DE69911235T2 - Neuartige ester abgeleitet von substituierten phenyl-cyclohexyl-verbindungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ester, die von aus Tramadol hergeleiteten substituierten Phenyl-Cyclohexyl-Verbindungen abgeleitet sind. Die erzielten Verbindungen weisen eine große analgetische Wirksamkeit, eine geringere Toxizität und eine längere Wirkzeit als Tramadol auf.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Behandlung von Schmerz ist auf dem Gebiet der Medizin von großer Bedeutung. Die pharmakologischen Wirkstoffe, die gegenwärtig zur Behandlung von Schmerz verwendet werden, können einfach in zwei große Gruppen eingeteilt werden: Opioid-Verbindungen und nicht-steroidale antiinflammatorische Mittel (non-steroidal anti-inflammatories = NSAIs). Die NSAIs sind lediglich im Falle von leichtem oder mittelschwerem Schmerz von Nutzen; schwerer Schmerz wurde traditionell mit Opiaten bzw. Opioid-Verbindungen behandelt. Jedoch weisen diese Opioid-Verbindungen mehrere unerwünschte Wirkungen auf, wie beispielsweise Verstopfung, Atemdepression, Toleranzbildung und Suchtgefahr.
  • US-Patent Nr. 3 652 589 beschreibt einen Typ analgetischer Verbindungen mit einer Struktur substituierter Cycloalkanolphenolether mit einer basischen Amino-Gruppe im Cycloalkylring. Unter diesen wird die (1R, 2R oder 1S, 2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol-Verbindung, die im allgemeinen als Tramadol bekannt ist, speziell erwähnt und in diesem Patent speziell beansprucht.
  • Figure 00020001
    Tramadol
  • Eine Reihe von Produkten, die vom obigen abgeleitet sind, bei denen die Dehydratisierung im Cycloalkanol-Ring zusammen mit der Demethylierung des Methoxyl in der 3-Position des Phenylrings auftrat, mit folgender Struktur:
    Figure 00020002
    wurde im niederländischen Patent NL 661 10 022 beschrieben.
  • Dieses Patent beschreibt ebenfalls Produkte, die von solchen des US-Patents abgeleitet sind, bei denen die Methoxyl-Gruppe in der 3-Position des Phenylrings demethyliert wurde. D. h., Produkte folgender Struktur:
  • Figure 00030001
  • O-demethyltramadol ist in solchen Produkten enthalten, die im Patent NL 661 10 022 beschrieben sind, wobei das Produkt als eines der Metabolisierungsprodukte von Tramadol beschrieben wurde (von W. Lintz et al. Arzneim. Forsch (Drug Res) 31(II): 1932–43 (1981)). Die analgetische Wirksamkeit von Tramadol wird seinem (+) Isomer zugeschrieben (Lars Poulsen et al. Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636–644). Es existieren jedoch keine Daten bzgl. der klinischen Verwendung des O-demethyltramadol-Metaboliten.
  • Kürzlich wurden im Patent EP 753 506 neue Derivate von Tramadol beschrieben, die Odemethyl-substituiert, an Position 1 halogeniert und/oder 3-Cyclohexyl substituiert sind.
  • Tramadol weist eine Opioid-Agonisten-Wirkung auf. Jedoch zeigt die klinische Erfahrung mit Tramadol, dass es trotzdem einige der Nebenwirkungen nicht zeigt, die für Opioid-Agonisten typisch sind, wie beispielsweise Atemdepression (W. Vogel et al. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 1983 (1978)), Verstopfung (I. Arend et al. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 199 (1978), Toleranz (L. Flohe et al., Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 213 (1978)) und Mißbrauchsmöglichkeit (T. Yenagila et al. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 158 (1978)). Es wurden einige für Tramadol spezifische Nebenwirkungen gefunden, die verursacht werden, wenn es intravenös (i. v.) und rasch injiziert wird, wie beispielsweise Hitzewallungen und Schwitzen.
  • Weitere der mit Tramadol verbundenen Nachteile sind eine kurze Wirkdauer (T. Matthiesen, T. Wohrmann, T. P. Coogan, H. Uragg, „The experimental toxicology of tamadol: an overview", Toxicology Letters 95, 63–71, (1998)).
  • Das Patent US-A-5 733 936 offenbart einige Ester von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexan in der allgemeinen Formel des Abschnitts Beschreibung mit einer analgetischen Aktivität und einer geringen Toxizität.
  • Die Aufgabe des Patents US-A-5 733 936 besteht darin, Ester, Phosphonate, Ether, Phenole, Karbonate, Karbamate etc. aus Derivaten von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexan zu gewinnen, wobei diese Derivate in der 5-Position von Cyclohexyl substituiert sein können (gemäß der Bedeutung von R2 und R3 in den Ansprüchen, ebenso wie von ihren dehydroxylierten, chlorierten, fluorierten Analog-Verbindungen).
  • Darüber hinaus betrifft, obwohl das Patent US-A-5 733 936 einige Ester von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexan offenbart, keines der Beispiele von US A-5 733 936 einen Ester von O-demethyltramadol. Eines dieser Beispiele schließt Verbindungen ein, die das tertiäre OH aufweisen, das für O-demethyltramadol charakteristisch ist. Insbesondere offenbart Beispiel 13, das der Anmeldung am nächsten ist, einen Ester eines Analogs von Odemethyltramadol mit Acetylsalicylsäure und nicht einen Ester von O-demethyltramadol. Deswegen offenbart das Patent US-A-5 733 936 keinen Ester von O-demethyltramadol mit der charakteristischen Hydroxyl-Gruppe in der 1-Position. Das Patent US-A-5 733 936 offenbart keine Arbeitsbeispiele für einen Ester von O-demethyltramadol. Den drei anderen beispielhaft aufgeführten Estern (Beispiele 14, 15, 16) fehlt ebenfalls die tertiäre Hydroxyl-Gruppe.
  • Deswegen konnten Stabilitäts-, Wirksamkeits- und Nebenwirkungsdaten nicht vorhergesehen noch nahegelegt worden sein. Gemäß der vorliegenden Anmeldung wird ein überraschender Effekt mit den Verbindungen der Formel I erzielt.
  • Auf Grundlage des obigen Hintergrunds der Erfindung sind Verbindungen mit einer analgetischen Aktivität, die derjenigen von Tramadol ähnlich oder höher als diese ist und die eine geringere Toxizität und eine längere Wirkdauer aufweisen, nach wie vor von Interesse.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Ester von O-demethyltramadol oder dessen 1,2-dehydratisiertem bzw. dehydriertem Derivat.
  • Die analgetische Aktivität dieser Verbindungen hat sich höher als diejenige von Tramadol herausgestellt, mit einer geringeren Toxizität und einer längeren Wirkdauer, wenn sie oral verabreicht wird (siehe 1).
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt insbesondere und beansprucht solche Produkte der allgemeinen Formel (I), deren Salze und optische Isomere ebenso wie das Verfahren diese zu gewinnen.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung werden durch die nachfolgende allgemeine Formel (I) repräsentiert:
    Figure 00050001
    die die Möglichkeit asymmetrischer Kohlenstoffatome zeigt, wobei R1 folgendes ist:
    Figure 00060001
    R2: OH ist;
    R3: H ist;
    oder R2 und R3 zusammen eine Doppelbindung bilden;
    R8OH, -O-CO-N(CH3)2 oder NH-R11 ist;
    R11: Phenyl; Phenyl, das wahlweise durch ein oder mehrere der nachfolgenden Substituenten substituiert ist: Cl, Br, I, NO2, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, OH oder NH2;
    wenn R1 B ist, ist R8 vorzugsweise OH oder -O-CO-N(CH3)2.
  • Insbesondere ist, wenn B R1 ist, das Produkt folgendes:
    • – 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl-2-hydroxybenzoat
    • – 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenyl-2-hydroxybenzoat
    • – 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)
    • –phenyl-2-dimethylcarbamoyloxybenzoat
    • – 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-cyclohex-1-enyl)-phenyl-2-dimethylcarbamoyloxybenzoat.
  • Beschreibung der Verfahren
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung können durch ein allgemeines Verfahren gewonnen werden, das durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der entsprechenden Säure oder Säurederivat der allgemeinen Formel (III) charakterisiert ist.
    Figure 00070001
    wobei R1, R2, R3 die oben definierte Bedeutung aufweisen, und
    X OH, Halogen, R15,
    Figure 00070002
    O-R14 oder -CO- ist
    R14 = C1-6 Alkyl, Phenyl, optional substituiertes Phenyl, und
    R15 = Alkyl, ein Phenyl-Ring, der optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist oder ein heterozyklischer Ring, der optional durch ein oder mehrere Substituenten substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist X OH oder Halogen.
  • Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran etc. in einem Temperaturbereich von –20° bis 120°C, vorzugsweise einem Bereich von 0–35°C und vorzugsweise in Gegenwart eines die Kondensation fördernden Mittels wie beispielsweise Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid etc. durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (II) werden gemäß der in der Literatur offenbarten Verfahren gewonnen (NL 6610022 oder Flick et al. Arneim. Forsch/Drug Res. (1978), 28 (I), 107–113).
  • Beschreibung der pharmakologischen Prozesse
  • Analgetische Wirksamkeitstests
  • Die pharmakologische Wirksamkeit bzw. Aktivität der Produkte der vorliegenden Erfindung wurde in vivo in mehreren experimentellen Modellen getestet, von denen bekannt ist, dass sie den Schmerz bei Tieren evaluieren.
  • a) Heissplatten-Verfahren
  • Das wie von Eddy N. B. und Leimbach D. (J. Pharm. Exp. Ther. 107: 385–393, 1953) beschriebene Verfahren wurde verwendet. Die analgetische Wirkung der Produkte wurde durch Untersuchen des Verhaltens der Tiere auf einer heißen Oberfläche bei 55°C ± 1°C evaluiert.
  • Männliche Swiss-Mäuse mit einem Gewicht von 20–25 g wurden verwendet. Die Verbindungen die getestet wurden, wurden oral oder intraperitoneal 1 Stunde oder 30 Minuten vor Beginn des Testes jeweils verabreicht.
  • Der Prozess bestand aus der Anordnung der Tiere auf der Platte und aus dem Halten von diesen in einem Plexiglaszylinder, der 25 cm hoch und 21 cm hoch war. Die Zeit die benötigt wurde, bis die Tiere von der heißen Oberfläche hochsprangen, wurde bestimmt. Die Tiere wurden vor Beginn des Testes so ausgewählt, dass solche, die länger als 10 Sekunden zum Springen brauchten, nicht in die Gruppe eingeschlossen wurden, die eine Behandlung empfangen würden.
  • 30 Minuten nach Verabreichung des zu testenden Produktes wurde der Test wiederholt und die maximale Zeit, die benötigt wurde, damit die Tiere sprangen, wurde aufgezeichnet. Solche Tiere, die nach 60 Sekunden nicht sprangen, wurden von der Platte entfernt, um irgendwelche Verletzungen zu vermeiden und wurden als 100% Schutz aufgezeichnet.
  • Die Ergebnisse sind als % der Sprungzeitzunahme ausgedrückt, die wie folgt berechnet wurden:
  • Figure 00090001
  • Um die Dauer der analgetischen Wirkung der oral verabreichten Produkte zu bestimmen, wurde die analgetische Wirkung auf der heißen Platte 1, 3, 6, 8 und 24 Stunden nach Verabreichung des Produktes ebenso wie bei der Kontrollgruppe evaluiert, die lediglich eine Behandlung mit dem Trägerstoff erhielt. Die Basis-Reaktionen wurden bei 30 und 5 Minuten vor Verabreichung der Produkte evaluiert.
  • b) Bestimmung der DL50 der Produkte
  • (EUDRA/S/87/011, Single Dose Toxicity, Europäische Richtlinie 75/318/EEC) (ICH S4, Toxicity Studies, single dose and repeated dose, CPMP Band III, Februar 87, Single dose toxicity).
  • Männliche Swiss-Mäuse derselben Gruppe, die 20–25 g wogen, wurden verwendet um die akute Toxizität der Produkte einzuschätzen.
  • Vor Verabreichung der Produkte ließ man die Tiere 12 Stunden ohne Einnahme von Nahrungsmittel, jedoch mit freiem Zugang zu Wasser, fasten. Mehrere Untergruppen von 10 Tieren wurden zufallsbedingt ausgewählt und diesen wurden zunehmende Dosen des Produktes in einfacher bzw. in einer einzelnen Verabreichung oral verabreicht, wonach sie für eine Zeitspanne von 14 Tagen mit freiem Zugang zu Wasser und Nahrungsmitteln unter Beobachtung verblieben. Zuletzt wurde die Anzahl toter Tiere in jeder Sub-Gruppe quantifiziert und der Wert der DL50 wurde berechnet (1–2).
  • Beschreibung der Figur
  • 1 zeigt die analgetische Wirkung des Heissplatten-Testes bei Mäusen bzgl. der Zeit, ausgedrückt als Prozent der zugenommenen Reaktionszeit bzgl. der Zeit (in Stunden), die seit der Verabreichung des Produktes verstrich. Sie ist in grau für Tramadol, gestreift für die Verbindung (I) von Beispiel 1 dargestellt.
  • Experimenteller Teil 1.1. Synthesebeispiele Beispiel 1 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl (RR-SS)-2-hydroxybenzoat
    Figure 00100001
  • Einer Lösung von 7,3 g (29,3 mmol) (RR-SS)-3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)-phenol und 2,6 g (32,5 mmol) Pyridin in 50 ml CH2Cl2 wurde eine 5,8 g (29,3 mmol) Lösung von Acetylsalicyloylchlorid in 50 ml CH2Cl2 tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde für 10 Stunden bei 0°C gehalten, 100 ml Methanol und 100 ml HCl 1 N wurden zugesetzt und es wurde für 4 Tage bei 25°C gehalten. Nach Abdampfen des Methanols und Alkalisieren auf einen pH von 8,5 mit Na2CO3 wurde es mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und abgedampft und der Rückstand wurde durch Silikagel-Chromatographie durch Eluieren mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH 1000 : 30 : 3 aufgereinigt, so dass sich 1,7 g (16%) der Titelverbindung als gelbes Öl ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20–2,25 (m, 16H) einschließlich 2,11 (s, 6H); 2,45 (dd, 1H); 6,90–7,15 (m, 3H); 7,30–7,48 (m, 3H); 7,48–7,62 (m, 1H): 8,08 (dd, 1H); 10,55 (s, 1H, Austausch mit D2O)
  • Beispiel 2 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenyl 2-hydroxybenzoat
    Figure 00110001
  • Ausgehend von 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenol und folgend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung als gelbes Öl erzielt.
    1H-NMR (CDCl3): 1,60–1,80 (m, 4H), 2,10 (s, 6H); 2,15–2,35 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 6,90–7,10 (m, 5H); 7,40 (t, 1H): 7,55 (t, 1H); 8,10 (d, 1H); 10,50 (sa, 1H, Austausch durch D2O)
  • Beispiel 3 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl-(RR-SS)-2-dimethylcarbamoyloxy-benzoat
    Figure 00120001
  • Einer Lösung von 1,82 g (8,0 nmol) von 2-Dimethylcarbamoyloxybenzoylchlorid in 25 ml CH2Cl2 wurde tropfenweise eine Lösung von 1,9 g (7,7 nmol) von (RR-SS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)-phenol und 0,73 g (9,2 nmol) Pyridin in 50 ml CH2Cl2 zugesetzt. Das Gemisch wurde für 10 Stunden bei 0°C gehalten und über gefrorenes Wasser gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel durch Eluieren mit CH2Cl2/Aceton 80 : 20 chromatographiert. 570 mg (48%) der Titelverbindung wurden als oranges Öl gewonnen.
    1H-NMR (CDCl3): 1,30–1,90 (m, 9H), 2,05 (m, 1H); 2,10 (s, 6H); 2,45 (dd, 1H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s, 3H): 7,00–7,10 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30–7,40 (m, 4H); 7,60 (t, 1H); 8,15 (d, 1H).
  • Beispiel 4 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenyl 2-dimethylcarbamoyloxy-benzoat
    Figure 00120002
  • Ausgehend von 925 mg (4,0 mmol) 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenol und folgend dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurden 190 mg (32%) der Titelverbindung als gelbes Öl gewonnen.
    1H-NMR (CDCl3): 1,70 (m, 4H), 2,07 (s, 6H); 2,10–2,30 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,10 (s, 2H): 6,90 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30–7,45 (m, 2H); 7,65 (t, 1H); 8,20 (d, 1H).
  • Beispiele für pharmakologische Ergebnisse
  • Tabelle 1 nachstehend zeigt die Ergebnisse der pharmakologischen Wirksamkeit mehrerer Beispiele des erfindungsgemäßen Produktes ebenso wie von Tramadol. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der erhöhten Reaktionszeit auf dem Heissplatten-Test ausgedrückt.
  • Tabelle 2 zeigt die akuten Toxizitätszahlen für Tramadol und von Beispielen des erfindungsgemäßen Produktes, wobei die geringere Toxizität des letzteren zu beobachten ist.
  • Analgetische Aktivität des Produktes bei Mäusen auf der heißen Platte Tabelle 1
    Figure 00130001
  • Tabelle 2
    Figure 00140001

Claims (8)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00150001
    wobei R1 bedeutet:
    Figure 00150002
    R2 ist: OH; R3 ist : H oder R2 und R3 zusammen eine Zweifachbindung bilden; R8 ist : OH, -O-CO-N(CH3)2 oder NH-R11; R11 ist: Phenyl; ein wahlweise durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiertes Phenyl: Cl, Br, I, NO2, C1-C6-Alkyl , C2-C6-Alkenyl , OH oder NH2.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R8 OH oder -O-CO-N(CH3)2 ist .
  3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist: 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl-2-hydroxybenzoat; 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenyl-2-hydroxybenzoat; 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl-2-dimethylcarbamoyloxybenzoat; 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenyl-2-dimethylcarbamoyloxybenzoat.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird:
    Figure 00160001
    wobei: R2 = OH R3 = H oder R2 und R3 zusammen eine Zweifachbindung bilden; X = OH, Halogen, O-R14 oder -CO-R15,
    Figure 00170001
    R14 = C1/6-Alkyl, Phenyl, wahlweise ein substituiertes Phenyl, und R15 = Alkyl, ein Phenylring, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten oder ein heterozyklischer Ring, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten; R1:
    Figure 00170002
    wobei R8 bedeutet : OH, -O-CO-N(CH3)2 oder NH-R11; R11 bedeutet: Phenyl, Phenyl, das wahlweise mit 1 oder mehreren der folgenden Substituenten substituiert ist: Cl, Br, I, NO2, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, OH oder NH2; in einem inerten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von –20° bis 120°C in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsunterstützenden Mittels.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Lösungsmittel Dichlormethan oder Tetrahydrofuran ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Kondensations-unterstützende Mittel Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Temperaturbereich von 0° bis 35°C reicht.
  8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
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