ES2200163T3

ES2200163T3 - Aril-carboxamidas biciclicas y su utilizacion terapeutica.

Info

Publication number: ES2200163T3
Application number: ES97912370T
Authority: ES
Inventors: Hazel Joan Chiroscience Limited Dyke; John Gary Chiroscience Limited Montana
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2017-11-17
Also published as: WO1998022460A1; RU2176642C2; EP0944616A1; CN1237168A; US20020094987A1; JP2001504479A; CA2268037A1; KR20000053274A; HUP0000189A2; DE69722656T2; CZ158299A3; TR199901730T2; SK283534B6; NO992337D0; EP0944616B1; SK64499A3; DK0944616T3; NZ335197A; AU726590B2; AU4960297A

Abstract

LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) TIENEN UTILIDAD TERAPEUTICA POR LA INHIBICION DE LA TNF O FOSFODIESTERASA, Y SE CARACTERIZAN PORQUE (1) X ES N Y (A) Z ES = CR 1 - CR 2 = E Y ES N, (B) Z ES = CR 1 E Y ES O, S O NR 4 , O (C) Z ES = CR 1 - N = E Y ES CR 2 , O (2) X ES NR 4 , Z ES - CR 1 = E Y ES N; Q ES O O S; R 1 Y R 2 SON IGUALES O DIFERENTES Y CADA UNO SON COR 6 , C(=NOR 6 )R SUB,13 , ALQUILO C(=NOR 6 )R 13 , NR 8 R 9 , CON(R 6 ) 2 , HALOGENO, CF 3 , CN, CO 2 H, CO S UB,2 R 10 , R 6 , CO - EN DONDE HET ES UN ANILLO HETEROCICLICO (COMO LA MORFOLINA O LA PIPERIDINA) FIJADO A TRAVES DE UN ATOMO N EN EL ANILLO Y OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO CON UNO O MAS R 14 , O EL GRUPO CICLICO (A), R 3 ES OH, TIOALQUILO O ALCOXI C 1 - 6 O CICLOALCOXI, CADA UNO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO POR UNO O MAS HALOGENOS; R 4 ES H O ALQUILO; R 5 ES ARILO O HETEROARILO, CUALQUIERA DE ELLOS OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO CON UNO O MAS SUSTITUYENTES ELEGIDOS ENTRE EL HALOGENO, ALQUILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO CON HALOGENO, HIDROXI, ALCOXI OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO CON HALOGENO, CO 2 H, CO 2 R 10 , CONR 11 R 12 , COR 10 , SO SUB,2 NR 11 R 12 , NR 8 R 9 Y CN.

Description

Aril-carboxamidas bicíclicas y su utilización terapéutica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos y a sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para su preparación y formulación y a su utilización como productos farmacéuticos.

Antecedentes de la invención

Se describen 2-tienilbenzoxazoles con una actividad antiagregativa en la publicación Eur. J. Med. Chem. (1994) 29:75.

El documento EP-A-0116938 y la publicación J. Med. Chem. (1987) 30 62 describen heteroariloxicarboxamidas como inhibidores de lipólisis que son útiles en el tratamiento de la enfermedad isquémica cardíaca y de la hipertriglicerinemia.

Los documentos WO-A-9406783 y WO-A-9406782 describen heteroarilsulfonamidas que presentan una actividad insecticida, nematicida, acaricida y fungicida.

El documento WO-A-9604251 describe derivados de ariloxi de compuestos de heteroarilo como inhibidores de bradiquinina.

En el documento WO-A-9408962 se describen compuestos de heteroarilo como antagonistas de fibrinógeno.

El documento EP-A-0498722 describe derivados de amida de compuestos de heteroarilo.

En el documento EP-A-0456067 se dan a conocer quinoxalinas como activadores de comportamiento para animales.

En el documento WO-A-9422839 se describen bencimidazoles como antagonistas de dopamina.

El documento DE-A-4237617 da a conocer imidazoles como agentes antiparasitarios.

En el documento WO96/11917 se dan a conocer benzoxazoles como inhibidores de PDEIV.

En los documentos WO-A-9720833 y PCT/GB97/01361 se describen fosfodiesterasas (PDE) y el factor de necrosis tumoral (TNF), sus modos de acción y las utilidades terapéuticas de inhibidores de los mismos, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria como referencia. Los mismos documentos dan a conocer carboxamidas que presentan utilidad como inhibidores de PDE y TNF.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a la utilización farmacéutica de un compuesto de la siguiente fórmula (i) para tratar estados patológicos, por ejemplo estados patológicos asociados con proteínas que median la actividad celular, por ejemplo que inhiben el factor de necrosis tumoral y/o que inhiben la fosfodiesterasa IV. Según la invención, existen nuevos compuestos de fórmula (i):

1

en la que (1) X es N y (a) Z es =CR_{1}-CR_{2} = e Y es N, (b) Z es =CR_{1}- e Y es O, S o NR_{4}, o (c) Z es =CR_{1}-N= e Y es CR_{2}, o (2) X es NR_{4}, Z es -CR_{1} = e Y es N;

Q es O o S;

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y son cada uno COR_{6}, C(=NOR_{6})R_{13}, alquil-C(=NOR_{6})R_{13}, NR_{8}R_{9},

\hbox{CON(R _{6} ) _{2} }

, halógeno, CF_{3}, CN, CO_{2}H, CO_{2}R_{10}, R_{6}, CO-het en el que het es un anillo heterocíclico (tal como morfolina o piperidina) unido por medio de un átomo de N en el anillo y opcionalmente sustituido con uno o más R_{14}, o

2

R_{3} es OH, tioalquilo, o alcoxi C_{1-6} o cicloalcoxi cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

R_{4} es H o alquilo;

R_{5} es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido con halógeno, CO_{2}H, CO_{2}R_{10}, CONR_{11}R_{12}, COR_{10}, SO_{2}R_{10}, SO_{2}NR_{11}R_{12}, NR_{8}R_{9} y CN;

cada R_{6} es independientemente H o un grupo seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido en cualquier posición con R_{7} ;

R_{7} es alquilo, hidroxi, OR_{10}, NR_{8}R_{9}, CN, CO_{2}H, CO_{2}R_{10}, CONR_{11}R_{12} o COR_{10};

R_{8} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo o heterociclosulfonilo;

R_{9} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, aralquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; o NR_{8} R_{9} es un anillo heterocíclico (tal como morfolina o piperidina) opcionalmente sustituido con R_{14} ;

R_{10} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilo;

R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y son cada uno H o R_{10};

R_{13} es R_{10} opcionalmente sustituido con uno o más R_{7};

R_{14} es alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y

R_{15} es alquilo, V es O o S, y n es de 2 a 4;

con la condición de que cuando

X es N, Z es =CR_{1}- e Y es NR_{4};

X es N, Z es =CR_{1}-N= e Y es CR_{2}; o

X es NR_{4}, Z es -CR_{1} = e Y es N;

entonces R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y son cada uno C(=NOR_{6})R_{13}, alquil-C(=NOR_{6})R_{13}, halógeno o CF_{3};

y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención presentan un núcleo de arilo bicíclico. Dependiendo de las definiciones de X, Y y Z, éstos son (1a) quinoxalinas, (1b) benzoxazoles, benzotiazoles o bencimidazoles, (1c) quinazolinas o (2) bencimidazoles (sustituidos de manera diferente a los de 1b). Los compuestos preferidos se definen en las reivindicaciones subordinadas.

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Descripción de la invención

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales básicas farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Algunos de los compuestos de fórmula (i) que contienen un grupo ácido forman sales básicas. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio, o sales de aminas orgánicas, tales como las proporcionadas con etilendiamina.

Algunos de los compuestos de fórmula (i) que contienen un grupo amino forman sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables tales como sulfato, nitrato, fosfato, borato, hidrocloruro e hidrobromuro y sales de adición de ácido orgánicas farmacéuticamente aceptables tales como acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metano-sulfonato, \alpha-cetoglutarato, \alpha-glicerofosfato y glucosa-1-fosfato. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (i) se preparan utilizando procedimientos convencionales.

Se apreciará por los expertos en la materia que algunos de los compuestos de fórmula (i) pueden existir en más de una forma tautomérica. La presente invención se extiende a todas las formas tautoméricas. Se apreciará que los compuestos según la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. La presencia de uno o más de dichos centros asimétricos en un compuesto de fórmula (i) puede dar lugar a estereoisómeros, y en cada caso se ha de entender que la invención se extiende a todos dichos estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, y diastereoisómeros y mezclas incluyendo mezclas racémicas de los mismos.

Cuando se utiliza en la presente memoria el término alquilo, tanto si se utiliza solo como cuando se utiliza como parte de otro grupo, incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que contienen hasta 6 átomos. Alcoxi significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Cicloalquilo incluye un sistema de anillo cíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a 10 átomos de carbono. El alquilo cíclico puede estar opcionalmente parcialmente insaturado. Cicloalcoxi significa un grupo cicloalquil-O en el que cicloalquilo es como se ha definido anteriormente. Arilo indica un grupo carbocíclico monocíclico o multiclíclico aromático que contiene aproximadamente de 6 a 10 átomos de carbono. Arilalquilo significa un grupo aril-alquilo en el que el arilo y el alquilo son como se describen en la presente memoria. Heteroarilalquilo significa un grupo heteroaril-alquilo y heteroacicloalquilo significa un grupo heterociclo-alquilo. Alquilcarbonilo significa un grupo alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Arilcarbonilo significa un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Hetereoarilcarbonilo significa un grupo heteroaril-CO- y heterociclocarbonilo significa un grupo heterociclo-CO-. Arilsulfonilo significa un grupo aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Heteroarilsulfonilo significa un grupo heteroaril-SO_{2}- y heterociclosulfonilo significa un grupo heterociclo-SO_{2}-. Alcoxicarbonilo significa un grupo alquiloxi-CO- en el que el grupo alcoxi es como se ha descrito anteriormente. Alquilsulfonilo significa un grupo alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Anillo heterocíclico significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 10miembros (que puede estar saturado o parcialmente insaturado) en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono seleccionados de entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Heteroarilo significa un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el que uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; si se desea, un átomo de N puede encontrarse en forma de un N-óxido. Heterociclo significa un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico saturado o parcialmente saturado de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.

La expresión "enfermedad o estado patológico mediado por TNF" significa cualquiera de todos los estados patológicos en los que el TNF desempeña un papel, ya sea por la producción del propio TNF, o porque el TNF ocasiona que se libere otra citoquina, tal como, pero sin limitarse a ellas IL-1 o IL-6. Un estado patológico en el que IL-1, por ejemplo, es un componente principal, y cuya producción o acción se exacerba o se secreta en respuesta a TNF, se consideraría por tanto un estado patológico mediado por TNF. Como el TNF-\beta (conocido asimismo como linfotoxina) presenta una homología estructural con el TNF-\alpha (conocido asimismo como catequina), y puesto que cada uno induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la presente invención y por lo tanto se denominan en la presente memoria colectivamente "TNF" a menos que específicamente se indique otra cosa.

La presente invención se refiere a un procedimiento para mediar o inhibir la actividad enzimática o la actividad catalítica de PDE IV en un mamífero con necesidad de ello y para inhibir la producción de TNF en un mamífero con necesidad de ello, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (i) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Los inhibidores de PDE IV son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades alérgicas e inflamatorias, que incluyen: asma, bronquitis crónica, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, dermatitis atópica, eccema atópico, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, inflamación del ojo, respuestas alérgicas en el ojo, granuloma eosinófilo, psoriasis, enfermedad de Bechet, eritematosis, nefritis púrpura anafilactoide, inflamación de las articulaciones, artritis, artritis reumatoide y otras afecciones artríticas tales como espondilitis reumatoide y osteoartritis, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión por repefusión del miocardio y del cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto. Además, los inhibidores de PDE IV son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida y de afecciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tales como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), deterioro de la memoria asociado con la enfermedad de Parkinson, depresión y demencia multiinfartal. Los inhibidores de PDE IV son asimismo útiles en afecciones que mejoran mediante una actividad neuroprotectora, tales como parada cardíaca, accidente cerebrovascular y claudicación intermitente. Adecuadamente, los inhibidores de PDE IV podrían presentar utilidad como protectores gástricos. Una realización preferida de los procedimientos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma.

Los virus considerados para tratamiento en la presente memoria son los que producen TNF como resultado de la infección, o los que son sensibles a una inhibición, tal como una reducción de la replicación, directa o indirectamente, mediante los inhibidores de TNF de Fórmula (i). Dichos virus incluyen, pero sin limitarse a ellos VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y el grupo de virus del herpes, tales como, pero sin limitare a ellos, Herpes zoster y Herpes simplex.

La presente invención se refiere más específicamente a un procedimiento para el tratamiento de un mamífero, afectado por un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz inhibidora de TNF de un compuesto de Fórmula (i) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar asimismo en asociación con el tratamiento veterinario de animales, además de seres humanos, con necesidad de inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para un tratamiento terapéutico o profiláctico en animales incluyen estados patológicos tales como los anteriormente indicados, pero en particular infecciones víricas. Ejemplos de dichos virus incluyen, pero sin limitarse a ellos, virus de la inmunodeficiencia felina (VIF) u otra infección retroviral tal como virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus de la visna, virus del maedi y otros lentivirus.

Los compuestos de la presente invención son asimismo útiles en el tratamiento de infecciones causadas por parásitos, levaduras y hongos, en las que dichos levaduras y hongos son sensibles a una hiper-regulación por TNF o favorecerán la producción de TNF in vivo. Un estado patológico preferido para tratamiento es la meningitis fúngica.

Los compuestos de fórmula (i) se encuentran preferentemente en una forma farmacéuticamente aceptable. Por la expresión forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo los aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes y excipientes, y sin incluir ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza será generalmente por lo menos el 50% excluyendo los aditivos farmacéuticos normales, preferentemente el 75%, más preferentemente el 90% y todavía más preferentemente el 95%.

La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (i), en la que R_{1} a R_{15} y Q, X, Y y Z son como se han definido anteriormente. Se apreciará que los grupos funcionales tales como grupos amino, hidroxilo o carbonilo presentes en los diversos compuestos que se describen a continuación, y que se desean mantener, se puede necesitar que estén en formas protegidas antes de que se inicie cualquier reacción. En dichos casos, la eliminación del grupo protector puede ser la etapa final en una reacción particular. Los grupos protectores adecuados para dicha funcionalidad serán evidentes para los expertos en la materia. Para detalles específicos, véase la publicación Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene. Así, un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (i) en la que R_{1} contiene un grupo -OH comprende desproteger (por ejemplo, mediante hidrogenólisis o hidrólisis) un compuesto de fórmula (i) en la que R_{3} contiene un grupo -OP apropiado en el que P representa un grupo protector adecuado (p.ej., bencilo).

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (i) comprende la reacción de un ácido carboxílico apropiado de fórmula (ii) con una amina adecuada de fórmula (iii)

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en las que R_{3a} representa R_{3} tal como se ha definido en relación con la fórmula (i) o un grupo que se puede convertir en R_{3}, y R_{4a} y R_{5a} representan de manera similar R_{4} y R_{5} o grupos que se pueden convertir en R_{4} y R_{5} respectivamente y X', Y' y Z' representan X, Y y Z o grupos que se pueden convertir en X, Y y Z respectivamente; y posteriormente, si se requiere, convertir cualquier grupo R_{3a} en R_{3} y/o R_{4a} en R_{4} y/o R_{5a} en R_{5} y/o X' en X y/o Y' en Y y/o Z' en Z. La reacción de un ácido carboxílico de fórmula (ii) con una amina de fórmula (iii) se puede llevar a cabo en cualesquiera condiciones conocidas para los expertos en la materia. Preferentemente, el ácido carboxílico se convierte en un cloruro de ácido, un anhídrido mixto o en otro compuesto intermedio activado antes de la reacción con una amina de fórmula (iii). Preferentemente, la reacción con la amina de fórmula (iii) se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base de amina tal como trietilamina, preferentemente en un solvente apropiado tal como diclorometano. En algunos casos, se necesitará una base más fuerte, tal como hidruro de sodio, y un solvente polar tal como dimetilformamida.

Los ácidos carboxílicos de fórmula (ii) son compuestos comercialmente disponibles, anteriormente descritos o se preparan utilizando condiciones estándar conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, un ácido carboxílico de fórmula (ii) se prepara convenientemente a partir de un compuesto de fórmula (iv), ya sea mediante una formilación para proporcionar un aldehído de fórmula (v) seguido de una oxidación para proporcionar el ácido de fórmula (ii), o mediante una bromación para proporcionar un bromuro de fórmula (vi) seguida de una carboxilación para proporcionar un ácido de fórmula (ii).

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La formilación de un compuesto de fórmula (iv) se puede llevar a cabo en condiciones estándar conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo utilizando oxicloruro de fósforo y dimetilformamida a temperatura elevada. La oxidación de un aldehído de fórmula (v) se puede llevar a cabo utilizando condiciones apropiadas conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo utilizando clorito de sodio y fosfato de sodio en agua/t-butanol en presencia de un agente depurador de ácido tal como 2-metil-2-buteno. La bromación de un compuesto de fórmula (iv) se puede llevar a cabo utilizando condiciones estándar, por ejemplo utilizando bromo en un solvente apropiado tal como metanol. La carboxilación de un bromuro de fórmula (vi) se puede conseguir convenientemente mediante la utilización de un catalizador organometálico, tal como un catalizador de paladio en presencia de una base apropiada en un solvente adecuado.

Un compuesto de fórmula (iv) puede ser o un compuesto anteriormente descrito, comercialmente disponible, o se puede preparar utilizando condiciones estándar conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, se describen procedimientos en los documentos EP-A-0701907, EP-A-0116938, DE-A-4237417, J. Med. Chem. (1987) 3062, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 357 y J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1949) 3012, J. Chem. Soc. (1928) 2393 y J. Chem. Soc. (1964) 4645.

Las aminas de fórmula (iii) son compuestos anteriormente descritos, comercialmente disponibles o se pueden preparar utilizando condiciones estándar conocidas para los expertos en la materia.

Un compuesto de fórmula (i) se puede preparar asimismo mediante interconversión de otros compuestos de fórmula (i). Por ejemplo, un compuesto en el que R_{1} contiene una función alcohol se puede preparar por reducción de un compuesto de fórmula (i) en la que R_{1} contiene una función carbonilo.

A título de ejemplo adicional, los compuestos en los que R_{1} y/o R_{2} contienen una oxima se pueden preparar a partir de compuestos en los que R_{1} y/o R_{2} contienen un grupo carbonilo. Esta transformación se puede llevar a cabo utilizando cualesquiera condiciones estándar apropiadas conocidas para los expertos en la materia. Los compuestos de fórmula (i) en la que R_{1} y/o R_{2} contienen un grupo carbonilo se pueden reducir utilizando condiciones estándar conocidas para los expertos en la materia (por ejemplo con borohidruro de sodio en un solvente apropiado) para proporcionar compuestos en los que R_{1} y/o R_{2} contienen un grupo alcohol. Los compuestos en los que R_{1} y/o R_{2} son alquilo se pueden preparar por reducción de compuestos en los que R_{1} y/o R_{2} son CO-alquilo utilizando condiciones estándar conocidas para los expertos en la materia (por ejemplo, hidrato de hidrazina en presencia de una base adecuada en un solvente apropiado). Se puede llevar a cabo otras transformaciones en compuestos de fórmula (i) en la que R_{1} y/o R_{2} contienen un grupo carbonilo. Dichas transformaciones incluyen, pero sin limitarse a ellas, una aminación reductiva y una alquilación. Cualquiera de las transformaciones anteriormente mencionadas se puede llevar a cabo ya sea al final de la síntesis o en un momento intermedio apropiado. Los compuestos de fórmula (i) en la que Z es CS se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (i) en la que Z es CO utilizando cualesquiera condiciones apropiadas conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo utilizando el reactivo de Lawesson.

Se apreciará que cuando se necesita un estereoisómero particular de fórmula (i), éste se puede obtener mediante técnicas de resolución convencionales tales como una cromatografía líquida de alta resolución o se pueden realizar los procedimientos de síntesis que se describen en la presente memoria utilizando el material de partida homoquiral apropiado.

Un compuesto de fórmula (i) o cuando es apropiado una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, se puede administrar puro o, preferentemente en forma de una composición farmacéutica que comprende asimismo un excipiente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (i) o cuando es apropiado una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

El compuesto activo se puede formular para una administración por cualquier vía apropiada, dependiendo la vía preferida del trastorno para el cual se necesita el tratamiento, y se encuentra preferentemente en forma de una dosificación unitaria, en una forma en la que el paciente humano pueda administrarse a sí mismo en una dosificación única. De manera ventajosa, la composición es adecuada para una administración oral, rectal, tópica o parenteral, o a través del tracto respiratorio. Las preparaciones pueden ser diseñadas para proporcionar una liberación lenta del componente activo.

El término parenteral tal como se utiliza en la presente memoria incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, etc., los compuestos de la invención son eficaces en el tratamiento de seres humanos.

Las composiciones de la invención pueden encontrarse en forma de tabletas, cápsulas, bolsitas, viales, polvos, gránulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Se consideran asimismo formulaciones tópicas cuando es apropiado.

Con el fin de obtener una uniformidad de administración, se prefiere que la composición de la invención se encuentre en forma de una dosis unitaria.

Las formas de presentación de dosis unitarias para una administración oral puede consistir en tabletas y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicerina; lubricantes para formación de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio; agentes desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, almidón-glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauril-sulfato de sodio.

Las composiciones orales sólidas se pueden preparar mediante procedimientos convencionales de mezcla, relleno, formación de tabletas u otro similar. Se pueden utilizar operaciones de mezcla repetidas para distribuir el agente activo a lo largo de las composiciones que emplean grandes cantidades de materiales de carga.

Dichas operaciones son, naturalmente, convencionales en la técnica. Las tabletas se pueden revestir según procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento entérico.

Las preparaciones líquidas orales pueden encontrarse, por ejemplo, en forma de emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil-celulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; agentes de conservación, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo, o ácido sórbico; y si se desea, agentes saborizadores o colorantes convencionales.

Las composiciones pueden presentarse asimismo adecuadamente para una administración al tracto respiratorio en forma de un polvo para aspiración nasal o un aerosol o solución para un nebulizador, o en forma de un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un excipiente inerte, tal como lactosa. En tal caso, las partículas del compuesto activo presentan adecuadamente diámetros inferiores a 50 micrómetros, tales como de 0,1 a 50 micrómetros, preferentemente inferiores a 10 micrómetros, por ejemplo de 1 a 10 micrómetros, de 1 a 5 micrómetros o de 2 a 5 micrómetros. Cuando es apropiado, se pueden incluir pequeñas cantidades de otros agentes antiasmáticos y broncodilatadores, por ejemplo aminas simpatomiméticas tales como isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina y efedrina; corticosteroides tales como prednisolona y estimulantes adrenales tales como ACTH.

Para una administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitarias fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración que se utilice, el compuesto puede encontrarse suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y se esteriliza por filtración antes de introducirse en un vial o ampolla adecuado y sellarse.

De manera ventajosa, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, un agente de conservación y agentes de tamponación. Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar después de introducirse en el vial y el agua se elimina a vacío. Se preparan suspensiones parenterales sustancialmente de la misma manera, excepto en que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de ser disuelto, y la esterilización no puede realizarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en el vehículo estéril. De manera ventajosa, se incluye un agente tensioactivo o un agente humectante en la composición para facilitar una distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener del 0,1% al 99% en peso, preferentemente del 10 al 60% en peso, del material activo, dependiendo del procedimiento de administración.

Los compuestos de fórmula (i), o si es apropiado una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable y/o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar en forma de una formulación tópica en combinación con excipientes tópicos convencionales.

Las formulaciones tópicas pueden presentarse, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas o lociones, apósitos impregnados, geles, barras de gel, pulverizaciones y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como agentes de conservación, solventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Las formulaciones pueden contener excipientes convencionales compatibles, tales como bases de crema o de pomada y etanol o alcohol oleílico para lociones.

Las formulaciones adecuadas de cremas, lociones, geles, barras, pomadas, pulverizaciones o aerosoles que se pueden utilizar para los compuesto de fórmula (i) o si es apropiado una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en libros de texto estándares tales como Harry's Cosmeticology publicado por Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, y las Farmacopeas británica y de los EE.UU.

Adecuadamente, el compuesto de fórmula (i), o si es apropiado una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, constituirá de aproximadamente el 0,5 al 20% en peso de la formulación, favorablemente de aproximadamente el 1 al 10%, por ejemplo del 2 al 5%.

La dosis del compuesto utilizado en el tratamiento de la invención variará del modo normal según la gravedad de los trastornos, el peso del paciente, y la eficacia relativa del compuesto. Sin embargo, como guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,1 a 1000 mg, tal como de 0,5 a 200, de 0,5 a 100 o de 0,5 a 10 mg, por ejemplo 0,5,1, 2, 3, 4 ó 5 mg; y dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, pero preferentemente 1 ó 2 veces al día, de tal modo que la dosificación diaria total para un adulto de 70 kg se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, es decir en el intervalo de aproximadamente 0,001a 20 mg/kg/día, tal como de 0,007 a 3, de 0,007 a 1,4, de 0,007 a 0,14 o de 0,01 a; 0,5 mg/kg/día, por ejemplo 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 ó 0,2 mg/kg/día, y dicha terapia se puede prolongar durante algunas semanas o meses.

Cuando se utiliza en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" incluye materiales adecuados para una utilización tanto para seres humanos como veterinaria.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Compuesto intermedio 1

2-amino-3-nitroanisol

Se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (0,4 g), hidróxido de sodio (4,0 g) en agua (40 ml) y yodometano (3,4 ml) a 2-amino-3-nitrofenol (4,0 g) disuelto en tetrahidrofurano (80 ml) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó durante una noche y a continuación se concentró a vacío. Después de verterla en agua (200 ml), la mezcla se extrajo en acetato de etilo (2 x 200 ml) y a continuación se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) y salmuera saturada (100 ml). La solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color oscuro (4,4 g).

TLC (cromatografía en capa delgada) R_{f} 0,7 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 2

2,3-diaminoanisol

Se hidrogenó 2-amino-3-nitroanisol (4,3 g) en acetato de etilo (200 ml) utilizando paladio catalítico al 10% sobre carbón vegetal bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Una vez terminada la hidrogenación, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a vacío, para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido de color marrón (3,60 g).

TLC R_{f} 0,65 (acetato de etilo).

Compuesto intermedio 3

5-metoxiquinoxalina

Se calentó hidrato de bisulfito de glioxal-sodio (10,0 g) en agua (80 ml) a una temperatura de 60ºC y seguidamente se añadió una solución de 2,3-diaminoanisol (3,40g) en etanol (40 ml). La mezcla sometida a agitación se calentó a continuación a una temperatura de 80ºC durante 1 h antes de la adición de ácido clorhídrico concentrado (6 gotas). El calentamiento se continuó durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar durante una noche, se concentró a vacío y se vertió en carbonato de potasio acuoso (40 ml). Los extractos de acetato de etilo (3 x 100 ml) se lavaron con agua (100 ml) y salmuera saturada (50 ml) y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,07 g).

TLC R_{f} 0,40 (acetato de etilo).

Compuesto intermedio 4

Ácido 8-metoxiquinoxalin-5-carboxílico

Una solución de bromo (0,76 ml) en metanol (10 ml) se añadió durante 15 minutos a 5-metoxiquinoxalina (2,3 g) en metanol (50 ml) a una temperatura de -20ºC bajo una atmósfera inerte. Después de agitarse durante 4 h, la mezcla de reacción se almacenó a -20ºC durante una noche. La mezcla se vertió en metabisulfito de sodio acuoso (100 ml), se basificó con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100ml). Estos extractos se lavaron con agua (100 ml) y salmuera saturada (50 ml) y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío, para proporcionar un sólido de color marrón (2,45 g). Una purificación por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente proporcionó un sólido de color blanquecino (0,46 g) en forma de una mezcla de los productos 5-bromado y 5,6-dibromado. Este sólido, trifenilfosfina (0,5 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,0 g) y trietilamina (6 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (200 ml) y se calentaron a una temperatura de 80ºC en un aparato Parr bajo una atmósfera de monóxido de carbono gas a una presión de 1380 kPa (200 psi). Después de 6 días, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La mezcla se basificó a pH 14 utilizando una solución de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Estos extractos se extrajeron de nuevo con una solución de hidróxido de sodio 1M (2 x 100 ml) y las fases acuosas combinadas se acidificaron a pH 5 utilizando ácido acético glacial. Los extractos de acetato de etilo (2 x 200 ml) de esta fase acuosa ácida se lavaron con agua (100 ml) y salmuera saturada (50 ml) y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,19 g).

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TLC R_{f} 0,20 (acetato de etilo).

Compuesto intermedio 5

4-metoxi-2-trifluorometilbencimidazol

Una solución de 2,3-diaminoanisol (1,0 g) en ácido trifluoroacético (15 ml) se calentó a reflujo durante 5 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de ácido trifluoroacético se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y agua (50 ml). Un secado sobre sulfato de sodio anhidro y la eliminación del solvente a vacío proporcionó un residuo de color marrón. Una purificación por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,4 g).

TLC R_{f} 0,64 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 6

2-(1-hidroxietil)-4-metoxibencimidazol

Se combinaron 2,3-diaminoanisol (5,88 g) y ácido láctico (5,6 ml), se trataron con ácido clorhídrico concentrado (45 ml) y se calentaron a una temperatura de 100ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se neutralizó con una solución de hidróxido de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 45 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color marrón rojizo (4,91 g).

TLC R_{f} 0,125 (acetato de etilo).

Compuesto intermedio 7

2-acetil-4-metoxibencimidazol

Una solución de 2-(1-hidroxietil)-4-metoxibencimidazol (2,18 g) en ácido acético (8,5 ml) se calentó a una temperatura de 100ºC y se trató con una solución de trióxido de cromo (0,85 g) en agua (3 ml). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua (110 ml), el precipitado se separó por filtración a través de un taco de celita y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío, para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color marrón claro (1,4 g).

TLC R_{f} 0,6 (acetato de etilo).

Compuesto intermedio 8

4-metoxi-1-metil-2-trifluorometilbencimidazol

A una solución de 4-metoxi-2-trifluorometilbencimidazol (1,4 g) en tetrahidrofurano (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro de sodio (0,32 g; dispersión al 60% en aceite). La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de que se añadiera yoduro de metilo (1,35 g). La agitación se continuó durante una noche. La reacción se sofocó mediante la adición de agua (10 ml) y el solvente se eliminó a vacío. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Un secado sobre sulfato de magnesio anhidro seguido de la eliminación del solvente a vacío proporcionó el compuesto del título (1,6 g) en forma de un aceite que se solidificó al dejarlo en reposo.

TLC R_{f} 0,75 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar.

Compuesto intermedio 9

2-acetil-4-metoxi-1-metilbencimidazol

Se preparó a partir de 2-acetil-4-metoxibencimidazol (0,5 g). Una purificación por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,24 g).

TLC R_{f} 0,38 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 10

4-metoxi-1-propil-2-trifluorometilbencimidazol

Se preparó a partir de 4-metoxi-2-trifluorometilbencimidazol (2,4 g) y bromuro de propilo (3,02 ml). Una purificación por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,03 g).

TLC R_{f} 0,4 (acetato de etilo al 20% en hexano).

Compuesto intermedio 11

7-bromo-4-metoxi-1-metil-2-trifluorometilbencimidazol

A una solución de 7-metoxi-3-metil-2-trifluorometilbencimidazol (1,4 g) en cloroformo (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió N-bromosuccinimida (1,2 g). La mezcla se agitó durante 20 minutos antes de que la reacción se sofocara mediante la adición de una solución de metabisulfito de sodio al 5% (50 ml) y la capa orgánica se separó. Un lavado con agua (50 ml), un secado sobre sulfato de magnesio anhidro y la eliminación del solvente a vacío proporcionó un aceite de color naranja. Una purificación por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (1,73 g).

TLC R_{f} 0,79 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar.

Compuesto intermedio 12

2-acetil-7-bromo-4-metoxi-1-metilbencimidazol

Se preparó a partir de 2-acetil-7-metoxi-3-metilbencimidazol (0,24 g) Una purificación por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,23 g).

TLC R_{f} 0,5 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 13

7-bromo-4-metoxi-1-propil-2-trifluorometilbencimidazol

Se preparó a partir de 7-metoxi-3-propil-2-trifluorometilbencimidazol (2,03 g). Una purificación por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,69 g).

TLC R_{f} 0,4 (acetato de etilo al 20% en hexano).

Compuesto intermedio 14

Ácido 7-metoxi-3-metil-2-trifluorometilbencimidazol-4-carboxílico

Una mezcla de 4-bromo-7-metoxi-3-metil-2-trifluorometilbencimidazol (1,7 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,26 g), trifenilfosfina (0,48 g) y trietilamina (7,7 ml) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (10 ml) se calentó a una temperatura de 80ºC en un aparato Parr bajo una atmósfera de monóxido de carbono gas a una presión de 1240kPa (180 psi). Después de 3 días, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La mezcla se basificó a pH 14 utilizando una solución de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 5 utilizando ácido acético glacial. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua, para proporcionar el compuesto del título (0,81 g) en forma de un sólido de color blanquecino.

TLC R_{f} 0,37 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar.

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Compuesto intermedio 15

Ácido 2-acetil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-carboxílico

Se preparó a partir de 2-acetil-4-bromo-7-metoxi-3-metilbencimidazol. Una purificación por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,38 g).

TLC R_{f} 0,75 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 16

Ácido 7-metoxi-3-propil-2-trifluorometilbencimidazol-4-carboxílico

Se preparó a partir de 4-bromo-7-metoxi-3-propil-2-trifluorometilbencimidazol (0,69g). Una trituración con éter t-butil-metílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,29 g).

TLC R_{f} 0,4 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 17

4-bromo-7-metoxi-2-trifluorometilbencimidazol

Una solución de 7-metoxi-2-trifluorometilbencimidazol (5,0 g) en cloroformo (100ml) se enfrió a una temperatura de 0ºC, y se añadió N-bromosuccinimida (4,5 g). La mezcla se agitó durante 2 h. A continuación se lavó con una solución acuosa de metabisulfito de sodio al 5% (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).

TLC R_{f} 0,29 (acetato de etilo al 20% en hexano).

Compuesto intermedio 18

7-bromo-4-metoxi-1-(4-metoxibencil)-2-trifluorometil-bencimidazol

Se añadió hidruro de sodio (0,16 g; dispersión al 60% en aceite) a una solución de 4-bromo-7-metoxi-2-trifluorometilbencimidazol (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la adición de cloruro de 4-metoxibencilo (0,56 ml) y yoduro de tetrabutilamonio catalítico. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 90ºC durante 6 h, a continuación se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron a vacío y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo al 33% en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,52 g).

TLC R_{f} 0,31 (acetato de etilo al 20% en hexano).

Compuesto intermedio 19

Ácido 7-metoxi-3-(4-metoxibencil)-2-trifluorometil-benci-midazol-4-carboxílico

Una mezcla de 4-bromo-7-metoxi-3-(4-metoxibencil)-2-trifluorometil-bencimidazol (520 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (90 mg), trifenilfosfina (110 mg) y trietilamina (1,8 ml) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (15 ml) se calentó a una temperatura de 80ºC en un aparato Parr bajo una atmósfera de monóxido de carbono gas a una presión de 1240 kPa (180 psi). Después de 5 días, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La mezcla se basificó con una solución de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La fase acuosa se acidificó a pH6 utilizando ácido acético glacial y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (310 mg).

TLC R_{f} 0,12 (acetato de etilo al 50% en hexano).

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Compuesto intermedio 20

2-etil-4-hidroxibenzoxazol

Una mezcla de hidrocloruro de 2-aminorresorcinol (5,0 g) y ortopropionato de trietilo (13,7 ml) se calentó a una temperatura de 150ºC durante 2 h antes de verterse en una mezcla de agua (140 ml) y etanol (35 ml). La mezcla se agitó enérgicamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pajizo (4,11g).

TLC R_{f} 0,40 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 21

4-hidroxibenzoxazol

Se calentaron a reflujo hidrocloruro de 2-aminorresorcinol (2 g) y cloroformiato de trietilo (4,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (70 ml) y etanol (20 ml). La mezcla se agitó enérgicamente durante 30 segundos y a continuación se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado de color pajizo que se formó se recogió por filtración, y se secó sometiéndolo a una destilación azeotrópica con tolueno, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pajizo (1,2 g).

Compuesto intermedio 22

2-etil-4-metoxibenzoxazol

Se disolvió 2-etil-4-hidroxibenzoxazol (4,17 g) en tetrahidrofurano (73 ml) a temperatura ambiente, Se añadió yoduro de tetrabutilamonio (0,4 g), seguido de una solución de hidróxido de sodio (3,89 g) en agua (40 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de la adición de yodometano (3,13 ml). La agitación se continuó seguidamente durante una noche. La mezcla bruta se evaporó sobre sílice, y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo al 25% y a continuación al 50% en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido de color pajizo (3,05 g).

TLC R_{f} 0,50 (acetato de etilo al 50% en hexano).

El siguiente compuesto se preparó mediante un procedimiento similar.

Compuesto intermedio 23

4-metoxibenzoxazol

Se preparó a partir de 4-hidroxibenzoxazol, para proporcionar el compuesto del título (90mg) en forma de un sólido de color marrón.

TLC R_{f} 0,41 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 24

2-(1-hidroxietil)-4-metoxibenzoxazol

Se disolvió 4-metoxibenzoxazol (6,0 g) en tetrahidrofurano (225 ml) y se enfrió a una temperatura de -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butil-litio (26,5ml de una solución 1,6 M en hexanos), y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30minutos antes de la adición de eterato de bromuro de magnesio (11,5 g). La mezcla heterogénea resultante se agitó a una temperatura de -45ºC durante 15 minutos, y a continuación se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de acetaldehído (2,3 ml) a partir de una jeringa previamente enfriada. La mezcla se agitó a -78ºC durante 3 h, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso (50 ml, gradualmente) y el tetrahidrofurano se evaporó a vacío. El resido se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron a vacío y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo del 30% al 50% en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (6,25 g).

TLC R_{f} 0,14 (acetato de etilo al 30% en hexano).

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Compuesto intermedio 25

2-acetil-4-metoxibenzoxazol

Una solución de cloruro de oxalilo (0,25 ml) en diclorometano (6,5 ml) se enfrió a una temperatura de -55ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de sulfóxido de dimetilo (0,44 ml) en diclorometano (1,3 ml), y la mezcla se agitó durante 5 minutos a -55ºC antes de la adición de una solución de 2-(1-hidroxietil)-4-metoxibenzoxazol (0,5 g) en diclorometano (2,5 ml). La agitación se continuó durante 15minutos a -55ºC, y a continuación se añadió trietilamina (1,8 ml). La mezcla se agitó a -55ºC durante 5 minutos y seguidamente se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (25 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron a vacío y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (350 mg).

TLC R_{f} 0,45 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 26

4-metoxi-2-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)benzoxazol

Se calentaron a reflujo 2-acetil-4-metoxibenzoxazol (200 mg), ácido p-toluen-sulfónico (239 mg), etilenglicol (0,29 ml) y tolueno (10 ml) en condiciones de Dean-Stark durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el tolueno se evaporó, y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (40ml), bicarbonato de sodio acuoso (2 x 40 ml) y agua (40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron a vacío y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (129 mg).

TLC R_{f} 0,32 (acetato de etilo al 30% en hexano).

Compuesto intermedio 27

7-bromo-2-etil-4-metoxibenzoxazol

Se disolvió 2-etil-4-metoxibenzoxazol (2,81 g) en metanol (80 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución se enfrió a una temperatura de -78ºC. Se añadió bromo (0,73ml) gota a gota. La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 h. El metanol se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con metabisulfito de sodio acuoso al 5%, se evaporaron sobre sílice y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo del 25% al 50% en hexano, para proporcionar una mezcla del compuesto del título y 2-etil-4-metoxi-benzoxazol en forma de un líquido de color amarillo pálido (2,28 g).

TLC R_{f} 0,50 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 28

Ácido 2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-carboxílico

Una mezcla de 7-bromo-2-etil-4-metoxibenzoxazol (0,7 g), trifenilfosfina (0,273 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,125 g) y trietilamina (3,9 ml) en tetrahidrofurano (19 ml) y agua (6,2 ml) se calentó a una temperatura de 80ºC en un aparato Parr bajo una atmósfera de dióxido de carbono gas a una presión de 140 psi durante 3 días. La mezcla se dejó enfriar a continuación a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La mezcla se basificó a pH 14 utilizando una solución de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 5 utilizando ácido acético glacial y se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pajizo (0,40 g).

TLC R_{f} 0,30 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Compuesto intermedio 29

7-bromo-4-metoxi-2-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzoxazol

Se combinaron 4-metoxi-2-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)benzoxazol (129 mg), N-bromosuccinimida (107 mg) y acetonitrilo (5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron a vacío y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (95 mg).

TLC R_{f} 0,41 (acetato de etilo al 30% en hexano).

El siguiente compuesto se preparó mediante un procedimiento similar.

Compuesto intermedio 30

7-bromo-4-metoxibenzoxazol

Se preparó a partir de 4-metoxibenzoxazol, para proporcionar el compuesto del título (635 mg).

TLC R_{f} 0,51 (acetato de etilo al 30% en hexano).

Compuesto intermedio 31

Ácido 4-metoxi-2-(2-metil-[1,3-dioxolan-2-il)benzoxazol-7-carboxílico

Se combinaron 7-bromo-4-metoxi-2-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)benzoxazol (480mg), acetato de paladio (34 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (126 mg), trietilamina (0,21 ml), agua (15 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) y se calentaron a una temperatura de 90ºC en un aparato Parr a una presión de 1.035 kPa (150 psi) de monóxido de carbono durante 3 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron a vacío y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (190 mg).

TLC R_{f} 0,51 (acetato de etilo).

Compuesto intermedio 32

Ácido 4-metoxibenzoxazol-7-carboxílico

Se combinaron 7-bromo-4-metoxibenzoxazol (630 mg), trietilamina (3,85 ml), trifenilfosfina (290 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (88 mg), agua (20 ml) y tetrahidrofurano (40 ml) y se calentaron a una temperatura de 90ºC en un aparato Parr a una presión de 1.035 kPa (150 psi) de dióxido de carbono durante 3 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con ácido acético, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml) seguido de diclorometano (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. Una purificación del residuo por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo y una trituración con éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (125 mg). Al dejarlo en reposo, precipitó un sólido de color blanco en la capa acuosa, que se separó por filtración y se secó a vacío a una temperatura de 45ºC durante 1 hora, para proporcionar una porción adicional del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (49 mg).

TLC R_{f} 0,50 (acetato de etilo).

Ejemplo 1 8-metoxiquinoxalin-5-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]carboxamida

Se trató ácido 8-metoxiquinoxalin-5-carboxílico (0,19 g) disuelto en diclorometano (16 ml) bajo una atmósfera inerte con cloruro de oxalilo (0,3 ml) y a continuación con 2gotas de N,N-dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se sometió a una destilación azeotrópica con tolueno seco (2 x 15 ml), para proporcionar el dihidrocloruro de cloruro de ácido en forma de un sólido de color marrón (0,3 g). Una solución de este sólido en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se añadió a una temperatura de 60ºC a una mezcla de 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,16 g), hidruro de sodio (0,15 g; dispersión al 60% en aceite) y N,N-dimetilformamida (10 ml) que ya se había agitado a temperatura ambiente durante 1h. Después de 2 h, la mezcla se dejó enfriar durante una noche antes de evaporarse a vacío. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice utilizando acetato de etilo caliente y el filtrado se evaporó a vacío, para proporcionar otro residuo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando metanol al 10% en acetato de etilo como eluyente, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,09 g).

TLC R_{f} 0,65 (acetato de etilo al 10% en hexano).

pf 205-208ºC.

El siguiente compuesto se preparó mediante un procedimiento similar.

Ejemplo 2 2-acetil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-[N-(piridin-4-il]carboxamida

Se preparó a partir de ácido 2-acetil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-carboxílico (0,50 g) y 4-aminopiridina (0,18 g). Una purificación por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,10 g).

TLC R_{f} 0,31 (metanol al 10% en acetato de etilo)

pf 274 - 275ºC.

Ejemplo 3 7-metoxi-3-metil-2-trifluorometilbencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]-carboxamida

Se trató ácido 7-metoxi-3-metil-2-trifluorometilbencimidazol-4-carboxílico (0,40 g) disuelto en diclorometano (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno con cloruro de oxalilo (0,28 ml) y a continuación con 2 gotas de N,N-dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a vacío, para proporcionar el hidrocloruro de cloruro de ácido en forma de un sólido de color marrón. Una solución de este sólido en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se añadió a temperatura ambiente a una mezcla de 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,29 g), hidruro de sodio (0,30g; dispersión al 60%) y N,N-dimetilformamida (10 ml) que ya se había agitado a temperatura ambiente durante 1 h. Después de 2 h, la mezcla de dejó enfriar durante una noche antes de evaporarse a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,16 g).

TLC R_{f} 0,34 (acetato de etilo al 50% en hexano)

pf 228 - 229ºC

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar.

Ejemplo 4 7-metoxi-3-propil-2-trifluorometilbencimidazol-4-[N-3,5-dicloropiridin-4-il)]carboxamida

Se preparó a partir de ácido 7-metoxi-3-propil-2-trifluorometilbencimidazol-4-carboxílico (0,28 g) y 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,18 g). Una purificación por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,006 g).

TLC R_{f} 0,21 (acetato de etilo al 40% en hexano).

pf 246 - 247ºC.

Ejemplo 5 2-acetil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]-carboxamida

Se preparó a partir de ácido 2-acetil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-carboxílico (1,38 g). Una purificación por cromatografía instantánea eluyendo con metanol al 10% en diclorometano proporcionó el compuesto del título (0,75 g) en forma de un sólido de color pajizo.

TLC R_{f} 0,5 (metanol al 10% en diclorometano).

p.f. 290 - 291ºC.

Ejemplo 6 2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-[N-(4-piridil)]carboxamida

Se añadió cloruro de oxalilo (0,32 ml) a una solución de 2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-carboxilato (0,40 g) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 10 minutos, se añadió N,N-dimetilformamida seca (2 gotas). La agitación se continuó durante una noche, para proporcionar una solución de color amarillo que se evaporó a sequedad a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). Se añadió trietilamina (0,53 ml), seguido de 4-aminopiridina (0,20 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó sobre sílice, y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con diclorometano y a continuación con metanol al 10% en diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (0,08 g).

TLC R_{f} 0,45 (metanol al 10% en acetato de etilo).

pf 140 - 142ºC.

Ejemplo 7 2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]carboxamida

Se agitaron 2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-carboxilato (1,24 g), 4-dimetilaminopiridina (catalítica), 4-nitrofenol (1,17 g) y dihidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (1,6 g) en diclorometano (60 ml) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se evaporó sobre sílice y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, para proporcionar 2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-carboxilato de 4-nitrofenilo. Se disolvió 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,57 g) en N,N-dimetilformamida (20ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (0,20 g; dispersión al 60%), y la mezcla se agitó durante 5 h antes de al adición del éster 4-nitro-fenílico (1,2 g) y se agitó durante 18 h adicionales. La mezcla de reacción se evaporó sobre sílice y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para separar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,44g).

TLC R_{f} 0,20 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Espectro de masas (CI) [M+H] ^{+} observado.

Ejemplo 8 2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il-N-óxido)]-carboxamida

Una solución de 2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il)]carboxamida (0,05g) en cloroformo (10 ml) se trató con ácido peracético del 36 al 40% en ácido acético (0,03ml) y se agitó durante 14 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó a vacío. Una purificación por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,018 g).

TLC R_{f} 0,38 (metanol al 10% en acetato de etilo).

pf 201 - 203ºC.

Ejemplo 9 4-metoxibenzoxazol-7-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il)]carboxamida

Una mezcla de ácido 4-metoxibenzoxazol-7-carboxílico (0,16 g), dimetilaminopiridina (catalítica), 4-aminofenol (0,17 g) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,17 g) en diclorometano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío, para proporcionar 4-metoxibenzoxazol-7-carboxilato de 4-nitrofenilo. Se disolvió 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,15g) en N,N-dimetil-formamida (5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (40 mg; dispersión al 60% en aceite), y la mezcla se agitó durante 1 h antes de la adición del éster 4-nitrofenílico (0,26 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Después de agitarse durante 60 h, la N,N-dimetilformamida se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (40ml) y agua (40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron sobre sílice y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con acetato al 50% en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (51 mg).

TLC R_{f} 0,19 (acetato de etilo al 50% en hexano).

pf 193 - 194,5ºC.

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar.

Ejemplo 10 7-metoxi-3-(4-metoxibencil)-2-trifluorometil-bencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il)]carboxamida

Se preparó a partir de ácido 7-metoxi-3-(4-metoxibencil)-2-trifluorometil-bencimidazol-4-carboxílico, para proporcionar el compuesto del título (140 mg) en forma de un sólido de color blanco.

TLC R_{f} 0,35 (acetato de etilo al 50% en hexano).

pf 184,5 - 186ºC.

Ejemplo 11 2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-4-metoxibenzoxazol-7-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il)]carboxilato

Se preparó a partir de 2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-4-metoxibenzoxazol-7-carboxílico, para proporcionar el compuesto del título (58 mg) en forma de un sólido de color blanco.

TLC R_{f} 0,61 (acetato de etilo).

pf 155 - 157ºC.

Ejemplo 12 N-(3,5-dicloropirid-4-il)-7-metoxi-2-trifluorometilbencimidazol-4-carboxamida

Se agitó 7-metoxi-3-(4-metoxibencil)-2-trifluorometilbencimidazol-4-[N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)]carboxamida (50 mg) en ácido trifluoroacético (3 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. El exceso de ácido trifluoroacético se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y bicarbonato de sodio acuoso (25 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío, para proporcionar un sólido que se trituró con éter dietílico, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (19 mg).

TLC R_{f} 0,30 (acetato de etilo al 50% en hexano).

pf 300 - 301ºC.

Ejemplo 13 2-(1-hidroxiimino)etil-7-metoxi-3-metil-bencimidazol-4-[N-(3,5-dicloro-piridil)]carboxamida

Una mezcla de 2-acetil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]-carboxamida (0,60 g), hidrocloruro de hidroxilamina (1,05 g) y piridina (1,22 ml) en tolueno (40 ml) se calentó a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 21 h. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se trituró con agua y se separó por filtración. El precipitado se secó a vacío, para proporcionar el compuesto del título (0,57 g) en forma de un sólido de color pajizo.

p.f. 272 - 273ºC.

Espectro de masas [M+H] ^{+} observado.

Ejemplo 14 3-metil-2-(1-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)iminoetil)-7-metoxibencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]carboxamida

Se añadió hidruro de sodio (60%, 43 mg) a una solución de 2-(1-hidroxiimino)etil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropiridil)]carboxamida (200 mg) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después de 1 h, se añadieron 4-clorometil-2-metiltiazol (217 mg) y dimetilformamida (5 ml) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se sofocó mediante la adición de agua (25 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, (sulfato de magnesio), se filtraron y se evaporaron sobre gel de sílice. Una purificación por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (28 mg) en forma de un sólido de color blanco.

p.f. 220 - 221ºC.

Espectro de masas [M+H] ^{+} observado.

El siguiente compuesto se preparó de una manera similar.

Ejemplo 15 3-metil-2-[1-(3-dimetilaminopropiloxi)iminoetil]-7-metoxibencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamida

Se preparó utilizando 2-(1-hidroxiimino)etil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropiridil)carboxamida (330 mg) e hidrocloruro de cloruro de N,N-dimetilaminopropilo (383mg). Una purificación por cromatografía instantánea eluyendo con metanol al 20% en diclorometano proporcionó el compuesto del título (96 mg) en forma de un sólido de color blanquecino.

TLC R_{f} 0,25 (metanol al 20% en diclorometano).

p.f. 186 - 187ºC.

Procedimientos de ensayo

Los ensayos que se utilizaron para confirmar la actividad inhibitoria sobre fosfodiesterasa IV de los compuestos de fórmula (i) son procedimientos de ensayos estándar tal como se da a conocer por Schilling et al., Anal. Biochem. 216: 154 (1994), Thomson y Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8: 119 (1979) y Gristwood y Owen, Br. J. Pharmacol. 87: 91P (1986).

Los compuestos de fórmula (i) han presentado actividad a niveles compatibles con los que se cree que son útiles en el tratamiento de estados patológicos relacionados con fosfodiesterasa IV en dichos ensayos.

La capacidad de los compuestos de fórmula (i) para inhibir la producción de TNF en monocitos humanos se mide como sigue. Se preparan células mononucleares de sangre periférica a partir de sangre recién recogida mediante procedimientos estándar. Las células se disponen en placas en RPMI1640 + el 1% de suero de ternero fetal en presencia y en ausencia de inhibidores. Se añade LPS (100 ng/ml) y los cultivos se incuban durante 22 h a una temperatura de 37ºC en una atmósfera del 95% de aire/5% de CO_{2}. Los materiales sobrenadantes se ensayan para determinar TNF\alpha mediante ensayos ELISA utilizando equipos comercialmente disponibles.

La actividad in vivo en un modelo de eosinofilia de piel se determina utilizando los procedimientos descritos por Hellewell et al., Br. J. Pharmacol. 111: 811 (1994) y Br. J. Pharmacol. 110: 416 (1993). La actividad en un modelo de pulmón se mide utilizando los procedimientos descritos por Kallos y Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73: 77 (1984), y Sanjar et al., Br. J. Pharmacol. 99: 679 (1990).

Un modelo de pulmón adicional, que permite la medición de la inhibición de las respuestas asmáticas de las fases temprana y tardía y asimismo la inhibición de la hiper-reactividad de las vías respiratorias, se describe por Broadley et al., Pulmonary Pharmacol. 7: 311 (1994), J. Immunological Methods 190: 51 (1996) y British J. Pharmacol. 116: 2351 (1995). Los compuestos de la invención muestran actividad en este modelo.

Claims

1. Compuesto de fórmula general (i)

5

Q es O o S;

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y son cada uno COR_{6}, C(=NOR_{6})R_{13}, alquil-C(=NOR_{6})R_{13}, NR_{8} R_{9},

\hbox{CON(R _{6} ) _{2} }

, halógeno, CF_{3}, CN, CO_{2}H, CO_{2} R_{10}, R_{6}, CO-het en el que het es un anillo heterocíclico (tal como morfolina o piperidina) unido por medio de un átomo de N en el anillo y opcionalmente sustituido con uno o más R_{14}, o el grupo cíclico

6

R_{4} es H o alquilo;

cada R_{6} es independientemente H o un grupo seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido en cualquier posición con R_{7};

R_{8} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo o heterociclosulfonilo; R_{9} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, aralquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; o NR_{8} R_{9} es un anillo heterocíclico (tal como morfolina o piperidina) opcionalmente sustituido con R_{14};

R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y son cada uno H o R_{10};

R_{13} es R_{10} opcionalmente sustituido con uno o más R_{7};

R_{14} es alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y

R_{15} es alquilo, V es O o S, y n es de 2 a 4; con la condición de que cuando

X es N, Z es =CR_{1} - e Y es NR_{4};

X es N, Z es =CR_{1}-N= e Y es CR_{2}; o

X es NR_{4}, Z es -CR_{1} = e Y es N;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{3} es metoxi.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{4} es H.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{5} es 4-piridilo opcionalmente sustituido o 4-piridil-N-óxido opcionalmente sustituido.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es N.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} y R_{2} son independientemente COR_{6}, C(=NOR_{6})R_{13}, CF_{3}, CN, R_{6} o dicho grupo cíclico.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y son cada uno COR_{6}, C(=NOR_{6})R_{13}, alquil-C(=NOR_{6})R_{13}, NR_{8}R_{9}, CON(R_{13})_{2}, halógeno, CF_{3}, CN, CO_{2}H, CO_{2}R_{10} o R_{6}; y

R_{3} es OH, tioalquilo o alcoxi opcionalmente sustituido;

R_{5} es arilo o heteroalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, CO_{2}H, CO_{2}R_{10}, CONR_{11}R_{12}, COR_{10}, SO_{2}R_{10}, SO_{2}NR_{11}R_{12}, NR_{8}R_{9} y CN;

R_{7} no es alquilo; y

R_{8} y R_{9} son independientes.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que

Q es O;

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y son cada uno COR_{13}, C(=NOR_{10})R_{13}, CN, CO_{2}H, CO_{2}R_{10}, CONR_{11}R_{12} o R_{6};

R_{3} es alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

R_{6} es H o un grupo seleccionado de entre alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido en cualquier posición con R_{7};

R_{10} es alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; y

R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y son cada uno H o R_{10}.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que es

8-metoxiquinoxalin-5-[N-(2,6-dicloropirid-4-il)]carboxamida.

10. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre

2-trifluorometil-3-metil-7-metoxibencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]-carboxamida;

2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-[N-(4-piridil)]carboxamida; y

2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-N-(3,5-dicloropirid-4-il)]carboxamida.

\newpage

11. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre

7-metoxi-3-propil-2-trifluorometilbencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il)]-carboxamida,

2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]carboxamida,

2-etil-4-metoxibenzoxazol-7-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il-N-óxido)]carboxamida,

4-metoxibenzoxazol-7-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il)]carboxamida,

7-metoxi-3-(4-metoxibencil)-2-trifluorometilbencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il)]carboxamida,

2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-4-metoxibenzoxazol-7-[N-(3,5-dicloropiridin-4-il)]-carboxilato,

N-(3,5-dicloropirid-4-il)-7-metoxi-2-trifluorometilbencimidazol-4-carboxamida,

2-(1-hidroxiimino)etil-7-metoxi-3-metil-bencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropiridil)]-carboxamida,

3-metil-2-(1-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)iminoetil)-7-metoxibencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]carboxamida, y

3-metil-2-[1-(3-dimetilaminopropiloxi)iminoetil]-7-metoxibencimidazo-4-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]carboxamida.

12. Compuesto seleccionado de entre

2-acetil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-[N-(pirid-4-il)]carboxamida; y

2-acetil-7-metoxi-3-metilbencimidazol-4-[N-(3,5-dicloropirid-4-il)]carboxamida.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es quiral, en forma de un enantiómero del mismo.

14. Composición farmacéutica para utilización terapéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de un estado patológico que es susceptible de ser modulado por inhibición de fosfodiesterasaIV, o del Factor de Necrosis Tumoral, o que es una afección patológica asociada con una función de fosfodiesterasa IV, una acumulación de eosinófilos o una función del eosinófilo.

16. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado patológico consiste en una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmunitaria.

17. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado patológico se selecciona de entre asma, bronquitis crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, dermatitis atópica, rinitis alérgica, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, inflamación de las articulaciones, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, eccema atópico, accidente cerebrovascular, enfermedad por resorción ósea, esclerosis múltiple y enfermedad intestinal inflamatoria.

18. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado patológico se selecciona de entre urticaria, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, inflamación del ojo, respuestas alérgica en el ojo, granuloma eosinófilo, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, diabetes insípida, queratosis, senilidad cerebral, demencia multiinfartal, demencia senil, deterioro de la memoria asociado con la enfermedad de Parkinson, depresión, parada cardíaca, claudicación intermitente, espondilitis reumatoide, osteoartritis, sepsia, choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram-negativa, síndrome de choque tóxico, paludismo cerebral, silicosis, sarcoidosis pulmonar, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazo alográfico, fiebre o mialgia relacionada con una infección, paludismo, VIH, SIDA, ARC, caquexia, formación de queloides, formación de tejido cicatrizal, piresis, lupus sistémico eritematoso, diabetes mellitus de tipo 1, enfermedad de Bechet, nefritis púrpura anafilactoide, glomerulonefritis crónica, leucemia, disquinesia tardía, infección por levaduras u hongos, afecciones que requieren protección gástrica, y enfermedad inflamatoria neurogénica asociada con irritación y dolor.

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19. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado patológico es el asma.

20. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado patológico es la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, la bronquitis crónica o la enfermedad inflamatoria pulmonar crónica.