel (I) hierin wertvoll und neu. Die Formulierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen ist eine Wissenschaft für sich, über die viel veröffentlicht wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen durch im wesentlichen jedes Verfahren der Technik formuliert werden, einschließlich unter anderem den unten beschriebenen Verfahren.
Die gewöhnlichen Formulierungsverfahren, die in der pharmazeutischen Wissenschaft verwendet werden, und die gewöhnlichen Zusammensetzungstypen können verwendet werden, einschließlich Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenteralen Lösungen, intranasalen Sprays oder Pulver, Pastillen, Zäpfchen, Transdermalpflaster und Suspensionen. Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen insgesamt etwa 0,5 bis etwa 50 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel I in Abhängigkeit der gewünschten Dosen und dem Typ der zu verwendenden Zusammensetzung. Die Menge der Verbindung wird jedoch am besten als die wirksame Menge definiert, die die Menge jeder Verbindung ist, welche einem behandlungsbedürftigen Patienten die erforderliche Dosis liefert. Die Zusammensetzungen können nach Bequemlichkeit und Ökonomie ausgewählt und formuliert werden. Jede Verbindung kann in jeder gewünschten Form der Zusammensetzung formuliert werden. Eine Diskussion der unterschiedlichen Zusammensetzungen wird bereitgestellt, wonach einige typische Formulierungen folgen.
Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Einfüllen der richtigen Menge des Gemisches in Kapseln hergestellt. Die gewöhnlichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverisierte Substanzen, wie verschiedene Stärkearten, pulverisierte Cellulose, speziell kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche essbare Pulver.
Tabletten werden durch direktes Verpressen, Nassgranulierung oder Trockengranulierung hergestellt. Ihre Formulierungen umfassen gewöhnlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Zerfallshilfsmittel, wie auch die Verbindung. Typische Verdünnungsmittel sind unter anderem Stärkearten, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und pulverisierter Zucker. Pulverisierte Cellulosederivate sind auch brauchbar. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen, wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummis sind auch verwendbar, einschließlich Akaziengummi, Naphth, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Polyethylenglycol, Ethylcellulose und Wachse können auch als Bindemittel dienen.
Ein Gleitmittel ist in einer Tablettenformulierung erforderlich, um die Tablette und die Körner vor dem Festkleben in der Speiseröhre zu bewahren. Das Gleitmittel wird aus schmierigen Feststoffen ausgewählt, wie Talkum, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen.
Tablettenzerfallshilfsstoffe sind Substanzen, die quellen, wenn sie nass werden, um die Tablette aufzubrechen und den Wirkstoff freizusetzen. Sie umfassen Stärkearten, Tonerden, Cellulosen, Algine und Gummis. Insbesondere können Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverisierter natürlicher Schwamm, Kationenaustauscherharze, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe und Carboxymethylcellulose beispielsweise verwendet werden, wie auch Natriumlaurylsulfat.
Enterische Formulierungen werden oft verwendet, um einen Wirkstoff vor den starken Säuren des Magens zu schützen. Solche Formulierungen werden durch Überziehen einer festen Dosierungsform mit einem Polymerfilm erzeugt, der in sauren Umgebungen unlöslich und in basischen Umgebungen löslich ist. Beispielsgemäße Filme sind Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethyicellulosephtalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat.
Tabletten werden oft mit Zucker als Geschmack und Versiegelung oder mit filmbildenden Schutzmitteln überzogen, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Die Verbindungen können auch als Kautabletten formuliert werden, wobei man große Mengen an angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung verwendet, wie es derzeit gut etablierte Praxis ist. Sofort auflösende tablettenähnliche Formulierungen werden jetzt auch häufig verwendet, um sicherzustellen, dass der Patient die Dosierungsform konsumiert und um die Schwierigkeit beim Schlucken fester Objekte zu vermeiden, die manche Patienten belästigt.
Wenn es gewünscht ist, die Kombinationen als Zäpfchen zu verabreichen, können die gewöhnlichen Grundlagen verwendet werden. Cacaobutter ist eine übliche Zäpfchengrundlage, die durch die Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann, um deren Schmelzpunkt leicht anzuheben. Wassermischbare Zäpfchengrundlagen, die insbesondere Polyethylenglycole mit verschiedenen Molekulargewichten umfassen, werden ebenfalls häufig verwendet.
Transdermalpflaster wurden in den letzten Jahren aufgrund technologischer Fortschritte bei den Matrixzusammensetzungen populär. Typischerweise weisen sie eine harzartige Zusammensetzung auf, worin die Arzneimittel sich lösen oder teilweise lösen, die mit der Haut durch einen Film in Kontakt gehalten wird, der die Zusammensetzung schützt. Es tauchten in diesem Feld kürzlich viele Patente auf. Andere kompliziertere Pflasterzusammensetzungen werden auch verwendet, insbesondere die mit einer mit Poren gelochten Membran, durch die die Arzneimittel durch osmotische Wirkung gepumpt werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Aspekte dieser Erfindung aber sollen nicht beschränkend sein. Die in diesen Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen stimmen mit den in der derzeitigen chemischen Literatur verwendeten wie dem Journal of the American Chemical Society und Tetrahedron Letters und der derzeitigen Literatur oder anderen wissenschaftlichen Disziplinen, wie sie geeignet sind, überein.
Chemische Verbindungen
Beispiel 1
3-(S)-Phenethylpiperazin-2,5-dion
Es werden nacheinander Glycinmethylesterhydrochlorid (4,51 g, 35,9 mmol), 1-Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (8,23 g, 42,9 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (5,81 g, 43,0 mmol) und Triethylamin (10,0 ml, 71,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-phenyl-buttersäure (10,0 g, 35,8 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und konzentriert. Es erfolgt eine Aufteilung des Rückstands zwischen Ethylacetat und wässrigem 2 N HCl (100 ml). Die organische Phase wird mit 10 % K₂CO₃ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von (2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-phenylbutyrylamino)essigsäuremethylester als klares Öl (12,3 g, 98 %) konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,45 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 4,16 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H).
Trifluoressigsäure (30 ml) wird zu (2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-phenylbutyrylamino)essigsäuremethylester (14,4 g) gegeben. Es wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter Bildung von (2-Amino-4-(S)-phenylbutyrylamino)essigsäuremethylestertrifluoracetat als bernsteinfarbenes Öl konzentriert.
¹H NMR (D₂O): δ 2,09 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,82 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 7,13-7,28 (m, 5H).
Methanol (200 ml) und Et₃N (30 ml) werden zu dem rohen Trifluoracetatsalz gegeben und die Lösung wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden beginnen sich weiße Kristalle zu bilden. Der Rückfluss wird für weitere 2 Stunden fortgesetzt und dann wird in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Die Kristalle werden mit kaltem MeOH und Hexan unter Bildung der Titelverbindung als weiße Kristalle (6,6 g, 74 %) gewaschen.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1,97 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 7,13-7,32 (m, 5H), 8,03 (bs, 1H), 8,32 (bs, 1H).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen als (S)-Isomer hergestellt und isoliert, mit der Ausnahme, wie dies unten angegeben ist.

Nr	ArAlk	Daten
2	CH₂(4-CH₃)Ph	Smp. 252–253°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,34 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 4H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 219 (100).
3	CH₂(3-CH₃)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,22 (s, 3H), 2,76 (d, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,32 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,91-6,95 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 219 (100).

4	CH₂(2-F)Ph	Smp. 227°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,99 (m, 2H), 3,15 (d, 1H), 3,36 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,91-7, 36 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 223 (100).
5	CH₂(3-F)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,87 (dd, 1H), 2,98 (d, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,06 (m, 1H), 6,93-7,04 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 223 (100).
6	CH₂(4-F)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,87 (dd, 1H), 2,88 (d, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,38 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 7,07 (t, 2H), 7,14 (dd, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 223 (100).
7	CH₂(2-Cl)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 0,08 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 8,06 (s, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 239 (100), 241 (36).
8	CH₂(3-Cl)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,90 (dd, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,49 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), MS (APCl) m/z (relative Intensität) 239 (100), 241 (36).
9	CH₂(4-Cl)Ph	Smp. 259–262°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,89 (dd, 1H), 3,01 (d, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,46 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), MS (APCl) m/z (relative Intensität) 239 (100), 241 (36).
10	CH₂(3-CF₃)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,98 (dd, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,46 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 7,43-7,60 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 273 (100).
11	CH₂(2-CF₃)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 3,06 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,89 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 273 (100).
12	CH₂(2-OCH₃)Ph	Smp. 222–224°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,90 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,21 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 235 (100).
13	CH₂(3-OCH₃)Ph	Smp. 204–206°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,86 (dd, 1H), 2,86 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,41 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 235 (100).
14	CH₂(4-OCH₃)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,73 (d, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 235 (100).
15	CH₂(3,4-diCl)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,86 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 273 (100), 275 (60).

16	CH₂(Indol-3-yl)	Smp. 262–271°C, ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,74 (d, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,21 (d, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 244 (100).
17	CH₂(Thiophen-2-yl)	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 3,00 (dd, 1H), 3,07 (d, 1H), 3,28 yl) (dd, 1H), 3,45 (d, 1H), 4,05 (t, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 211 (100).
18	CH₂(Benzo(b)thiophen-3-yl)	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 3,04 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,29 phen-3-yl) (dd, 1H), 3,37 (d, 1H), 4,08 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), MS (APCl) m/z (relative Intensität) 261 (100).
20	CH₂(Naphthalin-1-yl)	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 3,11 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,07 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 255 (100).
21	CH₂(Naphthalin-2-yl)	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,83 (d, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,36 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,80-7,91 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), MS (APCl) m/z (relative Intensität) 255 (100).
23	CH₂(3,5-Di-F)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,90 (dd, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,61 (dd, 1H), 4,09 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensitäz) 241 (100).
23a	CH₂(4-Ph)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,94 (dd, 1H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,43 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,94 (bs, 1H), 8,20 (bs, 1H).

Beispiel 24
2-(S)-Phenethylpiperazin
3-(S)-Phenethylpiperazin-2,5-dion (2,5 g, 11 mmol) wird portionsweise zu Lithiumaluminiumhydrid (1,75 g, 46 mmol) in THF (46 ml) gegeben. Die entstehende Suspension wird für eine Stunde am Rückfluss erhitzt und auf 0°C gekühlt. Natriumsulfatdecahydrat wird vorsichtig zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört und das Gemisch wird für weitere drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Die Feststoffe werden mit THF mehrere Male gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, konzentriert und der Rückstand wird mit THF/Pentan unter Bildung von 2-(S)-Phenethylpiperazin als weiße Kristalle (1,9 g, 90%) umkristallisiert. Smp. 114–115°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,58-1,70 (m, 2H), 2,41 (dd, 1H), 2,58-3,02 (m, 8H), 7,16-7,30 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 191 (100).

Gemäß einem ähnlichen Verfahren zu Beispiel 24 und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Piperazine als (S)-Isomer hergestellt und isoliert, mit der unten angegebenen Ausnahme.

Nr	ArAlk	Daten
25	CH₂Ph	Smp. 65–67°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,47-2,57 (m, 2H), 2,67-3,00 (m, 7H), 7,16-7,30 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 177 (100).
26	CH₂(4-Ph)Ph	Smp. 129–134°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,51-2,59 (m, 2H), 2,68-3,03 (m, 7H), 7,23 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), MS (ESI pos) m/z (relative Intensität) 253,3 (100).
33	CH(Naphthalin-1-yl)	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,58-2,67 (m, 2H), 2,82 (ddd, 1H), 2,85-2,95 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,07 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 227 (100).
34	CH(Naphthalin-2-yl)	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,57 (dd, 1H), 2,65-2,99 (m, 7H), 3,02 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 3H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 227 (100).
35	CH₂(3-F)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,57-2,46 (ddd, 1H), 2,81-2,65 (m, 4H), 3,02-2,82 (m, 4H), 7,00-6,88 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 1H), MS (APCl) m/z (relative Intensität) 195,3 (100).
36	CH₂(2-F)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,49 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,98-2,84 (m, 3H), 3,02-2,82 (m, 4H), 7,09-6,97 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 195,3 (100).
37	CH₂(3-CF₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,50 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,81-2,69 (m, 3H), 2,98-2,83 (m, 4H), 7,54-7,36 (m, 4H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 245,3 (100).
38	(R)-CH₂Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,47-2,57 (m, 2H), 2,67-3,00 (m, 7H), 7,16-7,30 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 177 (100).
39	CH₂(3-CH₃)Ph	Smp. 58–63°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,33 (s, 3H), 2,50 (ddd, 2H), 2,67 (dd, 1H), 2,94-2,70 (m, 5H), 2,98 (dd, 1H), 7,06-6,97 (m, 3H), 7,19 (t, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 191,3 (100).
40	CH₂(Indol-3-yl)	Smp. 45–58°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,54 (dd, 1H), 3,02-2,63 (m, 7H), 3,06 (dd, 1H), 7,05 (bs, 1H), 7,11 (dt, 1H), 7,18 (dt, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,06 (bs, 1H).
41	CH₂(Benzo(b)thiophen-3-yl)	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,57 (dd, 1H), 2,99-2,76 (m, 7H), 3,08 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,82-7,70 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 233,2 (100).
42	CH₂(4-F)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,46 (ddd, 2H), 2,63 (dd, 1H), 2,84-2,67 (m, 3H), 2,95-2,85 (m, 3H), 6,98-6,92 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 195,3 (100).

43	CH₂(4-OCH₃)Ph	Smp. 76–80°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,45 (ddd, 2H), 2,61 (dd, 1H), 2,82-2,65 (m, 3H), 2,91-2,85 (m, 2H), 2,94 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,81 (d, 2H), 7,09 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 207,3 (100).
46	CH₂(4-CH₃)Ph	Smp. 64–68°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,32 (s, 3H), 2,47 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 4H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 191 (100).
47	CH₂(4-Cl)Ph	Smp. 77–81°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,45 (ddd, 2H), 2,61 (dd, 1H), 2,82-2,65 (m, 3H), 2,91-2,85 (m, 2H), 2,94 (dd, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,09 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 211,3 (100).
48	CH₂(2-OCH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,49 (dd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,80-2,68 (m, 3H), 2,98-2,87 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,90-6,83 (m, 2H), 7,23-7,12 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 207,3 (100).
49	CH₂(3-OCH₃)Ph	Smp. 57–61°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,49 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,78-2,65 (m, 3H), 2,94-2,79 (m, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,81-6,74 (m, 3H), 7,21 (ddd, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 207,3 (100).
50	CH₂(2-Cl)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,53 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,99-2,83 (m, 5H), 7,27-7,14 (m, 3H), 7,38-7,35 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 211 (100), 213 (36).
51	CH₂(3-Cl)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,49 (dd, 1H), 2,51 (dd, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,99-2,78 (m, 4H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 211 (100), 213 (38).
52	CH₂(3,4-Di-Cl)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,49 (dd, 1H), 2,97-2,73 (m, 7H), 3,00 (dd, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H). MS (APCl) Einlass (relative Intensität) 245 (100).
53	CH₂(Thiophen-2-yl)	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,49 (dd, 1H), 2,51 (dd, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,99-2,78 (m, 4H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 183 (100).
55	CH₂(2-CF₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,53-2,46 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 3H), 2,96-2,84 (m, 5H), 7,31 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,63 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 245,3 (100).
57	CH₂(3,5-Di-F)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,48 (ddd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,72-2,78 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 3H), 6,67 (t, 1H), 6,73 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 213 (100).

Beispiel 58
2-(S)-(4-Brombenzyl)piperazin
Eine 1 M Lösung aus BH₃ × THF (183 ml, 183 mmol) wird tropfenweise zu 3-(S)-(4-Brombenzyl)piperazin-2,5-dion (6,5 g, 23 mmol) in 100 ml trockenem THF bei Umgebungstemperatur gegeben. Es wird für eine Stunde gerührt und dann am Rückfluss für zwei Tage erhitzt und auf 0°C gekühlt. Eine 12 % Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure wird langsam zugegeben und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird isoliert, mit Ethylacetat und Hexan gewaschen und unter Bildung des Di hydrobromidsalzes als weißer Feststoff getrocknet. Zu diesem Feststoff wird gesättigtes Natriumbicarbonat in Wasser gegeben und es wird mit einer Lösung aus Dichlormethan und Isopropylalkohol (75/25) extrahiert. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung der Titelverbindung (4,3 g, 73 %) als weißes Pulver eingedampft: Smp. = 91–93°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ 2,45-2,52 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H), 2,68-2,75 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 3 H), 7,08 (d, 2H), 7,42 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 255 (100), 257 (100). Beispiel 59 2-Methyl-10-(S)-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Eine Suspension aus 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (466 mg, 1,75 mmol) und 2-(S)-Phenethylpiperazin (1,0 g, 5,3 mmol) in DMSO (2,5 ml) und Toluol (10 ml) wird am Rückfluss für 48 Stunden erhitzt. Das Toluol wird unter Vakuum vergedampft und die entstehende Lösung wird in Wasser (10 ml) gegossen. Der entstehende braune Feststoff wird durch Blitzchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) unter Bildung von 2-Methyl-10-(3-(S)-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen als gelber Feststoff (478 mg, 65 %) gereinigt. Smp. 75–84°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,76 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,60 (dd, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H).
MS (APCl) m/z (relative Intensität): 403 (100).

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 59 ähnlich ist und unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials werden die folgenden Verbindungen als das (S)-Isomer hergestellt und isoliert, mit der Ausnahme, wie sie unten angegeben ist:

Nr	ArAlk	Daten
61	CH₂Ph	Smp. 169–170°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,26 (s, 3H), 2,61 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,71-2,87 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 3H), 3,99 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 389 (100), 70 % Ausbeute.
62	CH₂(4-O-CH₂CH=C(CH₃)₂Ph	Smp. 86–97°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,74 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,04-2,92 (m, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,89-6,84 (m, 3H), 6,96 (dt, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,13 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 473,5 (100), 34 % Ausbeute.
63	CH₂(3,4-OCH₂O-)Ph	Smp. 123–130°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,26 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,04-2,92 (m, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 5,94 (d, 2H), 6,21 (dd, 1H), 6,61 (dt, 1H), 6,68 (dt, 1H), 6,77-6,73 (m, 2H), 6,87 (ddd, 1H), 6,97 (ddd, 1H), 7,02 (dd, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 433,5 (100), 43 % Ausbeute.
64	CH₂(3,4-Di-OCH₃)Ph	Smp 127–139°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,26 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,04-2,92 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,83-6,73 (m, 3H), 6,87 (dt, 1H), 6,97 (dt, 1H), 7,02 (dd, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 449,5 (100), 47 % Ausbeute.
65	CH₂(4-iPr)Ph	Smp. 78–83°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (d, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,79-3,02 (m, 5H), 3,98 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,14-7,18 (m, 4H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 431 (100), 66 % Ausbeute.
66	CH₂(4-OPh)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,27 (s, 3H), 2,61 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,86 (ddd, 1H), 2,93-3,05 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,94-7,02 (m, 5H), 7,10 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,33 (t, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 481 (100). Das Produkt wird als oranges Pulver isoliert.
67	CH₂(Naphthalin-2-yl)	Smp. 101–119°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,32 (s, 3H), 2,70-2,88 (m, 3H), 2,98 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (m, 3H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 439 (100), 27 % Ausbeute.

68	CH₂(Naphthalin-1-yl)	Smp. 106–116°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,30 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,94-3,06 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,09 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 439 (100), 36 % Ausbeute.
69	CH₂(4-CH₃)Ph	Smp 92–101°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,26 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,86-2,74 (m, 2H), 3,03-2,91 (m, 3H), 4,00 (bd, 1H), 4,10 (bd, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 6,96 (dt, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,12 (m, 4H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 403,3 (100), 80 % Ausbeute.
70	CH₂(3-CH₃)Ph	Smp 80–97°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,26 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,87-2,74 (m, 2H), 3,03-2,93 (m, 3H), 3,96 (bd, 1H), 4,41 (bd, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 6,96 (dt, 1H), 7,06-7,00 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 403,3 (100). 55 % Ausbeute.
71	CH₂(2-F)Ph	Smp. 84–102°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,24 (s, 3H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,10-2,92 (m, 3H), 4,02 (t, 2H), 4,96 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H), 6,96 (dt, 1H), 7,11-6,99 (m, 3H), 7,26-7,19 (m, 2H), MS (APCl) m/z (relative Intensität) 407,4 (100), 64 % Ausbeute.
72	CH₂(3-F)Ph	Smp. 87–99°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,26 (s, 3H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 3H), 3,98 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,21-6,19 (m, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 7,04-6,91 (m, 5H), 7,30-7,24 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 407,4 (100), 54 % Ausbeute.
73	CH₂(4-F)Ph	Smp. 86–99°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,23 (s, 3H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 3,12-2,91 (m, 3H), 3,97 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,97 (bs, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,85 (dt, 1H), 7,01-6,92 (m, 4H), 7,19-7,14 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 407,4 (100), 73 % Ausbeute.
74	CH₂(2-CF₃)Ph	Smp. 103–108°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,25 (s, 3H), 2,67 (dd, 1H), 2,72-2,82 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,93-3,07 (m, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,67 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 457 (100), 54 % Ausbeute.
75	CH₂(2-OCH₃)Ph	Smp 95–109°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,23 (s, 3H), 2,66 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 3,09-2,93 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,06-3,98 (m, 2H), 4,98 (bs, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,92-6,84 (m, 3H), 6,96 (dt, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,22 (dt, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 419,4 (100). 54 % Ausbeute.

76	CH₂(3-OCH₃)Ph	Smp. 96–109°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,24 (s, 3H), 2,64-2,91 (m, 4H), 3,12-3,01 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,01 (bd, 1H), 4,09 (bd, 1H), 5,06 (bs, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,89-6,75 (m, 4H), 6,95 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,21 (dt, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 419,4 (100), 25 % Ausbeute.
77	CH₂(4-OCH₃)Ph	Smp 85–98°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,23 (s, 3H), 2,56 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,81 (dt, 1H), 3,02-2,91 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,98 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,98 (bs, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,87-6,80 (m, 3H), 6,94 (dt, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 419,5 (100), 17 % Ausbeute.
78	CH₂(3,4-Di-Cl)Ph	Smp 108–114°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,85 (ddd, 1H), 2,93-3,03 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,94-7,03 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 457 (100), 459 (68). 48 % Ausbeute.
79	CH₂(Indol-3-yl)	Smp 146–158°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,16 (s, 3H), 2,84-2,68 (m, 3H), 3,05-2,88 (m, 3H), 3,17-3,07 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,14 (bs, 1H), 5,07 (bs, 1H), 6,15 (bs, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,26 (bs, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 428,4 (100), 55 % Ausbeute.
80	CH₂(Thiophen-2-yl)	Smp. 95–104°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,27 (s, 3H), 2,68 (dd, 1H), 2,84-2,90 (m, 2H), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,98 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,04 (bs, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,17 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 395 (100), 10 % Ausbeute.
81	CH₂(Benzo(b)thiophen-3-yl)	Smp. 115–124°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,20 (s, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,05-2, 85 (m, 4H), 3,22-3,14 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,97 (bs, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,85 (dt, 1H), 6,95 (dt, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 445,4 (100), 28 % Ausbeute.
82	CH₂(3-O-i-Pr-Ph)	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,33 (dd, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,55-3,01 (m, 7H), 3,98 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,77 (m, 3H), 6,87 (t, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,21 (t, 1H). MS (ESI) m/z (relative Intensität) 447 (100). Das Produkt wird als gelber Feststoff isoliert.
83	(R)-CH₂Ph	Smp. 84–98°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,26 (s, 3H), 2,61 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,71-2,87 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 3H), 3,99 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 389 (100), 83 % Ausbeute.

84	CH₂(2,4-Di-OCH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,24 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,84 (ddd, 1H), 2,91-3,04 (m, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,99-4,03 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,06 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 449 (100). Das Produkt wird als gelber Feststoff isoliert.
85	CH₂-(4-Cl)Ph	Smp. 91–108°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,26 (s, 3H), 2,61 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 3H), 3,99 (bd, 1H), 4,07 (bd, 1H), 4,95 (bs, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 6,97 (dt, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 423,4 (100), 63 % Ausbeute.
86	CH₂(2-Cl)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,24 (s, 3H), 2,65-3,14 (m, 7H), 3,99-4,05 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 423 (100), 425 (39). Es werden 200 mg des Produkts erhalten.
87	CH₂(3-Cl)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,28 (s, 3H), 2,58-3,04 (m, 5H), 3,98 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 3H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 423 (100), 425 (39).
88	CH₂(3,5-Di-F)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,27 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,77 (dd, 1H), 2,83-3,06 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,01 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 425 (100). 10 mg Produkt.
89	CH₂(3-CF₃)Ph	Smp. 105–117°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,24 (s, 3H), 2,68-2,73 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 457 (100).

Beispiel 90 2-Methyl-10-(4-methyl-3-(S)-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen

Wässriges 37 % Formaldehyd (45 μl, 0,55 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-Methyl-10-(3-(S)-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (200 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 2 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (159 mg, 0,75 mmol) wird zugegeben. Die Suspension wird für 30 Minuten gerührt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gestoppt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (90:10) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (143 mg, 67 %) gereinigt. Smp. 87–91 °C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (ddd, 1H), 2,58 (ddd, 1H), Beispiel 91 (S)-2-Methyl-10-(4-methyl-3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
(S)-2-Methyl-10-(4-methyl-3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen wird in Ethylacetat gelöst und Hydrochloridsalz wird zugegeben, bis die Titelverbindung als das Dihydrochloridsalz als gelber Festsstoff ausfällt. Smp. 225°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 417. Analyse für C₂₅H₃₀Cl₂N₄S (0,3 H₂): Berechnet: C 60,67, H 6,23, N 11,32. Gefunden: C 60,76, H 6,17, N 11,13.

Gemäß einem zu Beispiel 90 ähnlichen Verfahren und unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials werden die folgenden Verbindungen als die freie Base und als das (S)-Isomer hergestellt und isoliert, mit der unten angegebenen Ausnahme:

Nr	ArAlk	Daten
92	CH₂Ph	Smp. 94–97°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,12 (s, 3H), 2,36-2,48 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,79 (ddd, 1H), 2,92 (ddd, 1H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,14-7,29 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 403 (100), 346 (80), 93 % Ausbeute.

93	CH₂(4-O-CH₂CH=CH₂)Ph	Smp. 97–108°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,12 (s, 3H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,43 (dd, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,90 (dt, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,49 (dt, 2H), 4,94 (bs, 1H), 5,30-5,25 (m, 1H), 5,43-5,36 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,10-5,98 (m, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,86-6,78 (m, 3H), 6,95-6,91 (m, 2H), 7,05 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 459,4 (39), 665,5 (100). 71 % Ausbeute.
94	CH₂(Pyridin-2-yl)	Smp. 94–102°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,18 (s, 3H), 2,44 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,76 (dt, 1H), 2,95-2,84 (m, 2H), 3,23 (ddd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 4,95 (bs, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,84 (ddd, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,57 (dt, 1H), 8,55 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 311,3 (100), 404,3 (74). 82 % Ausbeute.
95	(R)CH₂Ph	Smp. 64–82°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,12 (s, 3H), 2,36-2,48 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,79 (ddd, 1H), 2,92 (ddd, 1H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,14-7,29 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 403 (100), 346 (80), 87 % Ausbeute, 89 % Ausbeute.
100	CH₂(Naphthalin-2-yl)	Smp. 89–102°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1,70 (bs, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,80-6,92 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,73-7,83 (m, 3H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 453 (100), 71 % Ausbeute.
101	CH₂(Naphthalin-1-yl)	Smp. 98–116°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,87 (bs, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,80-2,94 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 5,72 (bs, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,80-6,92 (m, 3H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,07 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 453 (100), 58 % Ausbeute.
102	CH₂(4-CH₃)Ph	Smp 81–93°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,12 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,45-2,35 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,92 (dt, 1H), 3,23-3,09 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 4,00 (bd, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,96 (bs, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 4H), MS (APCl) m/z (relative Intensität) 417,4 (100), 73 % Ausbeute.
103	CH₂(3-CH₃)Ph	Smp 67–83°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,31 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,47-2,36 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,25-3,06 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,99-3,88 (m, 1H) 4,89 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 5H), 7,19-7,10 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 417,3 (100), 74 % Ausbeute.

104	CH₂(2-F)Ph	Smp. 69–81°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,14 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53-2,38 (m, 3H), 2,95-2,82 (m, 2H), 3,26-3,17 (m, 2H), 3,58 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,58-6,54 (m, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 4H), 7,21-7,14 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 421,3 (100), 94 % Ausbeute.
105	CH₂(3-F)Ph	Smp. 74–88°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,16 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,52-2,39 (m, 3H), 2,82 (dd, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 6,98-6,82 (m, 6H), 7,26-7,18 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 421,3 (100), 81 % Ausbeute.
106	CH₂(4-F)Ph	Smp. 76–84°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,08 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45-2,23 (m, 3H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,86 (dt, 1H), 3,07 (d, 1H), 3,22-3,07 (m, 1H), 3,52 (bd, 1H), 3,90 (bd, 1H), 5,05-4,79 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 4H), 7,08-7,02 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 421,4 (100), 81 % Ausbeute.
107	CH₂(3-CF₃)Ph	Smp 88–105°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,11 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,60-2,38 (m, 3H), 2,96-2,78 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 2H), 3,59 (bd, 1H), 3,92 (bd, 1H), 4,92 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,96-6,82 (m, 3H), 7,50-7,36 (m, 4H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 471,3 (100), 57 % Ausbeute.
108	CH₂(2-CF₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,14 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,64 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 471 (100), 58 % Ausbeute.
109	CH₂(2-OCH₃)Ph	Smp 81–93°C: ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,12 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,92 (dt, 1H), 3,25-3, 16 (m, 2H), 3,57 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,96 (bd, 1H), 4,89 (s, 1H), 5,98 (bs, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,87-6,81 (m, 3H), 6,95-6,91 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (dt, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 433,4 (100), 73 % Ausbeute.
110	CH₂(3-OCH₃)Ph	Smp 70–82°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,13 (s, 3H), 2,48-2,37 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,23-3,11 (m, 2H), 3,62 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,98 (d, 1H), 4,90 (bs, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,77-6,69 (m, 3H), 6,85 (ddd, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 7,18 (t, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 433,3 (100), 68 % Ausbeute.
111	CH₂(4-OCH₃)Ph	Smp 74–88°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,10 (s, 3H), 2,44-2,29 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,74 (dd, 1H), 2,89 (dt, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,16 (ddd, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,97 (d, 1H), 4,90 (bs, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,84-6,76 (m, 3H), 6,93-6,89 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 433,3 (50), 242,5 (100), 74 % Ausbeute.

112	CH₂(3,4-di-Cl)Ph	Smp. 87–94°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,17 (s, 3H), 2,38-2,50 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,82-2,93 (m, 2H), 3,08 (ddd, 1H), 3,24 (ddd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,32 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 471 (100), 473 (62), 54 % Ausbeute.
113	CH₂(Indol-3-yl)	Smp. 138–156°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1,90 (s, 3H), 2,43 (dt, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,67-2,51 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,94 (bd, 1H), 3,31-3,17 (m, 2H), 3,74 (bd, 1H), 3,98 (bd, 1H), 4,94 (bs, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,16 (dt, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,18 (bs, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 442,4 (100), 63 % Ausbeute.
114	CH₂(Thiophen-2-yl)	Smp. 85–87°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,20 (s, 3H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,79-2,85 (m, 2H), 2,90 (ddd, 1H), 3,18 (ddd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,79-7,00 (m, 5H), 7,13 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 409 (100), 53 % Ausbeute.
115	CH₂(Benzo(b)thiophen-3-yl)	Smp. 84–97°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1,99 (s, 3H), 2,46 (dt, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,97-2,85 (m, 2H), 3,26 (t, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,88 (bs, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,83 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 459,3 (100), 82 % Ausbeute.
118	CH₂(2-Cl)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,14 (s, 3H), 2,34-2,67 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,22 (ddd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,12-7,19 (m, 3H), 7,36 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 437 (100), 439 (39).
119	CH₂(3-Cl)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,16 (s, 3H), 2,42-2,48 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,24 (ddd, 1H), 3,57 (ddd, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 3H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 437 (100), 439 (44).
120	CH₂(4-Cl)Ph	Smp. 64–77°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,16 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,51-2,33 (m, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,90 (dt, 1H), 3,19 (ddd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,97 (bd (1H), 4,91 (bs, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 437 (100), 439 (44).

121	CH₂(4-OPh)Ph	Smp. 94–101°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,17 (s, 3H), 2,48-2,38 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (dt, 1H), 3,14 (d, 1H), 3,23 (t, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,94 (d, 1H), 5,10-4,91 (m, 1H), 6,08 (bs, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 6,98-6,88 (m, 6H), 7,14-7,05 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 495,7 (100), 80 % Ausbeute.
122	CH₂(3-OPh)Ph	Smp. 89–93°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,14 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,80 (bs, 1H), 2,93 (d, 1H), 3,14 (d, 1H), 3,28 (bs, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,90-6,82 (m, 3H), 7,01-6,91 (m, 5H), 7,09 (ddd, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 495,4 (100), 94 % Ausbeute.
123	CH₂(3-O-i-Pr)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,29 (dd, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,40 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,90 (dt, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,72 (m, 3H), 6,84 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,16 (t, 1H). MS (ESI) m/z (relative Intensität) 461 (100). Das Produkt wird als gelber Feststoff isoliert.
124	CH₂(2,4-di-OCH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,12 (s, 3H), 2,31-2,47 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,91 (ddd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 4,94 (s, 3,58 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,36-6,45 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,91-6,97 (m, 3H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 463 (100). Das Produkt wird als gelber Feststoff isoliert.

Beispiel 125 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ylamin

Es wird 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (6 g, 22,6 mmol) in einem 5:1 Gemisch aus Dichlormethan und kommerziellem 7 N Ammoniak-Methanol gelöst, und mit einem halben Volumen an 5 N wässrigem Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammten organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als oranger Feststoff konzentriert.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,10-7,80 (br, 1H), 7,30-6,90 (br, 2H), 6,80-6,65 (m, 3H), 6,59 (br dd, 1H, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,52 (br s, 1H), 2,22 (br s, 3H). Beispiel 126 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (5,2 g, 19,5 mmol) wird in Wasser aufgeschlämmt und 1 N Natriumhydroxid (19,5 ml, 19,5 mmol) wird zugegeben. Methanol wird zum Vereinfachen des Rührens zugegeben und es wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden durch Silicagelchromatographie mittels 7 N Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid (5 %) als Eluent unter Bildung der Titelverbindung (4,13 g, 92 %) gereinigt.
Beispiel 127 und Beispiel 127 a
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin
(R)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin
Wasserfreies Tetrahydrofuran (4,5 l) wird zu einem 10 l Flanschhalskolben gegeben, der mit einem Rührstab und einem Rührblatt, einem Thermometer und Stickstoffeinlaß- und -auslassröhrchen ausgestattet ist, gegeben. Der Flüssigkeitskörper wird mit trockenem Stickstoffgas (Eislassröhrchen weist ein gesintertes Ende zur maximalen Gasverteilung auf) für 1 h gewaschen und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)chloroformaddukt (26,0 g, 34,8 mmol) wird zugegeben. Isopropylphosphit (67,8 ml, 0,275 mol) wird in einer Portion zu dem Gemisch immer noch unter Stickstoff gegeben und gerührt. Nach 5 Minuten erhellt sich die Farbe von purpurfarben zu bernsteinfarben. Diebenzylethylendiamin (322,0 g, 1,34 mol) wird in einer Portion zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von cis-1,4-Diacetoxy-2-buten (214 mg, 1,34 mol) über 15 Minuten und es wird unter Stickstoff für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum bei 40°C entfernt und das restliche Öl wird in Diethylether (2,5 l) gelöst und mit wässrigem 1 N Natriumhydroxid (2 × 2 l) extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit Diethylether (2 ×) gewaschen und mittels 5 N wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Diethylether (3 ×) extrahiert. Die Etherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40°C zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silica (1,17 kg) mittels 1 % Methanol/Ether) Dichlormethan kann ebenfalls verwendet werden) ergibt ein blaßgelbes Öl (377,35 g, 96 %). ¹H NMR und Massenspektrum stimmen mit dem Produkt überein.
Das Gemisch der Isomere wird in Ethylacetat (3670 ml) gelöst und portionsweise zu einer heißen Lösung aus (S)-(+)-Mandelsäure (385 g, 2 Äquivalente) in Ethylacetat (3850 ml) gegeben, ausgehend von 72°C. Das Gemisch wird auf 0°C abgeschreckt und mit Kristallen (die vorher aus einer früheren Auftrennung erhalten wurden) angeimpft. Das Gemisch wird über Nacht in einen Gefrierschrank (–20°C) gegeben. Der kristalline Feststoff wird von den Seiten des Kolbens abgekratzt und das Gemisch kann sich auf 0°C erwärmen. Der Feststoff wird trocken isoliert. Das Material wird im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute = 252,6 g, weißer kristalliner Feststoff des S-Mandelsäuresalzes des (R)-1‚4-Dibenzyl-2-vinylpiperazins.
Das Filtrat wird im Vakuum bei 40°C zur Trockne eingedampft, um ein bernsteinfarbenes Öl zu erhalten. Das Filtrat wird in Dichlormethan (2 l) gelöst und die Lösung wird mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (2 l + 1 l), Kochsalzlösung (1 l) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und im Vakuum bei 45°C unter Bildung der gewonnenen freien Base zur Trockne eingedampft. Dann wird weiter durch Vakuum getrocknet. Die wässrigen Flüssigkeiten werden mit Dichlormethan zur weiteren Gewinnung jeglicher freien Base (207,6 g) extrahiert. Eine chirale HPLC zeigt daß das Material aus einem 85:15 Isomerenverhältnis zugunsten des gewünschten Isomers besteht.
(R)-(–)Mandelsäure (216 g, 1,42 mol) und Ethylacetat (2,5 l) werden zu einem 10 Liter Flanschhalskolben, der mit einem Rührstab und einem Rührblatt, einem Thermometer und einem Wasserkühler ausgestattet ist, gegeben und die Suspension wird auf 60°C erwärmt. Eine Lösung der freien Base (207,6 g, 0,71 mol) wird in Ethylacetat (500 ml) gegeben und kann auf Raumtemperatur abkühlen und wird in einen Gefrierschrank über Nacht gegeben (bei 35°C fangen die Feststoffe an auszufällen). Der kristalline Feststoff wird durch Filtration isoliert und trocken gezogen. Dann wird im Vakuum bei Raumtemperatur weiter getrocknet (290,34 g).
Dann wird aus heißem Ethylacetat (2,3 l) bei 70°C umkristallisiert. Diese Lösung kann auf Raumtemperatur über Nacht nach dem Animpfen abkühlen. Eine Filtration und Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur ergibt das R-Mandelsäuresalz des (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazins aus dem die freie Base hergestellt werden kann (225,44 g). Eine chirale HPLC zeigt: 98,74 % + 1,26 %.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,20-7,35 (m, 10H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,15-5,30 (q, 2H), 3,85-3,95 (d, 1H), 3,40-3,45 (s, 2H), 3,00-3,10 (d, 1H), 2,80-2,90 (t, 1H), 2,55-2,60 (d, 3H), 1,95-2,10 (m, 3H).
Beispiel 128
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)piperazin
9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (62,6 ml, 31,3 mmol, 0,5 M in THF) und (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,29 g, 7,83 mmol) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 18 Stunden werden Triphenylphosphin (657 mg, 2,50 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (362 mg, 0,31 mmol) und 2-Brompyridin (1,12 ml, 11,7 mmol) zugegeben. Es wird 3 M NaOH (6,4 ml, 19,3 mmol) langsam zugegeben und es zeigt sich eine Gasentwicklung. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, 5 N HCl (50 ml) wird zugegeben und es wird für 1 Stunde gerührt. Es wird mit 0,2 N HCl verdünnt, mit Diethylether extrahiert und die Diethyletherextrakte werden verworfen. Es wird 5 N NaOH zu der sauren wässrigen Lösung bis pH 12–14 gegeben. Es wird mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid (0,5 %–3 %) als Eluent unter Bildung der Titelverbindung (2,3 g, 79 %) gereinigt. Smp. 83–86°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 372 (M + 1). Analyse berechnet für C₂₅H₂₉N₃: C 80,82, H 7,87, N 11,31. Gefunden: C 80,56, H 7,60, N 11,30.
Beispiel 129
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-pyridin-4-yl-ethyl)piperazin
Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren in Beispiel 128, aber unter Verwendung von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (71,4 ml, 35,7 mmol, 0,5 M in THF), (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,61 g, 8,92 mmol), Triphenylphosphin (749 mg, 2,86 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (413 mg, 0,36 mmol), 4-Brompyridinhydrochlorid (2,60 g, 13,4 mmol) und 3 M NaOH (10,4 ml, 31,2 mmol) unter Bildung der Titelverbindung (1,87 g, 56 %). Smp. 96–98°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z 372 (M + 1). Analyse berechnet für C₂₅H₂₉N₃: C 80,82, H 7,87, N 11,31. Gefunden: C 80,80, H 7,99, N 11,18.
Beispiel 130
(S)-2-(2-Pyridin-2-yl-ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)piperazin (2,86 g, 7,69 mmol) wird in Ethanol (50 ml) gelöst. Ammoniumformiat (2,43 g, 38,5 mmol) und Palladium (430 mg, 5 Gewichtsprozent auf Kohle) werden zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach 6 Stunden 40 Minuten wird das Palladium auf Kohle filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (5 %–15 %) als Eluent unter Bildung der Titelverbindung (1,1 g, 75 %) gereinigt. Smp. 83–87°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 192 (M + 1). Analyse berechnet für C₁₁H₁₇N₃: C 69,07, H 8,96, N 21,97. Gefunden: C 68,84, H 8,85, N 21,65.
Beispiel 131
(S)-2-(2-Pyridin-4-yl-ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-pyridin-4-yl-ethyl)piperazin (2,14 g, 5,76 mmol) wird in Ethanol (40 ml) gelöst. Ammoniumformiat (2,18 g, 34,6 mmol) und Palladium (430 mg, 5 Gewichtsprozent auf Kohle) werden zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach 6 Stunden 30 Minuten wird das Palladium auf Kohle filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (5 %–15 %) als Eluent unter Bildung von 945 mg (86 %) der Titelverbindung gereinigt. Smp. 113–116°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 192 (M + 1). Analyse berechnet für C₁₁H₁₇N₃: C 69,07, H 8,96, N 21,97. Gefunden: C 69,08, H 8,77, N 21,81. Beispiel 132 (S)-2-Methyl-10-(3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulentrihydrochlorid
(S)-2-(2-Pyridin-2-yl-ethyl)piperazin (470 mg, 2,46 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (282 mg, 1,23 mmol), Toluol (8 ml) und DMSO (2 ml) werden vereinigt. Es wird auf 110°C erhitzt. Nach 41 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird mittels Silicagelchromatographie mittels 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %) als Eluent unter Bildung von 270 mg gereinigt. Es wird wieder durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2 %–5 %) als Eluent unter Bildung der freien Base gereinigt. Es wird als das Trihydrochloridsalz aus Ethylacetat und Ethanol unter Bildung der Titelverbindung (20 g, 40 %) kristallisiert. Smp. 220–224°C Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 404 (M + 1). Analyse berechnet für C₂₃H₂₅N₅S × 2,7 HCl: C 55,03, H 5,56, N 13,95. Gefunden: C 55,33, H 5,59, N 13,81. Beispiel 133 (S)-2-Methyl-10-(3-(2-pyridin-4-yl-ethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulentrihydrochlorid
(S)-2-(2-Pyridin-4-yl-ethyl)piperazin (889 mg, 4,65 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (533 mg, 2,32 mmol), Toluol (12 ml) und DMSO (3 ml) werden vereinigt. Es wird auf 110°C erhitzt. Nach 72 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2 %–4 %) als Eluent unter Bildung der freien Base gereinigt. Es wird als das Trihydrochloridsalz aus Ethylacetat und Ethanol unter Bildung der Titelverbindung (486 mg, 52 %) kristallisiert. Smp. 234–239°C Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 404 (M + 1). Analyse berechnet für C₂₃H₂₅N₅S × 3 HCl: C 53,86, H 5,50, N 13,65. Gefunden: C 53,71, H 5,79, N 13,37.
Beispiel 134
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(4-fluorphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,0 g, 6,84 mmol) und 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 6 Stunden 30 Minuten werden 1-Fluor-4-iod-benzol (2,3 g, 10,26 mmol), (287,0 mg, 1,09 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (158,0 mg, 0,14 mmol) und 3 N NaOH (5,6 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird Ethanolamin (10,0 ml) zugegeben und das Gemisch wird mit Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Das gelbe Öl wird in Essigsäure/Methanol (1:9) gelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Die Säule wird mit Methanol gefolgt von 2 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung gewaschen. Smp. 79–82°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 389,4 (M + 1).
Beispiel 135
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(3-fluorphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,0 g, 6,84 mmol) und 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden 1-Fluor-3-iodbenzol (2,3 g, 10,26 mmol), Triphenylphosphin (287,0 mg, 1,09 mmol), Tetrakistriphenylphosphin)palladium(0) (158,0 mg, 0,14 mmol) und 3 N NaOH (5,6 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird Ethanolamin (10,0 ml) zugegeben und das Gemisch wird mit Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Ethylacetat/Hexan (5:95) unter Bildung eines gelben Öls gereinigt. Das gelbe Öl wird in Essigsäure/Methanol (1:9) gelöst und auf eine SCX Säure gegeben. Die Säule wird mit Methanol gefolgt von 2 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung gewaschen. Smp. 69–71 °C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 389,4 (M + 1).
Beispiel 136
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(2-fluorphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinyl-piperazin (2,0 g, 6,84 mmol) und 9-Borabicyclo-[3.3.1]nonan (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden 1-Fluor-2-iodbenzol (2,3 g, 10,26 mmol), Triphenylphosphin (287,0 mg, 1,09 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (158,0 mg, 0,14 mmol) und 3N NaOH (5,6 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird Ethanolamin (10,0 ml) zugegeben und das Gemisch wird mit Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Ethylacetat/Hexan (5:95) unter Bildung eines gelben Öls gereinigt. Das gelbe Öl wird in Essigsäure/Methanol (1:9) gelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Die Säule wird mit Methanol gefolgt von 2 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung gewaschen: Smp. 62–66°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 389,4 (M + 1).
Beispiel 137
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(4-fluorphenyl)ethylpiperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(4-fluorphenyl)ethyl)piperazin (1,94 g, 4,99 mmol), Ammoniumformiat (1,57 g, 24,95 mmol), 5 % Pd/C (241,1 mg) und Ethanol (50 ml) werden vereinigt und das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden 30 Minuten wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration durch Celite entfernt. Das Filtrat wird zu einem Rückstand reduziert und in 1 N NaOH gelöst. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), ge trocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (80:20) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt. Smp. 112–114°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 209,3 (M + 1). Analyse für C₁₂H₁₇FN₂: Berechnet: C 69,20, H 8,23, N 13,45. Gefunden: C 68,97, H 8,14, N 13,21.
Beispiel 138
(S)-2-(2-(3-Fluorphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(3-fluorphenyl)ethyl)piperazin (1,96 g, 5,04 mmol), Ammoniumformiat (1,59 g, 25,18 mmol), 5 % Pd/C (243,3 mg) und Ethanol (50 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden 30 Minuten wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration durch Celite entfernt. Das Filtrat wird zu einem Rückstand reduziert und auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (80:20) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (443,8 mg, 78 %) gereinigt. Smp. 95–99°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 209,3 (M + 1). Analyse für C₁₂H₁₇FN₂: Berechnet: C 69,20, H 8,23, N 13,45, gefunden: C 69,13, H 8,40, N 13,28.
Beispiel 139
(S)-2-(2-(2-Fluorphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(2-fluorphenyl)ethyl)piperazin (1,06 g, 2,73 mmol), Ammoniumformiat (861,0 mg, 13,66 mmol), 5 % Pd/C (132,0 mg) und Ethanol (50 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden 30 Minuten wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration durch Celite entfernt. Das Filtrat wird zu einem Rückstand reduziert und auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (80:20) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (443,8 mg, 78 %) gereinigt. Smp. 94–99°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 209,3 (M + 1). Analyse für C₁₂H₁₇FN₂: Berechnet: C 69,20, H 8,23, N 13,45, gefunden: C 69,20, H 8,26, N 13,57.
Beispiel 140
(S)-2-Phenethylpiperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-phenethylpiperazin (5,15 g, 13,90 mmol), Ammoniumformiat (4,38 g, 69,49 mmol), 5 % Pd/C (672,5 mg) und Ethanol (100 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration durch Celite entfernt. Das Filtrat wird zu einem Rückstand reduziert und durch Silicagelchromatographie mittels Dichlormethan/7 N Ammoniak in Methanol/(90:10) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt: Smp. 116–119°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 191,2 (M + 1). Analyse für C₁₂H₁₈N₂: Berechnet: C 75,74, H 9,53, N 14,72, gefunden: C 75,90, H 9,57, N 14,59.
Beispiel 141
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,0 g, 6,84 mmol) und 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 6 Stunden und 30 Minuten wird 1-Iod-4-methoxybenzol (2,4 g, 10,26 mmol), Triphenylphosphin (287,0 mg, 1,09 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (158,0 mg, 0,14 mmol) und 3 N NaOH (5,6 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird Ethanolamin (10,0 ml) zugegeben und das Gemisch wird mit Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Ethylacetat/Hexan (5:95) unter Bildung eines gelben Öls gereinigt. Das gelbe Öl wird in Essigsäure/Methanol (1:9) gelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Die Säule wird mit Methanol gefolgt von 7 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung gewaschen: Smp 88–91°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 401,4 (M + 1).
Beispiel 142
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(3-methoxyphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,0 g, 6,84 mmol) und 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 6 Stunden und 30 Minuten werden 1-Iod-3-methoxybenzol (2,4 g, 10,26 mmol), Triphenylphosphin (287,0 mg, 1,09 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (158,0 mg, 0,14 mmol) und 3 N NaOH (5,6 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird Ethanolamin (10,0 ml) zugegeben und das Gemisch wird mit Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Ethylacetat/Hexan (5:95) unter Bildung eines gelben Öls gereinigt. Das gelbe Öl wird in Essigsäure/Methanol (1:9) gelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Die Säule wird mit Methanol gefolgt von 7 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung gewaschen. Smp. 73–75°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 401,4 (m + 1).
Beispiel 143
1,4-Dibenzyl-2-styrylpiperazin
1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (200,0 mg, 0,68 mmol), Styrol (142,5 mg, 1,37 mmol), Bis(tricyclohexylphosphin)benzylidenruthenium(IV)dichlorid (168,8 mg, 0,21 mmol) und Dichlormethan (8 ml) werden vereinigt und am Rückfluss gerührt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und zu einem Rückstand reduziert. Die Titelverbindung wird durch LC/MS: Massenspektrum (Ionenspray) beobachtet: m/z = 369,1 (m + 1). R_f = 0,49 (Hexan/Ethylacetat (40:60)).
Beispiel 144
1,4-Dibenzyl-2-styrylpiperazin
Tri-o-tolylphosphin (1,05 g, 3,46 mmol), Palladiumacetat (175 mg, 0,78 mmol), Triethylamin (3,26 ml, 23,4 mmol), Jodbenzol (2,74 ml, 24,5 mmol), 1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (3,26 g, 11,1 mmol) und Acetonitril (50 ml) werden in einem verschließbaren Gefäß vereinigt und mit Stickstoff gespült. Das Gefäß wird verschlossen und bei 110°C erhitzt. Nach 20 Stunden 45 Minuten wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Es wird filtriert und die Feststoffe werden verworfen. Das Filtrat wird konzentriert und durch Silicagelchromatographie mittels Ethylacetat – Hexan (0–100 %) als Eluent unter Bildung der Titelverbindung gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 369 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,41 (d, 2H), 7,18-7,34 (m, 13H), 6,64 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,46 (dd, 2H), 3,10 (d, 1H), 3,02 (dt, 1H), 2,56-2,70 (m, 3H), 2,05-2,19 (m, 3H).
Beispiel 145
1,4-Bis(toluol-4-sulfonyl)-2-vinylpiperazin
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)chloroformaddukt (503 mg, 0,49 mmol), razemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (606 mg, 0,97 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 Stunde 30 Minuten werden 1,4-Bis(toluol-4-sulfonyl)ethan (7,17 g, 19,5 mmol), cis-2-Buten-1,4-dioldiacetat (3,10 ml, 10,5 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben und bei 40°C erhitzt. Nach 18 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter Vakuum konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels Ethylacetat – Hexan (20–60 %) als Eluent gereinigt. Es wird aus Ethylacetat – Hexan unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert: Smp. 177–178°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 421 (M + 1). Analyse berechnet für C₂₀H₂₄N₂O₄S₂: C 57,12, H 5,75, N 6,66. Gefunden: C 56,83, H 5,26, N 6,62.
Beispiel 146
2-Styryl-1,4-bis(toluol-4-sulfonyl)piperazin
Tri-o-tolylphosphin (72 mg, 0,24 mmol), Palladiumacetat (12 mg, 0,05 mmol), Triethylamin (0,22 ml, 1,6 mmol), Jodbenzol (0,20 ml, 1,83 mmol), 1,4-Bis(toluol-4-sulfonyl)-2-vinylpiperazin (320 mg, 0,76 mmol) und Acetonitril (8 ml) werden in einem verschließbaren Gefäß vereinigt und mit Stickstoff gespült. Das Gefäß wird verschlossen und bei 110°C erhitzt. Nach 21 Stunden 45 Minuten wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Es wird filtriert und die Feststoffe werden verworfen. Das Filtrat wird konzentriert und durch Silicagelchromatographie mittels Ethylacetat – Hexan (0–30 %) als Eluent unter Bildung eines 8:1 Verhältnisses der Titelverbindung zu 1,4-Bis(toluol-4-sulfonyl)-2-vinylpiperazin konzentriert: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 497 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,59 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,19-7,36 (m, 7H), 6,48 (d, 1H), 6,08 (dd, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,70 (br d, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,29-2,32 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (dd, 1H).
Beispiel 147
2-Phenethylpiperazin
1,4-Dibenzyl-2-styrolpiperazin (289 mg, 0,78 mmol), Palladiumhydroxid (36 mg, 20 Gewichtsprozent auf Kohle) und Ethanol (100 ml) werden in einem Hydrierungsgefäß vereinigt. Es wird geschüttelt und bei 60°C unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi) erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und das Palladiumhydroxid wird filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (20 %) als Eluent unter Bildung der Titelverbindung gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 191 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,11-7,31 (m, 5H), 2,82-2,39 (m, 8H), 2,18 (dd, 1H), 1,48 (dd, 2H).
Beispiel 148
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-pyridin-3-yl-ethyl)piperazin
Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren in Beispiel 128, unter Verwendung von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (68,4 ml, 34,2 mmol, 0,5 M in THF), (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,5 g, 8,55 mmol), Triphenylphosphin (718 mg, 2,74 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (395 mg, 0,34 mmol), 3-Iodpyridin (2,63 g, 12,8 mmol) und 3 M NaOH (7,0 ml, 21,0 mmol) unter Bildung der Titelverbindung (1,28 g, 40 %): Smp. 94–95,5°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 372 (M + 1). Analyse berechnet für C₂₅H₂₉N₃: C 80,82, H 7,87, N 11,31. Gefunden: C 80,54, H 7,76, N 11,32.
Beispiel 149
(S)-2-(2-Pyridin-3-yl-ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-pyridin-3-yl-ethyl)piperazin (1,6 g, 4,31 mmol) wird in Ethanol (30 ml) gelöst. Ammoniumformiat (1,63 g, 25,8 mmol) und Palladium (240 mg, 5 Gewichtsprozent auf Kohle) werden zugegeben und es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden 30 Minuten wird zusätzliches Ammoniumformiat (1,63 g, 25,8 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden wird das Palladium auf Kohle filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid aufgeschlämmt, mit 5 N NaOH basisch gemacht und mit Methylenchlorid und Chloroform – Isopropanol (3:1 Gemisch) extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %–15 %) als Eluent unter Bildung der Titelverbindung (261 mg, 32 %) gereinigt: Smp: 104–110°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 192 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆, D₂O): δ 8,42 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H), 7,31 (dd, 1H), 2,38-2,83 (m, 8H), 2,18 (dd, 1H), 1,50 (dd, 2H).
Beispiel 150
Carbonsäure-4-methoxycarbonyloxy-but-2-enylestermethylester
Methylchlorformiat (7,04 g, 80,0 mmol) wird in THF (70 ml) vereinigt und tropfenweise zu einer Eiswasser kalten Lösung aus 2-Buten-1,4-diol (Mehrheit Z Form) (19,7 g, 208 mmol) und Pyridin (16,5 g, 208 mmol) in THF (150 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 20 Stunden gerührt. Das Pyridinsalz wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird mit CH₂Cl₂ gelöst und nacheinander mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie mittels Hexan : EtOAc : 12:1 als Eluenten ergibt die Titelverbindung:
¹H NMR (CDCl₃): δ 5,82-5,79 (m, 2H), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,79 (s, 6H).
Beispiel 151
1,2-Bis(p-tolylsulfonylamino)ethan
Mittels Ethylendiamin (72 g, 1,2 mol), p-Toluolsulfonylchlorid (500 g, 2,6 mol), Natriumhydroxid (330 g, 8,25 mol), 6 N HCl (400 ml) und gemäß dem in J. Caribb. Sci., 14, 77 (1974) beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Beispiel 152
1,2-Bis(p-methoxybenzolsulfonylamino)ethan
Ethylendiamin (0,9 g, 15 mmol) wird in CH₂Cl₂ (50 ml) vereinigt und mit Triethylamin (3,03 g, 30 mmol) gemischt. Das Gemisch wird auf einem Eiswasserbad gekühlt und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (6,2 g, 30 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (100 ml), gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das rohe Produkt wird im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (CH₂Cl₂/EtOAc = 5:1) ergibt die Titelverbindung: Massenspektrum (Elektrospray): (m/z) = 401,1 (M + 1).
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,77-7,74 (m, 4H), 6,99-6,96 (m, 4H), 4,95 (br, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,06-3,04 (m, 4H).
Beispiel 153
1,2-Bis(o-nitrobenzolsulfonylamino)ethan
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 152 ähnlich ist und unter Verwendung von Ethylendiamin (0,9 g, 15 mmol), Triethylamin (3,03 g, 30 mmol), 2-Nitrophenylsulfonylchlorid (6,63 g, 30 mmol) wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (Elektrospray): (m/z): 431,1 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,19 (br, 2H), 8,01-7,86 (m, 8H), 3,00-2,99 (m, 4H).
Beispiel 154
1,2-Bis(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)ethan
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 152 ähnlich ist und unter Verwendung von Ethylendiamin (0,9 g, 15 mmol), Triethylamin (3,03 g, 30 mmol), 2-Mesitylensulfonylchlorid (6,56 g, 30 mmol) wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (Elektrospray): (m/z): 425,2 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,28 (br, 2H), 7,01 (s, 4H), 2,69-2,68 (m, 4H), 2,47 (s, 12H), 2,28 (s, 6H).
Beispiel 155
1,4-Bis(toluol-4-sulfonyl)-2-vinylpiperazin
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroform ((dba)₃Pd₂CHCl₃) (13 mg, "pd" 0,025 mmol) und razemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP, 15,6 mg, 0,025 mmol) werden in THF (2,5 ml) unter N₂ vereinigt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde werden 1,2-Bis(p-tolylsulfonylamin)ethan (184 mg, 0,5 mmol), (Z)-1,4-Bis(methoxycarbonyloxy)but-2-en (102 mg, 0,5 mol) und THF (2,5 ml) zugegeben und auf 40°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Reaktion wird unter verringertem Druck unter Bildung eines braunen Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wird mit Ether (3 × 5 ml) gewaschen, in CH₂Cl₂ gelöst, durch ein Kissen aus Silicagel zur Entfernung des unlöslichen Materials gegeben und das Filtrat wird konzentriert. Eine Reinigung erfolgt durch Chiral HPLC: Chiralpak AD (0,46 × 25 cm), IPA : Heptan 40:60, 1 ml/min. Retentionszeit: 14,53, 19,01 min oder durch Blitzchromatographie auf Silicagel, Gradient: CH₂Cl₂ bis 2,5 % EtOAc in CH₂Cl₂ unter Bildung der Titelverbindung:
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,60-7,56 (m, 4H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 211), 5,7 (ddd, 1H, J= 6,4 Hz, J= 10,1 Hz, J = 17,2 Hz), 5,30-5,17 (m, 211), 4,45 (br, 1H), 3,66-3,55 (m, 3H), 3,23 (dt, 1H, J = 3,1 Hz, J = 11,9 Hz), 2,57 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, J = 11,5 Hz), 2,47-2,43, (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 155 ähnlich ist werden die folgenden Beispiele hergestellt:

Nr	X	Daten
156	4-OCH₃	Massenspektrum (Elektrospray): (m/z) = 453,2 (M + 1). ¹H NMR: δ 7,65-7,60 (m, 4H), 7,00-6,89 (m, 4H), 5,75 (ddd, 1H, J= 6,3 Hz, J= 10,5 Hz, J = 17,4 Hz), 5,30-5,19 (m, 2H), 4,44 (br, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,63-3,53 (m, 3H), 3,23 (dt, 1H, J = 3,0 Hz, J= 12,0 Hz), 2,56 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, J = 11,5 Hz), 2,40 (dt, 1H, J= 3,1 Hz, J= 11,3 Hz). Chiral HPLC: Chiralpak AD (0,46 × 25 cm), IPA : Heptan = 40 : 60, ml/min. Retentionszeit: 21,00, 25,9 min.
157	2,4,6-Trimethyl	Massenspektrum (Elektrospray): (m/z) = 477,3 (M + 1). ¹H NMR Trimethyl (CDCl₃): δ 6,95 (s, 4H), 5,83-5,72 (m, 1H), 5,16-5,00 (m, 2H), 4,40 (br, 1H), 3,47-3,28 (m, 4H), 3,14 (dd, 1H, J = 3,5 Hz, J = 11,9 Hz), 2,83 (dt, 1H, J = 3,8 Hz, J = 11,1 Hz), 2,59 (s, 12H), 2,30 (s, 6H). Chiral HPLC: Chiralpak AD (0,46 × 25cm), IPA : Heptan = 20 : 80, 1 ml/min. Retentionszeit: 8,43, 9,05 min.
158	2-NO₂	Massenspektrum (Elektrospray): (m/z) = 483,1 (M + 1). ¹H NMR (CDCl₃): δ 8,07-8,04 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,74-7,60 (m, 6H), 5,83 (m, 1H), 5,32-5,22 (m, 2H), 4,63 (br, 1H), 3,95-3,71 (m, 3H), 3,49 (dt, 1H, J = 3,2 Hz, J = 11,9 Hz), 3,15 (dt, 1H, J = 3,7 Hz, J= 12,7 Hz), 2,86 (dt, 1H, J = 3,4 Hz, J = 12,2 Hz). Chiral HPLC: Chiralpak AD (0,46 × 25cm), 100 % EtOH, 1 ml/min. Retentionszeit: 8,92, 10,67 min.

Gemäß einem Verfahren, das zu Beispiel 155 ähnlich ist, werden die folgenden asymmetrischen Produkte mittels (dba)₃Pd₂CHCl₃ (26 mg, "Pd": 0,05 mmol), (R)-BINAP (31,2 mg, 0,05 mmol), 1,2-Bis(p-tolylsulfonylamino)ethan (368 mg, 1,0 mmol) und (Z)-1,4-Bis(methoxycarbonyloxy)but-2-en (204 mg, 1,0 mmol) erhalten.

Nr X Ausbeute % ee %

159 p-Me 84 74,9 (S)

160 p-OMe 85 73,9

161 2,4,6-TriMe 70 77,0

162 2-NO₂ 39 65,3
Beispiel 163
2-Phenethyl-1,4-bis-(toluol-4-sulfonyl)piperazin
9-BBN (0,5 M THF Lösung, 13,7 ml, 6,85 mmol) wird zu einem 100 ml Schlenk-Kolben der (S)-1,4-Bis(toluol-4-sulfonyl)-2-vinylpiperazin (0,96 g, 2,3 mmol) in THF (5 ml) enthält bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben und gerührt. Nach 18 Stunden wird die Reaktion mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (53 mg, 0,046 mmol), Triphenylphosphin (94,6 mg, 0,36 mmol), Iodbenzol (0,703 g, 3,4 mmol) und 3 N NaOH (2,8 ml, 8,4 mmol) behandelt und am Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt, das THF Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Eine zweimalige Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient: Hexan/CH₂Cl₂ = 50/50, bis Hexan/CH₂Cl₂/EtOAc = 40/40/10) und eine Umkristallisation in MeOH ergeben 860 mg (75 %) der Titelverbindung: Massenspektrum (Elektrospray): (m/z): 499,2 (M + 1).
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,58-7,54 (m, 4H), 7,33-7,20 (m, 7H), 7,19-7,07 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,22 (dt, 1H, J = 3,2 Hz, J = 12,4 Hz), 2,57-2,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 1H).
Beispiel 164
2-Phenethylpiperazin
2-Phenethyl-1,4-bis-(toluol-4-sulfonyl)piperazin (100 mg, 0,2 mmol) in THF (2 ml) wird zu einer gekühlten (–78°C) Suspension aus metallischem Na (36,8 mg, 1,6 mmol) und Naphthalin (230,4 mg, 1,8 mmol) in frisch destilliertem THF (4 ml) unter Stickstoff gegeben und bei –78°C gerührt. Nach 1 Stunde zeigt die TLC daß die Reaktion vollständig ist. Die Reaktion wird mit Kochsalzlösung (10 ml) hydrolysiert und mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der entstehende Rückstand wird durch eine SCX Säule unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff gegeben. Massenspektrum (Elektrospray): (m/z) = 191,2 (M + 1).
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 3,00-2,61 (m, 8H), 2,40 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 1,70 (br, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H).
Beispiel 171
(S)-1,4-Dibenzyl-2-phenelhylpiperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (4,9 g, 16,63 mmol) und 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (199,6 ml, 99,87 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird Iodbenzol (5,1 g, 24,95 mmol), Triphenylphosphin (697,9 mg, 2,66 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (384,3 mg, 0,33 mmol) und 3 N NaOH (13,7 ml) vereinigt und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Schwefelsäure gewaschen. Der pH wird auf 14 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Ethylacetat/Hexangradienten (5:95 bis 10:90) unter Bildung der Titelverbindung (5,15 g, 84 %) als weißer Feststoff gereinigt. Smp. 86–90°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 371,3 (M + 1).
Beispiel 172
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(2-methoxyphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,5 g, 8,55 mmol) und 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (68,4 ml, 34,20 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden 1-Iod-2-methoxybenzol (3,0 g, 12,82 mmol), Triphenylphosphin (358,8 mg, 1,37 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (197,5 mg, 0,17 mmol) und 3 N NaOH (7,0 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird das THF unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 2 N NaOH gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Bestandteile werden mit 1 N H₂SO₄ gewaschen und dann wird die wässrige Phase auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Ethylacetat/Hexan (5:95) unter Bildung der Titelverbindung (2,21 g, 65 %) gereinigt. Smp. 58–61°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 401,3 (M + 1). Analyse für C₂₇H₃₂N₂O: Berechnet: C 80,96, H 8,05, gefunden: C 81,08, H 7,99, N 7,10.
Beispiel 173
(S)-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)piperazin (1,34 g, 3,33 mmol), Ammoniumformiat (1,05 g, 16,67 mmol), 5 % Pd/C (161,2 mg) und Ethanol (100 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration durch Celite entfernt. Das Filtrat wird zu einem Rückstand reduziert und auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (80:20) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (689,3 mg, 94 %) gereinigt. Smp. 125–130°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 221,1 (M + 1). Analyse für C₁₃H₂₀N₂O: berechnet: C 70,87, H 9,15, N 12,72. Gefunden: C 70,58, H 9,05, N 12,61.
Beispiel 174
(S)-2-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(3-methoxyphenyl)ethyl)piperazin (2,15 g, 5,37 mmol), Ammoniumformiat (1,69 g, 26,84 mmol), 5 % Pd/C (259,7 mg) und Ethanol (100 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration durch Celite entfernt. Das Filtrat wird zu einem Rückstand reduziert und auf Silicagel mittels Dichlormethan/7 N Ammoniak in Methanol (90:10) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (1,11 g, 94 %) gereinigt. Smp. 53–57°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 221,1 (M + 1). Analyse für C₁₃H₂₀N₂O: berechnet: 70,87, H 9,15, N 12,72. Gefunden: C 70,52, H 9,06, N 12,74.
Beispiel 175
(S)-2-(2-(2-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-(2-methoxyphenyl)ethyl)piperazin (2,10 g, 5,24 mmol), Ammoniumformiat (1,65 g, 26,19 mmol), 5 % Pd/C (253,6 mg) und Ethanol (100 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration durch Celite filtriert. Das Filtrat wird zu einem Rückstand reduziert und auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (80:20) unter Bildung der Titelverbindung (1,00 g, 87 %) gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 221,1 (M + 1).
Beispiel 176 10-((S)-3-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (492,3 mg, 1,85 mmol), (S)-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)piperazin (772,6 mg, 3,71 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (239,7 mg, 1,85 mmol), DMSO (0,82 ml) und Toluol (3,3 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und auf 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Schaums (376,0 mg, 48 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 236°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 421,2 (M + 1).
Beispiel 177 10-((S)-3-(2-(3-Fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl))-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (696,7 mg, 2,62 mmol), (S)-2-(2-(3-Fluorphenyl)ethyl)piperazin (1,09 g, 5,24 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (338,8 mg, 2,62 mmol), DMSO (1,2 ml) und Toluol (4,6 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und bei 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines dunkelbraunen Öls (526,8 mg, 48 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 211°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 421,2 (M + 1).
Beispiel 178 10-((S)-3-(2-Fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (645,8 mg, 2,43 mmol), (S)-2-(2-(2-Fluorphenyl)ethyl)piperazin (1,01 g, 4,86 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (314,1 mg, 2,43 mmol), DMSO (1,1 ml) und Toluol (4,3 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und bei 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines brau nen Schaums (481,7 mg, 47 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 209°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 421,2 (M + 1).
Beispiel 179 10-((S)-3-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (620,0 mg, 2,33 mmol), (S)-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin (1,03 g, 4,67 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (301,5 mg, 2,33 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und bei 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Öls (703,8 mg, 70 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 213°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 433,1 (M + 1). Beispiel 180 10-((S)-3-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (301,6 mg, 1,13 mmol), (S)-2-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin (500,0 mg, 2,27 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (146,7 mg, 1,13 mmol), DMSO (0,5 ml) und Toluol (2,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und bei 105°C erhitzt. Nach 64 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Essigsäure/Methanol (1:9) verdünnt und auf eine SCX Säule gegeben. Die Säule wird mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen. Die Säule wird mit 7 N Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts behandelt. Das Lösemittel wird zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Schaums (279,0 mg, 57 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 201°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 433,3 (M + 1). Beispiel 181 10-((S)-3-(2-(2-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (1,17 g, 4,42 mmol), (S)-2-(2-(2-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin (973,5 mg, 4,42 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (571,1 mg, 4,42 mmol), DMSO (2,0 ml) und Toluol (8,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und bei 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die orgnaische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Schaums (473,9 mg, 25 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 202°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 433,1 (M + 1). Beispiel 182 10-((S)-3-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
10-((S)-3-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (259,0 mg, 0,62 mmol), Formaldehyd (55,0 μl, 0,68 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (20,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (195,8 mg, 0,92 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Schaums (236,7 mg, 89 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 253°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 435,1 (M + 1). Beispiel 183 10-((S)-3-(2-(3-Fluorphenyl)ethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
10-((S)-3-(2-(3-Fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (265,6 mg, 0,63 mmol), Formaldehyd (56,4 μl, 0,69 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (20,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (200,7 mg, 0,95 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Öls (215,4 mg, 79 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 225°C, Zers., Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 435,1 (M + 1). Beispiel 184 10-((S)-3-(2-(2-Fluorphenyl)ethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza- benzo[f]azulendihydrochlorid
10-((S)-3-(2-(2-Fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (240,0 mg, 0,57 mmol), Formaldehyd (50,9 μl, 0,63 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (20,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (181,4 mg, 0,86 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Öls (247,9 mg, 100 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 203°C, Zers., Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 435,3 (M + 1). Beispiel 185 10-((S)-3-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
10-((S)-3-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (159,2 mg, 0,37 mmol), Formaldehyd (32,9 μl, 0,41 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (20,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (117,0 mg, 0,55 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Schaums (158,4 mg, 96 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 239°C, Zers., Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 447,2 (M + 1). Beispiel 186 10-((S)-3-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
10-((S)-3-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (279,0 mg, 0,65 mmol), Formaldehyd (57,6 μl, 0,71 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (20,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (205,0 mg, 0,97 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Öls (278,7 mg, 97 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 200°C, Zers., Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 447,1 (M + 1). Beispiel 187 10-((S)-3-(2-(2-Methoxyphenyl)ethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
10-((S)-3-(2-(2-Methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (209,2 mg, 0,48 mmol), Formaldehyd (43,2 μl, 0,53 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (20,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (153,7 mg, 0,73 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung eines braunen Schaums (191,6 mg, 89 %) gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird in Ethylacetat hergestellt: Smp. 213°C, Zers., Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 447,2 (M + 1). Beispiel 188 2-Methyl-10-(4-methyl-(S)-3-(2-pyridin-4-ylethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulentrihydrochloridhydrat
2-Methyl-10-((S)-3-(2-pyridin-4-yl-ethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (380 mg, 0,94 mmol), Formaldehyd (82 μl, 1,04 mmol, 37 % in Wasser) und Methylenchlorid (10 ml) werden vereinigt. Es wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg, 1,41 mmol) wird zugegeben und für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (1 % bis 3 %) als Eluent unter Bildung von 345 mg eines braunen Schaums gereinigt. Es wird wieder durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (0 %–6,5 %) als Eluent unter Bildung der freien Base gereinigt. Es wird als das Trihydrochloridsalz aus Ethylacetat und Ethanol unter Bildung der Titelverbindung (244 mg, 62 %) kristallisiert: Smp. 214–217°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 418 (M + 1), 416 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₄H₂₇N₅S × 3 HCl × 0,9 H₂O: C 53,07, H 5,90, N 12,89. Gefunden: C 53,31, H 5,54, N 12,75. Beispiel 189 2-Methyl-10-((S)-3-(2-pyridin-3-yl-ethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-49-diaza- benzo[f]azulentrihydrochloriddihydrat
(S)-2-(2-Pyridin-3-yl-ethyl)piperazin (2,0 g, 10,5 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (2,4 g, 10,5 mmol), Essigsäure (0,1 ml), Toluol (21 ml) und DMSO (5 ml) werden vereinigt. Es wird auf 110°C erhitzt. Es wird periodisch mit Stickstoff gewaschen und der Kühler wird nach 4 Stunden ersetzt. Nach 41 Stunden 30 Minuten wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Eine Reinigung mittels Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (0 %–5 %) als Eluent ergibt die freie Base. Es werden 600 mg durch Radialsilicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte und 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (1 %–4 %) als Eluent unter Bildung der freien Base gereinigt. Es wird als das Trihydrochloridsalz aus Ethylacetat und Ethanol unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert: Smp. 226–229°C Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 404 (M + 1), 402 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₃H₂₅N₅S × 3 HCl × 2 H₂O: C 50,32, H 5,88, N 12,76. Gefunden: C 50,32, H 5,97, N 12,71. Beispiel 190 2-Methyl-10-(4-methyl-(S)-3-(2-pyridin-3-yl-ethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
2-Methyl-10-((S)-3-(2-pyridin-3-yl-ethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (728 mg, 1,80 mmol), Formaldehyd (158 μl, 1,98 mmol, 37 % in Wasser) und Methylenchlorid (30 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 10 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (573 mg, 2,70 mmol) wird zugegeben und für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (0 %–4 %) als Eluent unter Bildung der Titelverbindung (595 mg, 97 %) gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 418 (M + 1), 416 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₄H₂₇N₅S: C 60,03, H 6,52, N 16,77. Gefunden: C 68,92, H 6,60, N 16,65. Beispiel 191 2-Methyl-10-(4-methyl-(S)-3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulentrihydrochlorid
2-Methyl-10-((S)-3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (200 mg, 0,50 mmol), Formaldehyd (43 μl, 0,54 mmol, 37 % in Wasser) und Methylenchlorid (5 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 10 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (158 mg, 0,74 mmol) wird zugegeben und für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (0 %–4 %) als Eluent unter Bildung der freien Base gereinigt. Es wird als das Trihydrochloridsalz aus Ethylacetat und Ethanol unter Bildung der Titelverbindung (161 mg, 78 %) kristallisiert. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 418 (M + 1), 416 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₄H₂₇N₅S × 3 HCl: C 54,70, H 5,74, N 13,29. Gefunden: C 54,88, H 6,02, N 12,96.
Beispiel 192
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(4-phenylbut-3-enyl)piperazin
9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (81,6 ml, 40,3 mmol, 0,5 M in THF) und (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,0 g, 6,8 mmol) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wird das halbe Volumen genommen, Triphenylphosphin (143 mg, 0,55 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (78,5 mg, 0,068 mmol) und beta-Bromstyrol (0,93 g, 5,08 mmol) werden zugegeben. Es wird 3 N NaOH (2,8 ml, 8,8 mmol) langsam zugegeben und es bildet sich eine Gasentwicklung. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt, mit Diethylether verdünnt, mit 1 N HCl, 1 N NaOH, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (0,5 %–3 %) als Eluent gereinigt, die Verbindung wird gesammelt und durch eine 10 g SCX Säule mittels MeOH, 0,2 N NH₃ in MeOH als Eluent unter Bildung der Titelverbindung (750 mg, 56 %) gegeben: Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 397,3 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,35-7,16 (m, 15H), 6,36-6,12 (m, 2H), 4,01 (d, 1H, J= 13,2), 3,56-3,43 (m, 2H), 3,25 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,29-2,13 (m, 5H), 1,82-1,76 (m, 2H).
Beispiel 193
(S)-2-(4-Phenylbutyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(4-phenyl-but-3-enyl)piperazin (2,12 g, 5,3 mmol), 10 % Pd/C (300 mg, 0,027 mmol) und Ammoniumformiat (1,67 g, 26,5 mmol) werden in EtOH (50 ml) vereinigt, am Rückfluss für 3 Stunden 30 Minuten erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zu einem Rückstand konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel mittels 2 N NH₃ in MeOH und Dichlormethan (5 %–15 %) ergibt die Titelverbindung (780 mg, 67 % Ausbeute). Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 219,2 (M + 1).
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,30-7,15 (m, 5H), 2,96-2,55 (m, 8H), 2,37-2,30 (m, 1H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 4H). Beispiel 194 (S)-2-Methyl-10-(3-(4-phenylbutyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
(S)-2-(4-Phenylbutyl)piperazin (820 mg, 3,76 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (861 mg, 3,76 mmol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (7 ml) werden vereinigt und bei 220°C erhitzt. Nach 4 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, durch eine SCX Säule (10 G) gegeben und die 0,2 NH₃ in Methanol Fraktion wird gesammelt. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie des rohen Produkts mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Dichlormethan (2 %–4 %) als Eluent ergibt 310 mg braunen Schaum der freien Base: Massenspektrum (Elektronenspray): m/z = 431,3 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,30-7,15 (m, 5H), 7,04-6,84 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H, J = 1,3, J = 7,7 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,95 (s, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,05-2,89 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,65-2,49 (m, 3H), 2,30 (d, 3H, J = 1,1 Hz), 1,64 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 4H).
Dieses Produkt wird durch eine SCX Säule (5 g) gegeben, mit 0,6 M CH₃COCl/EtOH eluiert, unter Bildung eines gelben Schaums konzentriert, mit 15 ml CH₃CN/H₂O = 50/50 behandelt und über Nacht un ter Bildung des gelb-goldenen Feststoffs der Titelverbindung lyophilisiert: Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 431,1 (M + 1 – 2 HCl, 429,1 (M – 1 – 2 HCl).
Analyse berechnet für C₂₆H₃₀N₄S × 2 HCl × 1,6 H₂O: C 58,66, H 6,66, N 10,52. Gefunden: C 58,34, H 6,47, N 10,16. Beispiel 195 (S)-2-Methyl-10-3-(4-phenylbutyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
(S)-2-Methyl-10-3-(4-phenylbutyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (230 mg, 0,53 mmol), Formaldehyd (37 % wässrig, 47 mg, 0,58 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (168,5 mg, 0,795 mmol) in 1,2-Dichloroethan (15 ml) werden vereinigt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird die Reaktion durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO₃ gestoppt, die wässrige Lösung wird mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert, das organische Lösemittel wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands konzentriert und durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Dichlormethan (2 %–4 %) als Eluent unter Bildung eines hellbraunen Schaums (170 mg, 72 %) der freien Base gereinigt. Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 445,2 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,29-7,15 (m, 5H), 7,03-6,85 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H, J = 1,5, J = 7,8 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 4,95 (s, 1H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 3H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,36-2,28 (m, 8H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,66-1,35 (m, 4H). Die freie Base wird mit Acetylchlorid (2,2 Äquivalente) in Ethanol für 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt, das Lösemittel wird entfernt, es wird in dem Lösemittel (5 ml) CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung des gelben Feststoffs der Titelverbindung lyophilisiert: Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 445,2 (M + 1 – 2 HCl), 443,2 (M – 1 – 2 HCl).
Analyse berechnet für C₂₇H₃₂N₄S × 2 HCl × 0,6 H₂O: C 61,38, H 6,71, N 10,60. Gefunden: C 61,38, H 6,44, N 10,54.
Beispiel 196
(S)-4-Benzyl-2-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Kommerziell erhältlicher N-t-Boc-L-asparaginsäure-beta-methylester (40 g, 0,16 mol) wird in Dichlormethan (800 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und N-Benzylglycinmethylester (28 g, 0,15 mol) wird als eine Lösung in 100 ml Dichlormethan zugegeben, gefolgt nacheinander von N,N-Diisopropylethylamin (28 ml, 0,16 mol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDAC, 31 g, 0,16 mol) und 1-Hydroxybenzotriazol (22 g, 0,16 mol). Es wird bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt und dann im Vakuum zu einem orangen Öl konzentriert. Das Öl wird zwischen 2 N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat aufgeteilt, die wässrige Phase wird abgetrennt und mit einer zweiten Portion aus Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, im Vakuum konzentriert und mit 10 % wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 64 g (95 %) des gewünschten Dipeptids als öliger Rückstand konzentriert. Das rohe Dipeptid wird in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der entstehende Rückstand wird in 800 ml an kommerziell erhältlichem 2 N Ammoniak in Methanollösung aufgenommen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird bei 70°C für mehrere Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan rückgelöst, der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Silicagelsäule gegeben. Es wird mit einem 2 % Gemisch aus 2 N Ammoniak – Methanol in Dichlormethan unter Bildung von 31,9 g (72 %) an (S-(4-Benzyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl)essigsäuremethyl als gelbes Öl eluiert.
Zu einer 0°C Lösung aus S-(4-Benzyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl)essigsäuremethylester (31,9 g, 0,12 mol) in Tetrahydrofuran (1 l) wird Lithiumaluminiumhydrid mittels langsamer Kanülierung (350 ml einer kommerziell erhältlichen 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, durch die nachfolgende vorsichtige Zugabe von 13,3 ml Wasser, 13,3 ml an 15 % wässrigem Natriumhydroxid und 39,9 ml Wasser gestoppt, während die ganze Zeit kräftig gerührt wird, um die Bildung eines feinen Niederschlags zu bestätigen. Es wird durch eine Glasfritte filtriert und die Feststoffe werden gut mit Tetrahydrofuran und Dichlormethan gewaschen. Es wird im Vakuum unter Bildung von 26,5 g eines öligen Rückstands konzentriert und direkt auf eine Silicagelsäule gegeben. Es wird mit einem 5 % Gemisch aus 7 N Ammoniak – Methanol in Dichlormethan unter Bildung des gewünschten Produkts als oranges Öl eluiert, das sich unter Vakuum verfestigt. Der Feststoff wird in Acetonitril aufgenommen und für wenige Minuten ultrabeschallt. Der entstehende Niederschlag wird unter Bildung von 7,5 g (25 %) an S-(–)-2-(4-Benzylpiperazin-2-yl)ethanol als nicht ganz weißer kristalliner Feststoff filtriert, Smp. 78,9–80,4°C. Die Mutterlauge wird unter Bildung von 6,8 g (23 %) eines etwas weniger reinen Meterials als amorpher Feststoff konzentriert.
(S)-2-(4-Benzylpiperazin-2-yl)ethanol (3,08 g, 14,0 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (3,2 g, 14,7 mmol) in 5 ml CH₂Cl₂ werden vereinigt und tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von Wasser gestoppt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Eine Reinigung durch Silicagelchrornatographie des rohen Produkts durch die Verwendung von MeOH/CH₂Cl₂ (5 % bis 10 %) als Eluent ergibt 3,17 g (Ausbeute 71 %) der Titelverbindung
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,37-7,23 (m, 5H), 4,27-4,10 (m, 1H), 4,02-3,80 (m, 2H), 3,61-3,23 (m, 4H), 3,00 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,24-2,22 (m, 2H), 2,01 (dt, 1H, J = 3,4, 12,2 Hz), 1,46 (s, 9H).
Beispiel 197
(S)-4-Benzyl-2-(2-oxoethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Dichlormethan (3 ml) wird zu einem 50 ml trockenen Schlenkkolben gegeben, gefolgt von Oxalylchlorid (0,178 g, 1,4 mmol) und die Lösung wird auf –78°C gekühlt und mit Dimethylsulfoxid (0,171 g, 2,2 mmol) und Triethylamin (0,505 g, 5,0 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung aus (S)-4-Benzyl-2-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,320 g, 1,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei –78°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO₃ gestoppt, die wässrige Lösung wird mit CH₂Cl₂ extrahiert, das organische Lösemittel wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie des rohen Produkts mittels MeOH/CH₂Cl₂ (5 % bis 10 %) als Eluent ergibt die Titelverbindung (160 g, 50 %) als hellgelbes Öl:
Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 319,2 (M + 1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9,74 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,33-7,21 (m, 5H), 4,57 (br, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,83-2,66 (m, 4H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,03 (dt, 1H, J = 3,4, 11,8 Hz), 1,44 (s, 9H).
Beispiel 198
(S)-4-Benzyl-2-(3-phenylallyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus (S)-4-Benzyl-2-(2-oxoethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,95 g, 6,13 mmol) und Diethylbenzylphosphonat (4,23 g, 18,55 mmol) in trockenem DMF (25 ml) wird vereinigt und auf 0°C gekühlt und festes Natriummethoxid (95 %, 1,15 g, 21,3 mmol) wird in einer einzigen Portion zugegeben und für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie des rohen Produkts mittels EtOAc/CH₂Cl₂ (2 % bis 10 %) als Eluent ergibt die Titelverbindung (2,37 g) als weißen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 393,3 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,37-7,21 (m, 10H), 6,34-6,30 (m, 1H), 6,12-6,02 (m, 1H), 4,10 (br, 1H), 3,87 (br, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,82-2,59 (m, 4H), 2,18-2,04 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Beispiel 199
(S)-1-Benzyl-3-(3-phenylallyl)piperazin
(S)-4-Benzyl-2-(3-phenylallyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,37 g, 6,04 mmol) wird in Toluol (50 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (10,3 g, 90,5 mmol) bei Raumtemperatur behandelt und das Reaktionsgemisch wird gerührt. Nach der Nacht wird die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit 2 N NaOH (50 ml) basisch gemacht, die wässrige Lösung wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das rohe Produkt wird durch eine SCX Säule (10 g) gegeben, der 0,2 N NH₃/MeOH Eluent wird gesammelt und unter Bildung von 1,46 g der Titelverbindung konzentriert: Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 293,3 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,35-7,19 (m, 10H), 6,54-6,47 (m, 1H), 6,18-6,11, 5,70-5,60 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,97-2,73 (m, 5H), 2,40-2,18 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,83 (t, 1H, J = 9,8 Hz).
Beispiel 200
(S)-2-(3-Phenylpropyl)piperazin
(S)-1-Benzyl-3-(3-phenylallyl)piperazin (1,45 g, 5,0 mmol), 10 % Pd/C (265 mg, 0,025 mmol) und Ammoniumformiat (1,57 g, 25,0 mmol) in EtOH (90 ml) werden vereinigt und am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Lösemittel wird zu einem Rückstand konzentriert, wobei die ¹H NMR zeigt, daß die Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung reduziert wird, aber die Benzylgruppe bleibt. Der Rückstand wird zu der Reaktion mit 10 % Pd(OH)₂/C (350 mg, 0,5 mmol) in EtOH mit einem Wasserstoffballon unter Rückflussbedingungen gegeben. Nach dem Rückfluss für 3 Stunden wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt, der Katalysator wird entfernt, zu einem Rückstand konzentriert und durch Silicagelchromatographie mittels 2 N NH₃ in MeOH und Dichlormethan (5 %–15 %) unter Bildung der Titelverbindung (950 mg, 93 %) gereinigt: Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 205,2 (M + 1).
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,29-7,15 (m, 5H), 2,97-2,59 (m, 6H), 2,35 (t, 1H, J = 9,8 Hz), 1,70-1,45 (m, 6H), 1,38-1,25 (m, 2H).
Beispiel 201 (S)-2-Methyl-10-(3-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
(S)-2-(3-Phenylpropyl)piperazin (510 mg, 2,50 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (663 mg, 2,50 mmol), Diisopropylethylamin (4 ml) und DMSO/Toluol (1,25/2,5 ml) werden vereinigt und bei 110°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, das Lösemittel wird entfernt, mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie des rohen Produkts mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2–4 %) als Eluent ergibt 310 mg des braunen Schaums der freien Base: Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 417,3 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,31-7,23 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 7,04-6,85 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H, J =1,5, J = 7,8 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 4,94 (s, 1H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,05-2,89 (m, 3H), 2,79-2,77 (m, 1H), 2,64 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,29 (d, 3H, J = 1,0 Hz), 1,76-1,40 (m, 5H). Die freie Base wird mit NH₄Cl (2,0 Äquivalente) in MeOH behandelt, das Lösemittel wird entfernt, in CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff lyophilisiert: Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 417,1 (M + 1 – 2 HCl), 416,1 (M – 1 – 2 HCl). Beispiel 202 (S)-2-Methyl-10-(3-(3-phenylpropyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
(S)-2-Methyl-10-3-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (320 mg, 0,77 mmol), Formaldehyd (37 % wässrig, 68,6 mg, 0,85 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (244,7 mg, 1,15 mmol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) werden vereinigt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Stunden wird die Reaktion durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO₃ gestoppt, die wässrige Lösung wird mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert, das organische Lösemittel wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands konzentriert und durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2 – 4 %) als Eluent unter Bildung von 285 mg (Ausbeute 86 %) des hellbraunen Schaums der freien Base gereinigt: Massenspektrum (Elektrospray): m/z = 431,3 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,29-7,16 (m, 5H), 7,03-6,85 (m, 3H), 6,59 (dd, 1H, J = 1,5, J = 7,8 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 4,94 (s, 1H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,14-3,09 (m, 1H), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,35-2,14 (m, 8H), 1,74-1,42 (m, 4H). Analyse berechnet für C₂₆H₃₀N₄S × 0,3 H₂O: C 71,62, H 7,07, N 12,86. Gefunden: C 71,69, H 6,94, N 12,48. Die freie Base wird mit Ammoniumchlorid (2,0 Äquivalente) in MeOH bei 45°C für 1 Stunde behandelt, das Lösemittel wird entfernt, in einem gemischten Lösemittel (15 ml) an CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff lyophilisiert.

Gemäß einem ähnlichen Verfahren zu Beispiel 59 und unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials werden die folgenden Verbindungen als das (S)-Isomer hergestellt und isoliert, mit der unten angegebenen Ausnahme:

Nr	ArAlk	Daten
209	CH₂(4-Br)Ph	Smp. 97–112°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,26 (s, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 3H), 3,99 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,17 (t, 1H), 6,59 (dt, 1H), 6,87 (ddd, 1H), 6,97 (ddd, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,43 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 468,3 (96), 469,3 (100), 57 % Ausbeute.
210	CH₂(4-I)Ph	Smp. 105–121°C. ¹H NMR (CDCl₃): 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 3H), 3,99 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 7,03-6,94 (m, 4H), 7,63 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 515,4 (100), 47 % Ausbeute.
211	CH₂(4-O-CH₂CH₂=CH₂)Ph	¹H NMR (CD₃OH): δ 2,17 (bs, 3H), 2,87 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,39-3,50 (m, 2H), 3,63-3,86 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 5,26 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 6,25 (bs, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,12-7,28 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 445 (100), 10 mg Produkt.
212	CH₂(Thiophen-3-yl)	Smp. 82–94°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,28 (s, 3H), 2,67 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,06-2,93 (m, 3H), 3,99 (d, 1H), 4,11, (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 6,97 (dt, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 395,4 (100), 47 % Ausbeute.
213	CH₂(4-OiPr)Ph	Smp 106–119°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,32 (d, 3H), 1,34 (d, 3H), 2,26 (d, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,04-2,92 (m, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,51 (qt, 1H), 4,94 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,87 (dt, 1H), 6,96 (dt, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 447,5 (100), 44 % Ausbeute.

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen als das (S)-Isomer hergestellt und isoliert, mit der Ausnahme wie unten angegeben:

Nr	ArAlk	Daten
214	CH₂(4-Br)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,87 (dd, 1H), 3,01 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,46 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 283 (100), 285 (100).
215	CH₂(4-I)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,84 (dd, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,45 (d, 1H), 4,06 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,64 (2H, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 331 (100).
216	CH₂(Thiophen-3-yl)	Smp. 248–249°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,87 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 4,01 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
217	CH₂(4-iPrO)Ph	Smp. 242°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1,24 (d, 6H), 2,74 (d, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,34 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,57 (Septet, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
217a	CH₂-(3,4-OCH₂O-)Ph	Smp. 255–257°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,80 (dd, 1H), 3,01 (dd, 2H), 3,43 (dd, 1H), 4,01 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,09 (d, 1H).
217b	CH₂-(3,4-Di-O-CH₃)Ph	Smp. 254–255°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,72 (d, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,06 (d, 1H).

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 90 ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als die freie Baseund als das (S)-Isomer isoliert, mit der Ausnahme wie unten angegeben:

Nr	ArAlk	Daten
218	CH₂(4-Br)Ph	Smp. 68–79°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,17 (s, 3H), 2,46-2,34 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,90 (dt, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,19 (ddd, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 482,3 (96), 483,3 (100), 92 % Ausbeute.
219	CH₂(Thiophen-3-yl)	Smp. 58–72°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,20 (s, 3H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,89 (dt, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,19 (ddd, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 7,00-6,92 (m, 4H), 6,25 (dd, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 409,3 (100), 95% Ausbeute.

220	CH₂(4-I)-Ph	Smp. 76–94°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,18 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,90 (dt, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,20 (ddd, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 6,97-6,89 (m, 4H), 7,60-7,56 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 529,3 (100), 87 % Ausbeute.
221	CH₂(4-OiPr)Ph	Smp. 92–98°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1,32 (d, 3H), 1,33 (d, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,49 (qt, 1H), 4,89 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,81-6,76 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,04 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 461,5 (100), 96 % Ausbeute.

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 58 ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Piperazine hergestellt und isoliert.

Nr	ArAlk	Daten
222	CH₂(4-I)Ph	¹H NMR (CDCl₃): δ 2,52-2,60 (m, 2H), 2,69 (dd, 1H), 2,81-2,93 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 7,63 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 303 (100).

Beispiel 223
3-(S)-(4-(3-Methyl-but-2-enyloxy)benzyl)piperazin-2,5-dion
Zu einer Suspension aus 3-(S)-(4-Hydroxybenzyl)piperazin-2,5-dion (15 g, 68,2 mmol), Cäsiumcarbonat (111 g, 340 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (1,25 g, 3,4 mmol) in wasserfreiem DMF (500 ml) wird auf einmal bei Umgebungstemperatur 1-Brom-3-methyl-but-2-en (51 g, 340 mmol) gegeben Es wird für 12 Stunden gerührt und dann wird Wasser (300 ml) zugegeben. Es wird zur Trockne konzentriert, dann wird Wasser (500 ml) zugegeben und mit einem Dichlormethan/Isopropylalkohol (3/1) Gemisch extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 10 % wässrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird eingedampft und dann wird der entstehende Feststoff mit Chloroform behandelt. Es wird filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (14,3 g, 73 %) als weißer Feststoff getrocknet. Smp. 217–220°C.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1,69 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,84-2,76 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,48 (d, 2H), 5,41 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (d, 1H).

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 223 ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.

Nr	ArAlk	Daten
224	CH₂(4-OCH₂CH=CH₂)Ph	Smp. 258°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,78 (d, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,53 (d, 2H), 5,24 (dd, 1H), 5,38 (dd, 1H), 6,07-5,96 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,11 (d, 1H).
224a	CH₂-(4-OCH₂C(=CH₂)CH₃)Ph	Smp 248–249°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,75 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,11 (d, 1H).

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 24 ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Piperazine als das (S)-Isomer hergestellt und isoliert, mit der Ausnahme, wenn nichts anderes angegeben ist.

Nr	ArAlk	Daten
225	CH₂(4-O-CH₂CH=CH₂)Ph	Smp. 89–90°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,45 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,82-2,67 (m, 3H), 2,90 (dd, 2H), 2,96 (dd, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 5,28 (dq, 1H), 5,41 (dq, 1H), 6,11-6,00 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,11 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 233,3 (100).
226	CH₂(Thiophen-3-yl)	Smp. 75–77°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,48 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,95-2,66 (m, 6H), 2,98 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,28 (m, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 183,2 (100).
227	CH₂(4-OiPr)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,31 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,45 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,82-2,67 (m, 3H), 2,90 (dd, 2H), 2,96 (dd, 1H), 4,45 (qt, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 235,3 (100).
228	CH₂(4-OPh)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,48 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,70-2,96 (m, 5H), 2,98 (dd, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,32 (t, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 269 (100).
229	CH₂(4-i-Pr)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (d, 6H), 2,47 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2,63-2,92 (m, 7H), 2,96 (dd, 1H), 7,09-7,17 (m, 4H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 219 (100).
230	CH₂(3,5-Di-CH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,28 (s, 6H), 2,43 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,66-2,99 (m, 6H), 6,82 (s, 2H), 6,86 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 205 (100).
231	CH₂(3,4-OCH₂O-)Ph	Smp. 80–84°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,40 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,99-2,87 (m, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,76-6,62 (m, 3H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 221,3 (100).

232	CH₂(4-O-CH₂CH=C(CH₃)₂)Ph	Smp. 43–47°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,77 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 2,45 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,82-2,67 (m, 3H), 2,90 (dd, 2H), 2,96 (dd, 1H), 4,48 (s, 2H), 5,49 (ddd, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 261,5 (100).
233	CH₂(4-O-CH₂-C(=CH₂)CH₃)Ph	Smp. 73–75°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,83 (s, 3H), 2,45 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,82-2,67 (m, 3H), 2,90 (dd, 2H), 2,96 (dd, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,09 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 247,4 (100).
234	CH₂(3,4-DiO-CH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,45 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,83-6,72 (m, 3H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 237,3 (100).
235	CH₂(2-OCH₂CH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,43 (t, 3H), 2,45-2,53 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 3H), 2,86-2,95 (m, 4H), 4,03 (q, 2H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,12-7,28 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 221 (100).
235a	CH₂(3-OPh)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,47 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,67-2,96 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,33 (t, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 269 (100).
235b	CH₂(2,4-Di-OCH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,43 (dd, 1H), 2,47 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,69-2,96 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,03 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 237 (100).

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 59 ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen als das (S)-Isomer hergestellt und isoliert, mit der Ausnahme, wie sie unten angegeben ist:

Nr	ArAlk	Daten
236	CH₂(3,5-DiCH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 6H), 2,51 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,82 (ddd, 1H), 2,93-3,02 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 417 (100). 35 % Ausbeute.

237	CH₂(4-O-CH₂C(=CH₂)CH₃)Ph	Smp 106–113°C. ¹H NMR (CDCl₃) 1,83 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,56 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,04-2,92 (m, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,89-6,84 (m, 3H), 6,96 (dt, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,15-7,01 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 459,5 (100), 41 % Ausbeute.
238	CH₂(2-OCH₂CH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,42 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,83-2,90 (m, 2H), 2,97 (ddd, 1H), 3,02-3,11 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,82-6,89 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 433 (100), 50 mg des Produkts.
239	CH₂(2-O-i-Pr)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,33 (dd, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,81-3,20 (m, 5H), 3,92 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,15 (d, 2H). MS (ESI) m/z (relative Intensität) 447 (100), 1,0 g des Produkts.
240	CH₂(Pyridin-2-yl)	Smp. 115–117°C (Zers.). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,25 (s, 3H), 2,90-2,96 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,09 (bs, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 8,52 (d, 1H). MS (es) m/z (relative Intensität) 390 (100), 50 mg des Produkts
240a	CH₂(3-OPh)Ph	Smp. 97–103°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,26 (s, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,05-2,97 (m, 2H), 3,99 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,94 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,90-6,84 (m, 3H), 7,04-6,93 (m, 5H), 7,11 (ddd, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 481,5 (100), 43 % Ausbeute.

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 90 ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen als die freie Base und das (S)-Isomer hergestellt und isoliert, mit der Ausnahme, wie sie unten angegeben ist:

Nr	ArAlk	Daten
241	CH₂(4-O-CH₂CH=C(CH₃)₂)Ph	Smp. 74–78°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,75 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,11 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 4,47 (d, 2H), 4,91 (s, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,97 (bs, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,87-6,79 (m, 3H), 6,95-6,91 (m, 2H), 7,05 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 487,5 (100), 93 % Ausbeute.
242	CH₂(3,4-OCH₂O-)Ph	Smp. 105–108°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,18 (d, 3H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,43 (dd, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,90 (dt, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 5,92 (dd, 2H), 6,02 (bs, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,72-6,66 (m, 2H), 6,85 (ddd, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 447,4 (100), 90 % Ausbeute.
243	CH₂(3,4-di-OCH₃)Ph	Smp. 103–108°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,13 (s, 3H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,43 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 5,96 (bs, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 463,4 (100), 90 % Ausbeute.
244	CH₂(4-O-CH₂C(=CH₂)CH₃)Ph	Smp 93–100°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,83 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,44-2,32 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,11 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,98 (bs, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,87-6,79 (m, 3H), 6,95-6,91 (m, 2H), 7,05 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 473,5 (100), 94 % Ausbeute.
245	CH₂(4-iPr-Ph)	Smp 94–99°C. ¹H NMR (CDCl₃) 1,23 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,46-2,38 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,93-2,79 (m, 3H), 3,12 (d, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 6,07 (bs, 1H), 6,84 (ddd, 1H), 6,96-6,88 (m, 2H), 7,16-6,04 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 445,6 (100), 77 % Ausbeute.
246	CH₂(3,5-DiCH₃)Ph	Smp. 96–103°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,10 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,94 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,96 (bs, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,94-6,90 (m, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 431,5 (100), 82 % Ausbeute.
247	CH₂(2-OCH₂CH₃)Ph	Smp 135–137°C. ¹H NMR (CDCl₃) 1,41 (t, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,42 (d, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,86-2,95 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 4,02 (m, 3H), 4,89 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (t, 1H). MS (ESI) m/z (relative Intensität) 447 (100), 278 mg des Produkts.

248	CH₂(4-Ph)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,03 (s, 3H), 2,42-2,53 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,95 (ddd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,58 (d, 2H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 479 (100), 421 mg des Produkts.
249	CH₂(2-O-iPr)Ph	Smp 184–186°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,21 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,41 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,19 (m, 2H) 3,59 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,81 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,13 (t, 1H). MS (ESI) m/z (relative Intensität) 461 (100), 378 mg des Produkts.

Beispiel 255 1-Acetyl-3-(pyridin-3-yl)methylenpiperazin-2,5-dion0

DMF (60 ml) wird zu einem Gemisch aus 1,4-Diacetylpiperazin-2,5-dion (5,94 g, 30 mmol) und 3-Pyridincarboxaldehyd (12,84 g, 120 mmol) gegeben. Es wird auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus Kalium-tert-butoxid (3,36 g, 30 mmol) in tert-Butanol (60 ml) wird portionsweise über 20 min zu dieser Lösung gegeben. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 h gerührt. Das Gemisch wird in Wasser (400 ml) gegossen und filtriert. Es wird mit Wasser dreimal und dann mit Hexan unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Pulver (4,0 g, 54 %) gewaschen.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,51 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,64 (bs, 1H).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 255 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert:

Nr	R	Daten
256	2-Pyridyl	¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,49 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,70 (d, 1H), 12,43 (bs, 1H), 78 % Ausbeute, 36 g.
257	(3,5-Di-OCH₃)Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 2,61 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 4,56 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,45 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 8,09 (bs, 1H), 98 % Ausbeute 17,8 g ergeben 26,8 g.
258	(3,5-Di-CH₃)Ph	Smp 172–174°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,30 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,99 (bs, 1H). 64 % Ausbeute, 17,8 g ergeben 15,8 g.

259	(2-OEt)Ph	Smp. 142–145°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,48 (t, 3H), 2,63 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 8,80 (bs, 1H). 64 % Ausbeute, aus 17,8 g, ergeben 16,5 g.
260	(4-OPh)Ph	Smp. 165–167°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,62 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,01-7,03 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H), 7,97 (bs, 1H). 92 % Ausbeute, 23,8 g ergeben 37,0 g.
261	(4-i-Pr)Ph	Smp. 155–158°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (d, 6H), 2,62 (s, 3H), 2,90 (Septet, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,91 (bs, 1H). 83 % Ausbeute, 23,8 g ergeben 32,7 g.
262	(2-OiPr)Ph	Smp. 187–192°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,41 (d, 6H), 2,67 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,31 (m, 2H).
263	(2,4-Di-OCH₃)Ph	¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,42 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 10,01 (bs, 1H).

Beispiel 266 (S)-1-Acetyl-3-(3-phenoxybenzyl)piperazin-2,5-dion

EtOH (60 ml) und DMF (15 ml) werden zu Dehydrodiketopiperazin (15–50 g) gegeben. Die Atmosphäre wird mit einem Parr Schüttler zu Stickstoff ausgetauscht. Eine katalytische Menge an Pd/C (De-Gaussa Type Aldrich, 50 % Wasser, 100 mg) wird zugegeben. Die Atmosphäre wird dreimal mit Wasserstoff unter einem Druck von 30 psi ausgetauscht. Während der Reaktion kann das Gemisch eine Lösung bilden (mit Ausnahme des Katalysators) und wird für weitere 30 Minuten geschüttelt oder bis keine weitere Wasserstoffaufnahme beobachtet wird. Der Katalysator wird durch Celite filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff zur Trockne konzentriert. Die Trennung der S-Isomere erfolgt über die Auftrennung der Piperazine. In allen anderen Beispielen wird nur der Ethanol entfernt und das rohe Produkt wird wie in einer Lösung in DMF zur Behandlung mit Hydrazin wie in Beispiel 267 verwendet.
¹H NMR (CDCl₃) 2,54 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,90-6,93 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (bs, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,34 (t, 2H). Beispiel 267 3-(3-Phenoxybenzyl)piperazin-2,5-dion
Hydrazinhydrat (0,7 ml, 14,2 mmol) wird zu einer Lösung aus 1-Acetyl-3-(3-phenoxybenzyl)piperazin-2,5-dion (4,8 g, 14,2 mmol) in DMF (10 ml) gegeben. Es wird für 2 h gerührt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und für weitere 30 Minuten gerührt. Es wird filtriert, mit Wasser und dann kaltem Methanol zur Bildung der Titelverbindung als weißes Pulver (2,8 g, 67 %) gewaschen.
¹H NMR (CDCl₃) δ 2,84 (dd, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 6,83-6,97 (m, 5H), 7,09 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,92 (bs, 1H), 8,12 (s, 1H).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 266 und 267 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert: Die Trennung der S-Isomere erfolgt über die Auftrennung der Piperazine unter Verwendung von Weinsäure.

Nr	R	Daten
269	(3,5-Di-OCH₃)Ph	Smp 212–213°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,76 (dd, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,63 (s, 6H), 3,99 (m, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 7,87 (bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 48 % Ausbeute, 11,1 g aus 26,8 g.
270	(2-OEt)Ph	Smp. 180–181°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,30 (t, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,93 (q, 2H), 6,79 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,79 (bs, 1H), 7,86 (bs, 1H), 65 % Ausbeute, 16,5 g ergeben 9,2 g.
271	(2-O-i-Pr)Ph	Smp. 217–218°C. ¹H NMR (DMSO) δ 1,24 (d, 6H), 2,6-3,4 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).
272	(4-i-Pr)Ph	Smp. > 250°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,14 (d, 6H), 2,71 (d, 1H), 2,81 (Septet, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,30 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,83 (bs, 1H), 8,09 (bs, 1H), 78 % Ausbeute, 32,6 g ergeben 22,4 g.
273	(3,5-Di-CH₃)Ph	Smp. 210–211°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,16 (s, 6H), 2,77 (dd, 1H), 2,79 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,86 (bs, 1H), 8,07 (bs, 1H), 90 % Ausbeute, 15,8 g ergeben 12,2 g.
274	(4-OPh)Ph	Smp. 226–228°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,85 (dd, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,40 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), (6,93 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,89 (bs, 1H), 8,12 (bs, 1H), 98 % Ausbeute, 37,0 g ergeben 32,1 g.
275	(Pyrid-2-yl)	¹H NMR (DMSO-d₆): δ 3,14 (m, 2H), 3,41 (d, 1H), 3,54 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,93 (bs, 1H), 8,01 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H).
276	(2,4-Di-OCH₃)Ph	Smp. 221–223°C: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,77 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,14 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,75 (bs, 1H), 7,83 (bs, 1H).

Beispiel 280 (S)-1,4-Dibenzyl-2-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]piperazin

(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (5,0 g, 17,10 mmol) und 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (136,8 ml, 68,39 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden 1-Iod-4-chlorbenzol (6,12 g, 25,65 mmol), Triphenylphosphin (717,5 mg, 2,74 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (395,1 mg, 0,34 mmol) und 3 N NaOH (14,0 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird das THF unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 2 N NaOH gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Bestandteile werden mit 1 N H₂SO₄ gewaschen und dann wird die wässrige Phase auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird in warmem Ethanol unter Bildung von 4,76 g (69 %) der Titelverbindung umkristallisiert. Smp. 87–90°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 405,4 (M + 1). Analyse für C₂₆H₂₉ClN₂: Berechnet: C 77,11, H 7,22, N 6,92. Gefunden: C 76,93, H 7,06, N 7,01. Beispiel 281 (S)-1,4-Dibenzyl-2-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (5,0 g, 17,10 mmol) und 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (136,8 ml, 68,39 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden 1-Iod-3-chlorbenzol (6,12 g, 25,65 mmol), Triphenylphosphin (717,5 mg, 2,74 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (395,1 mg, 0,34 mmol) und 3 N NaOH (14,0 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird das THF unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 2 N NaOH gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Bestandteile werden mit 1 N H₂SO₄ gewaschen und dann wird die wässrige Phase auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird in warmem Ethanol unter Bildung von 5,01 g (72 %) der Titelverbindung umkristallisiert. Smp. 56–60°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 405,4 (M + 1). Beispiel 282 (S)-1,4-Debenzyl-2-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (6,0 g, 20,52 mmol) und 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (164,1 ml, 82,07 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden 1-Iod-2-chlorbenzol (7,34 g, 30,78 mmol), Triphenylphosphin (861,0 mg, 3,28 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (474,1 mg, 0,41 mmol) und 3 N NaOH (16,8 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird das THF unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 2 N NaOH gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Bestandteile werden mit 1 N H₂SO₄ gewaschen und dann wird die wässrige Phase auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird in warmer Ethanol unter Bildung von 2,59 g (31 %) der Titelverbindung umkristallisiert. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 405,4 (M + 1). Analyse für C₂₆H₂₉ClN₂: Berechnet: C 77,11, H 7,22, N 6,92. Gefunden: C 77,12, H 7,13, N 7,07. Beispiel 283 (S)-1,4-Dibenzyl-2-[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (6,0 g, 20,52 mmol) und 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (164,1 ml, 82,07 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden 1-Iod-4-trifluormethylbenzol (8,37 g, 30,78 mmol), Triphenylphosphin (861,0 mg, 3,28 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (474,1 mg, 0,41 mmol) und 3 N NaOH (16,8 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird das THF unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 2 N NaOH gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Bestandteile werden mit 1 N H₂SO₄ gewa schen und dann wird die wässrige Phase auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird in warmer Ethanol unter Bildung von 3,34 g (37 %) der Titelverbindung umkristallisiert. Massenspektrum (Ionenspray): Smp. 71–75°C. m/z = 439,2 (M + 1). Analyse für C₂₇H₂₉F₃N₂: Berechnet: C 73,95, H 6,67, N 6,39. Gefunden: C 74,15, H 6,72, N 6,52. Beispiel 284 (S)-1,4-Debenzyl-2-[2-(2-trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (6,0 g, 20,52 mmol) und 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (164,1 ml, 82,07 mmol, 0,5 M in THF) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden 1-Iod-2-trifluormethylbenzol (8,37 g, 30,78 mmol), Triphenylphosphin (861,0 mg, 3,28 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (474,1 mg, 0,41 mmol) und 3 N NaOH (16,8 ml) zugegeben und bei 60°C gerührt. Nach 22 Stunden wird das THF unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird mit 1 N NaOH gewaschen, dann vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird mittels Ethylacetat/Hexan (5:95) gereinigt und die geeigneten Fraktionen werden zu dem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird in 2 N NaOH gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Bestandteile werden mit 1 N H₂SO₄ gewaschen und dann wird die wässrige Phase auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird in warmem Ethanol unter Bildung von 2,67 g (30 %) der Titelverbindung umkristallisiert. Massenspektrum (Ionenspray): Smp. 77°C–82°C, m/z = 439,2 (M + 1). Analyse für C₂₇H₂₉F₃N₂: Berechnet: C 73,95, H 6,67, N 6,39. Gefunden: C 74,11, H 6,68, N 6,50. Beispiel 285 (S)-2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin (3,34 g, 7,62 mmol), Ammoniumformiat (2,40 g, 38,09 mmol), 5 % Pd/C (368,7 mg) und Ethanol (100 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration durch Celite entfernt. Das Filtrat wird zu einem Rückstand reduziert und dann in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wird mit 1 N NaOH gewaschen und dann vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden unter Bildung von 1,83 g (93 %) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff reduziert. Smp. 135°C–141°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 259,2 (M + 1). Beispiel 286 (S)-2-[2-(2-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-[2-(2-trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin (2,66 g, 6,06 mmol), Ammoniumformiat (1,91 g, 30,31 mmol), 5 % Pd/C (293,3 mg) und Ethanol (100 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wird es auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration durch Celite entfernt. Das Filtrat wird zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (90:10) unter Bildung von 1,46 g (93 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt. Smp. 43–47°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 259,2 (M + 1). Beispiel 287 (S)-2-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]piperazin (2,59 g, 6,38 mmol) wird in Dichlorethan (30 ml) gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und 1-Chlorethylchlorformiat (2,74 g, 19,15 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann am Rückfluss für 15 Stunden erhitzt. Das Dichlorethan wird unter Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wird in Methanol für 1 Stunde erhitzt. Methanol wird unter Vakuum entfernt und der entstehende Niederschlag wird in 1 N NaOH gelöst. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und dann vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (90:10) unter Bildung von 482,4 mg (34 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 225,3 (M + 1). Beispiel 288 (S)-2-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]piperazin (4,74 g, 11,71 mmol) wird in Dichlorethan (80 ml) gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und 1-Chlorethylchlorformiat (7,95 g, 55,61 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann am Rückfluss für 15 Stunden erhitzt. Das Dichlorethan wird unter Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wird in Methanol für 1 Stunde erhitzt. Methanol wird unter Vakuum entfernt und der entstehende Niederschlag wird in 1 N NaOH gelöst. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und dann vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (90:10) unter Bildung von 459,0 mg (18 %) der Titelverbindung gereinigt. Smp. 140°C–144°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 225,3 (M + 1). Beispiel 289 (S)-2-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]piperazin (4,48 g, 11,07 mmol) wird in Dichlorethan (40 ml) gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und 1-Chlorethylchlorformiat (4,75 g, 33,21 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann am Rückfluss für 42 Stunden erhitzt. Das Dichlorethan wird unter Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wird in Methanol (100 ml) für 1 Stunde erhitzt. Methanol wird unter Vakuum entfernt und der entstehende Niederschlag wird in 1 N NaOH gelöst. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und dann vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (90:10) unter Bildung von 407,6 mg (16 %) der Titelverbindung gereinigt. Smp. 93°C–97°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 225,3 (M + 1). Beispiel 290 1,4-Dibenzyl-2-[2-(2,5-difluorphenyl)ethyl]piperazin
Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise zu Beispiel 284, Ausbeute 23 %, Massenspektrum (m/e): 407,3 (M + 1). Beispiel 291 2-[2-(2,5-Difluorphenyl)ethyl]piperazin
1,4-Dibenzyl-2-[2-(2,5-difluorphenyl)ethyl]piperazin (2,7 g, 6,6 mmol) wird in Methanol (25 ml) gelöst und 10 % Palladium auf Kohle (nass, 1,0 g) wird zugegeben. Die Hydrierung wird mit einem Wasserstoffballon bei Raumtemperatur für 16 Stunden ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 2-[2-(2,5-Difluorphenyl)ethyl]piperazin als Öl (1,5 g, 100 %) reduziert. Massenspektrum (m/e): 227,0 (M + 1). Beispiel 292 1,4-Dibenzyl-2-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin
Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise zu Beispiel 284, Ausbeute 73 %, Massenspektrum (m/e): 439,3 (M + 1). Beispiel 293 2-[2-(3-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin
Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise zu Beispiel 286, Ausbeute 100 %, Massenspektrum (m/e): 259,1 (M + 1). Beispiel 373 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-6-fluor-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion
2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-6-fluor-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-on (1,2 g, 4,8 mmol) wird in trockenem Toluol suspendiert und Lawesson's Reagenz (1,1 g, 2,7 mmol) wird unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss für eine Stunde erhitzt und über Nacht gekühlt. Das gewünschte Material fällt aus und wird durch Filtration gesammelt und für mehrere Minuten unter Bildung von 529 mg eines gelben Feststoffs luftgetrocknet, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. Massenspektrum (FIA) 265 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 6,98 (s, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,21 (s, 3H). Beispiel 374 2-Amino-5-tert-butylthiophen-3-carbonitril
Zu einer Lösung aus 3,3-Dimethylbutyraldehyd (20 g, 200 mmol) in EtOH (40 ml) wird tropfenweise ein Gemisch aus Schwefel (6,4 g, 200 mmol), Malononitril (13,2 g, 200 mmol) und Triethylamin (14,3 ml, 100 mmol) in EtOH (400 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, nachdem die Zugabe vollständig ist und dann am Rückfluss für 2 Stunden. Es wird abgekühlt und zu einer Paste konzentriert. Diethylether (200 ml) und 2 N HCl (200 ml) werden zugegeben. Die organische Phase wird erneut mit 2 N HCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wird mittels einer Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid unter Bildung der Titelverbindung als hellbraune Kristalle (16,9 g, 47 %) gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,27 (s, 9H), 4,60 (bs, 2H), 6,36 (s, 1H). Beispiel 375 2-Amino-5-isopropylthiophen-3-carbonitril
Isovaleraldehyd wird an Stelle von 3,3-Dimethylbutyraldehyd verwendet und das Verfahren von Beispiel 374 wird zur Bildung der Titelverbindung als brauner Feststoff verwendet.
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (d, 6H), 2,93 (Septet, 1H), 6,37 (s, 1H). Beispiel 376 2-Amino-5-cyclopentylthiophen-3-carbonitril
2-Cyclopentylacetaldehyd wird an Stelle von 3,3-Dimethylbutyraldehyd verwendet und DMF wird an Stelle von EtOH verwendet und das Verfahren von Beispiel 374 wird zur Bildung der Titelverbindung (16,1 g, 57 %) als gelber Feststoff verwendet.
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,48-1,58 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 4,58 (bs, 2H), 6,38 (s, 1H). Beispiel 378 5-tert-Butyl-2-(2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril
Eine Lösung aus 2-Amino-5-tert-butylthiophen-3-carbonitril (16,9 g, 94 mmol) in THF (50 ml) wird zu einem Gemisch aus gewaschenem NaH (aus 6,76 g an 60 % Mineralöldispersion) in THF (200 ml) in einem Wasserbad bei Raumtemperatur gegeben. Es wird für 15 Minuten gerührt und dann wird eine Lösung aus 2-Fluornitrobenzol (13,2 g, 94 mmol) in THF (50 ml) tropfenweise zugegeben. Es wird über Nacht gerührt. Das purpurfarbene Reaktionsgemisch wird in 6 N HCl (400 ml) gegossen. Das Gemisch wird mit Diethylether (400 ml) extrahiert. Die Etherphase wird mit 2 N HCl (400 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung eines Gemisches der Kristalle in einem dunklen öligen Rückstand konzentriert. Die Kristalle werden mit Hexan behandelt und unter Bildung der Titelverbindung als rotes Pulver (21,2 g, 75 %) filtriert. Smp. 85–90°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (s, 9H), 6,81 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,66 (bs, 1H).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 378 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als die freie Base isoliert:

Nr	R²	Daten
379	i-Pr	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,35 (d, 6H), 3,13 (Septet, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,65 (s, 1H).
380	c-Pentyl	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,56-1,84 (m, 6H), 2,11-2,19 (m, 2H), 3,18 (Pentet, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,64 (s, 1H).

Beispiel 381 2-tert-Butyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl-aminhydrochlorid

5-tert-Butyl-2-(2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril (21,2 g, 70 mmol) wird zu einer Lösung aus Zinn(II)chloriddihydrat (46,1 g, 209 mmol) in konz. HCl (200 ml) und Ethanol (600 ml) gegeben. Das Gemsich wird am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wird auf 200 ml konzentriert und Wasser (1 l) wird zugegeben. Es wird filtriert und mit Wasser und dann Hexan unter Bildung der Titelverbindung als oranges Pulver (19,4 g) gewaschen.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,27 (s, 9H), 6,86 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,88 (s, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 272 (100).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 381 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als die freie Base isoliert:

Nr	R	Daten
382	i-Pr	¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,16 (d, 6H), 2,88 (Septett, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 10,94 (s, 1H).
383	c-Pentyl	¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,42-1,70 (m, 6H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,99 (Pentet, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 8,63 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 10,79 (bs, 1H).

Beispiel 384 2-tert-Butyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 59 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-tert-Butyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (1,00 g, 3,26 mmol) und N-Methylpiperazin (1,9 g, 19 mmol) wird die Titelverbindung (904 mg, 78 %) als gelbes Pulver erhalten: Smp. 125–130°C (Zers.).
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,29 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 4,96 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H).

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 59 ähnlich ist, werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als freie Base isoliert:

Nr	R²	Daten
385	i-Pr	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (d, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,95 (septet, 1H), 3,53 (m, 4H), 5,00 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,02 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 581 (100), 341 (80).
386	c-Pentyl	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,48-1,79 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,04 (Pentet, 1H), 3,53 (m, 4H), 4,95 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,03 (d, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 367 (100).

Beispiel 387 10-((S)-3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen

2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (829,8 mg, 3,12 mmol), (S)-2-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]piperazin (1,40 g, 6,24 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (403,6 mg, 3,12 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird bei 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann wird es mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 673,9 mg (50 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 68–74°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 437,31. Beispiel 388 10-((S)-3-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (642,0 mg, 2,42 mmol), (S)-2-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]piperazin (1,09 g, 4,83 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (312,2 mg, 2,42 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird bei 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann wird es mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 501,6 mg (47 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 91°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 437,3. Beispiel 389 10-((S)-3-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl}piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (607,1 mg, 2,28 mmol), (S)-2-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]piperazin (1,03 g, 4,57 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (295,3 mg, 2,28 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird bei 105°C erhitzt. Nach 64 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann wird es mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 482,4 mg (48 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 72°C, Zers. Massenspektrum (ES+): m/e = 437,3. Beispiel 390 10-((S)-3-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
10-((S)-3-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (430,9 mg, 0,99 mmol), Formaldehyd (88,0 μl, 1,08 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (313,5 mg, 1,48 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 365,2 mg (82 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 79°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 451,2 (M+). Beispiel 391 10-((S)-3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
10-((S)-3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (608,3 mg, 1,53 mmol), Formaldehyd (124,3 μl, 1,53 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (442,5 mg, 2,09 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 502,3 mg (80 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 69°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 451,2 (M+). Beispiel 392 10-((S)-3-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
10-((S)-3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (398,3 mg, 0,91 mmol), Formaldehyd (81,4 μl, 1,00 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (289,7 mg, 1,37 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 341,6 mg (83 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 72°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 451,1 (M+). Beispiel 393 10-((S)-3-[2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (514,5 mg, 1,94 mmol), (S)-2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin (1,00 g, 3,87 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (250,2 mg, 1,94 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und bei 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 380,3 mg (42 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 78°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z 471,1. Beispiel 394 10-((S)-3-[2-(2-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (514,5 mg, 1,94 mmol), (S)-2-[2-(2-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin (1,00 g, 3,87 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (250,2 mg, 1,94 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und bei 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewa schen. Sie wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 497,4 mg (55 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 73°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z 471,1. Beispiel 395 10-((S)-3-[2-(3-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (514,5 mg, 1,94 mmol), (S)-2-[2-(3-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin (1,00 g, 3,87 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (250,2 mg, 1,94 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und bei 105°C erhitzt. Nach 64 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 370,6 mg (41 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 69°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z 471,1. Beispiel 396 10-((S)-3-[2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
10-((S)-3-[2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (325,3 mg, 0,69 mmol), Formaldehyd (61,7 μl, 0,76 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (219,8 mg, 1,04 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 298,1 mg (89 %) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 72°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 485,2 (M + 1). Beispiel 397 10-((S)-3-[2-(2-Trifluormethylphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
10-((S)-3-[2-(2-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (365,7 mg, 0,78 mmol), Formaldehyd (69,4 μl, 0,85 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (247,0 mg, 1,17 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 304,3 mg (81 %) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 68°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 485,2 (M + 1). Beispiel 398 10-((S)-3-[2-(3-Trifluormethylphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
10-((S)-3-[2-(3-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (287,3 mg, 0,61 mmol), Formaldehyd (54,5 μl, 0,67 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (194,1 mg, 0,92 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 228,0 mg (77 %) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 62°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 485,3 (M + 1). Beispiel 399 10-((S)-3-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (351,6 mg, 1,32 mmol), (S)-2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]piperazin (600,0 mg, 2,65 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (171,0 mg, 1,32 mmol), DMSO (0,6 ml) und Toluol (2,4 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird gerührt und bei 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzent riert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (95:5) unter Bildung von 91,8 mg (16 %) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Smp. 69°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z 439,0. Beispiel 400 10-((S)-3-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
10-((S)-3-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (57,3 mg, 0,61 mmol), Formaldehyd (11,7 μl, 0,14 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (5,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (41,5 mg, 0,20 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden unter Bildung von 54,4 mg (92 %) der Titelverbindung reduziert. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 452,9 (M + 1). Beispiel 401 6-Fluor-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-6-fluor-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (370 mg, 1,4 mmol) wird in Dichlormethan (30 ml) suspendiert, unter Stickstoff gerührt und in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Methyltrifluormethansulfonat (400 μl) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, in Pyridin (10 ml) aufgenommen und (S)-2-[2'-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin) (300 mg, 1,4 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gerührt und bei 90°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel (Eluent Dichlormethan/Methanol) unter Bildung der gewünschten Verbindung als hellgrünes Öl, 575 mg, gereinigt. Massenspektrum (FIA) 439 (M + 1).
NMR (¹H, 300 MHz, CDCl₃): 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,95 (breit, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,05 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,88 (m, 2H). Beispiel 402 6-Fluor-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Es wird ähnlich hergestellt mittels Beispiel 401 und unter Verwendung von 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-6-fluor-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion und (S-2-[2'-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin). Massenspektrum (FIA) 451 (M + 1).
NMR (¹H, 300 MHz, CDCl₃): 7,10 (d, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,07 (breit, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H). Beispiel 403 7-Fluor-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Es wird ähnlich hergestellt mittels Beispiel 401 und unter Verwendung von 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-7-fluor-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion und (S-2-[2'-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin). Massenspektrum (FIA) 439 (M +
NMR (¹H, 300 MHz, CDCl₃): 7,22 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,5-6,7 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,05 (breit, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,93 (m, 2H). Beispiel 404 7-Fluor-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Es wird ähnlich hergestellt mittels Beispiel 401 und unter Verwendung von 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-7-fluor-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion und (S-2-[2'-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin). Massenspektrum (FIA) 451 (M + 1).
NMR (¹H, 300 MHz, CDCl₃): 7,05 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,52-6,68 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,13 (breit, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,03-3,27 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H). Beispiel 405 6-Fluor-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulenhydrochlorid
6-Fluor-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (695 mg, 1,58 mmol) wird in 1,2-Dichlorethan (30 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Eine 37 % wässrige Formaldehydlösung (1 ml) wird gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,35 g, 1,65 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird gesättigtes wässriges Natrium zugegeben und die organische Phase wird gesammelt, getrocknet und zu 1,2 g eines dunklen Öls konzentriert. Es wird in Methanol (20 ml) gelöst, 2 N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und zwischen Dichlormethan und 2 N Natriumhydroxidlösung aufgeteilt. Die organische Phase wird gesammelt, getrocknet und zu einem dunklen Öl konzentriert. Das Material wird durch Blitzsäulenchromatographe auf Florisil (Eluent Dichlormethan/Methanol) unter Bildung von 0,3 g als gelbes Öl gereinigt. Dieses Material wird in Ethanol (20 ml) gelöst, 2 N Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird konzentriert und unter Hochvakuum unter Bildung der gewünschten Titelverbindung als oranger Feststoff, 312 mg, getrocknet. Massenspektrum (FIA): 389 (M + 1). Smp: 191–193°C. Beispiel 406 6-Fluor-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulenhydrochlorid
Es wird ähnlich hergestellt mittels Beispiel 405 und unter Verwendung von 6-Fluor-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen. Massenspektrum (FIA) 465 (M + 1). Smp. 191–193°C. Beispiel 407 7-Fluor-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulenhydrochlorid
Es wird ähnlich hergestellt mittels Beispiel 405 und unter Verwendung von 7-Fluor-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen. Massenspektrum (FIA) 389 (M + 1). Smp. 178–180°C. Beispiel 408 7-Fluor-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Es wird ähnlich hergestellt mittels Beispiel 405 und unter Verwendung von 7-Fluor-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen. Massenspektrum (FIA) 465 (M + 1). Smp. 180–182°C. Beispiel 410 2-Ethyl-7-fluor-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 373 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Ethyl-7-fluor-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-on wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum M = 278. Beispiel 411 2-Ethyl-7-fluor-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 401 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Ethyl-7-fluor-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion wird die Titelverbindung hergestellt. Massenspektrum M + H = 453 der freien Base. Beispiel 412 2-Ethyl-7-fluor-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulenhydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 405 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Ethyl-7-fluor-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum M + H = 467 der freien Base.
¹H NMR (d₆-DMSO): 11,73 (bs, 1H), 9,15 (bs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,05 (m, 6H), 6,66 (bs, 1H), 3,66 (m, 8H), 2,87 (m, 3H), 2,68 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,18 (m, 3H). Beispiel 413 2-Ethyl-7-fluor-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 401 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Ethyl-7-fluor-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion wird die Titelverbindung hergestellt. Massenspektrum M + H = 465 der freien Base. Beispiel 414 2-Ethyl-7-fluor-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 405 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Ethyl-7-fluor-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen wird die Titelverbindung hergestellt. Massenspektrum M + H = 479 für freie Base.
¹NMR (d₆-DMSO): 11,62 (bs, 1H), 9,19 (bs, 1H), 7, 11 (bs, 3H), 6,99 (bs, 1H), 6,86 (m, 4H), 6,69 (bs, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (bs, 1H), 3,41 (bs, 2H), 3,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,17 (s, 1H), 2,85 (m, 5H), 2,71 (m, 4H), 2,27 (bs), 1,91 (bs), 1,19 (t, 3H J = 7, 3 Hz). Beispiel 415 (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazindihydrochlorid
9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (119 ml, 59,5 mmol, 0,5 M in THF) und (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (4,35 g, 14,9 mmol) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 18 h werden Triphenylphosphin (1,25 g, 4,76 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (688 mg, 0,60 mmol), THF (5 ml) und 1-Jodnaphthalin (3,26 ml, 22,3 mmol) zugegeben. Es wird 3 M NaOH (12,2 ml, 36,6 mmol) langsam zugegeben und es entwickelt sich eine Gasentwicklung. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 24 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird 2 N NaOH (200 ml) zugegeben und für 1 h gerührt. Es wird mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherlösung wird mit 1 N H₂SO₄ extrahiert und der Diethylether wird verworfen. Es bildet sich ein weißer Rückstand.
Es wird 5 N NaOH zu den 1 N H₂SO₄ Extrakten zugegeben, bis der pH 12–14 beträgt. Es wird mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 900 mg des rohen Produkts konzentriert.
Der weiße Rückstand wird in Methanol und Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines hellbraunen Schaums konzentriert. Der Schaum wird in 5 N HCl (50 ml) aufgeschlämmt und Methanol (50 ml) wird unter Bildung einer homogenen Lösung zugegeben. Der gebildete weiße Niederschlag wird unter Bildung von 4,46 g (61 %) an (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-naphthalin-1-ylethyl)piperazindinydrochlorid filtriert: Smp. 211–215°C, Zers., Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 421 (M + 1).
Analyse berechnet für C₃₀H₃₄Cl₂N₂: C 73,01, H 6,94, N 5,68, Cl 14,37. Gefunden: C 72,98, H 7,27, N 5,59, Cl 14,06. Beispiel 418, Beispiel 419, Beispiel 420 (S)-1-Benzyl-3-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin (S)-2-(2-Naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin (S)-1-Benzyl-2-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin (3,33 g, 7,92 mmol) wird in Ethanol (100 ml) gelöst. Ammoniumformiat (2,99 g, 47,5 mmol) und Palladium (666 mg, 5 Gewichtsprozent auf Kohle) werden zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach 6 h 30 min wird das Palladium auf Kohle filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 % – 10 %) und 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (20 %) als Eluent unter Bildung von 716 mg (38 %) an (S)-2-(2-Naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin, 1,1 g an (S)-1-Benzyl-3-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin und 290 mg an (S)-1-Benzyl-2-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin gereinigt.
(S)-2-(2-Naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 241 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆, D₂O): δ 8,07 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,58-7,46 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,36 (br d, 1H), 3,19-2,94 (m, 2H), 2,89-2,46 (m, 6H), 2,25 (dd, 1H), 1,60 (dd, 2H).
(S)-1-Benzyl-2-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 331 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆, D₂O): δ 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,44-7,18 (m, 7H), 3,90 (d, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,17-2,90 (m, 3H), 2,78-2,39 (m, 5H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 2H). (S)-1-Benzyl-3-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 331 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,35-7,19 (m, 6H), 3,42 (dd, 2H), 3,20-3,08 (m, 1H), 3,05-2,91 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 1H), 2,77-2,55 (m, 4H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,74-1,56 (m, 3H). Beispiel 421 (S)-2-(2-Naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin
(S)-1-Benzyl-3-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin (1,07 g, 3,03 mmol) wird in Ethanol (10 ml) gelöst. Ammoniumformiat (1,2 g, 19,0 mmol) und Palladiumhydroxid (200 mg, 20 Gewichtsprozent auf Kohle) werden zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach 7 h wird das Palladiumhydroxid filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird mit Beispiel 422 vereinigt und gereinigt. Beispiel 422 (S)-2-((2-Naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin
(S)-1-Benzyl-2-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin (280 mg, 0,85 mmol) wird in Ethanol (5 ml) gelöst. Ammoniumformiat (320 mg, 5,1 mmol) und Palladiumhydroxid (60 mg, 20 Gewichtsprozent auf Kohle) werden zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach 5,5 h wird das Palladiumhydroxid filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird mit Beispiel 421 vereinigt und durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (5 %) und 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (20 %) als Eluent unter Bildung von 750 mg (81 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 241 (M + 1).
¹H NMR (DMSO-d₆): 8,08 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,59-7,32 (m, 4H), 3,53 (br s, 2H), 3,22-3,09 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,98-2,73 (m, 3H), 2,71-2,53 (m, 3H), 2,31 (dd, 1H), 1,71-1,57 (m, 2H). Beispiel 423 (S)-2-Methyl-10-[3-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
(S)-2-(2-Naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin (686 mg, 2,85 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (654 mg, 2,85 mmol), Toluol (5,7 ml), DMSO (1,4 ml) und Eisessig (0,5 ml) werden vereinigt. Es wird N-Ethyldiisopropylamin (2,0 ml) zugegeben. Es wird bei 105°C erhitzt. Nach 48 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (0,5 %–5 %) als Eluent unter Bildung von 183 mg gereinigt. Es wird erneut durch Radialsilicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte und 2 N Ammonaik in Methanol – Methylenchlorid (1 %–2 %) als Eluent unter Bildung von 60 mg (5 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 453 (M + 1), 451 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₈H₂₈N₄S × 0,2 H₂O: C 73,71, H 6,27, N 12,28. Gefunden: C 73,37, H 6,19, N 12,00. Beispiel 424 (S)-2-Methyl-10-[3-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
(S)-2-(2-Naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin (720 mg, 3,0 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (686 mg, 3,0 mmol), Toluol (6 ml), DMSO (1,5 ml) und Eisessig (1 Tropfen) werden vereinigt. Es wird bei 105°C erhitzt. Nach 48 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %–3 %) als Eluent unter Bildung von 290 mg (21 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 453 (M + 1), 451 (M – 1). Beispiel 425 (S)-2-Methyl-10-[4-methyl-3-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Formaldehyd (56 μl, 0,70 mmol, 37 % in Wasser) wird zu einer Lösung aus (S)-2-Methyl-10-[3-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (290 mg, 0,64 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Es wird für 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (204 mg, 0,96 mmol) wird zugegeben und für 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Radialsilicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte und 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (1 % bis 2 %) als Eluent unter Bildung von 290 mg (97 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 467 (M + 1), 465 (M – 1).
HR-MS berechnet für C₂₉H₃₁N₄S: 467,2269, gefunden 467,2278. HPLC: Symmetrie C₁₈ Säule (3,5 μm, 4,6 × 50 mm). Gradient 5 % bis 90 % Lösemittel B in 7 min. Lösemittel A ist 0,1 % (VN) TFA in Wasser und Lösemittel B ist Acetonitril. Retentionszeit 5,7 min, 100 % rein. Beispiel 426 (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-naphthalin-2-yl-ethyl)piperazindihydrochlorid
9-Borabicyclo-[3,3,1]nonan (163,6 ml, 81,8 mmol, 0,5 M in THF) und (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (5,98 g, 20,4 mmol) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 h werden Triphenylphosphin (1,72 g, 6,54 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (945 mg, 0,82 mmol) und 2-Bromnaphthalin (6,35 g, 30,7 mmol) zugegeben. Es wird 3 M NaOH (16,8 ml, 50,4 mmol) langsam zugegeben und es entwickelt sich ein Gas. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 24 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird 2,5 N NaOH (200 ml) zugegeben und für 30 min gerührt. Es wird mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte werden konzentriert und der Rückstand wird in 5 N HCl (200 ml) gelöst. Es wird für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Der während der Extraktion gebildete Niederschlag wird filtriert. Der Niederschlag wird in Methanol aufgeschlämmt, mit 5 N NaOH basisch gemacht, mit Diethylether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol unter Bildung von 5,9 g (69 %) der Titelverbindung kristallisiert. Smp. 85–88°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 421 (M + 1). Beispiel 427 (S)-2-(2-Naphthalin-2-yl-ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-naphthalin-2-yl-ethyl)piperazin (6,53 g, 15,5 mmol) wird in Ethanol (80 ml) gelöst. Ammoniumformiat (5,9 g, 93,6 mmol) und Palladiumhydroxid (1,5 g, 20 Gewichtsprozent auf Kohle) werden zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach 8,5 h wird gekühlt und bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Das Palladiumhydroxid wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %–10 %) als Eluent unter Bildung von 2,86 g (77 %) der Titelverbindung gereinigt. Smp. 151–154°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 241 (M + 1). Beispiel 428 (S)-2-Methyl-10-[3-(2-naphthalin-2-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
(S)-2-(2-Naphthalin-2-yl-ethyl)piperazin (854 mg, 3,72 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (895 mg, 3,72 mmol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (8 ml) werden vereinigt. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 5 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %) als Eluent unter Bildung von 576 mg (34 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 453 (M + 1), 451 (M – 1).
HR-MS berechnet für C₂₈H₂₉N₄S: 453,2113. Gefunden: 453,2116.
HPLC: Symmetrie C₁₈ Säule (3,5 μm, 4,6 × 50 mm). Gradient 5 % bis 90 % Lösemittel B in 7 min. Lösemittel A ist 0,1 % (VN) TFA in Wasser und Lösemittel B ist Acetonitril. Retentionszeit: 5,7 min, 100 % rein. Beispiel 429 (S)-2-Methyl-10-[4-methyl-3-(2-naphthalin-2-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Formaldehyd (101 μl, 1,28 mmol, 37 % in Wasser) wird zu einer Lösung aus (S)-2-Methyl-10-[3-(2-naphthalin-2-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (525 mg, 1,16 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Es wird für 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumacetoxyborhydrid (369 mg, 1,7 mmol) wird zugegeben und für 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %) als Eluent unter Bildung von 550 mg (100 %) der Titelverbindung gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 467 (M + 1), 465 (M – 1). HPLC: Symmetrie C₁₈ Säule (3,5 μm, 4,6 × 50 mm). Gradient 5 % bis 90 % Lösemittel B in 7 min. Lösemittel A ist 0,1 % (VN) TFA in Wasser und Lösemittel B ist Acetonitril : Retentionszeit 5,7 min, 100 % rein. Beispiel 430 (S)-2-Methyl-10-[4-methyl-3-(2-naphthalin-2-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Das Dihydrochloridsalz wird aus Ethylacetat und Ethanol unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert: Smp. 209°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 467 (M + 1), 465 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₉H₃₂Cl₂N₄S: C 64,56, H 5,98, N 10,38. Gefunden: C 64,18, H 5,74, N 10,28. HR-MS berechnet für C₂₉H₃₁N₄S: 467,2269, gefunden: 467,2243. HPLC: Symmetrie C₁₈ Säule (3,5 μm, 4,6 × 50 mm). Gradient 5 % bis 90 % Lösemittel B in 7 min. Lösemittel A ist 0,1 % (V/V) TFA in Wasser und Lösemittel B ist Acetonitril : Retentionszeit 5,7 min, 100 % rein. Beispiel 431 (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-furan-3-yl-ethyl)piperazin
9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (165,8 ml, 82,9 mmol, 0,5 M in THF) und (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (6,06 g, 20,7 mmol) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 h werden Triphenylphosphin (1,74 g, 6,6 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (958 mg, 0,83 mmol) und 3-Bromfuran (2,8 ml, 31,1 mmol) zugegeben. Es wird 3 M NaOH (17,0 ml, 51,0 mmol) langsam zugegeben und es entwickelt sich ein Gas. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 24 h wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (958 mg, 0,83 mmol) zugegeben. Nach 48 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird 2,5 N NaOH (200 ml) zugegeben und für 30 min gerührt. Es wird mit Diethylether extrahiert. Der Niederschlag wird filtriert und verworfen. Die Diethyletherextrakte werden mit 1 N Schwefelsäure extrahiert. Es wird mit 5 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels Ethylacetat/Hexan (10 %) als Eluent unter Bildung von 2,4 g eines Gemisches der Titelverbindung und (S)-1,4-Dibenzyl-2-ethylpiperazin gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 361 (M + 1, (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-furan-3-yl-ethyl)piperazin), m/z = 295 (M + 1, (S)-1,4-Dibenzyl-2-ethylpiperazin). Beispiel 432 (S)-2-(2-Furan-3-yl-ethyl)piperazin
Ein Gemisch aus (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-furan-3-yl-ethyl)piperazin und (S)-1,4-Dibenzyl-2-ethylpiperazin (2,29 g, 6,35 mmol) wird in 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Es wird in einem Eisbad gekühlt und 1-Chlorethylchlorformiat (2,06 ml, 19,1 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und für 5,5 h auf 83°C erhitzt. Die Reaktion wird konzentriert und der Rückstand wird in Methanol (50 ml) gelöst und am Rückfluss für 2 h erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und für 18 h gerührt. Es wird filtriert und zu einem Feststoff konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %–10 %) als Eluent unter Bildung von 330 mg (29 %) der Titelverbindung gereinigt. Smp. 112–114°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 181 (M + 1). Beispiel 433 (S)-2-(2-Furan-3-yl-ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-furan-3-yl-ethyl)piperazin (810 mg, 2,25 mmol) wird in Ethanol (5 ml) gelöst. Ammoniumformiat (850 mg, 13,5 mmol) und Palladium (100 mg, 5 Gewichtsprozent auf Kohle) werden zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach 3,5 h wird das Palladium filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (5 %) als Eluent unter Bildung von 175 mg (43 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 181 (M + 1). Analyse berechnet für C₁₀H₁₆N₂O: C 66,63, H 8,95, N 11,54. Gefunden: C 66,53, H 8,92, N 11,14. Beispiel 434 (S)-10-[3-(2-Furan-3-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
(S)-2-(2-Furan-3-yl-ethyl)piperazin (550 mg, 3,05 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (700 mg, 3,05 mmol), Toluol (6 ml) und DMSO (1,5 ml) werden vereinigt. Es wird bei 100°C erhitzt. Nach 48 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Fest stoffe werden filtriert und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %) als Eluent unter Bildung von 282 mg (24 %) der Titelverbindung gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 393 (M + 1), 391 (M – 1). HR-MS berechnet für C₂₂H₂₅N₄OS: 393,1749, gefunden: 393,1742. HPLC: Symmetrie C₁₈ Säule (3,5 μm, 4,6 × 50 mm). Gradient 5 % bis 90 % Lösemittel B in 7 min. Lösemittel A ist 0,1 % (V/V) TFA in Wasser und Lösemittel B ist Acetonitril : Retentionszeit 5,4 min, 100 % rein. Beispiel 435 (S)-10-[3-(2-Furan-3-yl-ethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Formaldehyd (49 μl, 0,61 mmol, 37 % in Wasser) wird zu einer Lösung aus (S)-10-[3-(2-Furan-3-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (219 mg, 0,56 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Es wird für 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (177 mg, 0,56 mmol) wird zugegeben und für 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung wird verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Radialsilicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte und 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (1 %–2,5 %) als Eluent unter Bildung von 179 mg (79 %) der Titelverbindung gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 407 (M + 1), 405 (M – 1). HPLC: Symmetrie C₁₈ Säule (3,5 μm, 4,6 × 50 mm). Gradient 5 % bis 90 % Lösemittel B in 7 min. Lösemittel A ist 0,1 % (VN) TFA in Wasser und Lösemittel B ist Acetonitril : Retentionszeit 5,4 min, 100 % rein. Beispiel 436 (S)-10-[3-(2-Furan-3-yl-ethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Das Dihydrochloridsalz wird aus Ethylacetat und Ethanol unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert: Smp. 198°C Zers., Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 407 (M + 1), 405 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₃H₂₈Cl₂N₄OS × 0,3 H₂O: C 56,97, H 5,95, N 11,56. Gefunden: C 56,73, H 5,69, N 11,48. HR-MS berechnet für C₂₃H₂₇N₄OS: 407,1906. Gefunden: 407,1892. HPLC: Symmetrie C₁₈ Säule (3,5 μm, 4,6 × 50 mm). Gradient 5 % bis 90 % Lösemittel B in 7 min. Lösemittel A ist 0,1 % (V/V) TFA in Wasser und Lösemittel B ist Acetonitril : Retentionszeit 5,3 min, 100 % rein. Beispiel 437 (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-thiophen-3-yl-ethyl)piperazin
9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (54,7 ml, 27,4 mmol, 0,5 M in THF) und (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (2,0 g, 6,84 mmol) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 h werden Triphenylphosphin (574 mg, 2,2 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (316 mg, 0,27 mmol) und 3-Iodthiophen (1,93 g, 9,2 mmol) zugegeben. Es wird 3 M NaOH (5,6 ml, 16,8 mmol) langsam zugegeben und es zeigt sich eine Gasentwicklung. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 48 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, 5 N HCl (12 ml) wird zugegeben und es wird für 1 Stunde gerührt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte werden mit 1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels Ethylacetat/Hexan (10 %) als Eluent unter Bildung von 2,38 g der Titelverbindung als Addukt aus 9-BBN gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 377 (M + 1). Beispiel 438 (S)-2-(2-Thiophen-3-yl-ethyl)piperazin
(S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-thiophen-3-yl-ethyl)piperazin (1,17 g, 3,1 mmol) und (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-thiophen-2-yl-ethyl)piperazin (230 mg, 0,61 mmol) werden in 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. 1-Chlorethylchlorformiat (2,0 ml, 18,5 mmol) wird zugegeben und für 18 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wird konzentriert, der Rückstand wird in Methanol gelöst und am Rückfluss für 2 h erhitzt. Es wird zu einem Öl konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (10 %) dann 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (10 %) als Eluent unter Bildung von 400 mg (55 %) eines 6:1 Gemisches der Titelverbindung zu (S)-2-(2-Thiophen-2-yl-ethyl)piperazin gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 197 (M + 1). Beispiel 439 (S)-2-Methyl-10-[3-(2-thiophen-3-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
Methyltrifluormethansulfonat (241 μl, 2,13 mmol) wird zu einer 0°C Aufschlämmung aus 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (437 mg, 1,77 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Es wird für 2 h bei 0°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 16 h gerührt. Die Reaktion wird zu einem orangen Pulver konzentriert. Ein 6:1 Gemisch aus (S)-2-(2-Thiophen-3-yl-ethyl)piperazin und (S)-2-(2-Thiophen-2-yl-ethyl)piperazin (346 mg, 1,76 mmol) und Pyridin (5 ml) wird zugegeben. Es wird am Rückfluss für 7,5 h erhitzt und bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktion wird konzentriert, der Rückstand wird in Methanol – Dichlormethan gelöst und auf eine SCX Säule aufgetragen. Die Säule wird mit Methanol – Dichlormethan zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann wird das Produkt mit 2 N Ammoniak in Methanol – Methanol (10 %) eluiert. Es wird konzentriert und durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (1 %–4 %) als Eluent unter Bildung von 333 mg eines braunen Schaums gereinigt. Es wird durch Radialsilicagelchromatographie mittels einer 4 mm Platte und 1 % Isopropylamin in Tetrahydrofuran – Hexan (10 %–20 %) als Eluent unter Bildung von 218 mg (30 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 409 (M + 1), 407 (M – 1), HR-MS berechnet für C₂₂H₂₅N₄S₂: 409,1521. Gefunden 409,1540.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,56 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,87-6,74 (m, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,88 (br d, 1H), 3,76 (br d, 1H), 2,88 (br d, 1H), 2,80-2,53 (m, 5H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,61 (dd, 2H). Beispiel 440 (S)-2-Methyl-10-[4-methyl-3-(2-thiophen-3-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Formaldehyd (45 μl, 0,56 mmol, 37 % in Wasser) wird zu einer Lösung aus (S)-2-Methyl-10-[3-(2-thiophen-3-yl-ethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (210 mg, 0,51 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) gegeben. Es wird für 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (163 mg, 0,77 mmol) wird zugegeben und für 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Radialsilicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte und 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2 %) als Eluent unter Bildung von 127 mg (59 %) der freien Base der Titelverbindung gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird aus Ethylacetat und Ethanol unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 423 (M + 1), 421 (M – 1).
Analyse berechnet für C₂₃H₂₈C₁₂N₄S₂ × 0,2 HCl × 0,3 H₂O: C 54,35, H 5,71, N 11,01, Cl 15,35. Gefunden: C 54,10, H 5,34, N 10,99, Cl 15,00. HR-MS berechnet für C₂₃H₂₇N₄S₂: 423,1677, gefunden 423,1656.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 59 werden die folgenden Verbindungen als die freie Base hergestellt und isoliert:

Nr	R'	Daten
441	CH₂-Ph	¹H NMR (CDCl₃) 1,19 (d, 6H), 2,58-3,04 (m, 8H), 3,98 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,97 (s,
		1H), 6,24 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18-7,36 (m,
		5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 417 (100). Das Produkt ist ein gelbes Pulver.
442	CH₂CH₂Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (d, 6H), 1,65-1,82 (m, 3H), 2,58-2,97 (m, 7H), 3,05 (m, 1H),
		3,99 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,97
		(t, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20-7,32 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 431
		(100), 10 mg des Produkts.
443	CH₂(2-	Smp. 85–97°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,18 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,76-2,61 (m, 2H),
	OCH₃)Ph	2,92-2,79 (m, 3H), 3,11-2,95 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,05-3,96 (m, 2H), 4,98 (s, 1H),
		6,24 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,91-6,84 (m, 3H), 6,96 (ddd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,17 (d,
		1H), 7,21 (ddd, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 447,3 (100). 22 % Ausbeute

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 90 werden die folgenden Verbindungen als die freie Base und das (S)-Isomer hergestellt und isoliert:

Nr	R'	Daten
444	CH₂CH₂Ph	¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (d, 6H), 1,75 (Septet, 1H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,15 (ddd, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 445 (100), 220 mg Produkt.
444a	CH₂Ph	¹H NMR (CDCl₃) 1,11 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 2,40-2,49 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,77 (Septet, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (ddd, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,14-7,27 (m, 5H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 431 (100), 252 mg des Produkts.
444b	CH₂(2-OCH₃-Ph)	Smp. 79–89°C: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,10 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 2,50-2,40 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,24 (bt, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,92 (bd, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,87-6,79 (m, 3H), 6,95-6,92 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (ddd, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 461,3 (100). 93 % Ausbeute.

Beispiel 445 (S)-2-tert-Butyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen

Gemäß einem Verfahren das zu dem Verfahren von Beispiel 460 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-tert-Butyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (0,934 g, 3,44 mmol) und (S)-2-Phenethylpiperazin (0,655 g, 3,44 mmol) werden 0,561 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Smp. 93–96°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 445 (M + 1). Analyse für C₂₇H₃₂N₄S (0,5 H₂O): berechnet: C 71,49, H 7,33, N 12,35, gefunden: C 71,27, H 6,88, N 12,29. Beispiel 446 (S)-2-tert-Butyl-10-(4-methyl-3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
Gemäß einem Verfahren das zu dem Verfahren von Beispiel 461 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-tert-Butyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,429 g, 0,96 mmol) werden 0,229 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Smp. 230°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 459 (M + 1). Analyse für C₂₈H₃₆Cl₂N₄S (1,5 H₂O): berechnet: C 60,20, H 7,04, N 10,03, gefunden: C 60,57, H 7,26, N 10,22. Beispiel 447 5-Amino-2-methyl-thiazol-4-carbonsäureethylester
Acetoamidoacetat (1000 g, 5,88 mol) wird zu einem 22 l Dreihalsrundbodenkolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler, einem Thermometer, einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, und Toluol (12 l) wird zugegeben. Zu dieser Suspension wird bei RT Lawesson's Reagenz (1187 g, 2,93 mol) gegeben. Die entstehende gelbe Aufschlämmung wird bei 70°C für 16 h gerührt und auf RT gekühlt. Die obere gelbe Lösung wird von dem gummiartigen Material auf dem Boden des Kolbens in einen Trenntrichter abgegossen. 1 N HCl Lösung (2,5 l) und TBEA (2,5 l) werden zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Nach 15 min wird die biphasische Lösung in die Toluollösung in dem Trichter vereinigt. Das gummiartige Material kann in dem Kolben zurückbleiben. Das obige Verfahren wird wiederholt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Lösung wird mit 1 N HCl (2 × 2,5 l) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird vereinigt und mit 2 N KOH Lösung basisch gemacht. Ethylacetat (3 × 4 l) wird zugegeben und das Produkt wird extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 552 g als blassgelber Feststoff eingedampft. Der restliche Gummi wird in Methanol (1 l) gelöst und zur Trockne eingedampft. MTBE (2,5 l) und 1 N HCl (4 l) werden zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Nach 15 min wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige wird mit 2 N KOH Lösung basisch gemacht. Das Produkt wird mit Ethylacetat (2 × 2 l) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 165 g als blassgelber Feststoff eingedampft. (Gesamt: 717 g, 65 %).
Massenspektrum (m/e): 187 (M + 1)
¹H NMR (300 MHz, DMSO, ppm): δ 1,21 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 7,21 (bs, 2H).
¹³CNMR (75 MHz, DMSO-ppm): δ 15,1, 19,2, 59,8, 119,3, 145,6, 161,7, 164,1. Formel: C₇H₁₀N₂O₂S. Beispiel 448 2-Methyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäure-ethylester
Eine Lösung aus Ethyl-5-amino-2-methylthiazol-4-carboxylat (120 g, 645 mmol) und 2-Fluornitrobenzol (68 ml, 645 mmol) in Dimethylsulfoxid (1 l) wird zu einem 2 l Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Thermometer und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, gegeben. Lithiumhydroxidmonohydrat (54 g, 1290 mmol) wird zu der Lösung gegeben und bei 50°C für 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Die purpurfarbene Lösung wird gekühlt und in Eiswasser gegossen, wo sie für eine Stunde rühren kann, wird filtriert und mit Wasser gewaschen und bei 50°C unter verringertem. Druck unter Bildung von 190 g (96 %) als oranger Feststoff getrocknet. Massenspektrum (m/e): 308 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) δ 1,25 (tr, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 11,42 (s, 1H, NH).
¹³CNMR (75 MHz, DMSO, ppm): δ 24,4, 29,2, 71,2, 127,8, 132,5, 132,8, 137,8, 146,5, 147,0, 147,5, 160,2, 161,5, 173,7. Formel: C₁₃H₁₃N₃O₄S. Beispiel 449 2-Methyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureamid
Ethyl-2-methyl-5-(2-nitroanilino)thiazol-4-carboxylat (80 g, 260 mmol) und Formamid (52 ml, 1,3 mol) werden in DMF (200 ml) vereinigt und bei 105°C erhitzt, wobei zu dieser Zeit die gelbe Aufschlämmung zu einer dunklen Lösung wird. Zu diesem Reaktionsgemisch wird bei 105°C tropfenweise 25 % Natriummethoxid in Methanol (40 ml, 182,4 mmol) für einen Zeitraum von 45 min gegeben und es wird auf 115°C erhitzt und das Rühren wird für 60 h fortgesetzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und in eine kalte gesättigte NaHCO₃ Lösung gegossen. Die entstehende Aufschlämmung wird für 1 h gerührt, filtriert und der Feststoff wird mit DMF/H₂O (2:1) gewaschen. Es wird in einem Vakuumofen unter Bildung eines dunkelbraunen Feststoffs (62 g, 86 %) getrocknet. Ein weiterer Ansatz der von 100 g Ethyl-2-methyl-5-(2-nitroanilino)thiazol-4-carboxylat ausgeht, ergibt 82 g (90 %) des rohen Produkts. Massenspektrum (m/e): 279 (M + 1)
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm): 2,5 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 12,18 (s, 1H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO, ppm): δ 19,4, 116,8, 121,7, 127,3, 129,9, 136,3, 137,0, 137,8, 145,6, 151,2, 166,1.
Formel: C₁₁H₁₀N₄O₃S. Beispiel 450 2-Methyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonitril
Es werden 2-Methyl-5-(2-nitroanilino)thiazol-4-carbonsäureamid (60 g, 215 mmol) und Toluol vereinigt und POCl₃ (40 ml, 430 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird auf 0°C gekühlt. Gesättigte NaHCO₃ Lösung wird zum Abstoppen des extra POCl₃ (Vorsicht!) zugegeben, bis die wässrige Phase einen pH um 8 erreicht. Ethylacetat (2 × 2 l) wird zur Extraktion des Produkts zugegeben. Die organische Phase wird vereinigt und mit Kochsalzlösung (2 × 1 l) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung eines rötlichen Feststoffs eingedampft, der mit 25 % Ethylacetat in Hexan unter Bildung eines rötlichen Feststoffs (36 g) behandelt wird. Das Filtrat wird auf die Hälfte des Volumens unter Bildung eines zweiten Ansatzes der Verbindung (3,2 g) eingedampft. Gesamtausbeute (39,2 g, 70 %): Massenspektrum (m/e): 261 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 2,70 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,25 (d, 1 H), 9,78 (s, 1H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 20,4, 113,1, 116,2, 118,7, 121,2, 127,0, 134,9, 136,6, 140,0, 148,6, 161,5. Formel: C₁₁H₈N₄O₂S Beispiel 451 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
Eine Suspension aus 2-Methyl-5-(2-nitroanilino)thiazol-4-nitril (36 g, 138,5 mmol) in Isopropanol (400 ml) wird in einem 2,0 Liter Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Thermometer und einem magnetischen Rührstab ausgestattet ist, vereinigt und unter Rühren auf 65°C (orange Lösung) erhitzt. Zinn(II)chloridhydrat (78,7 g, 415,4 mmol) in Chlorwasserstoffsäure (400 ml, 5 M) wird zugegeben und die entstehende Lösung wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2,5 h wird die Reaktion auf 15°C gekühlt, die Suspension wird filtriert, mit Isopropanol/Wasser (2:1) gewaschen und bei 50°C unter ver ringertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs (36,7 g) getrocknet. Das Filtrat wird zu etwa 200 ml unter Bildung einer gelben Aufschlämmung eingedampft. Die Aufschlämmung wird wieder filtriert und bei 50°C unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs (10 g) getrocknet. Der Feststoff wird vereinigt und in 1 N HCl (700 ml) suspendiert und am Rückfluss für 20 min erhitzt und auf 15°C gekühlt. Die entstehende gelbe Aufschlämmung wird filtriert und bei 50°C unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs (32,4 g, 88 %) getrocknet. Massenspektrum (m/e): 231 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 2,5 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,02 (t, 1 H), 8,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO, ppm): δ 19,6, 120,1, 120,8, 123,6, 125,8, 127,8, 129,2, 137,6, 154,4, 159,3, 160,4. Formel C₁₇H₁₁N₄S. Beispiel 452 Cyanoisobutyrylaminoessigsäureethylester
Wässriges gesättigtes Natriumbicarbonat (560 ml) wird mit entionisiertem Wasser (700 ml) verdünnt und die Lösung wird unter Zugabe von portionsweise Ethylcyanoglyoxylat-2-oxim (70,0 g, 493 mmol) gerührt (Anmerkung: Es wird etwas Entgasen und eine leichte Endothermie beobachtet). Natriumdithionit (238 g, 1,37 mol, 2,8 Äquivalente) wird portionsweise zugegeben und bei RT gerührt. Nach 2,5–3 Stunden wird die Lösung mit Natriumchlorid (400 g) gesättigt, während dieser Zeit wird die Reaktion durch TLC (EtOAc, I₂ Färbung) verfolgt und das Produkt wird mit CH₂Cl₂ (1 × 500 ml, 3 × 250 ml) extrahiert, wobei sichergestellt wird, dass festes NaCl während den Extraktionen sichtbar ist (weiteres wird wenn nötig zugegeben). Die organischen Phasen werden vereinigt, über (MgSO₄) getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer bei geringer Badtemperatur (30–35°C) unter Bildung von 19,6 g (31 %) des rohen Aminocyanoessigsäureethylesters konzentriert, der sofort in der nächsten Reaktion verwendet wird.
Eine Lösung aus Aminocyanoessigsäueethylester (19,0 g, 148 mmol) in CH₂Cl₂ (300 ml) wird unter N₂ auf 0–5°C gekühlt. Pyridin (12,0 ml, 148 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Isobuttersäureanhydrid (24,6 ml, 148 mmol). Die Reaktionslösung kann sich auf RT über Nacht erwärmen, bis sie gemäß TLC (ETOAc) vollständig ist. Die Lösung wird mit wässriger 1 N HCl, Wasser, wässrigem gesättigtem NaHCO₃ und dann Kochsalzlösung (150 ml jeweils) gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer zu einem Feststoff zur Trockne konzentriert. Der Feststoff wird mit Et₂O (500 ml) behandelt, filtriert und unter Bildung von 22,0 g (75 %) der Titelverbindung getrocknet (50°C Vakuumofen).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,05 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 4,25-4,13 (m, 2H), 2,46 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 1,03 (d, 6H, J = 6,95 Hz). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 176,51, 164,13, 115,60, 62,33, 44,07, 33,29, 18,93, 18,86, 13,74.
IR (CHCl₃) 3425, 3028, 2975, 2933, 2905, 2874, 1757, 1687, 1492, 1370, 1284, 1189 cm^–1. HRMS (FAB+) m/z berechnet für C₉H₁₅N₂O₃ (M + H) 199,1083, gefunden 199,1075. Beispiel 453 Cyanoisobutyrylaminoessigsäureethylester
Ethylcyanoglyoxylat-2-oxim (20,0 g, 141 mmol) und 5 % Pt/C (2,0 g, 10 Gewichtsprozentbeladung) in Essigsäure (120 ml) und EtOAc (60 ml) werden vereinigt und unter 40 psi H₂ über Nacht hydriert, bis die Reaktion gemäß TLC (5:1/Heptan : EtOAc, 1₂ Färbung) vollständig ist. Der verbrauchte Katalysator wird mittels partiellem Vakuum durch ein Glasfiberpapier filtriert und mit HOAc/EtOAc gewaschen, während der Kuchen austrocknen kann. Das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer zu einem Öl konzentriert, wobei 25,5 g (96 %) des rohen Aminocyanoessigsäureethylesters als HOAc Salz zurückbleiben. Eine Portion (13,0 g) des HOAc Salzes wird zwischen EtOAc (70 ml) und Wasser (35 ml) aufgeteilt. Die biphasische Lösung wird gerührt und es wird tropfenweise wässriges 5 N NaOH (16,5 ml) zum Einstellen des pH auf 8,0–8,2 zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit weiterem EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer bei niedriger Badtemperatur (30–35°C) unter Bildung von 5,68 g (65 %) des rohen Aminocyanoessigsäureethylesters konzentriert, der sofort in der nächsten Reaktion verwendet wird.
Eine Lösung des rohen Aminocyanoessigsäureethylesters (5,68 g, 44,3 mmol) in CH₂Cl₂ (60 ml) wird unter N₂ auf 0–5°C gekühlt. Pyridin (3,60 ml, 44,5 mmol) gefolgt von Isobuttersäureanhydrid (7,40 ml, 44,6 mmol) wird zugegeben. Die Reaktionslösung kann sich auf RT über Nacht (18 h) erwärmen bis sie gemäß TLC (3:1/EtOAc: Heptan, 1₂ Färbung, ein weiterer Fleck ist nötig, um zwischen SM und Unreinheit zu unterscheiden) vollständig ist. Die Lösung wird mit wässriger 1 N HCl, Wasser, wässrigem gesättigtem NaHCO₃ und dann Kochsalzlösung (50 ml jeweils) gewaschen. Die organische Phase (MgSO₄) wird getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird mit Et₂O (150 ml) behandelt, filtriert und unter Bildung von 4,33 g (49 %) der Titelverbindung getrocknet (50 °C Vakuumofen). Beispiel 455 5-Amino-2-isopropylthiazol-4-carbonsäurethylester
Cyanoisobutyrylaminoessigsäureethylester (139 g, 701 mmol) wird mechanisch als eine Aufschlämmung in Toluol (1,4 l) bei RT unter N₂ gerührt. Lawesson's Reagenz (170 g, 420 mmol, 0,6 Äquivalente) wird portionsweise zugegeben und die dicke Aufschlämmung wird auf 70°C erhitzt und für 12 Stunden gerührt, bis sie gemäß TLC (2:1/Heptan : THF) vollständig ist. Das Gemisch wird gekühlt und im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 353 g eines dicken gelben Öls zur Trockne konzentriert, das teilweise durch Silicagelkissen (1 kg Silicagel 60, 1,5 Volumina warmes 2:1/THF : Heptan als Verdünnungsmittel, 2:1/Heptan : THF als Eluent) gereinigt wird. Die das Produkt enthaltenden Filtrate werden vereinigt und im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 194 g des rohen Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wird in EtOAc (400 ml) bei 50–60°C unter Rühren gelöst und kann sich dann schrittweise auf RT abkühlen. Das Produkt fällt aus und wird unter Rühren für 30 Minuten auf 0–5°C gekühlt, durch Unterdruckfiltration isoliert, mit kaltem EtOAc (2 × 50 ml) gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 50°C unter Bildung einer ersten Kristallisats von 76,3 g (51 %) der Titelverbindung getrocknet. Ein zweites Kristallisat von 17,6 g (12 %) aus dem Filtrat nach der Konzentration im Vakuum und Silicagelchromatographie (1 kg Silicagel 60, 2:1 Heptan : THF) wird erhalten.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7,23 (bs, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 6,95 Hz), 3,02 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,95 Hz).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 163,72, 160,08, 156,20, 118,08, 58,99, 32,27, 22,35 (2) 14,46.
IR (CHCl₃) 3483, 3347, 2975, 2933, 2868, 1668, 1582, 1530, 1494, 1464, 1409, 1382 cm^–1.
HRMS (ES) m/z berechnet für C₉H₁₄N₂O₂S 215,0854, gefunden 215,0842. Beispiel 456 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 5-Amino-2-isopropylthiazol-4-carbonsäureethylester (8,71 g, 40,6 mmol) und 2-Fluornitrobenzol (4,28 ml, 40,6 mmol) in DMSO (105 ml) wird vereinigt und bei RT unter N₂ als LiOH (1,95 g, 81,4 mmol, 2,0 Äquivalente) oder LiOH Monohydrat (2 Äquivalente) in einer Portion zugegeben. Die Reaktion wird dunkel. Das Reaktionsgemisch wird für 3 h auf 55°C erhitzt, bis sie gemäß HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN : 0,1 % TFA in Wasser, 233 nm, 1,0 ml/min) vollständig ist. Es wird über Nacht auf RT gekühlt, die Reaktion wird unter Rühren auf 0–5°C gekühlt während entionisiertes Wasser (315 ml) bei einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben wird, dass die Temperatur unter 20 °C beträgt. Das Produkt fällt aus und die Reaktionsfarbe verändert sich von braun bis rostorange. Die Aufschlämmung wird für 3–4 h bei RT gerührt, durch Vakuum filtriert und mit minimal 3:1/H₂O : DMSO gewaschen, in einem Vakuumofen bei 60°C unter Bildung von 12,4 g (91 %) der Titelverbindung als oranger Feststoff getrocknet.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11,52 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 7,80 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,32 Hz; 6,95 Hz), 3,23 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,34 (m, 9H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 163,22, 161,85, 149,08, 136,99, 136,37, 136,10, 126,53, 126,48, 121,94, 117,05, 60,45, 32,47, 22,34(2), 14,24.
IR (CHCl₃) 2976, 2932, 2867, 1709, 1677, 1611, 1580, 1550, 1512, 1415, 1340 cm^–1.
HRMS (ES) M/z berechnet für C₁₅H₁₇N₃O₄S 336,1018, gefunden 336,1009. Beispiel 457 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureamid
Eine Lösung aus 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureethylester (68,6 g, 204 mmol) wird unter N₂ als eine Aufschlämmung in DMF (205 ml) gerührt. Formamid (32,4 ml, 816 mmol, 4,0 Äquivalente) wird in einer Portion zugegeben und die dicke rote Aufschlämmung wird auf 100°C erhitzt. Es bildet sich eine dunkelrote/purpurfarbene Lösung. über 20–30 min wird 25 % NaOMe in MeOH (32,6 ml, 143 mmol, 0,7 Äquivalente) tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird auf 120°C erhöht und die dunkle Lösung wird bei 120°C über Nacht gerührt, bis sie gemäß HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN : 0,1 % TFA in Wasser, 233 nm, 1,0 ml/min) vollständig ist (<2 % Me Ester + SM). Nach dem Kühlen der Reaktion auf RT wird wässriges 5 % NH₄Cl (410 ml) derartig zugegeben, dass die Temperatur unter 35°C bleibt, wobei nicht extern gekühlt wird. Das Produkt fällt aus, die Aufschlämmung wird auf 0–5°C gekühlt, durch Vakuumfiltration filtriert und in einem Vakuumofen bei 60°C unter Bildung von 52,7 g (84 % Ausbeute) der rohen Titelverbindung als purpurfarbener Feststoff gekühlt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Eine wässrige Aufarbeitung kann schlechte Emulsionen/langsame Trennungen ergeben:
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12,22 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,59 (bs, 1H), 7,53 (bs, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,23 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,35 (d, 6H, J = 6,95 Hz).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 165,53, 161,44, 144,58, 137,12, 136,31, 135,72, 128,90, 126,58, 121,08, 116,28, 32,32, 22,35(2):
IR (CHCl₃) 3520, 3400, 3004, 2967, 2925, 2866, 1658, 1611, 1578, 1513, 1427, 1342 cm^–1:
HRMS (ES) M/z berechnet für C₁₃H₁₄N₄O₃S₁ 329,0684, gefunden 329,0667. Beispiel 458 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonitril
Es werden 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureamid (47,5 g, 155 mmol) und 2-Dichlorethan (475 ml) vereinigt und bei RT unter N₂ als dunkle Lösung gerührt. POCl₃ (14,5 ml, 155 mmol) wird in die Lösung gegossen und die Reaktion wird am Rückfluss (80–83°C) für 2–3 h erhitzt, bis sie gemäß HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN : 0,1 % TFA in Wasser, 233 nm, 1,0 ml/min) vollständig ist. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und dann weiter auf 0–5°C gekühlt. Der pH wird durch die Zugabe von wässrigem 2 N NaOH (275 ml) bei einer derartigen Geschwindigkeit auf pH 8–9 eingestellt, dass die Temperatur unter 20°C bleibt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zu einem dunklen Öl/festen Rückstand (40 g) konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelchromatographie (1200 g Silicagel 60, CH₂Cl₂) unter Bildung von 29,4 g (66 %) der Titelverbindung als roter Feststoff gereinigt:
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,78 (bs, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 6,95 Hz), 7,67 (dt, 1H, J = 7,32 Hz, 1,46 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 7,32, 1,10 Hz), 7,15 (dt, 1H, J = 6,95 Hz, 1,10 Hz), 3,26 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,33 (d, 6H, J = 6,95 Hz).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 171,85, 150,83, 139,10, 136,22, 136,00, 126,05, 121,41, 118,64, 116,09, 113,73, 33,01, 22,07(2).
IR (CHCl₃) 3311, 3021, 2970, 2928, 2868, 2223, 1613, 1583, 1518, 1492, 1448, 1403, 1341 cm^–1.
HRMS (ES) M/z berechnet für C₁₃H₁₂N₄O₂S 289,0759, gefunden 289,0744. Beispiel 459 2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
Es werden 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonitril (35,1 g, 122 mmol) und IPA (525 ml) unter N₂ vereinigt und bei 60°C zum Lösen erhitzt. Eine Lösung aus SnCl₂ (70,0 g, 369 mmol, 3,0 Äquivalente) in wässrigem 5 M HCl (525 ml) wird tropfenweise über 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 1 h erhitzt (80–85°C), bis sie gemäß HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN : 0,1 % TFA in Wasser, 233 nm, 1,0 ml/min) vollständig ist. Die Reaktion wird auf 50°C gekühlt. Der Großteil des Lösemittels wird im Vakuum entfernt. Der wässrige feste Rückstand (188 g) wird mit IPA (500 ml) behandelt und für wenige Minuten unter Bildung einer homogenen Aufschlämmung auf 60–70°C erhitzt. Die Aufschlämmung wird auf RT gekühlt und dann für 1–2 h auf 0–5°C. Das Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert und in einem Vakuumofen bei 60°C unter Bildung von 45,9 g (128 %) des rohen Produkts getrocknet, das mit restlichem Zinn stark kontaminiert ist. Das rohe Produkt wird in wässrigem 1 N HCl (2,25 l) suspendiert und am Rückfluss (95°C) für 1 h erhitzt, während der Zeit sind die meisten Feststoffe gelöst. Es wird auf RT gekühlt, das Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert, mit wässrigem 1 N HCl gewaschen und in einem Vakuumofen bei 70°C unter Bildung von 34,5 g (97 %) der Titelverbindung als gelb/oranger Feststoff getrocknet. Analytische Analyse: Sn (9,0 %), H₂O (1,2 %).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,96 (bs, 1H), 10,15 (bs, 1H), 8,94 (bs, 2H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,93-6,82 (m, 2H), 3,10 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 164,42, 159,24, 158,94, 137,01, 128,58, 127,111, 125,09, 122,87, 120,14, 119,23, 32,41, 21,98(2).
IR (KBr) 3301, 3249, 2964, 1653, 1614, 1553, 1509 cm^–1.
HRMS (ES) M/z berechnet für C₁₃H₁₅N₄S 259,1017 (M⁺-Cl), gefunden 259,1010. Beispiel 460 (S)-2-Methyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochloridhemihydrat
2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (0,712 g, 3,09 mmol) (Präparation beschrieben in EP 0 354 781 A (1990)) und (S)-2-Phenethylpiperazin (0,588 g, 3,09 mmol) in NMP (6,0 ml) werden vereinigt und bei 200°C für 3 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (75 ml) verdünnt. Es wird mit Ethylacetat unter Bildung von 1,11 g des rohen Produkts extrahiert. Silicagelchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid: 2 N NH₃/Methanol (100:5) unter Bildung von 0,756 g der Titelverbindung als freie Base. Das Dihydrochloridsalz fällt in Ethylacetat als hellbrauner Feststoff aus: Smp. 230°C Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 404 (M + 1). Analyse für C₂₃H₂₇Cl₂N₅S (0,5 H₂O): Berechnet: C 56,90, H 5,81, N 14,43. Gefunden: C 56,61, H 5,63, N 14,21. Beispiel 461 (S)-2-Methyl-10-(4-methyl-3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochloridhemihydrat
(S)-2-Methyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,5 g, 1,24 mmol) und 37 % Formaldehydlösung (0,1 ml, 1,36 mmol) in 1,2-Dichlorethan (25 ml) werden vereinigt. Es wird für 10 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,394 g, 1,86 mmol) wird zugegeben. Es wird für weitere 30 Minuten gerührt und dann wird die Lösung auf gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Es wird mit Methylenchlorid unter Bildung von 0,52 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid: 2 N NH₃/Methanol (100:3) ergibt 0,296 g der Titelverbindung als freie Base. Das Dihydrochloridsalz fällt in Ethylacetat als gelber Feststoff aus: Smp. 220°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 418 (M + 1). Analyse für C₂₄H₂₉Cl₂N₅S (0,5 H₂O): berechnet: C 57,71, H 6,05, N 14,02. Gefunden: C 57,81, H 6,08, N 13,81. Beispiel 462 (S)-10-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 460 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (0,703 g, 3,0 mmol) und (S)-2-Benzylpiperazin (0,538 g, 3,0 mmol) werden 0,410 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Smp. 250–252°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 390 (M + 1). Analyse für C₂₂H₂₃N₅S (0,6 H₂O): Berechnet C 66,01, H 6,09, N 17,49. Gefunden: C 65,94, H 5,66, N 17,81. Beispiel 463 (S)-10-[3-(2-Methoxybenzyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 460 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (0,687 g, 2,98 mmol) und (S)-2-(2-Methoxybenzylpiperazin (0,615 g, 2,98 mmol) werden 0,437 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 420 (M + 1). Analyse für C₂₃H₂₅N₅OS (0,5 H₂O): Berechnet C 64,46, H 6,12, N 16,34. Gefunden: C 64,20, H 5,77, N 16,14. Beispiel 464 (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
(S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin (180 mg, 0,82 mmol), 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ylamin (188 mg, 0,82 mmol), 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) werden vereinigt. Es wird bei 195°C erhitzt. Nach 3,75 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und für 18 h gerührt. Es wird mit weiteren 2,30 mmol vereinigt wobei die Reaktion unter denselben Bedingungen ausgeführt wird. Es wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %–4 %) als Eluent unter Bildung von 388 mg (29 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 434 (M + 1), 432 (M – 1). HR-MS berechnet für C₂₄H₂₈N₅OS: 434,2015. Gefunden: 434,2018. HPLC: Symmetrie C₁₈Säule (3,5 μm, 4,6 × 50 mm). Gradient 5 % bis 90 % Lösemittel B in 7 min. Lösemittel A ist 0,1 % (V/V) TFA in Wasser und Lösemittel B ist Acetonitril Retentionszeit 5,4 min. 100 % rein. Beispiel 465 (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Formaldehyd (86 μl, 1,09 mmol, 37 % in Wasser) wird zu einer Lösung aus (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (430 mg, 0,99 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Es wird 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumacetoxyborhydrid (315 mg, 1,49 mmol) wird zugegeben und für 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (1–3 %) als Eluent unter Bildung von 400 mg (90 %) der freien Base der Titelverbindung gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird aus Ethylacetat und Ethanol unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 448 (M + 1), 446 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₅H₃₁Cl₂N₅OS × 0,3 H₂O: C 57,09, H 6,06, N 13,32. Gefunden: C 56,98, H 6,17, N 12,93. HR-MS berechnet für C₂₅H₃₀N₅OS: 448,2171. Gefunden: 448,2177. HPLC: Symmetrie C₁₈ Säule (3,5 μm, 4,6 × 50 mm). Gradient 5 % bis 90 % Lösemittel B in 7 min. Lösemittel A ist 0,1 % (V/V) TFA in Wasser und Lösemittel B ist Acetonitril : Retentionszeit 5,4 min, 100 % rein. Beispiel 466 (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 460 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (1,21 g, 5,25 mmol) und (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (1,09 g, 5,25 mmol) werden 0,848 g der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 422 (M + 1). Analyse für C₂₃H₂₄FN₅S (0,3 H₂O): Berechnet C 64,70, H 5,81, N 16,40. Gefunden: C 64,97, H 5,86, N 16,15. Beispiel 467 (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 460 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (1,25 g, 5,42 mmol) und (S)-2-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (1,13 g, 5,42 mmol) werden 1,06 g der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 422 (M + 1). Analyse für C₂₃H₂₄FN₅S (0,2 H₂O): Berechnet C 64,98, H 5,78, N 16,47. Gefunden: C 65,18, H 5,91, N 16,17. Beispiel 468 (S)-2-Isopropyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 460 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (1,47 g, 5,69 mmol) und (S)-2-Phenethylpiperazin (1,08 g, 5,69 mmol) werden 1,04 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 432 (M + 1). Analyse für C₂₅H₂₉N₅S: Berechnet C 69,57, H 6,77, N 16,22. Gefunden: C 69,40, H 6,90, N 15,98. Beispiel 469 (S)-2-Isopropyl-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 460 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (1,48 g, 5,7 mmol) und (S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin (1,26 g, 5,7 mmol) werden 1,01 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 462 (M + 1). Analyse für C₂₆H₃₁N₅OS (0,3 H₂O): Berechnet C 66,87, H 6,82, N 15,00. Gefunden: C 66,58, H 6,35, N 14,96. Beispiel 470 (S)-10-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 460 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (1,44 g, 5,5 mmol) und (S)-2-Benzylpiperazin (0,983 g, 5,5 mmol) werden 0,580 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 418 (M + 1). Analyse für C₂₄H₂₇N₅S (0,2 H₂O): Berechnet C 68,44, H 6,56, N 16,63. Gefunden: C 68,63, H 6,43, N 16,74. Beispiel 471 (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 460 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (0,566 g, 2,19 mmol) und (S)-2-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,457 g, 2,19 mmol) werden 0,539 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 450 (M + 1). Analyse für C₂₅H₂₈FN₅S (0,2 H₂O): Berechnet C 66,26, H 6,32, N 15,45. Gefunden: C 65,96, H 6,11, N 15,31. Beispiel 472 (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
2-Isopropyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (0,551 g, 2,0 mmol) wird in Dichlormethan (10,0 ml) gerührt und in einem Eisbad abgeschreckt während Methyltrifluormethansulfonat (0,27 ml, 2,4 mmol) zugegeben wird. Diese Lösung kann bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden rühren. Das Lösemittel wird zu einem grauen Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wird gelöst und (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,417 g, 2,0 mmol) in Pyridin (8,0 ml) wird zugegeben und bei 115°C für 23 Stunden erhitzt. Nach der Verdampfung des Pyridins, ergibt eine Silicagelchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid: 2 N NH₃/Methanol (100:5) 0,354 g der Titelverbindung als gelber Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 450 (M + 1). Analyse für C₂₅H₂₈FN₅S (0,2 H₂O): Berechnet C 66,26, H 6,32, N 15,45. Gefunden: C 66,01, H 6,15, N 15,25. Beispiel 473 (S)-10-(3-Benzyl-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Auf eine Weise die zu Beispiel 461 ähnlich ist, ergibt (S)-10-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,355 g, 0,91 mmol) 0,407 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. Smp 240°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 404 (M + 1). Analyse für C₂₃H₂₇Cl₂N₅S (0,5 H₂O): Berechnet C 56,90, H 5,81, N 14,43. Gefunden: C 56,74, H 5,85, N 14,23. Beispiel 474 (S)-10-[3-(2-Methoxybenzyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Auf eine Weise die zu Beispiel 461 ähnlich ist, ergibt (S)-10-[3-(2-Methoxybenzyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,388 g, 0,92 mmol) 0,452 g der Titelverbindung als orangen Feststoff. Smp 185°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 434 (M + 1). Analyse für C₂₄H₂₉Cl₂N₅OS (2,1 H₂O): Berechnet C 52,96, H 6,15, N 12,87. Gefunden: C 52,84, H 5,75, N 12,49. Beispiel 475 (S)-2-Isopropyl-10-(4-methyl-3-phenethylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Auf eine Weise die zu Beispiel 461 ähnlich ist, und unter Verwendung von (S)-2-Isopropyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,950 g, 2,2 mmol) werden 0,686 g der Titelverbindung als oranger Feststoff erhalten. Smp 210°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 446 (M + 1). Analyse für C₂₆H₃₃Cl₂N₅S (1,2 H₂O): Berechnet C 57,81, H 6,61, N 12,97. Gefunden: C 58,07, H 6,55, N 12,56. Beispiel 476 (S)-2-Isopropyl-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylipiperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Auf eine Weise die zu Beispiel 461 ähnlich ist, und unter Verwendung von (S)-2-Isopropyl-10-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,932 g, 2,0 mmol) werden 0,770 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Smp 190°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 476 (M + 1). Analyse für C₂₇H₃₅Cl₂N₅OS (0,2 H₂O): Berechnet C 58,73, H 6,46, N 12,68. Gefunden: C 58,44, H 6,01, N 12,58. Beispiel 477 (S)-10-(3-Benzyl-4-methylpiperazin-1-yl)-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Auf eine Weise die zu Beispiel 461 ähnlich ist, und unter Verwendung von (S)-10-(3-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,517 g, 1,23 mmol) werden 0,491 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Smp 235°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 432 (M + 1). Analyse für C₂₅H₃₁Cl₂N₅S (1,0 H₂O): Berechnet C 57,46, H 6,37, N 13,40. Gefunden: C 57,18, H 5,80, N 13,39. Beispiel 478 (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Auf eine Weise die zu Beispiel 461 ähnlich ist, und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,776 g, 1,84 mmol) werden 0,694 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Smp 230°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 436 (M + 1). Analyse für C₂₄H₂₈Cl₂FN₅S (0,7 H₂O): Berechnet C 55,32, H 5,69, N 13,44. Gefunden: C 55,20, H 5,63, N 13,36. Beispiel 479 (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Auf eine Weise die zu Beispiel 461 ähnlich ist, und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,951 g, 2,25 mmol) werden 0,841 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Smp 230°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 436 (M + 1). Analyse für C₂₄H₂₈Cl₂FN₅S (0,5 H₂O): Berechnet C 55,70, H 5,65, N 13,53. Gefunden: C 55,94, H 5,65, N 13,37. Beispiel 480 (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Auf eine Weise die zu Beispiel 461 ähnlich ist, und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,4301 g, 0,95 mmol) werden 0,440 g der Titelverbindung als oranger Feststoff erhalten. Smp 180°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 464 (M + 1). Beispiel 481 (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Auf eine Weise die zu Beispiel 461 ähnlich ist, und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,316 g, 0,7 mmol) werden 0,338 g der Titelverbindung als oranger Feststoff erhalten. Smp 228°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 464 (M + 1). Analyse für C₂₆H₃₂Cl₂FN₅S (0,6 H₂O): Berechnet C 57,05, H 6,11, N 12,80. Gefunden: C 56, 72, H 5, 73, N 12, 54. Beispiel 482 Pentansäure-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)amid
Valerylchlorid (3,92 ml, 33,0 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 3-Amino-1,5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion (5,74 g, 30,0 mmol) und Triethylamin (4,60 ml, 33,0 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (123 ml) gegeben und gerührt. Nach 6 Stunden wird unter verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand wird in einer Lösung aus Isopropanol : Chloroform (1:3, 500 ml) rekonstituiert. Es wird über Nacht unter Bildung eines Feststoffs gerührt und der Feststoff wird durch Unterdruckfiltration isoliert und der Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen. Der Feststoff wird bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden unter Bildung der Titelverbindung vakuumgetrocknet. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat (2 × 200 ml) gewaschen und das Extraktionsgemisch wird unter Entfernung des Salzes in den Waschschritten. Die organische Phase wird getrennt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen. Die wässrige Bicarbonatphase wird mit Dichlormethan rückextrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether behandelt, der entstehende Feststoff wird filtriert und mit Diethylether gewaschen, was 2 × wiederholt wird. Der Feststoff wird bei Umgebungstemperatur unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Massenspektrum (APCl, m/e): 276 (M + 1).
¹NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,68 (s, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (m, 4H), 4,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Beispiel 483 2-Butyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion
Pentansäure-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)amid (4,13 g, 15,0 mmol) und Lawesson's Reagenz (9,10 g, 22,5 mmol) werden in wasserfreiem Dichlorethan (250 ml) vereinigt, auf 85°C erhitzt und gerührt. Nach 16 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, der Reaktionsfeststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt und der Feststoff wird bei Umgebungstemperatur unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet: Massenspektrum (APCl, m/e): 290 (M + 1).
NMR (¹H, 300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,95 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Beispiel 484 (S)-2-Butyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Methyltrifluormethansulfonat (0,850 ml, 7,51 mmol) wird zu einer 0°C Lösung aus 2-Butyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (1,45 g, 5,01 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Die Feststoffe werden in die Reaktion mit Dichlormethan gewaschen und die Reaktion kann rühren bis sie langsam Umgebungstempertur erreicht. Nach einer Übernachtperiode wird unter verringertem Druck unter Bildung des rohen methylierten Zwischenprodukts konzentriert. Es werden 1,06 g dieses Zwischenprodukts (2,0 mmol) genommen und das Zwischenprodukt und 2-(S)-Phenethylpiperazin (0,38 g, 2,0 mmol) werden mit wasserfreiem Pyridin vereinigt, auf 100°C erhitzt und gerührt. Nach einer Übernachtperiode wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter verringertem Druck zu einem Öl (2,16 g) konzentriert, gefolgt durch zwei Chromatographiereinigungsschritte und unter Flution mit einem Gradienten einer 8 % Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol, in Dichlormethan (0–100 % in Dichlormethan) wird die Titelverbindung (0,078 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 446 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,79 (s, 1H), 7,31-7, 10 (m, 5H), 6,90-6,74 (m, 3H), 6,71-6,64 (m, 1H), 4,14-3,92 (br, m, 1H), 3,44-3,22 (m, 1H), 2,93-2,52 (m, 10H), 1,65-1,49 (m, 4H), 1,36-1,20 (m, 2H, J= 7,1 Hz), 0,82 (t, 3H, J= 7,1 Hz). Beispiel 485 (S)-2-Butyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Eine Lösung aus Acetylchlorid (0,0601 ml, 0,842 mmol) in absolutem Ethanol wird bei Umgebungstemperatur zu (S)-2-Butyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,075 g, 0,17 mmol) in absolutem Ethanol unter Zugabe von Methanoltropfen zum Lösen der freien Base gegeben, gerührt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,078 g) konzentriert. Massenspektrum (ES+), m/e): 446 (M + 1 – 2HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₆H₃₁N₅S × 2 HCl): berechnet 446,2378 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 446,2397. Beispiel 486 (S)-2-Butyl-10-(4-methyl-3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Natriumtriacetoxyborhydrid und wässriges Formaldehyd (37 % G/G) werden zu einer Lösung aus (S)-2-Butyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,50 g, 1,1 mmol) in Dichlorethan (12 ml) gegeben und gerührt. Nach 5 Stunden wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3×) extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem Öl (0,24 g) konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem Gradienten einer 15 % Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0–100 % über 30 Minuten) und dann mit einer 5 % Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol, in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung (0,19 g) gereinigt. Massenspektrum (APCl+, m/e): 460 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ (ppm): 7,39-7,11 (m, 5H), 7,11-6,95 (m, 2H), 6,94-6,81 (m, 1H), 6,69-6,57 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,40-3,93 (br, m, 1H), 3,34-3,16 (m, 1H), 3,08-2,92 (m, 1H), 2,93-2,40 (m, 7H), 2,40-2,23 (m, 4H), 2,06-1,51 (m, 4H), 1,38 (d, 2H, J= 7,1 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Beispiel 487 (S)-2-Butyl-10-(4-methyl-3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Eine Lösung aus Acetylchlorid (0,15 ml, 2,1 mmol) wird in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur zu (S)-2-Butyl-10-(4-methyl-3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,19 g, 0,41 mmol) in absolutem Ethanol unter Zugabe von Methanoltropfen zum Lösen der freien Base gegeben und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,18 g) konzentriert. Massenspektrum (APCl+, m/e): 460 (M + 1 – 2HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₇H₃₃N₅S₂HCl) : berechnet 460,2535 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 460,2556. Beispiel 488 Cyclopentancarbonsäure-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)amid
3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)dion (7,0 g, 36,6 mmol) und Triethylamin (4,07 g, 40,3 mmol) werden in 120 ml DMF vereinigt und Cyclopentancarbonylchlorid (5,34 g, 40,3 mmol) wird bei RT tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das DMF unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird in einem gemischten Lösemittel (CHCl₃/i-PrOH = 3/1, 400 ml) suspendiert. Er wird als nicht ganz weisser Feststoff mittels Unterdruckfiltration unter Bildung der Titelverbindung gesammelt. Das Filtrat wird mit NaHCO₃ ( gesättigt 2 × 100 ml) gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird unter Bildung eines zweiten Kristallisats der Titelverbindung, insgesamt 9,13 g, Ausbeute 87 %, konzentriert.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 10,70 (s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24-7,15 (m, 4H), 4,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,96-2,87 (m, 1H), 1,74-1,45 (m, 8H). Beispiel 489 2-Cyclopentyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion
Cyclopentancarbonsäure-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)amid (1,90 g, 6,6 mmol) und Lawesson's Reagenz (4,01 g, 9,9 mmol) werden in 120 ml an 1,2-Dichloridethan vereinigt und am Rückfluss unter N₂ erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt wird, nach 4 Stunden werden 1,56 g oranger Feststoff mittels Unterdruckfiltration gesammelt, Ausbeute 78 %.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10,96 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,78-6,76 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,7-1,55 (m, 6H). Beispiel 490 2-Cyclopentyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
N-Methylpiperazin (0,264 g, 2,64 mmol) und 2-Cyclopentyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (0,205 g, 0,66 mmol) werden in 7 ml Pyridin vereinigt und am Rückfluss über Nacht erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, Pyridin wird entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mittels 2 N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan (1:10) als Eluent unter Bildung von 165 mg Schaum gereinigt, der in Methanol unter Bildung von 110 mg der Titelverbindung umkristallisiert: Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C₂₀H₂₅N₅S. Berechnete Masse (M): 367,18. Gefunden: 368,18 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 6,97-6,90 (m, 2H), 6,81 (dt, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz), 4,96 (br, 1H), 3,2-3,17 (m, 1H), 2,49-2,47 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,71-1,55 (m, 10H). Beispiel 491 (S)-2-Cyclopentyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
(S)-2-Phenethylpiperazin (0,537 g, 3,0 mmol) und 2-Cyclopentyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion (0,451 g, 1,5 mmol) werden in 7 ml Pyridin vereinigt und auf 85°C für 20 Stunden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, Pyridin wird entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mittels 2 N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan (1:10) als Eluent unter Bildung von 265 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff gereinigt. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C₂₇H₃₁N₅S. Berechnete Masse: 457,2. Gefunden: 458,3 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7,31-7,27 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,86 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,9 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,0 Hz), 5,00 (br, 1H), 4,25 (br, 1H), 3,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,02-2,88 (m, 4H), 2,73-2,63 (m, 3H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 10H). Beispiel 492 (S)-2-Cyclopentyl-10-(3-phenethyl-4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
2-Cyclopentyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (220 mg, 0,48 mmol), Formaldehyd (37 % G/G, wässrig) (47 mg, 0,58 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (152,6 mg, 0,72 mmol) werden in 12 ml an 1,2-Dichlorethan vereinigt und bei RT für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Wasser gestoppt, dann mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Lösemittel werden über Na₂SO₄ getrocknet. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel, Gradient 100 % CH₂Cl₂ bis 100 % gemischtes Lösemittel aus (15 % an 2 N Ammoniak in Methanol aus Dichlormethan) über 55 min unter Bildung von 225 mg eines gelben Schaums an 2-Cyclopentyl-10-(3-phenethyl-4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen gereinigt. Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 3 Äquivalenten an Acetylchlorid (111,4 mg, 1,42 mmol) zu der freien Base (223 mg, 0,437 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in 15 ml gemischtem Lösemittel aus CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 235 mg eines orangen Feststoffs lyophilisiert. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C₂₈H₃₃N₅S berechnete Masse: 471,2, gefunden: 472,2 (M + 1). Beispiel 493 (S)-2-Cyclopentyl-10-(3-benzylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 491 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-2-Benzylpiperazin (1,23 g, 7,0 mmol) und 2-Cyclopentyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion (0,602 g, 2,0 mmol) in 8 ml Pyridin werden 240 mg an hellbraunem Schaum der Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C₂₆H₂₉N₅S: Berechnete Masse: 443,36. Gefunden: 444,1 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7,32-7,21 (m, 5H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,86 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, J= 1,9 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,00 (br, 1H), 3,21-2,90 (m, 4H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,03-1,95(m, 2H), 1,77-1,62 (m, 10H). Beispiel 494 (S)-2-Cyclopentyl-10-(3-benzyl-4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Die Herstellung erfolgt mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 492 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-2-Cyclopentyl-10-(3-benzylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (185 mg, 0,418 mmol), Formaldehyd (37 % G/G wässrig) (42,3 mg, 0,52 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (132 mg, 0,63 mmol) in 5 ml an 1,2-Dichlorethan und es wird bei RT für 5 Stunden gerührt. Nach der Reinigung werden 157 mg der freien Base als gelber Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C₂₇H₃₁N₅S, berechnete Masse: 457,23, gefunden: 458,1 (M + 1). Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 3 Äquivalenten an Acetylchlorid (77,3 mg, 0,98 mmol) zu der freien Base (150 mg, 0,33 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 176 mg des orangen Feststoffs lyophilisiert. Beispiel 495 (S)-2-Cyclopentyl-10-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Die Herstellung erfolgt mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 491 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-2-(3-Methoxyphenyl)piperazin (1,10 g, 5,0 mmol) und 2-Cyclopentyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (0,540 g, 1,79 mmol) in 6 ml Pyridin und Erhitzen für 5 Stunden auf 85°C. Nach der Reinigung werden 310 mg der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C₂₈H3₃N₅OS berechnete Masse: 487,24. Gefunden: 488,1 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7,21-7,17 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,86 (dt, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,9 Hz), 6,79-6,72 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz), 5,00 (br, 1H), 4,25 (br, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,02-2,89 (m, 4H), 2,69-2,63 (m, 3H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,77-1,48 (m, 10H). Beispiel 496 (S)-2-Cyclopentyl-10-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Die Herstellung erfolgt mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 492 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-2-Cyclopentyl-10-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (270 mg, 0,55 mmol), Formaldehyd (37 % G/G wässrig) (0,56 g, 0,69 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (174,8 mg, 0,825 mmol) in 8 ml an 1,2-Dichlorethan und es wird bei RT gerührt. Nach der Reinigung werden 230 mg der freien Base als braunes Öl erhalten: Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C₂₉H₃₅N₅OS, berechnete Masse: 501,26, gefunden: 502,1 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7,21-7,17 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,87 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz), 6,79-6,72 (m, 3H), 6,62 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1, 5 Hz), 5,05 (br, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,02-2,72 (m, 3H), 2,60-2,42 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 4H), 2,12-1,83 (m, 3H), 1,76-1,60 (m, 10H).
Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 3 Äquivalenten an Acetylchlorid (105,8 mg, 1,37 mmol) zu der freien Base (225 mg, 0,45 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 252 mg des orangen Feststoffs lyophilisiert. Beispiel 497 (S)-2-Cyclopentyl-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
(S)-2-(4-Methoxyphenyl)piperazin (440 mg, 2,0 mmol) in 5,0 ml Pyridin wird langsam zu 2-Cyclopentyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-bernzo[f]azulen-10-thion (602 mg, 2,0 mmol) in 5 ml Pyridin über 2,5 h bei 85°C gegeben und für 5 h bei 85°C gerührt. Es wird auf RT gekühlt, das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten (Dichlormethan bis 15 % an 2 N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan ) unter Bildung von 450 mg der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C₂₈H₃₃N₅OS. Berechnete Masse: 487,24. Gefunden: 488,1 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7,11-6,97 (m, 4H), 6,89-6,81 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 5,02 (br, 1H), 4,25 (br, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 4H), 2,68-2,62 (m, 3H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,76-1,16(m, 10H). Beispiel 498 (S)-2-Cyclopentyl-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Die Herstellung erfolgt mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 492 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-2-Cyclopentyl-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (220 mg, 0,45 mmol), Formaldehyd (37 % G/G wässrig) (45,8 mg, 0,56 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (143 mg, 0,675 mmol) in 5 ml an 1,2-Dichlorethan und es wird bei RT gerührt. Nach der Reinigung werden 200 mg der freien Base als braunes Öl erhalten:
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7,11-6,97 (m, 4H), 6,89-6,80 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,0 Hz), 5,02 (br, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,02-2,60 (m, 2H), 2,56-2,42 (m, 2H), 2,34-2,28 (m, 5H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 10H).
Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 3 Äquivalenten an Acetylchlorid (94,2 mg, 1,20 mmol) zu der freien Base (200 mg, 0,40 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 223 mg der Titelverbindung als oranger Feststoff lyophilisiert. Beispiel 499 N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)propionamid
3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (5,7 g, 30,0 mmol) und Triethylamin (3,33 g, 33,0 mmol) werden in 120 ml DMF vereinigt und Propionylchlorid (3,05 g, 33,0 mmol) wird tropfenweise bei RT zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird DMF unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wird in einem gemischten Lösemittel (CHCl₃/i-PrOH = 3/1, 400 ml) suspendiert. Es wird ein nicht ganz weißer Feststoff mittels Unterdruckfiltration unter Bildung der Titelverbindung gesammelt. Das Filtrat wird mit NaHCO₃ (gesättigt 2 × 100 ml) gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Das organische Lösemittel wird zu einem Rückstand runterkonzentriert, mit Ether behandelt und der Feststoff wird als Titelverbindung gesammelt: Massenspektrum (APCl) (m/e): 248,1 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10,70 (s, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23-7,15 (m, 4H), 4,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 8,0 Hz). Beispiel 500 2-Ethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion
Es werden N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)propionamid (3,7 g, 15,0 mmol) und Lawesson's Reagenz (9,09 g, 22,5 mmol) in 225 ml an 1,2-Dichlorethan vereinigt und am Rückfluss unter N₂ erhitzt. Nach dem Erhitzen am Rückfluss über Nacht wird die Reaktion auf RT gekühlt, der orange Feststoff wird mittels Unterdruckfiltration gesammelt und unter Vakuum unter Bildung von 3,3 g des rohen Materials getrocknet. Das rohe Material (1,0 g) wird genommen, mit Lawesson's Reagenz (0,75 g) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) gemischt, am Rückfluss über Nacht erhitzt, auf RT gekühlt und der orange-rote Feststoff wird mittels Unterdruckfiltration unter Bildung der Titelverbindung gesammelt. Das verbleibende Zwischenprodukt wird ähnlich unter Bildung der zusätzlichen Titelverbindung (2,3 g) behandelt:
Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): 261,8 (M + 1), 260,0 (M – 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,97 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,00-6,91 (m, 3H), 6,79-6,70 (m, 1H), 2,73 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Beispiel 501 (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen
Methyltrifluormethansulfonat (4,2 g, 26,0 mmol) wird über Nacht zu einer Suspension aus 2-Ethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (3,4 g, 13,0 mmol) in 35 ml CH₂Cl₂ gegeben. Die LC-MS zeigt daß noch 50 % des Ausgangsmaterials vorhanden sind und weitere 0,1 ml an Methyltrifluormethansulfonat werden zugegeben und für 1 h auf 35°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung eines rot-braunen Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wird in 32,5 ml Pyridin unter Bildung einer 0,4 M Lösung gelöst. Es werden 5 ml der Lösung (2,0 mmol) genommen, mit (S)-2-(4-Methoxyphenyl)piperazin (440 mg, 2,0 mmol) gemischt und für 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt, zu einem Rückstand konzentriert, der durch Blitzchromatographie auf Silicagel, Gradient 100 % CH₂Cl₂ bis 100 % gemischtes Lösemittel aus (CH₂Cl₂: 2 N NH₃ ( MeOH = 20:1) über 55 min unter Bildung von 250 mg der Titelverbindung gereinigt wird. Massenspektrum (APCl) (m/e): C₂₅H₂₉N₅OS. Berechnete Masse: 447,21. Gefunden: 448,2 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm : 7,12-6,80 (m, 7H), 6,68-6,65 (m, 1H), 5,30 (br, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,21-2,88 (m, 4H), 2,85-2,79 (m, 3H), 2,67-2,62 (m, 2H), 1,77-1,75 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz). Beispiel 502 (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen
Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 501 ähnlich ist und mittels einer Suspension aus 2-Ethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (3,4 g, 13,0 mmol) in 35 ml CH₂Cl₂ wird Methyltrifluormethansulfonat (4,2 g, 26,0 mmol) über Nacht zugegeben, LC-MS zeigt daß noch 50 % des Ausgangsmaterials vorhanden sind und weitere 0,1 ml Methyltrifluormethansulfonat werden zugegeben und es wird für 1 h auf 35°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung eines rot-braunen Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wird in 32,5 ml Pyridin unter Bildung einer 0,4 M Lösung gelöst. Es werden 6,25 ml der Lösung (2,5 mmol) genommen, mit (S)-2-(4-Fluorphenyl)piperazin (520 mg, 2,5 mmol) gemischt und für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und zu einem Rückstand konzentriert, der durch Chromatographie auf Silicagel, Gradient 100 % CH₂Cl₂ bis 100 % gemischtes Lösemittel aus (CH₂Cl₂ : 2 N NH₃/MeOH = 20:1) über 55 min unter Bildung von 360 mg der Titelverbindung als orangebrauner Schaum gereinigt wird. Massenspektrum (APCl) (m/e): C₂₄H₂₆FN₅S. Berechnete Masse: 435,15, Gefunden: 436,2 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm : 7,17-6,86 (m, 7H), 6,66-6,63 (m, 1H), 5,30 (br, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,10-2,66 (m, 10H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Beispiel 503 (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen
Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 501 ähnlich ist und mittels einer Suspension aus 2-Ethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (3,4 g, 13,0 mmol) in 35 ml CH₂Cl₂ wird Methyltrifluormethansulfonat (4,2 g, 26,0 mmol) über Nacht zugegeben, LC-MS zeigt daß noch 50 % des Ausgangsmaterials vorhanden sind und weitere 0,1 ml Methyltrifluor methansulfonat werden zugegeben und es wird für 1 h auf 35°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung eines rot-braunen Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wird in 32,5 ml Pyridin unter Bildung einer 0,4 M Lösung gelöst. Es werden 6,25 ml der Lösung (2,5 mmol) genommen, mit (S)-2-(3-Fluorphenyl)piperazin (520 mg, 2,5 mmol) gemischt und für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und zu einem Rückstand konzentriert, der durch Chromatographie auf Silicagel, Gradient 100 % CH₂Cl₂ bis 100 % gemischtes Lösemittel aus (CH₂Cl₂ : 2 N NH₃/MeOH = 20:1) über 55 min unter Bildung von 412 mg der Titelverbindung gereinigt wird. Massenspektrum (APCl) (m/e): C₂₄H₂₆FN₅S. Berechnete Masse: 435,15, Gefunden: 436,2 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm : 7,24-6,85 (m, 7H), 6,66-6,65 (m, 1H), 5,30 (br, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,20-2,68 (m, 10H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz). Beispiel 504 (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen
Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 501 ähnlich ist und mittels einer Suspension aus 2-Ethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (3,4 g, 13,0 mmol) in 35 ml CH₂Cl₂ wird Methyltrifluormethansulfonat (4,2 g, 26,0 mmol) über Nacht zugegeben, LC-MS zeigt daß noch 50 % des Ausgangsmaterials vorhanden sind und weitere 0,1 ml Methyltrifluormethansulfonat werden zugegeben und es wird für 1 h auf 35°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung eines rot-braunen Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wird in 32,5 ml Pyridin unter Bildung einer 0,4 M Lösung gelöst. Es werden 6,25 ml der Lösung (2,5 mmol) genommen, mit (S)-2-(3-Methoxyphenyl)piperazin (550 mg, 2,5 mmol) gemischt und für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und zu einem Rückstand konzentriert, der durch Blitzchromatographie auf Silicagel, Gradient 100 % CH₂Cl₂ bis 100 % gemischtes Lösemittel aus (CH₂Cl₂ : 2 N NH₃/MeOH = 20:1) über 55 min unter Bildung von 306 mg der Titelverbindung gereinigt wird. Massenspektrum (APCl) (m/e): C₂₅H₂₉N₅OS. Berechnete Masse: 447,21, Gefunden: 448,2 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7,21-7,16 (m, 1H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,80-6,71 (m, 3H), 6,65-6,64 (m, 1H), 5,40 (br, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,16-2,69 (m, 10H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Beispiel 506 (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 492 ähnlich ist und mittels (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4-H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (190 mg, 0,42 mmol), Formaldehyd (37 %, G/G wässrig) (42,7 mg, 0,53 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (134,9 mg, 0,64 mmol) in 5 ml an 1,2-Dichlorethan wird bei RT gerührt. Nach der Reinigung werden 145 mg der freien Base als braunes Öl erhalten: Massenspektrum (APCl) (m/e): C₂₆H₃₁N₅OS, berechnete Masse: 461,22, gefunden: 462,2 (M + 1).
Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten an Acetylchlorid (115 mg, 1,46 mmol) zu der freien Base (135 mg, 0,292 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 142 mg der Titelverbindung als oranger Feststoff lyophilisiert. Beispiel 507 (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 492 ähnlich ist und mittels (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4-H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (292 mg, 0,67 mmol), Formaldehyd (37 %, G/G wässrig) (68 mg, 0,84 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (213 mg, 1,01 mmol) in 6 ml an 1,2-Dichlorethan wird bei RT gerührt. Nach der Reinigung werden 272 mg der freien Base als gelber Feststoff erhalten: Massenspektrum (APCl) (m/e): C₂₅H₂₈FN₅S berechnete Masse: 449,15, gefunden: 450,2.
Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten an Acetylchlorid (115 mg, 1,46 mmol) zu der freien Base (135 mg, 0,292 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 300 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff lyophilisiert. Beispiel 508 (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 492 ähnlich ist und mittels (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4-H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (236 mg, 0,54 mmol), Formaldehyd (37 %, G/G wässrig) (55 mg, 0,68 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (172 mg, 0,81 mmol) in 6 ml an 1,2-Dichlorethan wird bei RT gerührt. Nach der Reinigung werden 140 mg der freien Base erhalten: Massenspektrum (APCl) (m/e): C₂₅H₂₈FN₅S, berechnete Masse: 449,20, gefunden: 450,2 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7,24-7,19 (m, 1H), 7,07-6,84 (m, 6H), 6,64-6,61 (m, 1H), 5,29 (br, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,04-2,71 (m, 5H), 2,62-2,42 (m, 2H), 2,33-2,29 (m, 4H), 2,00-1,74 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten an Acetylchlorid (122 mg, 1,56 mmol) zu der freien Base (140 mg, 0,31 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 139 mg der Titelverbindung als oranger Feststoff lyophilisiert. Beispiel 509 (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 492 ähnlich ist und mittels (S)-2-Ethyl-10-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (252 mg, 0,56 mmol), Formaldehyd (37 %, G/G wässrig) (57 mg, 0,70 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (179,2 mg, 0,85 mmol) in 5 ml an 1,2-Dichlorethan wird bei RT gerührt. Nach der Reinigung werden 215 mg der freien Base erhalten: Massenspektrum (APCl) (m/e): C₂₆H₃₁N₅OS berechnete Masse: 461,22, gefunden: 462,2 (M + 1).
Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten an Acetylchlorid (168,8 mg, 2,15 mmol) zu der freien Base (200 mg, 0,43 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH₃CN/H₂O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 225 mg der Titelverbindung lyophilisiert. Beispiel 510 N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (7,67 g 40,0 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,244 g, 2,00 mmol) werden zu einer Lösung aus 3-Amino-1,5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion (7,65 g, 40,0 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Die Feststoffe werden in die Reaktion mit wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) gewaschen und die Reaktion wird in einem Eis/Wasserbad auf 0°C gekühlt. Trifluoressigsäure (3,08 ml, 40,0 mmol) wird mittels einer Spritze zugegeben. Nach 10 Minuten wird das Kühlbad entfernt und nach 5,5 Stunden bei Umgebungstemperatur werden weitere 0,2 Äquivalente an 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,53 g) und Trifluoressigsäure (0,62 ml) zugegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach einer Übernachtperiode wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in Isopropanol : Chloroform (1:3, 20 ml) wieder aufgenommen und für 5 Minuten stehen gelassen. Der gebildete Feststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt, mit Isopropanol : Chloroform (3:1) gewaschen und bei Umgebungstemperatur unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat, das den ausgefallenen Feststoff enthält wird filtriert und dieser Feststoff wird bei Umgebungstempertur unter Vakuum unter Bildung eines zweiten Kristallisats der Titelverbindung getrocknet. Massenspektrum (ES neg. m/e): 286,0 (M – 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 10,93 (s, 2H), 9,42 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29-7,15 (m, 4H), 4,91 (d, 1H, J = 7,2 Hz). Beispiel 511 2-Trifluormethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion
N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid (3,02 g, 10,5 mmol) wird mit Lawesson's Reagenz, [2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid], (6,38 g, 15,8 mmol) in wasserfreiem Toluol (60 ml) am Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach 16 Stunden wird gekühlt und für wenige Stunden gerührt. Der Reaktionsfeststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt, mit einer kleinen Menge an Toluol gewaschen und bei 40°C für wenige Stunden unter Bildung des rohen Produkts (3,6 g) getrocknet. Das Material wird auf Silicagel 60 adsorbiert und durch Blitzchromatographie unter Flution mit einer Lösung aus 35 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert und das Produkt wird bei 54°C unter Vakuum für 4,5 Stunden unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Massenspektrum (APCl, m/e): 302 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11,39 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,77 (m, 1H). Beispiel 512 (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 484 beschriebenen ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Trifluormethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion (4,025 g, 13,36 mmol) und Methyltrifluormethansulfonat (2,27 ml, 20,0 mmol) wird das methylierte Zwischenprodukt gebildet. Es werden 1,38 g dieses Zwischenprodukts (3,0 mmol) genommen, vereinigt und dann wird (S)-2- [2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,62 g, 3,0 mmol) zugegeben, gefolgt von zwei Chromatographiereinigungsschritten, der erste mit einer vorgepackten Silicagelsäule unter Flution mit einem Gradienten aus einer 3,5 % Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0–100 % in Dichlormethan) und der zweite mit einer vorgepackten Kationenaustauschersäule, Beladung mit Methanol und Flution des Produkts mit ansteigenden Konzentrationen an 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung (0,754 g): Massenspektrum (APCl+, m/e): 476 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8,45 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,05-6,80 (m, 6H), 6,74-6,68 (m, 1H), 4,06-3,80 (br, m, 2H), 2,94-2,76 (m, 2H), 2,74-2,52 (m, 5H), 2,35 (br, s, 1H), 1,67-1,49 (m, 2H). Beispiel 513 (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Eine Lösung aus Acetylchlorid (0,566 ml, 7,93 mmol) in absolutem Ethanol wird zu einer Lösung aus (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,754 g, 1,59 mmol) in absolutem Ethanol gegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Unterdruckfiltration isoliert und mit Diethylether unter Bildung der Titelverbindung (0,660 g) gewaschen. Massenspektrum (APCl+, m/e): 476 (M + 1 – 2 HCl), exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₃H₂₁F₄N₅S₂HCl): berechnet 476,1532 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 476,1530. Beispiel 514 (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 484 beschriebenen ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Trifluormethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion (4,025 g, 13,36 mmol) und Methyltrifluormethansulfonat (2,27 ml, 20,0 mmol) wird das methylierte Zwischenprodukt gebildet. Es werden 1,38 g dieses Zwischenprodukts (3,0 mmol) genommen, mit (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,62 g, 3,0 mmol) vereinigt, gefolgt von einem Chromatographiereinigungsschritt unter Flution mit einem Gradienten aus einer 3,5 % Lösung aus 2 M Ammoniak in Ethanol in Dichlormethan (0–100 % in Dichlormethan) unter Bildung der Titelverbindung (1,11 g). Massenspektrum (APCl+, m/e): 476 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8,67-8,36 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 2H), 7,13-7,03 (m, 2H), 7,01-6,86 (m, 3H), 6,75-6,68 (m, 1H), 4,24-3,96 (br, m, 2H), 3,39-2,91 (m, 5H), 2,75-2,51 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 2H). Beispiel 515 (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,27 g, 0,57 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,203 ml, 2,84 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,276 g) erhalten. Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₃H₂₁F₄N₅S × 2 HCl): Berechnet: 476,1532 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 476,1532. Beispiel 516 (S)-10-{3-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 484 beschriebenen ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Trifluormethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion (4,025 g, 13,36 mmol) und Methyltrifluormethansulfonat (2,27 ml, 20,0 mmol) wird das methylierte Zwischenprodukt gebildet. Es werden 1,38 g dieses Zwischenprodukts (3,0 mmol) genommen, mit (S)-2-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin (0,65 g, 3,0 mmol) vereinigt, gefolgt von einem Chromatographiereinigungsschritt unter Flution mit einem Gradienten aus einer 3,5 % Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0–100 % in Dichlormethan) unter Bildung der Titelverbindung (0,99 g). Massenspektrum (APCl+, m/e): 488 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8,73-8,49 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,99-6,88 (m, 3H), 6,79-6,69 (m, 4H), 4,25-3,98 (br, m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,38-3,17 (m, 3H), 3,14-2,97 (m, 2H), 2,74-2,52 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H). Beispiel 517 (S)-10-{3-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,29 g, 0,59 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,212 ml, 2,97 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,297 g) erhalten. Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₄H₂₄F₃N₅OS × 2 HCl): Berechnet: 488,1732 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 488,1724. Beispiel 518 (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 484 beschriebenen ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Trifluormethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion (4,025 g, 13,36 mmol) und Methyltrifluormethansulfonat (2,27 ml, 20,0 mmol) wird das methylierte Zwischenprodukt gebildet. Es werden 1,38 g dieses Zwischenprodukts (3,0 mmol) genommen, mit (S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin (0,40 g, 1,8 mmol) vereinigt, gefolgt von einem Chromatographiereinigungsschritt unter Flution mit einem Gradienten aus einer 3,5 % Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0–100 % in Dichlormethan) unter Bildung der Titelverbindung (0,625 g). Massenspektrum (APCl+, m/e): 488 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8,58 (s, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,99-6,86 (m, 3H), 6,85-6,78 (m, 2H), 6,75-6,69 (m, 1H), 4,22-3,97 (br, m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,44-2,87 (m, 6H), 2,68-2,46 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H). Beispiel 519 (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,252 g, 0,517 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,184 ml, 2,58 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,258 g) erhalten. Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₄H₂₄F₃N₅OS × 2 HCl): Berechnet: 488,1732 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 488,1732. Beispiel 520 (S)-10-{3-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Natriumtriacetoxyborhydrid (0,23 g, 1,1 mmol) und wässriges Formaldehyd (37 % G/G, 0,083 ml, 1,1 mol) werden zu einer Lösung aus (S)-10-{3-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,36 g, 0,74 mmol) in Methanol : Dichlorethan (1:1) gegeben und gerührt. Nach 1,5 Stunden wird die Reaktion unter verringertem Druck zur Entfernung des Methanols konzentriert und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Dichlormethan verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (2×) extrahiert, die organischen Bestandteile werden vereinigt und getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer Lösung aus Ethylacetat : Hexan (1:1) mit 1 % an 2 M Ammoniak in Methanol (40–100 % in Hexan über 30 Minuten, dann 100 % für 10 Minuten) unter Bildung der Titelverbindung (0,223 g, 60 %) gereinigt. Massenspektrum (APCl+, m/e): 502 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 8,48 (s, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 6,97-6,81 (m, 3H), 6,76-6,67 (m, 4H), 3,96-3,76 (br, m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,65-2,34 (m, 2H), 2,27-2,04 (m, 5H), 1,91-1,75 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 1H). Beispiel 521 (S)-10-{3-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,223 g, 0,445 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,157 ml, 2,22 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten. Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₅H₂₆F₃N₅OS × 2 HCl): Berechnet: 502,1888 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 502,1885. Beispiel 522 (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß dem Verfahren das zu Beispiel 520 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,37 g, 0,78 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,25 g, 1,2 mmol) und wässrigem Formaldehyd (0,0875 ml, 1,17 mmol) in Methanol : Dichlorethan wird die Titelverbindung (0,213 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 490 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 8,47 (s, 1H), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,06-6,81 (m, 6H), 6,75-6,67 (m, 1H), 4,00-3,75 (m, 2H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,69-2,40 (m, 2H), 2,29-2,04 (m, 5H), 1,91-1,76 (m, 1H), 1,68-1,51 (m, 1H). Beispiel 523 (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Gemäß dem Verfahren das zu Beispiel 520 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,213 g, 0,435 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,155 ml, 2,18 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 490 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₄H₂₃F₄N₅S₂HCl): berechnet 490,1689 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 490,1686. Beispiel 524 (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Gemäß dem Verfahren das zu Beispiel 520 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,36 g, 0,74 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,23 g, 1,1 mmol) und wässrigem Formaldehyd (0,083 ml, 1,1 mmol) in Methanol : Dichlorethan wird die Titelverbindung (0,255 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 502 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 8,48 (s, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,97-6,82 (m, 3H), 6,82-6,75 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 1H), 3,96-3,78 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 1H), 2,91-2,67 (m, 2H), 2,61-2,28 (m, 2H), 2,25-2,00 (m, 5H), 1,88-1,72 (m, 1H), 1,61-1,44 (m, 1H). Beispiel 525 (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,255 g, 0,508 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (181 ml, 2,54 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,269 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 502 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₅H₂₆F₃N₅OS × 2 HCl): Berechnet 502,1888 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 502,1881. Beispiel 526 (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 486 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,36 g, 0,76 mmol) wird eine teilweise Umwandlung zu der Titelverbindung nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur erhalten. Weitere 1,3 Äquivalente aus wässrigem Formaldehyd (0,074 ml, 0,98 mmol), Methanol und entionisiertem Wasser werden zugegeben. Nach 2,5 Stunden wird die Reaktion unter verringertem Druck zur Entfernung des Methanols und Wassers konzentriert. Die Reaktion wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Dichlormethan verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (2×) extrahiert, die organischen Bestandteile werden vereinigt und getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und dann unter verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem Gradienten einer Lösung aus Ethylacetat : Hexan (1:1) mit 1 % an 2 M Ammoniak in Methanol (40–100 % in Hexan über 30 Minuten, dann 100 % für 10 Minuten) unter Bildung der Titelverbindung (0,392 g) gereinigt. Massenspektrum (APCl+, m/e): 490 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8,49 (s, 1H), 7,24-7,13 (m, 2H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,97-6,81 (m, 3H), 6,75-6,68 (m, 1H), 3,96-3,75 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,66-2,37 (m, 2H), 2,28-2,01 (m, 5H), 1,89-1,73 (m, 1H), 1,65-1,47 (m, 1H). Beispiel 527 (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-{3-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,392 g, 0,801 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,286 ml, 4,01 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,269 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 490 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₄H₂₃F₄N₅S × 2 HCl): Berechnet 490,1689 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 490,1690. Beispiel 528 3-Brom-2-nitro-benzo[b]thiophen
Es wird tropfenweise rauchende Salpetersäure (90 %, 8,6 ml, 183 mmol) zu einem Gemisch aus 3-Brombenzo[b]thiophen (39 g, 183 mmol) in TFA (100 ml) und Dichlormethan (400 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktion wird grünlich und dann fällt ein gelber Niederschlag aus. Zu diesem Reaktionsgemisch wird Dichlormethan (200 ml) gegeben und die Reaktion wird bei 0°C für 30 min gerührt. Dann wird die Reaktion in Eiswasser (2 l) gegossen. Sie wird mit Dichlormethan (3 × 500 ml) extrahiert und die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet. Eine Eindampfung ergibt einen gelben Feststoff. Der entstehende gelbe Feststoff wird mit Diethylether unter Bildung eines gelben Feststoffs behandelt. (Gesamt: 34,8 g, 73 %).
Massenspektrum (m/e): 259 (M + 1)
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7,70 (tt, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 112,5, 124,8, 126,9, 127,9, 131,3, 137,0, 137,2, 166,1. Beispiel 529 2-Nitrobenzo[b]thiophen-3-carbonitril
3-Brom-2-nitrobenzo[b]thiophen (33,0 g, 127,4 mmol) und Kupfercyanid (17,1 g, 191,1 mmol) in DMF (150 ml) werden vereinigt und für drei Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt, auf Eis gegossen und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO₄ getrocknet, und unter Bildung einer DMF Lösung eingedampft. Wasser (400 ml) wird zugegeben und der gelbe Feststoff fällt aus. Nach der Filtration wird ein bräunlicher Feststoff (23,5 g, 90 %) erhalten.
Massenspektrum (m/e): 205 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,78 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 105,9, 112,1, 125,0, 125,2, 128,8, 131,2, 135,9, 137,8, 158,0.
Beispiel 530
2-Aminobenzo[b]thiophen-3-carbonitril
In einem 500 ml Schlenk-Kolben werden 2-Nitrobenzo[b]thiophen-3-carbonitril (5,8 g, 28,4 mmol) und Pd/C (3,0 g, 10 % G/G, 2,84 mmol) in 1,2-Dichlorethan (120 ml) vereinigt und das Reaktionsgemisch wird mit einem Wasserstoffballon befüllt. Nach dem Rühren über Nacht, wird der Wasserstoff abgelassen, der Katalysator wird durch Filtration entfernt und der Katalysator wird durch 1,2-Dichlorethan mehrmals gewaschen. Dann wird zu einem Rückstand runter konzentriert, der durch Blitzchromatographie auf Silicagel, Gradient (100 % Hexan bis 100 % Hexan : CH₂Cl₂ : EtOAc = 50:50:2,5) unter Bildung eines bräunlichen Feststoffs mit 3,6 g der Titelverbindung gereinigt wird. (Ausbeute: 73 %). Massenspektrum: ES(+) (m/e): 175 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm: δ 7,81 (br, 2H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 1H). Beispiel 531 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril
2-Aminobenzo[b]thiophen-3-carbonitril (2,25 g, 12,5 mmol), 2,4-Difluornitrobenzol (1,99 g, 12,5 mmol) und Lithiumhydroxid (0,58 g, 25 mmol) werden in 30 ml DMSO vereinigt und auf 50°C erhitzt. Nach 4 Stunden wird die Reaktion auf RT gekühlt und auf Eis gegossen, für 30 min gerührt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, das vereinigte Lösemittel wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Dann wird zu einem Rückstand runterkonzentriert, mit MeOH behandelt und der orange Niederschlag wird durch Unterdruckfiltration unter Bildung der Titelverbindung 2,15 g gesammelt. Das Filtrat wird konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Bildung von 0,22 g eines orangen Feststoffs gereinigt. Gesamtausbeute: 2,35 g, Ausbeute 61 %.
Massenspektrum: ES(+) (m/e): 314 (M + 1)
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10,35 (br, 1H), 8,31-8,25 (m, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1 H), 7,53-7,37 (m, 3H), 7,13-7,07 (m, 1H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 165,5 (d, J = 254,5 Hz), 156,2, 139,8, (d, J = 12,5 Hz), 135,9, 134,8, 132,2, 129,3 (d, J = 11,7 Hz), 126,3 125,2, 123,0, 120,4, 113,5, 110,4 (d, J = 24,0 Hz), 107,6 (d, J = 27,4 Hz), 92,9. Beispiel 532 9-Fluor-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid
2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril (2,15 g, 6,87 mmol) und Zinn(II)chloriddihydrat (4,65 g, 20,6 mmol) werden in einem gemischten Lösemittel aus EtOH (25 ml) und 5,0 N HCl (25 ml) vereinigt, die Suspension wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und auf RT gekühlt. Eine Unterdruckfiltration ergibt die Titelverbindung mit 1,73 g (Ausbeute 78 %) als gelber Feststoff. Massenspektrum: ACPl (m/e): 284 (M + 1 – HCl)
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11,46 (br, 1H), 10,02 (br, 1H), 9,02 (br, 2H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,12-6,94 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 1H). Beispiel 533 (S)-9-Fluor-5-[3-phenethylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
9-Fluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid (287 mg, 0,9 mmol), (S)-2-Phenethylpiperazin (340 mg, 1,80 mmol) und Diisopropylethylamin (116 mg, 0,9 mmol) in DMSO (0,5 ml) und Toluol (2,0 ml) werden vereinigt, gerührt und für 8 h in eine Mikrowelle (300 W, 125°C) gegeben und dann für 22 h auf 115°C erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt, mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird durch Na₂SO₄ getrocknet. Das rohe Material wird durch Chromatographie auf Silicagel, Gradient (100 % CH₂Cl₂ bis 100 % CH₂Cl₂ : 2 N NH₃/MeOH = 25:1) unter Bildung von 137 mg der Titelverbindung gereinigt. Beispiel 534 (S)-9-Fluor-5-[3-phenethyl-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
Die Herstellung erfolgt mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 492 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-[3-phenethylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen (92 mg, 0,2 mmol), Formaldehyd (37 % G/G, wässrig) (20 mg, 0,25 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (64 mg, 0,30 mmol) in 3 ml an 1,2-Dichlorethan und es wird bei RT gerührt. Nach der Reinigung werden 82 mg der freien Base erhalten. Massenspektrum: ACPl (m/e): 471,10 (M + 1 – HCl). Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten an Acetylchlorid (68,4 mg, 0,89 mmol) zu der freien Base (82 mg, 0,17 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH₃CN/H₂O = 50:50 gelöst, über Nacht lyophilisiert und die Titelverbindung wird als gelber Feststoff mit 81 mg gebildet. Beispiel 535 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
9-Fluor-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid (0,66 g, 2,1 mmol) wird zu einer Lösung aus (S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin (0,91 g, 4,1 mmol) in Dimethylsulfoxid : Toluol (1:8, 9 ml) gegeben. Diisopropylethylamin (0,36 ml, 2,1 mmol) wird zugegeben, auf 110°C erhitzt und gerührt. Nach 51 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und 0,1 N NaOH verdünnt. Die wässrige Phase wrid getrennt und mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Alle organischen Bestandteile werden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem Öl (1,27 g) konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Eution mit einem Gradienten aus einer 3 % Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0–100 % in Dichlormethan) gereinigt. Das Material wird in Ethylacetat wiederhergestellt und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (2 ×) zur Entfernung des restlichen Dimethylsulfoxids gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Ethylacetat rückextrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und dann unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,389 g) konzentriert: Massenspektrum (APCl+, m/e): 487 (M + 1). Beispiel 536 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,070 g, 0,14 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,052 ml, 0,72 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,76 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 487 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₈H₂₇FN₄OS × 2 HCl): Berechnet: 487,1968 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 487,1972. Beispiel 537 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 535 ähnlich ist und unter Verwendung von 9-Fluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid (0,62 g, 1,9 mmol) und (S)-2-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin (0,85 g, 3,9 mmol) und einer Reinigung durch Blitzchromatographie unter Flution mit einer Lösung aus 2 % an 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (33–66 % in Dichlormethan über 7 Minuten, 66–100 % über 28 Minuten, 100 % für 23 Minuten) wird die Titelverbindung (0,251 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 487 (M + 1). Beispiel 538 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,070 g, 0,14 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,0514 ml, 0,720 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,081 g) erhalten. Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₈H₂₇FN₄OS × 2 HCl): Berechnet: 487,1968 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 487,1973. Beispiel 539 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 535 ähnlich ist und unter Verwendung von 9-Fluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid (0,66 g, 2,1 mmol) und (S)-2-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,86 g, 4,1 mmol), einem Rühren bei 110°C für 24 Stunden und einer Reinigung durch Blitzchromatographie unter Flution mit einer Lösung aus 3 % an 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (33–66 % in Dichlormethan über 15 Minuten, 66–100 % über 30 Minuten, 100 für 13 Minuten) wird die Titelverbindung (0,307 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 475 (M + 1). Beispiel 540 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,055 g, 0,12 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,041 ml, 0,58 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,062 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e) 475 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₇H₂₄F₂N₄S × 2 HCl): Berechnet: 475,1768 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 475,1781. Beispiel 541 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 535 ähnlich ist und unter Verwendung von 9-Fluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid (0,66 g, 2,1 mmol) und (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,86 g, 4,1 mmol), einem Rühren bei 110°C für 47,5 Stunden wird die Titelverbindung (0,426 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e): 475 (M + 1). Beispiel 542 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 513 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,062 g, 0,13 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,047 ml, 0,66 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,072 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e) 475 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₇H₂₄F₂N₄S × 2 HCl): Berechnet: 475,1768 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 475,1787. Beispiel 543 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methlpiperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
Natriumtriacetoxyborhydrid (0,183 g, 0,863 mmol) und wässriges Formaldehyd (37 % G/G, 0,065 ml, 0,86 mmol) werden zu einer Lösung aus (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen (0,28 g, 0,58 mmol) in Dichlorethan gegeben und gerührt. Nach 2 Stunden wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Dichlormethan verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (2×) extrahiert, die organischen Bestandteile werden vereinigt und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen. Die organischen Bestandteile werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem Rückstand (0,38 g) konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem Gradienten einer Lösung aus Ethylacetat : Hexan (3:2) mit 1 % an 2 M Ammoniak in Methanol (in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung gegeben: (0,214 g, 74 %). Massenspektrum (APCl+, m/e): 501 (M + 1). Beispiel 544 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
Eine Lösung aus Acetylchlorid (0,144 ml, 2,02 mmol) in absolutem Ethanol wird zu einer Lösung aus (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen (0,174 g, 0,348 mmol) in absolutem Ethanol gegeben und bei Umgebungstemperatur kurz gerührt. Die Lösung wird unter verringertem Druck unter Bildung eines orangen Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wird in Acetonitril : Wasser (1:1) wieder aufgenommen, die Lösung wird in einem Trockeneis/Acetonbad gefriergetrocknet und über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (0,208 g) als gelber Feststoff lyophilisiert. Massenspektrum (APCl+, m/e): 501 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₉H₂₉FN₄OS × 2 HCl): Berechnet 501,2124 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 501,2130. Beispiel 545 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 543 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,164 g, 0,337 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,107 g, 0,505 mmol) und wässrigem Formaldehyd (0,038 ml, 0,50 mmol) in Dichlorethan wird die Titelverbindung (0,136 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e) 501 (M + 1). Beispiel 546 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 544 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,110 g, 0,220 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,0784 ml, 1,10 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelveribndung (0,123 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e) 501 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₉H₂₉FN₄OS × 2 HCl): berechnet 501,2124 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 501,2136. Beispiel 547 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 543 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,218 g, 0,459 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,146 g, 0,689 mmol) und wässrigem Formaldehyd (0,052 ml, 0,69 mmol) in Dichlorethan wird die Titelverbindung (0,185 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e) 489 (M + 1). Beispiel 548 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 544 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,144 g, 0,294 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,105 ml, 1,47 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,179 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e) 489 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₈H₂₆F₂N₄S × 2 HCl): berechnet 489,1924 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 489,1918. Beispiel 549 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 543 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,339 g, 0,714 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,227 g, 1,07 mmol) und wässrigem Formaldehyd (0,080 ml, 1,1 mmol) in Dichlorethan und unter Verwendung einer zweiten Chromatographiereinigung unter Flution mit einem Gradienten einer Lösung aus Ethylacetat : Hexan (1:1) mit 2% 2 M Ammoniak in Methanol (in Hexan) wird die Titelverbindung (0,238 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e) 489 (M + 1). Beispiel 550 (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 544 ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-9-Fluor-5-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,206 g, 0,422 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,151 ml, 2,12 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,228 g) erhalten. Massenspektrum (APCl+, m/e) 489 (M + 1 – 2 HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C₂₈H₂₆F₂N₄S × 2 HCl): berechnet 489,1924 (M + 1 – 2 HCl), gefunden 489,1918. Beispiel 551 2-(2-Nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 490 ähnlich ist werden 2-Aminobenzo[b]thiophen-3-carbonitril (3,56 g, 20,5 mmol), 2-Fluornitrobenzol (2,88 g, 20,5 mmol) und Lithiumhydroxid (0,96 g, 41,0 mmol) in 50 ml DMSO vereinigt und auf 50°C erhitzt und über Nacht unter Bildung von 5,0 g, Ausbeute 83 % erhitzt. Massenspektrum: ES (+) (m/e): 296,0 (M + 1).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ppm: 10,27 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H, J = 1,7Hz, J = 8,3 Hz), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H). Beispiel 552 11H-12-Thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zum Verfahren von Beispiel 532 werden 2-(2-Nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril (5,0 g, 17,0 mmol) und Zinn(II)chlorid (9,65 g, 51,0 mmol) in einem gemischten Lösemittel aus EtOH (50 ml) und 5,0 N HCl (50 ml) vereinigt und die Suspension wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und auf RT gekühlt. Eine Unterdruckfiltration ergibt die Titelverbindung mit 4,65 g (Ausbeute 91 %) als gelben Feststoff. Massenspektrum: ACPl (m/e): 266,0 (M + 1 – HCl)
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11,7 (br, 1H), 10,00 (br, 1H), 9,10 (br, 2H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,22-6,98 (m, 4H). Beispiel 553 2-(2-Nitrophenylamino)benzonitril
1-Fluor-2-nitrobenzol (5,00 g, 35,44 mmol), 2-Aminobenzonitril (4,19 g, 35,44 mmol), Lithiumhydroxidmonohydrat (2,97 g, 70,87 mmol) und DMSO (50,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei 55°C für 19 Stunden gerührt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird in Eischips gegossen und für 1 Stunde gerührt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt. Der Niederschlag wird unter Vakuum unter Bildung von 6,14 g (72 %) als oranger Feststoff getrocknet: Smp. 134–138°C. Beispiel 554 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
2-(2-Nitrophenylamino)benzonitril (6,14 g, 25,66 mmol), Zinn(II)chloriddihydrat (17,37 g, 76,99 mmol) 5 N HCl (105 ml) und Ethanol (65,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird am Rückfluss für 24 Stunden gerührt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und in einem Gefrierschrank für 2 Stunden gekühlt. Der Ethanol wird unter Vakuum entfernt und wieder in einem Gefrierschrank gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration filtriert und in einem Vakuumofen unter Bildung von 6,31 g (100 %) als gelber Feststoff getrocknet: Massenspektrum (Ionenspray): m/z 210,0 (M + 1). Beispiel 555 2-Amino-5-isopropylbenzonitril
2-Brom-4-isopropylanilin (7,5 g, 35 mmol) und Kupfer(I)cyanid (3,76 g, 42 mmol) werden in NMP (30,0 ml) vereinigt und bei 200°C für 2 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (300 ml) verdünnt. Es wird mit Ethylacetat unter Bildung von 4,58 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid ergibt 3,20 g der Titelverbindung als rotes Öl: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 161 (M + 1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7,21 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 2,73 (Quintet, 1H), 1,12 (d, 6 H). Beispiel 556 5-Isopropyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril
2-Amino-5-isopropylbenzonitril (3,19 g, 20 mmol), 1-Fluor-2-nitrobenzol (2,1 ml, 20 mmol) und Lithiumhydroxid (1,68 g, 40 mmol) werden in DMSO (40,0 ml) vereinigt und bei 55°C für 19 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (200 ml) verdünnt. Die Titelverbindung fällt mit 4,56 g als oranger Feststoff aus. Smp. 91–96°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 280 (M + 1). Beispiel 557 2-Isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
5-Isopropyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril (4,54 g, 16,1 mmol) und Zinn(II)chlorid (10,92 g, 48,4 mmol) werden in 65,0 ml einer 5 N HCl Lösung und 65,0 ml Ethanol vereinigt. Das Gemisch wird bei 86°C für 18 Stunden erhitzt. Durch Kühlen des Gemisches fällt die Titelverbindung mit 4,22 g als gelber Feststoff aus. Smp > 250°C Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 252 (M + 1). Beispiel 558 2-Amino-5-isopropylbenzonitril
Ein Gemisch aus Kupfer(I)cyanid (2,5 g, 28,02 mmol) und 2-Brom-4-isopropylphenylamin (5,0 g, 23,35 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wird auf 195°C für vier Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und die dunkle Lösung wird zweimal mit 28 % wässrigem Ammoniumhydroxid, zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (Kochsalzlösung) und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Dann wird mittels Blitzchromatographie unter Flution mit einem Stufengradienten ausgehend von Hexan und ansteigend bis 80 % Hexan mit 20 % Ethylacetat unter Bildung von 3,31 g (20,66 mmol, 88 % Ausbeute) der Titelverbindung als oranges Öl gereinigt. Massenspektrum (m/e): 161 (M + 1). Beispiel 559 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-isopropylbenzonitril
Eine Lösung aus 2-Amino-5-isopropylbenzonitril (1,482 g, 9,25 mmol) wird mit 1,4-Difluor-2-nitrobenzol (1,47 g, 9,25 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,78 g, 18,50 mmol) in DMSO (20 ml) auf 70°C für 38 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und in etwa 200 ml Eiswasser gegossen und für eine Stunde gerührt. Die Titelverbindung fällt aus und wird durch Filtration unter Bildung von 2,236 g (7,47 mmol, 81 % Ausbeute) der Titelverbindung als oranger amorpher Feststoff gewonnen. Massenspektrum (m/e): 300 (M + 1). Beispiel 560 8-Fluor-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
Unter Verwendung eines Verfahrens, das zum Verfahren von Beispiel 532 ähnlich ist und mittels 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-isopropylbenzonitril (0,559 g, 1,87 mmol), Zinn(II)chlorid (1,06 g, 5,60 mmol) wird die Titelverbindung (0,422 g, 1,38 mmol, 74 % Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff erhalten. Massenspektrum (m/e): 270 (M + 1). Beispiel 561 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-methylbenzonitril
4-Fluor-2-nitrophenylamin (2,9 g, 18,50 mmol), 2-Fluor-5-methyl-benzonitril (2,5 g, 18,50 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (2,4 g, 57,20 mmol) werden in Methylsulfoxid (DMSO, 40 ml) vereinigt. Das entstehende Gemisch wird auf 55°C für 40 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, in etwa 250 ml Eiswasser gegossen und für eine Stunde gerührt. Das entstehende Gemisch wird filtriert und der Niederschlag wird gesammelt. Der Feststoff wird mittels Blitzchromatographie chromatographiert und mit folgender mobilen Phase: 90 % Hexan, 5 % Ethylacetat und 5 % Dichlormethan unter Bildung von 2,267 g der Titelverbindung (8,36 mmol, 45 % Ausbeute) als oranger amorpher Feststoff eluiert. Massenspektrum (m/e): 272 (M + 1). Beispiel 562 8-Fluor-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
Eine Lösung aus 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-methylbenzonitril (1,747 g, 6,44 mmol) in Ethanol (35 ml) wird auf 60°C erhitzt. Eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (6,06 g, 31,96 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsäure (35 ml) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 40 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in einen Gefrierschrank für 16 Stunden gegeben. Das Produkt fällt aus der Lösung aus und wird durch Filtration unter Bildung von 1,3 g der Titelverbindung (4,68 mmol, 73 % Ausbeute) als gelb-grüner amorpher Feststoff gewonnen: Massenspektrum (m/e): 241 (M + 1). Beispiel 563 4-Methyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril
Es werden 1-Fluor-2-nitrobenzol (5,34 g, 37,83 mmol), 2-Amino-4-methyl-benzonitril (5,00 g, 37,83 mmol), Lithiumhydroxidmonohydrat (3,17 g, 75,66 mmol) und DMSO (70,0 ml) vereinigt und bei 55°C gerührt. Nach 16 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, das Gemisch wird auf Eischips gegossen und gerührt. Nach 1 Stunde wird der entstehende gelbe Niederschlag durch Vakuumfiltration entfernt. Der Niederschlag wird unter Vakuum getrocknet und in Ethanol unter Bildung von 5,15 g (54 %) an feinen, hellbraun gefärbten Nadeln umkristallisiert. Smp. 162–164°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 254,0 (M + 1). Beispiel 564 5-Methyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril
1-Fluor-2-nitrobenzol (4,34 g, 30,79 mmol), 2-Amino-5-methyl-benzonitril (4,07 g, 30,79 mmol), Lithiumhydroxidmonohydrat (2,58 g, 61,58 mmol) und DMSO (50,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei 55°C für 22 Stunden gerührt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und das Gemisch wird auf Eischips gegossen und gerührt. Nach 1 Stunde wird der entstehende Niederschlag durch Vakuumfiltration entfernt. Der Niederschlag wird unter Vakuum getrocknet und auf Silicagel mittels Dichlormethan/Hexan (75:25) unter Bildung von 4,45 g (57 %) eines orangen Feststoffs gereinigt. Smp. 135–139°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 254,0 (M + 1). Beispiel 565 2-Amino-5-methylbenzonitril
2-Brom-4-methylphenylamin (8,00 g, 43,00 mmol), CuCN (4,62 g, 51,6 mmol) und NMP (30,0 ml) werden vereinigt und am Rückfluss gerührt. Nach 75 Minuten wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, das Gemisch wird auf Eischips gegossen und für 1 Stunde gerührt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt. Der Niederschlag wird in NH₄OH gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Es wird vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Hexan (75:25) unter Bildung von 3,39 g (60 %) als oranger Feststoff gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 133,1 (M + 1). Beispiel 566 2-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
5-Methyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril (4,03 g, 15,91 mmol), Zinn(II)chloriddihydrat (10,77 g, 47,74 mmol), 5 N HCl (65 ml) und Ethanol (40,0 ml) werden vereinigt und das Gemisch wird am Rückfluss gerührt. Nach 7 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt und der Niederschlag wird in Ethanol (100,0 ml) und 5 N HCl (20,0 ml) gegeben und am Rückfluss für 19 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und in einem Kühlschrank gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration abfiltriert und in einem Vakuumofen unter Bildung von 2,59 g (63 %) eines orangen Feststoffs getrocknet: Massenspektrum (Ionenspray): m/z 224,0 (M + 1). Beispiel 567 3-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1.4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
4-Methyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril (2,46 g, 9,71 mmol), Zinn(II)chloriddihydrat (6,57 g, 29,71 mmol), 5 N HCl (40 ml) und Ethanol (40,0 ml) werden vereinigt und das Gemisch wird am Rückfluss gerührt. Nach 8 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch kann bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen und wird für weitere 3 Stunden in einem Kühlschrank gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt und unter Vakuum unter Bildung von 1,24 g (49 %) der gewünschten Verbindung als gelber Feststoff getrocknet. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 224,0 (M + 1). Beispiel 568 (S)-8-Fluor-11-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
Eine Lösung aus 8-Fluor-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,391 g, 1,62 mmol) und (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,68 g, 3,24 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (8 ml) wird für 14 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und wieder einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie unter Flution mit einem Stufengradienten ausgehend von 100 % eines Ausgangsgemisches aus 75 % Ethylacetat mit 25 % Dichlormethan und bis zu 90 % des Ausgangsgemisches mit 10 % an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,108 g, 0,25 mmol, 15 % Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Das Produkt wird zu dem Succinatsalz durch Lösen des Produkts in Methanol und Zugabe von einem Äquivalent an Bernsteinsäure umgewandelt, das Gemisch wird gerührt oder ultrabeschallt bis keine feste Bernsteinsäure mehr verbleibt und dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung entfernt: Massenspektrum (m/e): 433 (M + 1). Beispiel 569 (S)-8-Fluor-11-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
(S)-8-Fluor-11-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,076 g, 0,18 mmol) wird in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,112 g, 0,53 mmol) und Formaldehyd (0,011 g, 0,35 mmol, 0,029 g einer 37 % wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem Stufengradienten ausgehend von 100 % eines Ausgangsgemisches mit 70 % Hexan mit 30 % Dichlormethan und bis zu 90 % des Ausgangsgemisches mit 10 % an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,028 g, 0,06 mmol, 36 % Ausbeute) als gelben Schaum. Es wird wie vorher beschrieben in das Succinatsalz umgewandelt: Massenspektrum (m/e): 446 (M + 1). Beispiel 570 (S)-8-Fluor-11-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
Eine Lösung aus 8-Fluor-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,308 g, 1,01 mmol) und (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,629 g, 3,02 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (8 ml) wird für 14 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und wieder einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie unter Flution mit einem Stufengradienten ausgehend von 100 % eines Ausgangsgemisches aus 80 % Ethylacetat mit 20 % Dichlormethan und bis zu 95 % des Ausgangsgemisches mit 5 % an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,132 g, 0,29 mmol, 28 % Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Das Produkt wird zu dem Succinatsalz wie vorher beschrieben umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 461 (M + 1). Beispiel 571 (S)-8-Fluor-11-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
(S)-8-Fluor-11-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,066 g, 0,14 mmol) wird in Dichlormethan (8 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,091 g, 0,43 mmol) und Formaldehyd (0,009 g, 0,29 mmol, 0,023 g einer 37 % wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem Stufengradienten ausgehend von 100 % eines Ausgangsgemisches mit 70 % Hexan mit 30 % Dichlormethan und bis zu 90 % des Ausgangsgemisches mit 10 % an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,032 g, 0,07 mmol, 47 % Ausbeute) als gelben Schaum. Es wird wie vorher beschrieben in das Succinatsalz umgewandelt: Massenspektrum (m/e)=: 475 (M + 1). Beispiel 572 (S)-11-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
2-Isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylamin (0,665 g, 2,31 mmol) und (S)-2-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,962 g, 4,62 mmol) werden in Toluol (4,0 ml) und DMSO (1,0 ml) vereinigt und bei 110°C für 18 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt. Es wird mit 0,1 N NaOH Lösung und Wasser gewaschen und unter Bildung von 0,996 g des rohen Produkts eingedampft. Eine Silicagelchromatographie unter Flution mit Methylenchorid: 2 N NH₃/Methanol (100:4) ergibt 0,216 g der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 443 (M + 1). Beispiel 573 (S)-11-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-isopropyl-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepindihydrochlorid
Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 461 beschriebenen ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-11-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,351 g, 0,79 mmol) werden 0,176 g der Titelverbindung als oranger Feststoff erhalten. Smp 227°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 457 (M + 1). Analyse für C₂₉H₃₅Cl₂FN₄ (0,2 H₂O): Berechnet: C 65,33, H 6,68, N 10,51, Gefunden: C 65,22, H 6,70, N 10,39. Beispiel 574 3-Methyl-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
3-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (636,4 mg, 2,85 mmol), N-Methylpiperazin (444,2 mg, 3,08 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (856,5 mg, 8,55 mmol), DMSO (2,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird bei 110°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird ein Tropfen an 5 N HCl zugegeben. Nach 72 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit Dl H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 362,9 mg (42 %) als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 84°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 307,1 (M + 1). Beispiel 575 3-Methyl-11-[(S)-3-phenethylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
3-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (400,0 mg, 1,54 mmol), (S)-2-Phenethylpiperazin (879,1 mg, 4,62 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (199,0 mg, 1,54 mmol), DMSO (0,7 ml) und Toluol (2,8 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird bei 110°C erhitzt. Nach 65 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 518,7 mg (85 %) als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 64–80°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 397,2 (M + 1). Beispiel 576 3-Methyl-11-[4-methyl-(S)-3-phenethylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
3-Methyl-11-[(S)-3-phenethylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (375,0 mg, 0,95 mmol), Formaldehyd (84,4 μl, 1,04 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (300,6 mg, 1,42 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 329,5 mg (85 %) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 65°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 411,3 (M + 1). Beispiel 577 11-{(S)-3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-3-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
3-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (400,0 mg, 1,54 mmol), (S)-2-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (641,5 mg, 3,08 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (199,0 mg, 1,54 mmol), DMSO (0,7 ml) und Toluol (2,8 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird bei 110°C erhitzt. Nach 64 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 423,2 mg (66 %) als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 81°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 415,2 (M + 1). Beispiel 578 11-{(S)-3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-3-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
11-{(S)-3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-3-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (385,5 mg, 0,93 mmol), Formaldehyd (83,0 μl, 1,02 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (295,6 mg, 1,39 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 366,2 mg (92 %) der Titelverbindung als gelber Schaum gereinigt. Smp. 63°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 429,3 (M + 1). Beispiel 579 2-Methyl-11-(4-methylpiperazin-1-yl}-3-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
2-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (600,0 mg, 2,31 mmol), N-Methylpiperazin (1,39 g, 13,86 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (298,6 mg, 2,31 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird bei 110°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 550,5 mg (78 %) als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 170–177°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 307,2 (M + 1). Beispiel 580 2-Methyl-11-[(S)-3-phenethylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
2-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (600,0 mg, 2,31 mmol), (S)-2-Phenethylpiperazin (879,1 mg, 4,62 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (298,6 mg, 2,31 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird bei 110°C erhitzt. Nach 67 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 646,3 mg (71 %) als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 67°C, Zers.. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 397,3 (M + 1). Beispiel 581 2-Methyl-11-[4-methyl-(S)-3-phenethylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
2-Methyl-11-[(S)-3-phenethylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (300,0 mg, 0,76 mmol), Formaldehyd (67,5 μl, 0,83 mmol, 37 % in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (25,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (240,5 mg, 1,13 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 279,7 mg (90 %) der Titelverbindung als gelber Schaum gereinigt. Smp. 65°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 411,2 (M + 1). Beispiel 582 11-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (600,0 mg, 2,44 mmol), N-Methylpiperazin (1,47 g, 14,65 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (315,6 mg, 2,44 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird bei 110°C erhitzt. Nach 21 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 319,7 mg (45 %) als hellbrauner Schaum gereinigt. Smp. 173°C–179°C. Zers.. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 293,1 (M + 1).
Beispiel 583
2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)benzonitril
Anthranilonitril (2,36 g, 20 mmol), Natriumhydrid (1,2 g (60 % in Öl), 30 mmol) und THF (50 ml) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt. 1-Brom-4-chlor-2-nitrobenzol (7,1 g, 30 mmol) wird zugegeben und bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine kalte konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (200 ml) gegossen und der entstehende Feststoff wird filtriert. Es wird durch Blitzchromatographie (Dichlormethan) gereinigt und aus heißem Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als orange Nadeln (1,62 g, 30 %) umkristallisiert.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,17 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,54 (bs, 1H). Beispiel 584 8-Chlor-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)benzonitril (1,2 g, 4,4 mmol) wird in Ethanol (40 ml) mit einer Lösung aus Zinn(II)chloriddihydrat (2,9 g, 13,2 mmol) in 12 N Chlorwasserstoffsäure (13 ml) vereinigt. Es wird gerührt und am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und konzentriert. Wasser (200 ml) wird zugegeben, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (890 mg, 72 %) als gelber Feststoff getrocknet.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 6,84-6,69 (m, 5H), 7,27-7,17 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,83 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 244,3 (100). Beispiel 585 11-(3-(S)-Benzylpiperazin-1-yl)-8-chlor-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
3-(S)-Benzylpiperazin (800 mg, 4,5 mmol), 8-Chlor-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhyrochlorid (424 mg, 1,5 mmol), Toluol (8 ml) und Dimethylsulfoxid (2 ml) werden vereinigt und am Rückfluss für 3 Tage erhitzt. Es wird konzentriert und in Wasser (50 ml) gegossen, der entstehende Feststoff wird filtriert, in Dichlormethan (200 ml) rückgelöst und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Konzentration wird durch Blitzchromatographie (Dichlormethan dann ein Gradient aus Methanol 3–10 %) unter Bildung der Titelverbindung (316 mg, 53 %) als gelber Schaum gereinigt: Smp. 79–92°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,59 (dd, 1H), 2,90-2,66 (m, 3H), 3,09-2,94 (m, 3H), 3,85 (bm, 1H), 4,03 (bm, 1H), 4,88 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,35-7,19 (m, 7H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 403,4 (100).

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 585 ähnlich ist und unter Verwendung von 8-Chlor-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid wird die folgende Verbindung als das (S)-Isomer hergestellt und isoliert.

Nr	ArAlk	Daten
586	CH₂CH₂Ph	Smp. 78–92°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1,76-1,64 (m, 2H), 2,74-2,54 (m, 4H), 3,07-2,78 (m, 4H), 3,84 (bm, 1H), 4,00 (bm, 1H), 4,88 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,83-6,80 (m, 2H), 7,08-6,99 (m, 2H), 7,32-7,15 (m, 7H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 417,4 (100). 49 % Ausbeute.

Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 90 ähnlich ist und unter Verwendung von 8-Chlor-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid werden die folgenden Verbindungen als das (S)-Isomer hergestellt und isoliert.

Nr	ArAlk	Daten
587	CH₂CH₂Ph	Smp. 64–78°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1,80-1,69 (m, 1H), 2,00-1,89 (mol), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,93 (t, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 3,80 (bm, 1H), 3,93 (bm, 1H), 4,87 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,82 (dd, 2H), 7,01 (dt, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,21-7,14 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 4H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 431,3 (90), 270,4 (100), 83 % Ausbeute.
588	CH₂Ph	Smp. 69–81°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,50-2,39 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,94-2,71 (m, 2H), 3,24-3,10 (m, 2H), 3,51 (bm, 1H), 3,85 (bm, 1H), 4,83 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,81-6,71 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,25-7,01 (m, 7H). MS (APCl) m/z (relative Intensität) 417,3 (100), 96 % Ausbeute.

Beispiel 589 5-Amino-4-carboxamido-1H-1,2,3-triazol

4-Toluolsulfonylchlorid (481,3 g, 2,52 mol) wird in heißem Ethanol (2900 ml) gelöst und die entstehende klare Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Natriumazid (198,31 g, 3,05 mol) wird in Wasser (360 ml) gelöst und die zwei Lösungen werden unter Rühren gemischt. Das Gemisch kann für eine und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur stehen, wird in Wasser (7250 ml) gegossen und das entstehende Zweiphasengemisch wird getrennt, das klare Öl wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung von 4-Toluolsulfonylazid (Gewicht = 470,57 g) filtriert.
Zu dem chemischen Reaktor wird Natriummethoxid in Methanol (25 Gewichtsprozent, 470 ml) und weiteres Methanol (470 ml) gegeben. Malonamidinhydrochlorid (300 g, 2,18 mmol) wird zu der Lösung unter Rühren gegeben. Die gebildete weiße Aufschlämmung wird für eine halbe Stunde unter Stickstoff gerührt und mittels eines Eiswasserbads auf 0–5°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird Ethanol (3600 ml) zugegeben und das Gemisch wird für eine Stunde bei 10°C gerührt. Das Gemisch wird zur Entfernung des Natriumchlorids filtriert und letzteres wird mit weiterem Ethanol (100 ml) gewaschen Die entstehende Amidinlösung wird in den chemischen Reaktor gegeben und auf 5°C gekühlt. Die Lösung aus 4-Toluolsulfonylazid (470,57 g) wird in Ethanol (380 ml) tropfenweise über 30 Minuten gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, filtriert und mit Ethanol unter Bildung eines weißen Feststoffs gewaschen und bei 60°C in einem Vakuumofen unter Bildung von 5-Amino-4-carboxamido-1H-1,2,3-triazol = 245,6 g (88,6 % Ausbeute) getrocknet. Beispiel 590 5-Amino-2-isopropyl-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamid
5-Amino-4-carboxamido-1H-1,2,3-triazol (127 g, 1,0 mol) und 2-Brompropan (160 g, 1,3 mol) werden in Touol (1500 ml) vereinigt und bei 70°C für 1 Stunden in Gegenwart von wässrigem 50 % Natriumhydroxid (2,0 ml) und Kaliumcarbonat (276 g, 2,0 mol) mit Adogen 464 (25 g) als Phasentransferkatalysator gerührt. Danach wird Kühlwasser zugegeben und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der mit Diethylether behandelt wird. Der weiße Feststoff wird durch Filtration gewonnen und unter Vakuum bei Raumtemperatur unter Bildung von 5-Amino-2-isopropyl-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamid (94,68 g, 56 % Ausbeute) getrocknet. Es tritt ebenfalls eine Alkylierung an anderen Positionen einschließlich der exocyclischen NH₂ Position in Abhängigkeit des verwendeten Halogenids auf. Normalerweise ist das 2-substitueirte Produkt das Hauptisomer und kristallisiert leicht. Manchmal ist eine Chromatographie notwendig. ¹H NMR/c: 1,44 ppm (m, 6H), 4,55 ppm (m, 1H), 5,5 ppm (m, 2H), 7,18 ppm (bs, 1H), 7,35 ppm (bs, 1H). Beispiel 591 5-Amino-2-isopropyl-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitril
Phosphorsaureoxychlorid (99 ml, 1,06 mol) wird langsam zu einer gerührten Lösung aus 5-Amino-2-isopropyl-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamid (94,68 g, 0,56 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (275 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann für drei Stunden rühren, Eis wird zugegeben und die gesamte Reaktion wird gerührt, bis sie homogen ist und der Ph wird mittels Ammoniak auf pH 5,5 eingestellt. Die organischen Bestandteile werden mit Diethylether extrahiert und die Etherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 2 N Chlorwasserstoffsäure (825 ml) gelöst und unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und unter Bildung eines gelb/weißen Feststoffs filtriert. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert, die organische Phase wird vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines orangen Feststoffs eingedampft. Die Feststoffe werden vereinigt und in Dichlormethan gelöst und durch ein Kissen aus Blitzsilica (500 g) unter Bildung eines weißen Feststoffs aus 5-Amino-2-isopropyl-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitril (44,2 g, 52 % Ausbeute) gegeben.
¹H NMR/c: 1,51 ppm (d, 6H), 4,27 ppm (bs, 2H), 4,62 ppm (m, 1H). Beispiel 592 2-Isopropyl-5-(2-nitroanilino)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitril
5-Amino-2-isopropyl-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitril (44,2 g, 0,292 mol) und 2-Fluornitrobenzol (41,25 g, 0,292 mol) in Dimethylsulfoxid (590 ml) werden vereinigt und in Anwesenheit von Lithiumhydroxidmonohyrat (24,56 g, 0,584 mol) für 18 Stunden bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, für eine Stunde gerührt, filtriert und das Filterkissen wird mit Wasser unter Bildung eines gelben kristallinen Feststoffs unter Bildung von 2-Isopropyl-5-(2-nitroanilino)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitril (73,7 g, 93 % Ausbeute) gut gewaschen.
¹H NMR/c : 1,6ppm (d, 6H), 4,8 ppm (m, 1H), 7,05 ppm (tr, 1H), 7,64ppm (tr, 1H), 8,2 ppm (dd, 1H), 8,28 ppm (dd, 1H), 10,25 ppm (s, 1H). Beispiel 593 2-Isopropyl-2,4-dihydro-[1,2,3]triazol[4,5-b][1,5]benzazepin-10-aminhydrochlorid
2-Isopropyl-5-(2-nitroanilino)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitril (51,5 g, 0,187 mol) wird in Ethanol (700 ml) vereinigt und auf 60°C erhitzt. Zinn(II)chloriddihydrat (130 g, 0,561 mol) wird in 5 N Chlorwasserstoffsäure (700 ml) gegeben und als eine einzelne Portion zugegeben und das entstehende Gemisch wird unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Bildung des Produkts als gelbe Kristalle abgeschreckt und durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen. Es wird bei 50°C unter verringertem Druck unter Bildung von 2-Isopropyl-2,4-dihydro[1,2,3]triazol[4,5-b][1]benzazepin-10-aminhydrochlorid (52,1 g, 100 %) getrocknet.
Beispiel 594
(S)-2-Isopropyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-2,4-dihydro-1,2,3,4,9-pentaazabenzo[f]azulendihydrochloridhemihydrat
2-Isopropyl-2,4-dihydro-1,2,3,4,9-pentaazabenzo[f]azulen-10-ylamin (0,863 g, 3,56 mmol), (S)-2-Phenethylpiperazin (0,678 g, 3,56 mmol) werden in NMP (6,0 ml) vereinigt und bei 200°C für 3 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (75 ml) verdünnt. Es wird mit Ethylacetat unter Bildung von 1,59 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid : Methanol (100:7,5) ergibt die Titelverbindung als die freie Base. Das Dihydrochloridsalz fällt in Ethylacetat als gelber Feststoff aus: Smp. 210°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 416 (M + 1). Analyse für C₂₄H₃₁Cl₂N₇ (0,5 H₂O): berechnet: C 57,95, H 6,48, N 19,71, gefunden: C 58,01, H 6,22, N 19,70.
Beispiel 595
(S)-2-Isopropyl-10-(4-methyl-3-phenethylpiperazin-1-yl)-2,4-dihydro-1,2,3,4,9-pentaazabenzo[f]azulendihydrochloridhemihydrat
(S)-2-Isopropyl-10-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-2,4-dihydro-1,2,3,4,9-pentaazabenzo[f]azulen (0,59 g, 1,42 mmol) und 37 % Formaldehydlösung (0,13 ml, 1,56 mmol) in 1,2-Dichlorethan (25 ml) werden vereinigt. Es wird für 10 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,451 g, 2,13 mmol) wird zugegeben. Es wird für weitere 30 Minuten gerührt und dann wird die Lösung auf gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Es wird mit Methylenchlorid unter Bildung des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid: Methanol (100:2,5) ergibt die Titelverbindung als freie Base. Das Dihydrochloridsalz fällt in Ethylacetat als gelber Feststoff aus: Smp. 200°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 430 (M + 1). Analyse für C₂₅H₃₃Cl₂N₇ (0,5 H₂O): berechnet: C 58,71, H 6,70, N 19,17. Gefunden: C 58,77, H 6,60, N 19,05.
Beispiel 596 (S)-2-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)-1-phenylethanol
Phenyllithium (11,3 ml, 20,4 mmol, 1,8 M in Cyclohexanether) wird tropfenweise zu einer –78°C Lösung aus (S)-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)acetaldehyd (4,2 g, 13,6 mmol) in THF (60 ml) gegeben. Es wird für 30 min bei –78°C gerührt und für 4 h bei Umgebungstemperatur. Eis und Kochsalzlösung werden zugegeben und mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammmoniak in Methanol – Methylenchlorid (1 %–4 %) als Eluent unter Bildung von 3,98 g (76 %) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 387 (M + 1). HR-MS berechnet für C₂₆H₃₁N₂O: 387,2436. Gefunden: 387,2442. Beispiel 597 (S)-1-Phenyl-2-piperazin-2-yl-ethanol
(S)-2-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)-1-phenylethanol (3,89 g, 10,1 mmol) wird in Ethanol (50 ml) gelöst. Ammoniumformiat (3,8 g, 60,4 mmol), Palladiumhydroxid (1,6 g, 20 Gewichtsprozent auf Kohle) und Ethanol (25 ml) werden zugegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 6,5 h wird gekühlt und bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Das Palladiumhydroxid wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (10 %) dann 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (10 %) als Eluent unter Bildung von 860 mg (41 %) der Titelverbindung gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 207 (M + 1). Beispiel 598 und Beispiel 599 (S,R)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol
(S,S)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol
Methyltrifluormethansulfonat (174 μl, 1,53 mmol) wird zu einer 0°C Aufschlämmung aus 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (315 mg, 1,28 mmol) in Dichlormethan (4 ml) gegeben. Es wird bei 0°C gerührt, dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 18 h gerührt. Die Reaktion wird zu einem orangen Pulver konzentriert. (S)-1-Phenyl-2-piperazin-2-yl-ethanol (264 mg, 1,28 mmol) und Pyridin (5 ml) werden zugegeben. Es wird für 5,5 h auf 110°C erhitzt und bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktion wird konzentriert, der Rückstand wird in Methanol – Dichlormethan gelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Die Säule wird mit Methanol – Dichlormethan zur Entfernung der Unreinheiten gewaschen und dann wird das Produkt mit 2 N Ammoniak in Methanol – Dichlormethan (10 %) eluiert. Es wird konzentriert und durch Radialsilicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte und 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %–3 %) als Eluent unter Bildung von 39 mg an (S,R)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol und 130 mg an (S,S)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol gereinigt.
(S,R)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 419 (M + 1). HR-MS berechnet für C₂₄H₂₇N₄OS : 419,1906, Gefunden 419,1919.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,55 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,87-6,73 (m, 3H), 6,67 (br d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,52 (br s, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 3,84 (br d, 1H), 3,72 (br d, 1H), 2,88 (d, 1H), 2,82-2,60 (m, 3H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,41 (br s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,50-1,73 (m, 2H). (S,S)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)-piperazin-2-yl]-1-phenylethanol: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 419 (M + 1). HR-MS berechnet für C₂₄H₂₇N₄OS : 419,1906. Gefunden 419,1909.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,56 (s, 1H), 7,37-7,15 (m, 5H), 6,87-6,74 (m, 3H), 6,67 (br d, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 3,88 (br d, 1H), 3,80 (br d, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,80-2,59 (m, 3H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,62-1,53 (m, 2H). Beispiel 600 (S,S)-2-[1-Methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9)-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol
Formaldehyd (33 μl, 0,42 mmol, 37 % in Wasser) wird zu einer Lösung aus (S,S)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol (160 mg, 0,38 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) gegeben. Es wird für 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (121 mg, 0,57 mmol) wird zugegeben und für 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte und 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (1 %–5 %) als Eluent ergibt 70 mg (42 %) der Titelverbindung: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 433 (M + 1), 431 (M – 1). HR-MS berechnet für C₂₅H₂₉N₄OS: 433,2062. Gefunden: 433,2061.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,60 (s, 1H), 7,36-7,17 (m, 5H), 6,88-6,75 (m, 3H), 6,68 (br d, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,34 (br d, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 3,85 (br d, 1H), 3,70 (br d, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,85-2,66 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H) 2,08-1,98 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 1H). Beispiel 601 und Beispiel 602 (S,R)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol
(S,S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol
Methyltrifluormethansulfonat (806 μl, 7,13 mmol) wird zu einer 0°C Aufschlämmung aus 2-Isopropyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion (1,31 g, 4,75 mmol) in Dichlormethan (15 ml) gegeben. Es wird für 18 h gerührt und die Reaktion kann sich schrittweise auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktion wird zu einem orangen Pulver konzentriert. (S)-1-Phenyl-2-piperazin-2-yl-ethanol (980 mg, 4,75 mmol) und Pyridin (11 ml) werden zugegeben. Es wird für 5 h auf 115°C erhitzt. Es wird konzentriert und durch Silicagelchromatographie mittels 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (0 % bis 10 %) dann 7 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (20 %) als Eluent unter Bildung von 520 mg gereinigt. Es wird erneut in zwei Portionen durch Radialsilicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte und 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (2,5 %–4,5 %) als Eluent unter Bildung von 28 mg an (S,R)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol und 155 mg an (S,S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol nach der Kombination beider Radialreinigungen gereinigt.
(S,R)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 448 (M + 1), 446 (M – 1). HR-MS berechnet für C₂₅H₃₀N₅OS: 448,2171. Gefunden 448,2181.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,78 (s, 1H), 7,37-7,16 (m, 5H), 6,89-6,73 (m, 3H), 6,67 (br d, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,04-3,87 (m, 2H), 3,05 (Quintet, 1H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,76-2,54 (m, 3H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,21 (d, 6H).
(S,S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)-piperazin-2-yl]-1-phenylethanol: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 448 (M + 1), 446 (M – 1). HR-MS berechnet für C₂₅H₃₀N₅OS : 448,2171. Gefunden 448,2156.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,80 (s, 1H), 7,35-7,16 (m, 5H), 6,90-6,74 (m, 3H), 6,68 (br d, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,19-3,89 (m, 2H), 3,08 (Quintet, 1H), 2,90-2,50 (m, 5H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). Beispiel 603 (S,S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)-1-methylpiperazin-2-yl]-1-phenylethanol
Formaldehyd (23 μl, 0,29 mmol, 37 % in Wasser) wird zu einer Lösung aus (S,S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-1-phenylethanol (117 mg, 0,26 mmol) in Dichlorethan (5 ml) gegeben. Es wird für 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (83 mg, 0,39 mmol) wird zugegeben und für 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte und 2 N Ammoniak in Methanol – Methylenchlorid (1 %–4 %) als Eluent ergibt 68 mg (56 %) der Titelverbindung: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 462 (M + 1), 460 (M – 1). HR-MS berechnet für C₂₆H₃₂N₅OS: 462,2328. Gefunden: 462,2322.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,82 (s, 1H), 7,35-7,18 (m, 5H), 6,91-6,76 (m, 3H), 6,69 (br d, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,58-4,46 (m, 1H), 4,14-3,77 (m, 2H), 3,02-3,17 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,28-2,11 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,03-1,84 (m, 2H) 1,70-1,54 (m, 1H), 1,26 (d, 6H). Beispiel 604 2-(2-Nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril
Cäsiumcarbonat (1,3 g, 4 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-Nitroanilin (276 mg, 2 mmol) und 2-Fluor-5-trifluormethylbenzonitril (378 mg, 2 mmol) in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben und dann wird die entstehende dunkelrote Lösung bei Raumtemperatur für 16 Stunden und für 2 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50 ml, VN) gegossen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (480 mg, 80 %) getrocknet. Smp. 160–161°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,14 (ddd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,92 (d, 1 H), 8,27 (dd, 1H), 9,63 (bs, 1H). MS (ESI/neg) m/z (relative Intensität) 306,1 (100). Beispiel 605 2-Trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochloridsalz
Eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (567 mg, 3 mmol) in 12 N Chlorwasserstoffsäure (1,8 ml) wird zu einer Lösung aus 2-(2-Nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril (307 mg, 1 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Es wird für 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann unter Vakuum konzentriert und Wasser wird zugegeben und es wird filtriert. Der entstehende Feststoff wird mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und dann unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (282 mg, 90 %) getrocknet. Smp. 334–336°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,05-7,19 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). MS (ESI/neg) m/z (relative Intensität) 276,1 (100). Beispiel 606 11-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]iazepin
Durch ein Verfahren, das zu Beispiel 59 ähnlich ist ergeben das 2-Trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochloridsalz (600 mg, 1,9 mmol) und N-Methylpiperazin (960 mg, 9,6 mmol) die Titelverbindung als gelben Feststoff (555 mg, 81 %). Smp. 68–72°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ 2,36 (s, 3H), 2,53 (bs, 4H), 3,42 (m, 4H), 5,12 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,92 (dt, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,55 (s, 1H). ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -328,38. MS (ESI/neg) m/z (relative Intensität) 359,2 (100). Beispiel 607 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril
4-Fluor-2-nitrophenylamin (5,0 g, 32,03 mmol), 2-Fluor-5-trifluormethylbenzonitril (6,07 g, 32,03 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (4,03 g, 96,08 mmol) in Methylsulfoxid (DMSO, 60 ml) werden vereinigt. Das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann in etwa 400 ml Eiswasser gegossen und für eine Stunde gerührt. Das entstehende Gemisch wird filtriert und der Niederschlag wird unter Bildung von 9,995 g der Titelverbindung (30,73 mmol, 96 % Ausbeute) als oranger amorpher Feststoff erhalten. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet: Massenspektrum (m/e): 326 (M + 1). Beispiel 608 8-Fluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
Eine Lösung aus 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril (9,995 g, 30,73 mmol) in Ethanol (170 ml) wird auf 60°C erhitzt. Zu dieser Lösung wird Zinn(II)chlorid (29,1 g, 153,67 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsäure (170 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in einen Gefrierschrank für 24 Stunden gegeben. Das Produkt fällt aus der Lösung aus und wird durch Filtration unter Bildung von 2,253 g der Titelverbindung (6,79 mmol, 22 % Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff gesammelt: Massenspektrum (m/e): 296 (M + 1). Beispiel 609 8-Fluor-11-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
Eine Lösung aus 8-Fluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,2 g, 0,60 mmol) und Diisopropylethylamin (0,086 g, 0,66 mmol) wird in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) auf 60°C für 30 Minuten erhitzt. 2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]piperazin (0,398 g, 1,81 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 14 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100 % Dichlormethan und bis zu 85 % Dichlormethan mit 15 % an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,107 g, 0,21 mmol, 36 % Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Das Produkt wird zu dem Succinatsalz durch Lösen des Produkts in Methanol und Zugabe von einem Äquivalent an Bernsteinsäure umgewandelt, gemischt oder das Produkt wird ultrabeschallt, bis keine feste Bernsteinsäure zurückbleibt und dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung entfernt. Massenspektrum (m/e): 499 (M + 1). Exaktes Massenspektrum: Berechnet 499,2121. Gefunden: 499,2136. Beispiel 610 8-Fluor-11-{3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
Die aus Beispiel 609 (0,078 g, 0,16 mmol) erhaltene freie Base wird in Dichlormethan (8 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,066 g, 0,31 mmol) und Formaldehyd (0,005 g, 0,16 mmol, 0,013 g einer 37 % wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (50 ml) verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100 % eines Ausgangsgemisches mit 80 % Dichlormethan und mit 20 % Hexan bis zu 85 % des Ausgangsgemisches mit 15 % an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,062 g, 0,12 mmol, 77 % Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Es wird wie vorher beschrieben in das Succinatsalz umgewandelt: Massenspektrum (m/e): 513 (M + 1). Exakte Massenspektrometrie: Berechnet 513,2278, gefunden 513,2284. Beispiel 611 8-Fluor-11-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
Eine Lösung aus 8-Fluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,2 g, 0,60 mmol) und Diisopropylethylamin (0,086 g, 0,66 mmol) in 1-Ethyl-2-pyrrolidinon (4 ml) wird auf 60°C erhitzt. Nach 30 Minuten wird 2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin (0,38 g, 1,81 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100 % Dichlormethan und bis zu 85 % Dichlormethan mit 15 % an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,083 g, 0,17 mmol, 28 % Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff: Massenspektrum (m/e): 487 (M + 1). Beispiel 612 8-Fluor-11-{3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-methylpiperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
Das aus Beispiel 611 erhaltene Produkt (0,083 g, 0,17 mmol) wird in Dichlormethan (8 ml) gelöst. Es werden Natriumtriacetoxyborhydrid (0,072 g, 0,34 mmol) und Formaldehyd (0,005 g, 0,17 mmol, 0,014 g einer wässrigen 37 % Lösung) zugegeben und das Gemisch wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (50 ml) verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie, Flution mit einem linearen Gradienten, der mit 100 % Dichlormethan beginnt und bis 85 % Dichlormethan mit 15 % an 2 M Ammoniak in Methanol geht ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,032 g, 0,06 mmol, 37 % Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Diese wird dann wie vorher beschrieben in das Succinatsalz umgewandelt: Massenspektrum (m/e): 501 (M + 1), Exakte Massenspektrometrie: Berechnet 501,2078, Gefunden 501,2093.
Rezeptorbindungstests
Serotonin-5-HT₆ und Dopamin D₂ Bindungstest
Die verwendeten Testpuffer sind 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA für den Dopamin Des Rezeptorbindungstest. Der verwendete radioaktive Ligand ist [¹²⁵I]Iodspiperon von New England Nuclear Katalognummer NEX284–2200 Ci/mmol. Die verwendeten Membranen stammen von Receptor Biology (gehört jetzt NEN), Katalognummer RBHD2CM für den D₂ Rezeptor.
Die Verbindungen werden als 10 mM Stammlösungen in 100 % DMSO erhalten. Sie werden in 100 % DMSO durch die Zugabe von 180 μl DMSO auf 20 ml Stammlösung in Platten mit 96 Vertiefungen mittels einer Multipipette gegeben. Die 1 mM Stammlösungen werden dann unter Bildung eines Konzentrationsbereichs mit 11 Punkten von 125 μM bis zu 1,25 nM in halblogarithmischen Stufen mittels 10 % DMSO als Verdünnungsmittel verdünnt. Dies wird mittels eines TECAN Roboters ausgeführt. Die DMSO Endkonzentration beträgt an dieser Stelle 10 bis 21,25 % DMSO.
Der radioaktive Ligand wird in Testpuffer unter Bildung von 0,1 nM für den D₂ Test verdünnt. Jedes Röhrchen mit Membranen wird bis zu 92 ml in Testpuffer verdünnt. Das schließliche Testvolumen beträgt 250 μl und besteht aus 210 μl an verdünnten Membranen, 20 μl an Verbindung oder 10 % an DMSO für die Gesamtbindung und 20 μl verdünntem radioaktiven Liganden. Die Verbindungen werden aus Arzneimittelverdünnungsplatten in Testplatten mit 96 Vertiefungen mittels eines Multimek Pipettengeräts für 96 Vertiefungen überführt. Der radioaktive Ligand und die Membranen werden zu den Testplatten mittels Multipipetten zugegeben. Die unspezifische Bindung wird in Vertiefungen bestimmt, die eine Endkonzentration von 5 μM Haloperidol enthalten. Der schließliche Arzneimittelkonzentrationsbereich reicht von 10 μM in halblogarithmischen Stufen bis zu 0,1 nM. Die DMSO Endkonzentration im Test beträgt 1 bis 1,7%.
Nach der Zugabe von Arzneimittel, Membran und Ligand werden die Platten für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Während dieser Zeit werden Millipore Filterplatten (MAFBNOB50) für mindestens 30 Minuten mit 200 μl an 0,5 % Polyethylenimin pro Vertiefung benetzt.
Die 0,5 % PEI wird aus den Filterplattenvertiefungen mittels eines TiterTek MAP Absaugegeräts entfernt und 200 μl des Inkubationsgemisches werden aus der Inkubationsplatte nach dem Mischen auf die Filterplatte überführt. Dieser Transfer wird mittels des Multimekpipettengeräts mit 96 Spitzen ausgeführt. Nach dem Transfer auf die Filterplatten werden die Filterplatten extrahiert und zweimal mit 220 μl pro Vertiefung an kaltem Puffer auf dem MAP Aspirator gewaschen. Die abziehbaren Böden werden aus den Filterplatten entfernt und 60 μl pro Vertiefung an Microscint 20 Scintillationsflüssigkeit werden mittels einer Multipipette pro Vertiefung zugegeben. Die Platten werden in stabile Halter gegeben und für 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und werden auf 3H entweder auf einem Wallac Microbeta Zähler oder auf einem Packard Topcount ausgezählt.
Protokoll für die [¹²⁵I]DOI SPA Bindung an 5-HT_2A Rezeptor vom Rhesusaffen
Die Inkubationen werden in einem Gesamtvolumen von 200 μl in Testplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt. 50 μl [¹²⁵I]DOI (NEN, 2200 Ci/mmol, Endkonzentration = 0,075 nM) wird zu 50 μl der in Wasser gelösten Testverbindungen gegeben (± DMSO und/oder Eisessig). 50 μl Weizenkeimagglutinin (WGA) SPA Kügelchen werden mit 1 mg/Vertiefung (Amersham Life Science) in Testpuffer (67 mM Tris-HCl, pH 7,4, 13 mM MgCl₂, 0,67 mM EDTA) zugegeben. Membranhomogenat aus Zellen, die 5-HT_2A vom Rhesusaffen exprimieren, etwa 0,9 Millionen Zellen pro Vertiefung, werden zuletzt zugegeben. Die Platten werden mit Verschlussfolie verklebt (FasCal) und können bei Raumtemperatur für 2 Stunden inkubieren. Die Platten werden dann bei etwa 200 × g für 10 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die an die Membranen gebundene Menge an ¹²⁵1 DOI, das heißt nahe an die WGA SPA Kügelchen, wird dann mittels eines Wallac MicroBeta Trilux Scintillationszählers bestimmt (Wallac, Inc.).
Pharmazeutische Formulierungen
Kapsel
Es wird eine Pulverformulierung durch Mischen des Wirkstoffs mit Silicon und Stärke hergestellt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Pro 300 mg Kapsel

Verbindung der Formel (I) 5,0 mg

Silicon 2,9 mg

Fließfähige Stärke 292,1 mg
Tablette
Es wird eine Tablettenformulierung durch Granulierung des Wirkstoffs mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, einem Gleitmittel, einem Zerfallshilfsmittel und einem Bindemittel und Verpressen hergestellt.

pro 300 mg Tablette

Verbindung der Formel (I) 10,0 mg

Magnesiumstearat 0,9 mg

Mikrokristalline Cellulose 75,0 mg

Povidone 15,0 mg

Direkt verpressbare Stärke 199,1 mg
Injektion
Es wird eine wässrige Injektion des Wirkstoffs als gefriergetrockneter Bodensatz zur Rekonstitution vor der Verwendung in einem geeigneten sterilen Verdünnungsmittel hergestellt (auf ein Gesamtvolumen von 10 ml).

Verbindung der Formel (I) 20,0 mg

Mannit 20,0 mg

1 N Chlorwasserstoffsäure und/oder 1 N Natriumhydroxid zur Einstellung des pH auf 5–5,5.
Kontrolliert freisetzende Injektion
Eine kontrolliert freisetzende Injektion zur intramuskulären Injektion wird aus einer sterilen Suspension des mikronisierten Wirkstoffs in einem ölartigen Träger gebildet.

Verbindung der Formel (I) 65,0 mg

Aluminiumstearat 0,04 mg

Sesamöl 2 ml

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin A für einen optional durch Benzo fusionierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring mit null bis drei Heteroatomen steht, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S, Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, das optional substituiert ist mit OH, Methoxy, Ethoxy oder F, Ar für Phenyl, Naphthyl, einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring mit ein bis drei Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus N, O und S, oder für ein bicyclisches aromatisches Ringsystem mit ein bis drei Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus N, O und S, wobei Phenyl, Naphthyl, der aromatische Ring und das bicyclische aromatische Ringsystem substituiert sein können mit ein bis drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe, R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit OH, OR³ oder OCH₂CH₂OH, worin R³ für (C₁-C₂)-Alkyl steht, R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, COR⁴, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵R⁶, NR⁵COR⁴, NR⁵SO₂R⁴ oder optional substituiertes Phenyl steht, worin R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl steht, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder optional substituiertem Phenyl, Z für ein oder zwei Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OR⁷, SR⁷, NO₂, CN, COR⁷, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂R⁷, NR⁸R⁹ oder optional substituiertem Phenyl, worin R⁷ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl steht, R⁸ und R⁹ unabhängig für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder optional substituiertes Phenyl stehen, worin sich die Angabe optional substituiertes Phenyl auf eine Phenylgruppe bezieht, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe, und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, das optional substituiert ist mit OH, R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen oder fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl steht, Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen, und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin der aromatische Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
Verbindungen nach Anspruch 1, worin Alk für -CH₂- oder -CH₂CH₂- steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar für optional substituiertes Phenyl, Furan oder Thiophen steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ für Wasserstoff, Methyl oder -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-OH steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin R² für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl oder Halogen steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z für Wasserstoff oder Halogen steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Stereokonfiguration S ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Stereokonfiguration R ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, die in der folgenden Tabelle 1 eingeschlossen ist
Tabelle 1 E₁ E₂ E₃ Alk Ar R¹ R² Z CH C S CH₂CH₂Ph H CH₃ H CH C S CH₂Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-OCH₂CH=C(CH₃)₂)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(3,4-OCH₂O-)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(3,4-DiOCH₃)Ph H CH₃ H

E₁ E₂ E₃ Alk Ar R¹ R² Z CH C S CH₂(4-Isopropyl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-PhO)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(Napthalin-2-yl) H CH₃ H CH C S CH₂(Napthalin-1-yl) H CH₃ H CH C S CH₂(4-CH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(3-CH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(2-F)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(3-F)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-F)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(2-CF₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(2-OCH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(3-OCH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-OCH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(3,4-DiCl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(Indol-3-yl) H CH₃ H CH C S CH₂(Thiophen-2-yl) H CH₃ H CH C S CH₂(Benzo(b)thiophen-3-yl) H CH₃ H CH C S CH₂(3-O-Isopropyl)Ph H CH₃ H CH C S (R)CH₂Ph H CH₃ H CH C S CH₂(2,4-DiOCH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-Cl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(2-Cl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(3-Cl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(3,5-DiF)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(3-CF₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-O-CH₂CH=CH₂)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(Pyridin-2-yl) CH₃ CH₃ H CH C S (R)CH₂Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(Napthalin-2-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(Napthalin-1-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-CH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3-CH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(2-F)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3-F)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-F)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3-CF₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(2-CF₃)Ph CH₃ CH₃ H

E₁ E₂ E₃ Alk Ar R¹ R² Z CH C S CH₂(2-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3,4-DiCl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(Indol-3-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(Thiophen-2-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(Benzo(b)thiophen-3-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(2-Cl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3-Cl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-Cl-Ph) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-OPh)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3-OPh)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3-O-Isopropyl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(2,4-DiOCH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Pyridin-2-yl) H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Pyridin-4-yl) H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(4-F)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(3-F)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-F)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-OCH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(4-F)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-F)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Pyridin-4-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Pyridin-3-yl) H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Pyridin-3-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Pyridin-2-yl) CH₃ CH₃ H CH C S (CH₂)₄Ph H CH₃ H CH C S (CH₃)₄Ph CH₃ CH₃ H CH C S (CH₃)₃Ph H CH₃ H CH C S (CH₃)₃Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-Br)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-I)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-O-CH₂CH=CH₂)Ph H CH₃ H

E₁ E₂ E₃ Alk Ar R¹ R² Z CH C S CH₂(Thiophen-3-yl) H CH₃ H CH C S CH₂(4-O-Isopropyl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-Br)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(Thiophen-3-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-I)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-O-Isopropyl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3,5-DiCH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-O-CH₂C(=CH₂)CH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(2-OCH₂CH₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(2-O-Isopropyl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(Pyridin-2-yl) H CH₃ H CH C S CH₂(3-OPh)Ph H CH₃ H CH C S CH₂(4-O-CH₂CH=C(CH₃)₂)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3,4-OCH₂O-)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3,4-Di(OCH₃))Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-O-CH₂C(-CH₂)CH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-Isopropyl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(3,5-Di(CH₃))Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(2-OCH₂CH₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(4-Ph)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂(2-O-Isopropyl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(3-Cl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(4-Cl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Cl)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(4-Cl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(3-Cl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Cl)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(4-CF₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-CF₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(3-CF₃)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(4-CF₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-CF₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(3-CF₃)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2,4-DiF)Ph H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2,4-DiF)Ph CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(3-F)Ph H CH₃ 6F CH C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H CH₃ 6F CH C S CH₂CH₂(3-F)Ph H CH₃ 7F CH C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H CH₃ 7F

E₁ E₂ E₃ Alk Ar R¹ R² Z CH C S CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ CH₃ 6F CH C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ 6F CH C S CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ CH₃ 7F CH C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ 7F CH C S CH₂CH₂(3-F)Ph H CH₂CH₃ 7F CH C S CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ CH₂CH₃ 7F CH C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H CH₂CH₃ 7F CH C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ CH₂CH₃ 7F CH C S CH₂CH₂(2-Napthalin-1-yl) H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Napthalin-1-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Napthalin-2-yl) H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Napthalin-2-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Furan-3-yl) H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Furan-3-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Thiophen-3-yl) H CH₃ H CH C S CH₂CH₂(2-Thiophen-3-yl) CH₃ CH₃ H CH C S CH₂Ph H CH(CH₃)₂ H CH C S CH₂CH₂Ph H CH(CH₃)₂ H CH C S CH₂(2-OCH₃)Ph H CH(CH₃)₂ H CH C S CH₂CH₂Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H CH C S CH₂Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H CH C S CH₂(2-OCH₃)Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H CH C S CH₂CH₂Ph H C(CH₃)₃ H CH C S CH₂CH₂Ph CH₃ C(CH₃)₃ H N C S CH₂CH₂Ph H CH₃ H N C S CH₂CH₂Ph CH₃ CH₃ H N C S CH₂Ph H CH₃ H N C S CH₂(2-OCH₃)Ph H CH₃ H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H CH₃ H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ H N C S CH₂CH₂(4-F)Ph H CH₃ H N C S CH₂CH₂(3-F)Ph H CH₃ H N C S CH₂CH₂Ph H CH(CH₃)₂ H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H CH(CH₃)₂ H N C S CH₂Ph H CH(CH₃)₂ H N C S CH₂CH₂(3-F)Ph H CH(CH₃)₂ H N C S CH₂CH₂(4-F)Ph H CH(CH₃)₂ H N C S CH₂Ph CH₃ CH₃ H N C S CH₂(2-OCH₃)Ph CH₃ CH₃ H

E₁ E₂ E₃ Alk Ar R¹ R² Z N C S CH₂CH₂Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H N C S CH₂Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H N C S CH₂CH₂(4-F)Ph CH₃ CH₃ H N C S CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ CH₃ H N C S CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H N C S CH₂CH₂(4-F)Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H N C S CH₂CH₂Ph H CH₂CH₂ CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂Ph CH₃ CH₂CH₂ CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂Ph H Cyclopentyl H N C S CH₂CH₂Ph CH₃ Cyclopentyl H N C S CH₂Ph H Cyclopentyl H N C S CH₂Ph CH₃ Cyclopentyl H N C S CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph H Cyclopentyl H N C S CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph CH₃ Cyclopentyl H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H Cyclopentyl H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ Cyclopentyl H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂(4-F)Ph H CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂(3-F)Ph H CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph H CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂(4-F)Ph CH₃ CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph CH₃ CH₂CH₃ H N C S CH₂CH₂(3-F)Ph H CF₃ H N C S CH₂CH₂(4-F)Ph H CF₃ H N C S CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph H CF₃ H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H CF₃ H N C S CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph CH₃ CF₃ H N C S CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ CF₃ H N C S CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ CF₃ H N C S CH₂CH₂(4-F)Ph CH₃ CF₃ H CH C=CH CH CH₂CH₂(4-F)Ph H 2-CH₃ 8F CH C=CH CH CH₂CH₂(4-F)Ph CH₃ 2-CH₃ 8F CH C=CH CH CH₂CH₂(4-F)Ph H 2-CH(CH₃)₂ 8F CH C=CH CH CH₂CH₂(4-F)Ph CH₃ 2-CH(CH₃)₂ 8F

E₁ E₂ E₃ Alk Ar R¹ R² Z CH C=CH CH CH₂CH₂(3-F)Ph H 2-CH(CH₃)₂ H CH C=CH CH CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ 2-CH(CH₃)₂ H CH CH=C CH CH₂CH₂Ph H 3-CH₃ H CH CH=C CH CH₂CH₂Ph CH₃ 3-CH₃ H CH CH=C CH CH₂CH₂(3-F)Ph H 3-CH₃ H CH CH=C CH CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ 3-CH₃ H CH C=CH CH CH₂CH₂Ph H 2-CH₃ H CH C=CH CH CH₂CH₂Ph CH₃ 2-CH₃ H CH CH=C CH CH₂Ph H 3-H 8Cl CH CH=C CH CH₂CH₂Ph H 3-H 8Cl CH CH=C CH CH₂CH₂Ph CH₃ 3-H 8Cl CH CH=C CH CH₂Ph CH₃ 3-H 8Cl N N N CH₂CH₂Ph H CH(CH₃)₂ H N N N CH₂CH₂Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H CH C S (S,R)CH₂CH(OH)Ph H CH₃ H CH C S (S,S)CH₂CH(OH)Ph H CH₃ H CH C S (S,S)CH₂CH(OH)Ph CH₃ CH₃ H N C S (S,R)CH₂CH(OH)Ph H CH(CH₃)₂ H N C S (S,S)CH₂CH(OH)Ph H CH(CH₃)₂ H N C S (S,S)CH₂CH(OH)Ph CH₃ CH(CH₃)₂ H CH C=CH CH CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H 2-CF₃ 8F CH C=CH CH CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ 2-CF₃ 8F CH C=CH CH CH₂CH₂(4-F)Ph H 2-CF₃ 8F CH C=CH CH CH₂CH₂(4-F)Ph CH₃ 2-CF₃ 8F

und alle Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, die in der folgenden Tabelle 2 eingeschlossen ist
Tabelle 2 Alk-Ar R¹ R² Z CH₂CH₂Ph H H 9F CH₂CH₂Ph CH₃ H 9F CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph H H 9F CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph H H 9F CH₂CH₂(3-F)Ph H H 9F CH₂CH₂(4-F)Ph H H 9F CH₂CH₂(4-OCH₃)Ph CH₃ H 9F CH₂CH₂(3-OCH₃)Ph CH₃ H 9F CH₂CH₂(3-F)Ph CH₃ H 9F CH₂CH₂(4-F)Ph CH₃ H 9F

und alle Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 2-Methyl-10-(4-methyl-3-(S)(2-methoxyphenyl)methyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen, 2-Methyl-10-(4-methyl-3-(S)(2-methoxyphenyl)ethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen, 2-Methyl-10-(4-methyl-3-(S)phenethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen, 10-[3-(2-Furan-3-yl-ethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen, 2-Methyl-10-(4-methyl-3-(S)phenylmethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen, 2-Methyl-10-(4-methyl-(S)-3-phenethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen, 2-Methyl-10-(4-methyl-(S)-3-(2-methoxyphenyl)ethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen, 2-Methyl-10-(4-methyl-(S)-3-(4-methoxyphenyl)ethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen, 2-Methyl-10-(4-methyl-(S)-3-(4-methoxyphenyl)methyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen, 2-Ethyl-10-(4-methyl-(S)-3-(4-methoxyphenyl)ethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen, 2-Isopropyl-10-(4-methyl-(S)-3-phenethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen, 2-Isopropyl-10-(4-methyl-(S)-3-(3-fluorophenyl)ethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen, 2-Isopropyl-10-(4-methyl-(S)-3-(4-fluorophenyl)ethyl-piperazin-1-yl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen, 2-Isopropyl-10-(4-methyl-3-phenethyl-piperazin-1-yl)-2,4-dihydrqo-1,2,3,4,9-pentaaza-benzo[f]azulen.
Verbindung mit der Struktur
worin R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, COR⁴, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵R⁶, NR⁵COR⁴, NR⁵SO₂R⁴ oder optional substituiertes Phenyl steht, worin R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder optional substituiertes Phenyl stehen, Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OR⁷, SR⁷, NO₂, CN, COR⁷, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂R⁷, NR⁸R⁹ oder optional substituiertem Phenyl, worin R⁷ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl steht, und R⁸ und R⁹ unabhängig für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder optional substituiertes Phenyl stehen, worin sich die Angabe optional substituiertes Phenyl auf eine Phenylgruppe bezieht, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe, und Säureadditionssalze hiervon.
Verbindung der Formel (1a)
worin Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, das optional substituiert ist mit OH, Ar für Phenyl, Naphthyl, einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring mit ein bis drei Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus N, O und S, oder für ein bicyclisches aromatisches Ringsystem mit ein bis drei Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus N, O und S, wobei Phenyl, Naphthyl, der aromatische Ring und das bicyclische aromatische Ringsystem substituiert sein können mit ein bis drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe, R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl oder fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl steht, und Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen, und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Verbindungen nach Anspruch 15, worin die Stereokonfiguration S ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindungen nach Anspruch 15, worin die Stereokonfiguration R ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindung der Formel (1b)
worin Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, Ar für optional substituiertes Phenyl steht, R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, R² für H oder (C₁-C₆)-Alkyl steht, und Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen, worin sich die Angabe optional substituiertes Phenyl auf eine Phenylgruppe bezieht, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe, und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Verbindungen nach Anspruch 18, worin die Stereokonfiguration S ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindungen nach Anspruch 18, worin die Stereokonfiguration R ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindung der Formel (1c)
worin Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, das optional substituiert ist mit OH, Ar für optional substituiertes Phenyl steht, R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen oder fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl steht, und Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen, worin sich die Angabe optional substituiertes Phenyl auf eine Phenylgruppe bezieht, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe, und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Verbindungen nach Anspruch 21, worin die Stereokonfiguration S ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindungen nach Anspruch 21, worin die Stereokonfiguration R ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindung der Formel (1d)
worin Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, Ar für optional substituiertes Phenyl steht, R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, R² für H oder (C₁-C₆)-Alkyl steht, und Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen, worin sich die Angabe optional substituiertes Phenyl auf eine Phenylgruppe bezieht, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe, und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Verbindungen nach Anspruch 24, worin die Stereokonfiguration S ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindungen nach Anspruch 24, worin die Stereokonfiguration R ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindung der Formel (1e)
worin Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, Ar für optional substituiertes Phenyl steht, R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl oder CN steht, und Z für ein oder zwei Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen, worin sich die Angabe optional substituiertes Phenyl auf eine Phenylgruppe bezieht, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)- Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe, und Salze, Solvate und Kristallformen hiervon.
Verbindungen nach Anspruch 27, worin die Stereokonfiguration S ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Verbindungen nach Anspruch 27, worin die Stereokonfiguration R ist zum Kohlenstoff der an Alk gebundenen Piperazingruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipient.
Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer psychotischen Störung.
Verwendung nach Anspruch 32, worin die psychotische Störung Schizophrenie ist.
Verwendung nach Anspruch 32, worin die psychotische Störung eine schizophrene Form ist.
Verwendung nach Anspruch 32, worin die psychotische Störung schizoaffektiv ist.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Gemütsstörung.
Verwendung nach Anspruch 36, worin die Gemütsstörung eine bipolare affektive Störung ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend eine Umsetzung der Formel
mit einem Piperazin der Formel
worin Alk für (C₁-C₄)-Alkylen steht, das optional substituiert ist mit OH, Methoxy, Ethoxy oder F, Ar für Phenyl, Naphthyl, einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring mit ein bis drei Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus N, O und S, oder für ein bicyclisches aromatisches Ringsystem mit ein bis drei Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus N, O und S, wobei Phenyl, Naphthyl, der aromatische Ring und das bicyclische aromatische Ringsystem substituiert sein können mit ein bis drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe, R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, das optional substituiert sein kann mit OH, OR³ oder OCH₂CH₂OH, worin R³ für (C₁-C₂)-Alkyl steht, R² für H, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, COR⁴, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵R⁶, NR⁵COR⁴, NR⁵SO₂R⁴ oder optional substituiertes Phenyl steht, worin R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl steht, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder optional substituiertem Phenyl, und Z für ein oder zwei Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OR⁷, SR⁷, NO₂, CN, COR⁷, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂R⁷, NR⁸R⁹ oder optional substituiertem Phenyl, worin R⁷ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertes (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl steht, und R⁸ und R⁹ unabhängig für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder optional substituiertes Phenyl stehen, worin sich die Angabe optional substituiertes Phenyl auf eine Phenylgruppe bezieht, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkyl, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, fluoriertem (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, (C₁-C₆)-Acyl, (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonyl, OCF₃, NO₂, CN, Carboxamido, das am Stickstoff substituiert sein kann mit ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkylgruppen, und aus NH₂, worin einer der Wasserstoffe ersetzt sein kann mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe und der andere Wasserstoff ersetzt sein kann mit entweder einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe, einer (C₁-C₆)-Acylgruppe oder einer (C₁-C₄-Alkyl)-sulfonylgruppe.
Verfahren nach Anspruch 38, worin die Verbindung der Formel
hergestellt wird durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel
Verfahren nach Anspruch 39, worin die Verbindung der Formel
hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
und worin Y₁₁ für Fluor oder Chlor steht.
Verfahren nach Anspruch 40, worin die Verbindung der Formel
hergestellt wird durch Reduktion einer Verbindung der Formel
Verfahren nach Anspruch 41, worin die Verbindung der Formel
hergestellt wird aus einer Verbindung der Formel
Verfahren nach Anspruch 42, worin die Verbindung der Formel
hergestellt wird durch Nitrierung einer Verbindung der Formel
Verfahren nach Anspruch 43, worin die Verbindung der Formel
hergestellt wird durch Bromierung einer Verbindung der Formel