CN1237168A - 双环芳基甲酰胺及其治疗应用 - Google Patents

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Abstract

通过抑制肿瘤坏死因子或磷酸二酯酶具有治疗活性的式(i)化合物,其中(1)X是N并且(a)Z是=CR1－CR2=以及Y是N,(b)Z=CR1－以及Y是O、S或NR4,或者(c)Z是=CR1－N=以及Y是CR2,或者(2)X是NR4,Z是－CR1=以及Y是N;Q是O或S;R1和R2相同或不同,分别是COR6、C(=NOR6)R13、烷基－C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R6)2、卤素、CF3、CN、CO2H、CO2R10、R6、CO－het,其中het是通过环上N原子相连的杂环(如吗啉或哌啶)并可任意地被一个或多个R14取代,或者环状基团(a);R3是OH、硫烷基,或者C1－6烷氧基或环烷氧基,它们各自可任意地被一个或多个卤原子取代;R4是H或烷基;R5是芳基或杂芳基,它们各自可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代:卤素、任意被卤素取代的烷基、羟基、任意被卤素取代的烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN。

Description

双环芳基甲酰胺及其治疗应用
发明领域
本发明涉及新的杂环化合物及其可药用盐，它们的产生方法和制剂以及作为药物的应用。
发明背景
欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem.),(1994)29:75记载了具有抗凝集活性的2-噻吩基苯并噁唑。
EP-A-0116938和药物化学杂志(J.Med.Chem.),(1978)30,62描述了作为脂肪分解抑制剂、用于治疗局部缺血性心脏病和血甘油三酯过多的杂芳氧基甲酰胺。
WO-A-9406783和WO-A-9406782描述了具有杀昆虫、杀线虫、杀螨和杀真菌活性的杂芳基磺酰胺类化合物。
WO-A-9604251记载了作为缓激肽抑制剂的杂芳基化合物的芳氧基衍生物。
在WO-A-9408962中记载了作为纤维蛋白原拮抗剂的杂芳基化合物。
EP-A-0498722描述了杂芳基化合物的酰胺衍生物。
在EP-A-0456067中公开了作为动物行为促进剂的喹喔啉类。
WO-A-9422839描述了作为多巴胺拮抗剂的苯并咪唑类化合物。
DE-A-4237617公开了作为抗寄生虫药物的咪唑类化合物。
磷酸二酯酶(PDE)和肿瘤坏死因子(TNF)、它们的作用方式和作为抑制剂的治疗用途记载于WO-A-9720833和PCT/GB97/01361中，这些文献均引入本文以供参考。这两篇文献还公开了具有作为PDE和TNF抑制剂用途的羧酰胺类化合物。
发明概述
本发明涉及下面的式(ⅰ)化合物通过抑制肿瘤坏死因子和/或通过抑制磷酸二酯酶Ⅳ治疗疾病，例如与介导细胞活动的蛋白有关的疾病的药物用途。依据本发明，新化合物是式(ⅰ)化合物及其可药用盐：
Figure A9719965000081
其中(1)X是N并且(a)Z是=CR1-CR2=以及Y是N，(b)Z=CR1-以及Y是O、S或NR4，或者(c)Z是=CR1-N=以及Y是CR2，或者(2)X是NR4，Z是-CR1=以及Y是N；
Q是O或S；
R1和R2相同或不同，各自是COR6、C(=NOR6)R13、烷基-C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R6)2、卤素、CF3、CN、CO2H、CO2R10、R6、CO-het，其中het是通过环上N原子相连的杂环(如吗啉或哌啶)并可任意地被一个或多个R14取代，或者
Figure A9719965000082
R3是OH、硫烷基，或者C1-6烷氧基或环烷氧基，它们各自可任意地被一个或多个卤原子取代；
R4是H或烷基；
R5是芳基或杂芳基，它们各自可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、任意被卤素取代的烷基、羟基、任意被卤素取代的烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN；
R6各自独立地是H或选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基的基团，这些基团可在任何位置被R7取代；
R7是烷基、羟基、OR10、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；
R8是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或杂环磺酰基；R9是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；或者NR8R9是任意被R14取代的杂环(如吗啉或哌啶)；
R10是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；
R11和R12相同或不同，各自是H或R10；
R13是任意被一个或多个R7取代的R10；
R14是烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且
R15是烷基，V是O或S，以及n是2-4。
本发明的化合物具有双环的芳核。依据X、Y和Z的定义，它们是(1a)喹喔啉，(1b)苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑，(1c)喹唑啉或(2)苯并咪唑类(由1b化合物经不同取代的产物)。优选的化合物是从属权利要求中限定的化合物。发明描述
适宜的可药用盐是可药用的碱盐和可药用的酸加成盐。带有酸基的某些式(ⅰ)化合物形成碱盐。适宜的可药用碱盐包括金属盐，如碱金属盐，例如钠盐；或者如用乙二胺得到的有机胺盐。
带有氨基的某些式(ⅰ)化合物形成酸加成盐。适宜的酸加成盐包括可药用的无机盐，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐以及可药用有机酸加成盐，如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。式(ⅰ)化合物的可药用盐可采用常规方法制备。
本领域专业技术人员会认识到，某些式(ⅰ)化合物可以一种以上的互变异构形式存在。因此，本发明涉及到所有的互变异构形式。显然，本发明的化合物可包含一个或多个不对称取代的碳原子。式(ⅰ)化合物中的一个或多个不对称中心的存在可导致立体异构体，故在各种情况下，应理解本发明涉及所有这些立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体和它们的包括外消旋混合物的混合物。
本文采用的术语烷基当单独使用或作为另一个基团的一部分使用时，包括含至多6个原子的直链或支链烷基。烷氧基表示烷基-O-基，其中的烷基如前所述。环烷基包括约3-10个碳原子的非芳香单环或多环系。环烷基可任意地是部分不饱和的。环烷氧基是指环烷基-O-基，其中环烷基如上所定义。芳基是指含约6-10个碳原子的芳香单环或多环碳环。芳烷基是指芳基-烷基-，其中的芳基和烷基如本文所定义。杂芳烷基是指杂芳基-烷基，杂环烷基是指杂环-烷基。烷基羰基是指烷基-CO-，其中的烷基如前所述。芳基羰基是指芳基-CO-，其中的芳基如前所述。杂芳基羰基是指杂芳基-CO-，杂环羰基是指杂环-CO-。芳基磺酰基是指芳基-SO2-，其中的芳基如前所述。杂芳基磺酰基是指杂芳基-SO2-，杂环磺酰基是指杂环-SO2-。烷氧羰基是指烷氧基-CO-，其中的烷氧基如前所述。烷基磺酰基是指烷基-SO2-，其中的烷基如前所述。杂环是指约5-约10元的单环或多环系(它可以是饱和的或部分不饱和的)，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是选自氮、氧或硫的原子。杂芳基是指约5-约10元的芳香单环或多环烃环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是选自氮、氧或硫的原子；如果合适，N原子可以是N-氧化物形式的。杂环是指约5-约10元的饱和或部分饱和的单环或多环烃环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是选自氮、氧或硫的原子。卤素是指氟、氯、溴或碘。
“TNF介导的疾病或症状”是指任何其中通过TNF本身的产生或TNF引起另一种细胞因子的释放，例如但不限于IL-1或IL-6,TNF从而起作用的疾病症状。其中例如IL-1是一种应答TNF而作用增强和分泌增加的主要成分的病症被认为是通过TNF介导的病症。由于TNF-β(还称为淋巴细胞毒素)与TNF-α(还称为恶液质素)有着相近的结构同源性，还由于它们都引发类似的生物反应并与相同的细胞受体结合，TNF-α和TNF-β又都被本发明的化合物抑制，因此除非另外说明，本文将这些统称为“TNF”。
本发明涉及一种在有需要的哺乳动物中介导或抑制PDEⅣ的酶活性或催化活性的方法和在有需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的式(ⅰ)化合物或其可药用盐。
PDE Ⅳ抑制剂用于治疗各种变态反应和炎症疾病，包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性肺部炎症、变应性皮炎、变应性湿疹、荨麻疹、变态反应性鼻炎、变态反应性结膜炎、青春期结膜炎、眼部炎症、眼部变态反应、嗜酸性内芽肿、牛皮癣、别赫捷列夫氏病、红斑、变态反应性紫癜性肾炎、关节炎症、关节炎、类风湿关节炎和其它关节炎适应症，如类风湿脊椎炎和骨关节炎，脓毒性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑部的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克和成年人呼吸窘迫综合症。此外，PDEⅣ抑制剂可用于治疗糖尿病和与脑代谢抑制有关的适应症，例如脑衰老、老年性痴呆(阿尔茨海默氏症)、与帕金森氏病有关的记忆损伤、抑郁和多发性梗塞性痴呆。PDEⅣ抑制剂还可用于治疗通过神经保护活性得到改善的适应症，如心搏停止、中风和间歇性跛行。另外，PDEⅣ抑制剂可用作胃保护剂。本发明治疗方法的优选实施方案是治疗哮喘。
本文中认为可治疗的病毒是那些感染结果产生了TNF或那些通过直接或间接地减少复制而对式(ⅰ)TNF抑制剂抑制作用敏感的病毒。这些病毒包括，但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒和疱疹病毒，例如但不限于带状疱疹和单纯性疱疹病毒。
更具体地说，本发明涉及一种治疗受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的哺乳动物的方法，包括向该哺乳动物施用TNF有效抑制量的式(ⅰ)化合物或其可药用盐。
本发明的化合物还可用于除人以外的需抑制TNF产生的动物的相关性兽医治疗。可治疗或预防的TNF介导的动物疾病包括例如上面所述的那些，尤其是病毒性感染。这类病毒的实例包括，但不限于猫免疫缺陷病毒(FIV)或其它逆转录病毒感染，如马感染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、呼吸困难病毒和其它慢病毒属病毒。
本发明的化合物还可用于治疗寄生虫、酵母和真菌感染，其中的这类酵母和真菌对通过TNF的上调节作用敏感或在体外引起TNF的产生。优选治疗的病症为真菌性脑膜炎。
式(ⅰ)化合物优选是可药用形式的。可药用形式特别是指排除一般药用添加剂如稀释剂和载体外，其具有可药用水平的纯度，但不包含在正常剂量水平被认为有毒性的物质。可药用水平的纯度将是至少50％(不包括常用的药物添加剂)，优选75％，更优选90％，最优选95％。
本发明还提供了一种制备式(ⅰ)化合物的方法，其中R1-R15及Q、X、Y和Z如上所定义。显然，在上述各种化合物中存在和仍需保留的功能基，如氨基、羟基或羧基在任何反应开始之前，需加以保护。例如，保护基的除去可发生在各反应的最后一步。对这类功能基的适宜保护基是本领域专业人员十分清楚的。具体参见《有机合成中的保护基》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Wiley Interscience,TW Greene)。制备其中R1包含-OH的式(ⅰ)化合物的方法包括使其中R3包含适宜的-OP(其中P表示适宜的保护基，如苄基)基团的式(ⅰ)化合物脱保护(例如通过氢解或水解)。
制备式(ⅰ)化合物的方法包括将适宜的式(ⅱ)羧酸与适宜的式(ⅲ)胺反应，
Figure A9719965000121
         (ⅱ)                             (ia)
其中R3a表示式(ⅰ)中定义的R3或可转化为R3的基团，R4a和R5a类似地分别表示R4和R5可分别转化为R4和R5的基团并且X’、Y’和Z’分别表示X、Y或Z或者可分别转化为X、Y和Z的基团；之后，如果需要，将基团R3a转化为R3和/或R4a转化为R4和/或R5a转化为R5和/或X’转化为X和/或Y’转化为Y和/或Z’转化为Z。式(ⅱ)羧酸与式(ⅲ)胺的反应可在本领域专业人员已知的任何适宜条件下进行。优选在与式(ⅲ)的胺反应之前，将羧酸转化为酰氯，混合酸酐或其它活性中间体。与式(ⅲ)胺的反应优选在有适宜碱，如胺(例如三乙胺)的存在下，优选在适宜的溶剂如二氯甲烷中进行。在某些情况下，需使用较强的碱，如氢化钠和极性溶剂，如二甲基甲酰胺。
式(ⅱ)羧酸或是有市售的已有描述的化合物，或可使用本领域专业人员已知的标准条件制备。例如式(ⅱ)羧酸可由式(ⅳ)化合物方便地制备：通过甲酰化得到式(ⅴ)的醛，然后氧化得到式(ⅱ)的酸；或者通过溴化得到式(ⅵ)的溴化物，然后羧化，得到式(ⅱ)的酸。
Figure A9719965000131
式(ⅳ)化合物的甲酰化可在本领域专业技术人员已知的标准条件下进行，如在升高的温度下使用磷酰氯和二甲基甲酰胺。式(ⅴ)醛的氧化可采用本领域专业技术人员已知的适宜条件进行，例如使用亚氯酸钠和磷酸钠在水/叔丁醇中在酸清除剂如2-甲基-2-丁烯的存在下进行。式(ⅳ)化合物的溴化可采用标准条件，如使用溴在适宜的溶剂，如甲醇中进行。式(ⅵ)化合物的羧化可方便地使用有机金属催化剂，如钯催化剂在有适宜碱的存在下在合适的溶剂中进行。
式(ⅳ)化合物可以是市售的已有描述的化合物或可采用本领域专业技术人员已知的标准条件制备。例如EP-A-0701907、EP-A-0116938、DE-A-4237417、药物化学杂志(J.Med.Chem.)(1978)30 62、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1982)357和J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1949)3012、J.Chem.Soc.(1928)2393和J.Chem.Soc.(1964)4645中记载的方法。
式(ⅲ)胺是市售的已有描述的化合物或可采用本领域专业技术人员已知的标准条件制备。
式(ⅰ)化合物还可通过与其它式(ⅰ)化合物之间的相互转化制备。例如其中R1包含醇功能基的化合物可通过还原其中R1包含羰基功能基的化合物来制备。
还例如，其中R1和/或R2包含肟的化合物可由其中R1和/或R2包含羰基的化合物制备。该转化可采用本领域专业技术人员已知的标准条件进行。其中R1和/或R2包含羰基的式(ⅰ)化合物可利用本领域专业技术人员已知的标准条件(在适宜的溶剂中使用硼氢化钠)还原为其中R1和/或R2包含醇基的化合物。其中R1和/或R2是烷基的化合物可采用本领域专业技术人员已知的标准条件(如在适宜碱的存在下在适宜的溶剂中使用水合肼)还原其中R1和/或R2是CO-烷基的化合物来制备。其它转化可针对其中R1和/或R2包含羰基的式(ⅰ)化合物进行。这类转化包括，但不限于还原胺化和烷基化。任何上述的转化均可在合成结束时或针对一合适的中间体进行。其中Z是CS的式(ⅰ)化合物可由其中Z是CO的式(ⅰ)化合物采用本领域专业技术人员已知的标准条件，如使用Lawesson试剂进行。
显然，当需要一种特定的式(ⅰ)立体异构体时，可通过常规的拆分技术，如高压液相色谱法或使用适宜的纯手性原料通过本文描述的合成方法获得。
式(ⅰ)化合物或其适宜的可药用盐和/或其可药用溶剂化物可以其自身形式给药或作为含有可药用载体的药物组合物形式给药。
因此，本发明提供含有式(ⅰ)化合物或其适宜的可药用盐和/或其可药用溶剂化物，以及可药用载体的药物组合物。
活性化合物可配制为经适宜途径给药的形式，优选的途径取决于需治疗的疾病，优选以单位剂量形式或以人类患者可以单次剂量形式自我施用的形式给药。有利的是，组合物适于口服、直肠、局部、非胃肠给药或通过呼吸道给药。可将制剂设计为缓慢释放活性成分的形式。
本文采用的术语非胃肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。除治疗温血动物，如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等外，本发明的化合物对于人类的治疗也有效。
本发明的组合物可以是片剂、胶囊、扁囊剂、小瓶、粉末、颗粒、锭剂、栓剂、可重新配制的粉末剂或液体制剂，如口服或无菌非胃肠溶液或悬浮液形式的。如果合适，也可以是局部制剂。
为了给药的一致性，本发明的组合物优选为单位剂量形式的。
供口服给药的单位剂量形式可以是片剂和胶囊，可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、金合欢胶、明胶、山梨醇、黄原胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘油；制片润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或者可药用的润湿剂，如月桂基硫酸钠。
固体的口服组合物可采用常规的混合、填充或压片等方法制备。使用大量填充剂的重复混合操作有助于活性成分均匀分布在这些组合物中。
当然，这类操作是常规技术。片剂可按照制药技术中熟知的常规方法进行包衣，尤其是用肠衣包封。
口服液体制剂可以是乳液、糖浆或酏剂形式的，或者呈使用前可用水或其它适宜的载体重新配制的干品形式。这类液体制剂可包含常规的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶、氢化的可食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或金合欢胶；非水载体(可包括可食用油)，如杏仁油、馏制可可油、油性酯(如甘油、丙二醇或乙醇的酯)；防腐剂，如对羟基苯甲酸的甲酯或丙酯或山梨酸；并且如果需要还含有常用的芳香剂或着色剂。
组合物还可以适于呼吸道给药的形式存在，可作为鼻吸药、气雾剂或用于喷雾器的溶液形式，或供吸入的微粉形式单独或与惰性载体，如乳糖混合存在。在这种情况下，活性化合物的粒径适宜小于50微米，例如为0.1-50微米，优选小于10微米，例如为1-10微米，1-5微米或2-5微米。如果合适，可包括少量其它抗哮喘药和支气管扩张剂，例如拟交感神经的胺类，如异丙肾上腺素、新异丙肾上腺素、舒喘灵、苯肾上腺素和麻黄碱；皮质类固醇，如泼尼松龙和肾上腺兴奋剂(如ACTH)。
对于非胃肠给药，用化合物和无菌的载体制备液体单位剂量形式；根据所使用的浓度，可将化合物悬浮或溶于载体中。在溶液的制备中，可将化合物溶于注射用水，并在填充到适合的小瓶或安瓿和密封之前用过滤器过滤至无菌。
有益的是，可将局麻剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为提高稳定性，可将填充到小瓶中的组合物进行冷冻并在真空下除去水份。以基本类似的方式制备非胃肠悬浮液，不同的是将化合物悬浮而不是溶于载体的，并且灭菌不能通过过滤完成。化合物可在悬浮于无菌载体中之前通过与氧化乙烯接触灭菌。组合物中包括表面活性剂或润湿剂可有助于化合物的均匀分布。
根据给药方法，组合物可含有0.1％-99％(重量)，优选10-60％(重量)的活性物质。
式(ⅰ)化合物，或者如果合适其可药用盐和/或其可药用溶剂化物可与常规局部赋形剂结合作为局部制剂给药。
局部制剂可呈现为软膏、霜剂或洗剂、浸润敷料、凝胶、胶棒、喷雾剂或气雾剂形式，软膏和霜剂中可含有适宜的常规添加剂，如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂和润肤剂。这些制剂可含有相容性的常规载体，如霜剂或软膏基质，洗剂可含有乙醇或油醇。
可用于本发明式(ⅰ)化合物或适当时其可药用盐的适宜霜剂、洗剂、凝胶、胶棒、软膏、喷雾剂或气雾剂是如标准教科书(例如Leonard HillBooks出版的Harry’s Cosmeticology、Remington’s PharmaceuticalSciences以及英国和美国药典)描述的本领域熟知的常规制剂。
式(ⅰ)化合物，或者如果合适其可药用盐将占制剂重量的0.5-20％，有利地是占约1-10％，例如2-5％。
用于本发明治疗方法的化合物的剂量一般依疾病的严重程度、患者体重和化合物的相对效力而变化。但一般的指导性的适宜单位剂量为0.1-1000mg，如0.5-200,0.5-100或0.5-10mg，例如0.5、1、2、3、4或5mg；这种单位剂量每日可服用不只一次，例如2、3、4、5或6次但优选每日1或2次，这样对于体重为70kg的成人来说，其日总剂量在约0.1-1000mg，在约0.001-20mg/kg/日，如0.007-3、0.007-1.4、0.007-0.14或0.01-0.5mg/kg/日，例如0.01、0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1或0.2mg/kg/日，并且这类治疗可持续数周或数月。
本文中采用的术语“可药用”包括适于人和动物使用的物质。
下列实施例将说明本发明。中间体1 2-氨基-3-硝基茴香醚
在室温下，将四丁基碘化铵(0.4g)、氢氧化钠(4.0g)的水(40ml)溶液和碘甲烷(3.4ml)加到溶于四氢呋喃(80ml)中的2-氨基-3-硝基苯酚(4.0g)中。将该混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。倾入水(200ml)中后，用乙酸乙酯萃取(2×200ml)，然用碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到黑色固体的标题化合物(4.4g)。TLC Rf0.7(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体2 2,3-二氨基茴香醚
在室温、氢气氛下，将2-氨基-3-硝基茴香醚(4.3g)在乙酸乙酯(200ml)中用10％钯碳氢化。一旦反应完成，将反应混合物滤过硅藻土，将滤液真空蒸发，得到棕色固体状的标题化合物(3.60g)。TLC Rf0.65(乙酸乙酯)中间体3 5-甲氧基喹喔啉
将乙二醛亚硫酸氢钠水合物(10.0g)的水(80ml)溶液温热到60℃，然后加入2,3-二氨基茴香醚(3.40g)的乙醇(40ml)溶液。将该搅拌的混合物于80℃加热1小时后，加入浓盐酸(6滴)。继续加热1小时。使其冷却过夜，真空浓缩并倾入碳酸钾水溶液(40ml)。乙酸乙酯萃取液(3×100ml)用水(100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到黄色固体状的标题化合物(3.07g)。TLC Rf0.40(乙酸乙酯)中间体4 8-甲氧基喹喔啉-5-羧酸
在-20℃和惰性气氛下，用15分钟将溴(0.76ml)的甲醇(10ml)溶液加到5-甲氧基喹喔啉(2.3g)在甲醇(50ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时后，在-20℃贮存过夜。倾入偏亚硫酸氢钠的水溶液(100ml)中，用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将这些萃取液用水(100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到棕色固体(2.45g)。经柱层析用50％乙酸乙酯的己烷液作为洗脱剂纯化，得到灰白色的固体(0.46g)(5-溴和5,6-二溴化产物的混合物)。将该固体、三苯膦(0.5g)、二(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(1.0g)和三乙胺(6ml)溶于四氢呋喃(200ml)，在一氧化碳气氛下于1380kPa(200psi)下在帕尔瓶中加热到80℃。6天后，使混合物冷却到室温并真空浓缩。用1M氢氧化钠碱化到pH14，用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。这些萃取液用1M氢氧化钠溶液进行反萃取(2×100ml)，用冰醋酸将合并的水相酸化到pH5。该酸性水相的乙酸乙酯萃取液(2×200ml)用水(100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，然经无水硫酸镁干燥并过滤，真空蒸发，得到固体的标题化合物(0.19g)。TLC Rf0.20(乙酸乙酯)中间体5 4-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑
将2,3-二氨基茴香醚(1.0g)在三氟乙酸(15ml)中回流5小时，然后在室温搅拌过夜。真空除去过量的三氟乙酸，将残余物分配到乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到棕色残留物。用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经柱层析纯化，得到黄色固体状的标题化合物(1.4g)。TLC Rf0.64(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体6 2-(1-羟乙基)-4-甲氧基苯并咪唑
将2,3-二氨基茴香醚(5.88g)和乳酸(5.6ml)合并，用浓盐酸(45ml)处理并于100℃加热18小时。将反应冷却到0℃，用氢氧化铵溶液中和，乙酸乙酯萃取(3×45ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥，对滤液真空蒸发，残余物用乙酸乙酯洗脱经快速硅胶层析纯化，得到红棕色固体状的目的化合物(4.91g)。TLC Rf0.125(乙酸乙酯)中间体7 2-乙酰基-4-甲氧基苯并咪唑
将2-(1-羟乙基)-4-甲氧基苯并咪唑(2.18g)的乙酸(8.5ml)溶液于100℃加热并用三氧化铬(0.85g)的水(3ml)溶液处理。10分钟后，将反应物倾入水(110ml)中，滤过硅藻土滤垫除去沉淀，用二氯甲烷萃取产物(3×100ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到浅棕色固体的目的化合物(1.4g)。TLC Rf0.6(乙酸乙酯)中间体8 7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑
在氮气氛下，往4-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑(1.4g)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入氢化钠(0.32g；60％油分散体)。该混合物在室温搅拌20分钟后，加入碘甲烷(1.35g)。继续搅拌过夜。加入水(10ml)使该反应停止并真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂，得到油状标题化合物(1.6g)，该化合物放置后固化。TLC Rf0.75(50％乙酸乙酯的己烷溶液)
采用类似方法制备了下列化合物。中间体9 2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑
由2-乙酰基-7-甲氧基苯并咪唑(0.5g)制备。用50％乙酸乙酯己烷溶液洗脱经快速硅胶层析纯化，得到白色固体的标题化合物(0.24g)。TLC Rf0.38(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体10 7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑
由4-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑(2.4g)和溴丙烷(3.02ml)制备。用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速硅胶层析纯化，得到白色固体的标题化合物(2.03g)。TLC Rf0.4(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体11 4-溴-7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑
在氮气氛下，往7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑(1.4g)的氯仿(50ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.2g)。将该混合物搅拌20分钟后，加入5％偏亚硫酸氢钠溶液(50ml)使反应停止，过滤有机层。用水(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空除去溶剂，得到橙色的油。用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速层析纯化，得到橙色固体状的标题化合物(1.73g)。TLC Rf0.79(50％乙酸乙酯的己烷溶液)
采用类似方法制备了下列化合物。中间体12 2-乙酰基-4-溴-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑
由2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑(0.24g)制备。用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速硅胶层析纯化，得到白色固体的目的化合物(0.23g)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体13 4-溴-7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑
由7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑(2.03g)制备。用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速硅胶层析纯化，得到白色固体的标题化合物(0.69g)。TLC Rf0.4(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体14 7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸
将4-溴-7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑(1.7g)、二(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(0.26g)、三苯膦(0.48g)和三乙胺(7.7ml)在四氢呋喃(30ml)和水(10ml)中的混合物在帕尔瓶中在一氧化碳气氛下于1240kPa(180psi)压力下加热至80℃。3天后，使该混合物冷却到室温并真空浓缩。用1M氢氧化钠溶液碱化到pH14，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。水相用冰醋酸酸化到pH5。滤出所得沉淀，用水洗涤，得到白色固体状的标题化合物(0.81g)。TLC Rf0.37(50％乙酸乙酯的己烷溶液)
采用类似方法制备了下列化合物。中间体15 2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-羧酸
由2-乙酰基-4-溴-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑制备。用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速硅胶层析纯化，得到白色固体的标题化合物(1.38g)。TLC Rf0.75(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体16 7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸
由4-溴-7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑(0.69g)制备。用叔丁基甲基醚研制，得到白色固体的标题化合物(0.29g)。TLC Rf0.4(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体17 4-溴-7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑
将7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑(5.0g)的氯仿(100ml)溶液冷却到0℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.5g)。将该混合物搅拌2小时。然后用5％偏亚硫酸氢钠(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速层析纯化，得到白色固体状的标题化合物(1.0g)。TLC Rf0.29(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体18 4-溴-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2-三氟甲基苯并咪唑
将氢化钠(0.16g；60％油分散体)加到4-溴-7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。该混合物在室温搅拌10分钟后，加入4-甲氧基苄基氯(0.56ml)和催化量的四丁基碘化铵。该反应物于90℃加热6小时后，倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机相用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发，和用33％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速层析纯化，得到白色固体状的标题化合物(0.52g)。TLC Rf0.31(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体19 7-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸
将4-溴-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2-三氟甲基苯并咪唑(520mg)、二(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(90mg)、三苯膦(110mg)和三乙胺(1.8ml)在四氢呋喃(50ml)和水(15ml)中的混合物在帕尔瓶中在一氧化碳气氛下于1240kPa(180psi)压力下于80℃加热。5天后，使该混合物冷却到室温并真空浓缩。用1M氢氧化钠溶液碱化，乙酸乙酯萃取(2×50ml)。水相用冰醋酸调至pH6，用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。合并的萃取液经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到乳状固体的标题化合物(310mg)。TLC Rf0.12(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体20 2-乙基-4-羟基苯并噁唑
将2-氨基间苯二酚盐酸盐(5.0g)和原丙酸三乙酯(13.7ml)的混合物于150℃加热2小时后，倾入水(140ml)和乙醇(35ml)的混合液中。将该混合物在室温剧烈搅拌30分钟。滤出所得沉淀并干燥，得到米色固体的标题化合物(4.11g)。TLC Rf0.40(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体21 4-羟基苯并噁唑
将2-氨基间苯二酚盐酸盐(2g)和原甲酸三乙酯(4.5ml)在氮气氛中加热回流3小时。冷却到室温后，将该反应混合物倾入水(70ml)和乙醇(20ml)的混合液中。将该混合物剧烈搅拌30分钟，然后在室温放置过夜。过滤收集形成的米色沉淀并经与甲苯共沸干燥，得到米色固体的标题化合物(1.2g)。中间体22 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑
在室温下，将2-乙基-4-羟基苯并噁唑(4.17g)溶于四氢呋喃(73ml)。加入四丁基碘化铵(0.4g)后，然后加入氢氧化钠(3.89g)的水(40ml)溶液。将该混合物搅拌10分钟后，加入碘甲烷(3.13ml)。然后继续搅拌过夜。该粗品混合物于硅胶上蒸发，用25％，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速层析纯化，得到草本色液体的标题化合物(3.05g)。TLC Rf0.50(50％乙酸乙酯的己烷溶液)
采用类似方法制备了下列化合物。中间体23 4-甲氧基苯并噁唑
由4-羟基苯并噁唑制备，得到棕色的该标题化合物(90mg)。TLC Rf0.41(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体24 2-(1-羟乙基)-4-甲氧基苯并噁唑
将4-甲氧基苯并噁唑(6.0g)溶于四氢呋喃(225ml)并在氮气氛下冷却到-78℃。加入正丁基锂(26.5ml 1.6M己烷溶液)，该混合物在-78℃搅拌30分钟后，加入溴化镁的乙醚化物(11.5g)。所得非均相混合物于-45℃搅拌15分钟，然后冷却到-78℃。用预冷的注射器加入乙醛溶液(2.3ml)。该混合物于-78℃搅拌3小时，然后温热到室温并搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液(50ml，逐渐加入)使反应停止，真空蒸发四氢呋喃。残余物用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发，并用30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速层析纯化，得到棕色固体状的标题化合物(6.25g)。TLC Rf0.14(30％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体25 2-乙酰基-4-甲氧基苯并噁唑
在氮气氛下，将草酰氯(0.25ml)的二氯甲烷(6.5ml)溶液冷却到-55℃。滴加二甲亚砜(0.44ml)的二氯甲烷(1.3ml)溶液，该混合物在-55℃下搅拌5分钟后，加入2-(1-羟乙基)-4-甲氧基苯并噁唑(0.5g)的二氯甲烷(2.5ml)溶液。继续在-55℃搅拌15分钟，然后加入三乙胺(1.8ml)。该混合物在-55℃搅拌5分钟后，使之温热到室温。倾入水(25ml)中分层。水相用二氯甲烷(20ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发并用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速层析纯化，得到白色固体状的标题化合物(350mg)。TLC Rf0.45(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体26 4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊环-2-基)苯并噁唑
将2-乙酰基-4-甲氧基苯并噁唑(200mg)、对甲苯磺酸(239mg)、乙二醇(0.29ml)和甲苯(10ml)在Dean-Stark条件下回流2小时。冷却到室温后，蒸发甲苯，将残余物分配到水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中。水相用乙酸乙酯萃取(20ml)。合并的有机相用水(40ml)、碳酸氢钠水溶液(2×40ml)和水(40ml)洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发和用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱快速层析纯化，得到白色固体状的标题化合物(129mg)。TLC Rf0.32(30％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体27 7-溴-2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑
在氮气氛下，将2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑(2.81g)溶于甲醇(80ml)并将该溶液冷却到-78℃。滴加溴液(0.73ml)。使该混合物逐渐温热到室温并搅拌3.5小时。真空蒸发甲醇，残余物分配到乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。合并的有机层用5％偏亚硫酸氢钠水溶液洗涤，在硅胶上蒸发，用25％-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速层析纯化，得到浅黄色液体状的标题化合物和2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑的混合物(2.28g)。TLC Rf0.50(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体28 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-羧酸
将7-溴-2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑(0.7g)、三苯膦(0.273)、二(三苯膦)氯化钯(0.125g)和三乙胺(3.9ml)在四氢呋喃(19ml)和水(6.2ml)中的混合物在帕尔瓶中在一氧化碳气氛下于140psi下在80℃加热3天。然后使该混合物冷却到室温并真空浓缩。用1M氢氧化钠溶液碱化到pH14，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。水相用冰醋酸酸化到pH5，用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸镁干燥并真空蒸发，得到米色的标题化合物(0.40g)。TLC Rf0.30(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体29 7-溴-4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊环-2-基)苯并噁唑
将4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊环-2-基)苯并噁唑(129mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(107mmg)和乙腈(5ml)混合并在室温在氮气氛下搅拌4小时。将该化合物分配到水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中。水相用乙酸乙酯萃取(20ml)。合并的有机相用水洗涤(2×50ml)，经硫酸镁干燥，真空蒸发，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经快速层析纯化，得到白色固体状的标题化合物(95mg)。TLC Rf0.41(30％乙酸乙酯的己烷溶液)
采用类似方法制备了下列化合物。中间体30 7-溴-4-甲氧基苯并噁唑
由4-甲氧基苯并噁唑制备，得到标题化合物(635mg)。TLC Rf0.51(30％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体31 4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊环-2-基)苯并噁唑-7-羧酸
将7-溴-4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊环-2-基)苯并噁唑(480mg)、乙酸钯(34mg)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(126mg)、三乙胺(0.21ml)、水(15ml)和四氢呋喃(30ml)混合并在帕尔瓶中在1035kPa(150psi)的一氧化碳压力下于90℃加热3天。冷却到室温后，真空蒸发四氢呋喃。残余物分配到乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。水层用乙酸乙酯萃取(50ml)。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，真空蒸发，用乙酸乙酯洗脱经快速层析纯化，得到白色固体状的标题化合物(190mg)。TLC Rf0.51(乙酸乙酯)中间体32 4-甲氧基苯并噁唑-7-羧酸
将7-溴-4-甲氧基苯并噁唑(630mg)、三乙胺(3.85ml)、三苯膦(290mg)、二(三苯基膦)氯化钯(88mg)、水(20ml)和四氢呋喃(40ml)混合并在帕尔瓶中在1035kPa(150psi)的一氧化碳压力下于90℃加热3天。冷却到室温后，真空蒸发四氢呋喃。残余物分配到乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。水相用乙酸酸化到pH4，分层。水相用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，然后用二氯甲烷萃取(2×30ml)。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，真空蒸发，用乙酸乙酯洗脱经快速层析并用乙醚研制纯化，得到白色固体状的标题化合物(125mg)。放置后，过滤出水层中的白色固体沉淀，于45℃真空干燥1小时，得到另一部分标题化合物(49mg)。TLC Rf0.50(乙酸乙酯)实施例1 8-甲氧基喹喔啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
在氮气氛下，将溶于二氯甲烷(16ml)的8-甲氧基喹喔啉-5-羧酸(0.19g)用草酰氯(0.3ml)处理，然后加入2滴N,N-二甲基甲酰胺并在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空蒸发并与无水甲苯(2×15ml))共沸，得到棕色固体的酰氯二盐酸盐(0.3g)。将该固体的无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液于60℃下加到已在室温搅拌了1小时的4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.16g)、氢化钠(0.15g；60％油分散体)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中。2小时后，使该混合物冷却过夜并真空蒸发。将残余物用热乙酸乙酯滤过硅藻土滤垫，将滤液蒸发，得到另一种残余物。该残余物用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱经柱层析纯化，得到灰白色固体的标题化合物(0.09g)。TLC Rf0.65(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)熔点205-208℃
采用类似方法制备了下列化合物。实施例2 2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(吡啶-4-基)]甲酰胺
由2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-羧酸(0.50g)和4-氨基吡啶(0.18g)制备。经快速硅胶层析，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(0.10g)。TLC Rf0.31(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)熔点274-275℃实施例3 7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
在氮气氛下，将溶于二氯甲烷(20ml)的7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸(0.40g)用草酰氯(0.25ml)处理，然后加入2滴N,N-二甲基甲酰胺并在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空蒸发得到棕色固体的酰氯盐酸盐。将该固体在无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在室温下加到已在室温搅拌了1小时的4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.29g)、氢化钠(0.30g；60％油分散体)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中。2小时后，使该混合物冷却过夜并真空蒸发。该残余物用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱经柱层析纯化，得到白色固体的标题化合物(0.16g)。TLC Rf0.34(50％乙酸乙酯的己烷溶液)熔点：228-229℃采用类似方法制备了下列化合物。实施例4 7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
由7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸(0.28g)和4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.18g)制备。经快速硅胶层析，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化，得到白色固体状的标题化合物(0.006g)。TLC Rf0.21(40％乙酸乙酯的己烷溶液)熔点：246-247℃实施例5 2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
由2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-羧酸(1.38g)制备。经快速层析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化，得到米色固体状的标题化合物(0.75g)。TLC Rf0.5(10％甲醇的二氯甲烷溶液)熔点：290-291℃实施例6 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(4-吡啶基)]甲酰胺
在室温和氮气氛下，将草酰氯(0.32ml)加到2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-甲酸(0.40g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。搅拌10分钟后，加入2滴无水N,N-二甲基甲酰胺。继续搅拌过夜，得到黄色溶液，将其真空蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷(20ml)。加入三乙胺(0.53ml)，然后加入4-氨基吡啶(0.20g)，将该混合物在室温搅拌过夜。在硅胶上蒸发，用二氯甲烷洗脱，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱经快速层析纯化，得到褐色固体状的标题混合物(0.08g)。TLC Rf0.45(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)熔点140-142℃实施例7 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
将2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-甲酸(1.24g)、4-二甲氨基吡啶(催化量的)、4-硝基苯酚(1.17g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.6g)在二氯甲烷(60ml)中在室温搅拌48小时。该混合物在硅胶上蒸发并进行层析，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-甲酸4-硝基苯基酯。在室温和氮气氛下，将4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.57g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)。加入氢化钠(0.20g；60％分散体)，该混合物搅拌5小时后，加入4-硝基苯酯(1.2g)并再搅拌18小时。该反应混合物在硅胶上蒸发并经快速层析用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化，得到白色固体状的标题化合物(0.44g)。TLC Rf0.20(50％乙酸乙酯的己烷溶液)观察到质谱(CI)[M+H]+实施例8 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基-N-氧化物)]甲酰胺
将2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(0.05g)的氯仿(10ml)溶液用36-40％过乙酸的乙酸溶液(0.03ml)处理并在室温搅拌14天。将该反应混合物分配到二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱经快速硅胶层析纯化，得到白色固体状的目的化合物(0.018g)。TLC Rf0.38(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)熔点201-203℃实施例9 4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
将4-甲氧基苯并噁唑-7-羧酸(0.16g)、二甲氨基吡啶(催化量的)、4-硝基苯酚(0.17g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.17g)的二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷(20ml)稀释并用水洗涤(2×50ml)。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到4-甲氧基苯并噁唑-7-甲酸4-硝基苯基酯。在室温和氮气氛下，将4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.15g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)。加入氢化钠(40mg；60％油分散体)，将该混合物搅拌1小时后，加入4-硝基苯酯(0.26g)的N, N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。搅拌60小时后，真空蒸发N,N-二甲基甲酰胺，残余物分配到乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)中。合并的有机相用水洗涤(2×40ml)，经硫酸镁干燥，在硅胶上蒸发并经快速层析用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化，得到白色固体状的标题化合物(51mg)。TLC Rf0.19(50％乙酸乙酯的己烷溶液)熔点193-194.5℃
采用类似方法制备了下列化合物。实施例10 7-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
由7-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸制备，得到白色固体状的标题化合物(140mg)。TLC Rf0.35(50％乙酸乙酯的己烷溶液)熔点184.5-186℃实施例11 2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酸酯
由2-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-4-甲氧基苯并噁唑-7-羧酸制备，得到白色固体状的标题化合物(58mg)。TLC Rf0.61(乙酸乙酯)熔点155-157℃实施例12 N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-甲酰胺
在室温下，将7-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(50mg)在三氟乙酸(3ml)中搅拌2小时。真空除去过量的三氟乙酸，残余物分配到乙酸乙酯(25ml)和碳酸氢钠水溶液(25ml)中。水相用乙酸乙酯(25ml)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到固体，用乙醚研制，得到乳状固体的标题化合物(19mg)。TLC Rf0.30(50％乙酸乙酯的己烷溶液)熔点300-301℃实施例13 2-(1-羟基亚氨基)乙基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶基)]甲酰胺
将2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(0.60g)、羟胺盐酸盐(1.05g)和吡啶(1.22ml)在甲苯(40ml)中在Dean-Stark条件下加热回流21小时。真空蒸发溶剂，残余物用水研制并过滤。真空干燥沉淀，得到米色固体状的标题化合物(0.57g)。熔点272-273℃观测到质谱[M+H]+实施例14 3-甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)亚氨基乙基)-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
在室温和氮气氛下，将氢化钠(60％,43mg)加到2-(1-羟基亚氨基)乙基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶基)]甲酰胺(200mg)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。1小时后，加入4-氯甲基-2-甲基噻唑(217mg)和二甲基甲酰胺(5ml)并在室温继续搅拌18小时。加入水(25ml)使该反应停止，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在硅胶上蒸发。用乙酸乙酯洗脱经快速层析纯化，得到白色固体状的标题化合物(28mg)。熔点220-221℃观测到质谱[M+H]+
采用类似方法制备了下列化合物。实施例15 3-甲基-2-[1-(3-二甲氨基丙氧基)亚氨基乙基]-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
用2-(1-羟基亚氨基)乙基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶基)]甲酰胺(330mg)和N,N-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(383mg)制备。经类似层析用20％甲醇的二氯甲烷洗脱经快速层析纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(96mg)。TLC Rf0.25(20％甲醇的二氯甲烷溶液)熔点186-187℃分析方法
用于证实本发明式(ⅰ)化合物的磷酸二酯酶Ⅳ抑制活性的分析方法是Schilling等在《分析生物化学》(Ahal. Biochem.)216:154(1994),Thompson和Strada在Adv.Cycl.Nucl.Res.8:119(1979)以及Gristwood和Owen在《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)87:91p(1986)中公开的标准分析方法。
与在那些分析中据信可用于治疗磷酸二酯酶Ⅳ相关的疾病的那些物质相同水平的式(ⅰ)化合物表现出活性。
如下测定式(ⅰ)化合物抑制人的单核细胞中TNF生产的能力。采用标准方法从新鲜采集的血液中制备外周血单核细胞。将细胞平铺在有或没有抑制剂存在下的RPMI11640+1％胎牛血清中。加入LPS(100ng/ml)并将培养物在95％空气/5％二氧化碳气氛中于37℃保温22小时。用市售试剂盒通过ELISA测试上清液中的TNFα。
采用Hellewell等，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)111:811(1994)和《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)110:416(1993)描述的方法在嗜曙红细胞增多性皮肤模型中测定体内活性。用Kallos和Kallos,Int.Archs.Allergy Appl.Immunol.73:77(1984)和Sanjar等，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)99:679(1990)描述的方法测定在肺模型中的活性。
另一种Broadley等在《肺药理学》(Pulmonary Pharmacol.)7:311(1994)，《免疫学方法杂志》(J.Imminological Methods)190:51(1996)和《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)116:2351(1995)描述的肺模型，它可测定对早期和晚期哮喘反应的抑制作用，还可测定对呼吸道过度反应性的抑制作用。在该模型中，本发明的化合物也表现出了活性。

Claims (19)

1、通式(ⅰ)的化合物及其可药用盐：
Figure A9719965000021
其中(1)X是N并且(a)Z是=CR1-CR2=以及Y是N,(b)Z=CR1-以及Y是O、S或NR4，或者(c)Z是=CR1-N=以及Y是CR2，或者(2)X是NR4，Z是-CR1=以及Y是N；
Q是O或S；
R1和R2相同或不同，各自是COR6、C(=NOR6)R13、烷基-C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R6)2、卤素、CF3、CN、CO2H、CO2R10、R6、CO-het，其中het是通过环上N原子相连的杂环(如吗啉或哌啶)并可任意地被一个或多个R14取代，或者
Figure A9719965000022
R3是OH、硫烷基，或者C1-6烷氧基或环烷氧基，它们各自可任意地被一个或多个卤原子取代；
R4是H或烷基；
R5是芳基或杂芳基，它们各自可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、任意被卤素取代的烷基、羟基、任意被卤素取代的烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN；
R6各自独立地是H或选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基的基团，这些基团可在任何位置被R7取代；
R7是烷基、羟基、OR10、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；
R8是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或杂环磺酰基；R9是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；或者NR8R9是任意被R14取代的杂环(如吗啉或哌啶)；
R10是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；
R11和R12相同或不同，各自是H或R10；
R13是任意被一个或多个R7取代的R10；
R14是烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且
R15是烷基，V是O或S，以及n是2-4。
2、权利要求1的化合物，其中R3是甲氧基。
3、权利要求1或2的化合物，其中R4是H。
4、前述任一权利要求的化合物，其中R5是任意被取代的4-吡啶基或任意被取代的4-吡啶基-N-氧化物。
5、前述任一权利要求的化合物，其中X是N。
6、前述任一权利要求的化合物，其中R1和R2独立地是COR6、C(=NOR6)R13、CF3、CN、R6或所述的环形基团。
7、前述任一权利要求的化合物，其中R1和R2相同或不同，各自是COR6、C(=NOR6)R13、烷基-C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R13)2、卤素、CF3、CN、CO2H、CO2R10或R6；
R3是OH、硫烷基，或者任意被取代的烷氧基；
R5是芳基或杂芳基，它们各自可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN；
R7不是烷基；并且
R8和R9彼此独立。
8、权利要求7的化合物，其中
Q是O；
R1和R2相同或不同，各自是COR13、C(=NOR10)R13、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或R6；
R3是可任意地被一个或多个卤原子取代的C1-6烷氧基；
R6是H或选自烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基的基团，这些基团可在任意位置被R7取代；
R10是烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；并且
R11和R12相同或不同，各自是H或R10。
9、权利要求1的化合物，它是
8-甲氧基喹喔啉-5-[N-(2,6-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺。
10、权利要求1的化合物，其选自
2-三氟甲基-3-甲基-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺；
2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(4-吡啶基)]甲酰胺；和
2-乙基-7-甲氧基苯并噁唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺。
11、权利要求1的化合物，其选自
2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(吡啶-4-基)]甲酰胺，
7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，
2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，
2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，
2-乙基-7-甲氧基苯并噁唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基-N-氧化物)]甲酰胺
4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，
7-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，
2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酸酯，
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-甲酰胺，
2-(1-羟基亚氨基)乙基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶基)]甲酰胺，
3-甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)亚氨基乙基)-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，和
3-甲基-2-[1-(3-二甲氨基丙氧基)亚氨基乙基]-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺。
12、前述任一权利要求的化合物，它是对映异构体形式的。
13、治疗用的药物组合物，其含有前述任一权利要求的化合物和可药用载体或赋形剂。
14、权利要求1-12任一项的化合物用于制备用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶Ⅳ或肿瘤坏死因子得到调节的疾病，或者与磷酸二酯酶Ⅳ的功能、嗜曙红细胞的累积或嗜曙红细胞的功能有关的疾病的药物的用途。
15、权利要求14的用途，其中的疾病是炎性疾病或自身免疫性疾病。
16、权利要求14的用途，其中的疾病选自哮喘、慢性支气管炎、慢性肺部炎症、慢性阻塞性呼吸道疾病、变应性皮炎、变态反应性鼻炎、牛皮癣、关节炎、类风湿关节炎、关节炎症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、变应性湿疹、中风、骨吸收性疾病、多发性硬化症和炎性肠疾病。
17、权利要求14的用途，其中的疾病选自荨麻疹、变态反应性结膜炎、青春期结膜炎、眼部炎症、眼部变态反应、嗜酸性肉芽肿、痛风性关节炎和其它关节炎适应症，成年人呼吸窘迫综合症、糖尿病、角化病、脑衰老、多发性梗塞性痴呆、老年性痴呆、与帕金森氏病有关的记忆损伤、抑郁、心搏停止、间歇性跛行、类风湿脊椎炎、骨关节炎、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性菌脓毒症、中毒性休克综合症、脑疟疾、矽肺、肺肉样瘤病、再灌注损伤、移植物对受体的反应、同种移植物排斥反应、与感染有关的发热或肌痛、疟疾、HIV、AIDS、ARC、恶病质、瘢痕瘤形成、痴样组织形成、发热(pyresis)、系统性红斑狼疮、Ⅰ型糖尿病、别赫捷列夫氏病、变态反应性紫癜性肾炎、慢性肾小球性肾炎、白血病、迟发性运动障碍、酵母或真菌感染、需胃保护的适应症和与刺激和疼痛有关的神经原的炎性疾病。
18、权利要求14的用途，其中的疾病是哮喘。
19、权利要求14的用途，其中的疾病是慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性支气管炎或慢性肺部炎性疾病。
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