Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxyphenoxy-2-oxy-propyl-carbaminsäureestern
Die Erfindung bezieht sich auf ein Ver- fahren zur Herstellung von 3- (o-Alkoxy- phenoxy)-2-oxy-propyl-carbaminsäureestern, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 3- (o-Alkoxy-phenoxy)-1,2-propandiol mit Phosgen unter Zusatz einer organischen Stickstoffbase umgesetzt, der so erhaltene Chlorkohlensäureester mit Ammoniak oder einem Amin zur Reaktion gebracht und der gebildete Carbaminsäureester aus dem Reak tionsgemisch abgetrennt wird.
Bei Verwendung von Aminen werden die N-substituierten Verbindungen erhalten.
Die nach dem Verfahren erhältlichen Verbindungen sind mit den bekannten therapeu- tisch wirksamen Verbindungen 3-o-Toloxy- 1, 2-propandiol (Mephenesin), 3- (o-Methoxy- phenoxy)-1,2-propandiol (Glycerylguajacolat) und 3-o-Toloxy-2-oxy-propyl-carbamat (Tolseram ; vgl. die amerikanische Patentschrift Nr. 2609386) verwandt.
Diese Verbindungen bewirken in gewissen Fällen eine Muskellockerung, wobei die Wir- kung zentral, mit leichter myoneuraler Depression, ist. Die Depressionsstellen scheinen im Gehirnstamm in der Höhe des Sehhügels und darunter im Rüekenmarkstrang zu liegen.
Eine derartige Wirkung zeigt sich in einer Seliwäclie und Erschlaffung des Skel. ettmuskels. Die komplementären sedativen Wirkun- gen dieser Verbindungen sowie die Wirkung der Muskellockerung sind nur von zeitweiliger Dauer, bei Mephenesin, zum Beispiel von einer Dauer von einer Stunde, nach der Verabrei chung. Man fand, dass die kurze Wirkungs- zeit dieser Mittel auf der raschen oxydativen Einwirkung auf die in diesen Verbindungen im allgemeinen vorhandene endständige Hydroxylgruppe beruht.
Es ist zum Beispiel bekannt, dass Mephenesin durch Umwandlung in ein unwirksames Umwandlungsprodukt rasch desoxydiert wird und dass grosse Men- gen der so gebildeten (o-Toloxy)-milchsäure nach der Verabreichung des Mittels ausgeschieden werden. Diese Verbindungen haben eine beschränkte Löslichkeit und können in gewissen Fällen Hämolyse oder Hämaturie verurschen.
Gegenüber diesen bekannten Stoffen zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen eine ver längerte Muskelrelaxierwirkung, was auf die Blockierung der endständigen Hydroxyl- gruppe und auf die Aufnahme einer Alkoxy- gruppe in den aromatischen Ringteil zurückzuführen sein dürfte. Sie zeigen ferner eine verminderte hämolytisehe Wirkung. linter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist besonders der 3- (o-Methoxy- phenoxy)-2-hydroxy-propylcarbaminsäure- ester zu nennen.
Pharmakologische Versuche zeigen, dass diese Verbindungen besonders als Antikonvul- sivmittel bei Elektroschock-und Metrazol- sehocktherapie gut verwendbar sind.
Zur Herstellung geht man von bekannten Ausgangsstoffen, nämlich den alkoxysubstitu- ierten Phenoxy-1, 2-propandiolen aus. Diese können wie folgt dargestellt werden :
3- (o-Methoxy-phenoxy)-1,2-propandiol wird zum Beispiel in bequemer Weise durch Erhitzen des Natrium-oder Kaliumsalzes von Guajacol (o-Methoxy-phenol) mit Glycerol monochlorhydrin in einem nichtwässerigen Lösungsmittel dargestellt, wobei Natrumoder Kaliumchlorid und 3- (o-Methoxy-phen- oxy)-1, 2-propandiol gebildet werden.
Das Salz kann leicht durch Filtration abgetrennt werden, das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, und der sirupartige R2ckstand wird bei niederem Druck fraktio- niert. Das Produkt kann weiters durch Rekristallisation aus Wasser, Kohlenstofftetra- chlorid oder Toluol gereinigt werden. Der rein weisse kristalline Stoff sehmilzt bei 78 bis 79"C.
Diese Ausgangsverbindungen werden am besten mit äquimolaren Mengen Phosgen in organisehen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Benzol, zur Reaktion gebreacht, wobei die entsprechenden Chlorkohlensäureester entstehen. Diese erste Reaktionsphase wird unter Zusatz vorzugsweise einer äquimolaren Menge eines organischen Amins, wie zum Beispiel Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt.
Dann kann der entstandene Chlorkohlensäure- ester mitAmmoniak, Ammoniumhydroxydoder Aminen umgesetzt werden. Die Carbamin- säureester erhält man gewöhnlich in roher Form als Niederschlag. Diese Rohprodukte können, zum Beispiel durch Rekristallisation, weiter gereinigt werden. Es konnten durchwegs Ausbeuten bis zu 66% der theoretischen Menge erzielt werden.
Brispicl 1
Einer in einem 5-Liter-Kolben mit Rundboden und drei Ansätzen befindlichen Sus- pension von 198, 2 g (1, 0 Mol) 3-(o-Methoxy- phenoxy)-1,2-propandiol in 1000 cms troeke- nem Benzol wurde tropfenweise, innerhalb von 30 Minute, eine Lösung von 98, 9 g (1, 0 Mol) Phosgen in 400 cm3 kaltem, troekenem Benzol zugesetzt. Der Kolben war mit einem Thermometer, einem Tropftriehter und einem Schraubenrührer ausgestattet. Die Mischung wurde bei 30 C so lange gerührt, bis der Fest- stoff aufgelöst war. Hierzu wurden etwa drei Stunden benötigt.
Dann wurde noch 30 Minuten lang weiter gerührt. Dann wur (le tropfenweise 79, 1 g (1, 0 Mol) trockenes Pi-ridin zugegeben, wobei durch Kühlung die Tem- peratur unterhalb 30 C gehalten wurde. Nach Zusatz des Pyridins wurde das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt.
Es wurde daIm auf 7"C abgekühlt, zwei- mal mit je 500 cm3 Eiswasser extrahiert, um das Pyridinhydroehlorid zu entfernen. Die so erhaltene benzolische Losung von 3- (o- Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propyl-chlorkohlensäureester wurde zu 500 em3 kaltem, konzen- trierten Ammoniumhydroxyd zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50 C sechs Stunden lang kräftig gerührt, und dann wurde der rohe, weisse Niedersehlag von 3- (o-methoxy-phen oxy)-2-oxy-propyl-earbaminsäureester abfil- triert,
in 1500 cm3 heissem Benzol aufgelöst und durch Destillation mit Benzol von den letzten Spuren von Wasser befreit, mit Aktiv- kohle entfärbt und heiss filtriert. Beim Ab kühlen kristallisierten 160 g kristalle in Form von weissen, zwischen 88 und 90 C schmelzenden Nadeln aus. Dureli Rekristallisation erhielt man ein weisses kristallines Pulver, welches zwischen 92 und 94 C schmolz und welches als 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propyl-carbaminsä. ureester identifiziert wurde.
Analyse : berechnet für C11H15NO5: 54,75% C : 6, 27% H ; 5. 81% N; gefunden : 54, 69% C ; 6,23% H; 5,86% N.
Das asso hergestellte 3-(o-Methoxy-phenoxy)2-oxy-propyl-carbamat ist ein weisses, kristallines, geruchloses Pulver von bitterem Ge schmack, welches in heissem Wasser ziemlich und in Alkohol gleichfalls löslieh ist. Es wurde eine Löslichkeit von 100 mgl5 cm3 Wasser von 20 C festgestellt.
Auf ählnliche Weise können auell die N suhstituierten Carbaminsäureester gewonnen werden. Der Stickstoff kann mono-oder disubstituiert sein, und zwar vorzugsweise durch Alkylradikale. Die N, N-Dimethyl-Verbindun- gen. zum Beispiel der N, N-Dimethyl-3- (o metlioYy-phenoxv)-2-oxy-propyl-carbamin- säureester, welche von besonderem Interesse sind, können gemäss dem folgenden Beispiel 2 hergestellt werden, wobei zur Darstellung des 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propyl-chlorkohiensäureesters entsprechend Beispiel 1 verfahren werden kann.
Beispiel 2
Es wurde eine Lösung von 3-(o-3lethoxy- chlorliohlensaureester in Benzol zu 500 em3 einer kalten, wässerigen Lösung von 270 g (6, 0 Mole) Dimethylamin in einem mit drei Ansätzen versehenen 5-Liter Kolben mit rundem Boden, weleher in einem Eisbad eingebettet war, zugegeben.
Dann wurde gerührt, sechs Stunden lang gekühlt, die Benzolsehiclit abgetrennt und das Benzol durch fraktionierte Destillation im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl fraktioniert, wobei 232 g (0, 8215 Mol, 82, 5 /o) eines klaren, strohfarbigen, zwischen 172 und 178 C bei 0, 1 mm siedenden Öls erhalten wurden, welches als N,N-Dimethyl-3-(o-methoxy-phen oxy)-2-oxy-propyl-carbaminsäureester identi fiziert wurde.
Analyse : berechnet für C13H19NO% : 5, 21% N ; gefunden : 5, 10% N.
Die so hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen kristalline, hellfarbige Feststoffe mit gut ausgeprägten Schmelzpunkten oder strohfarbene Öle. Ihre Lösliehkeiten sind durchwegs höher als die Löslichkeiten der Mephenesin-Verbindungen.
In therapeutischer Hinsicht sind diese Verbindungen durch eine im Vergleich zu den Heilmitteln der Mephenesin-Gruppe und der Glycerylguajacolat-Gruppe wesentlich längere Dauer ihrer Wirksamkeit gekennzeichnet.
Dies wurde anhand von Tierversuchen und durch chemische Bestimmung ihrer Konzentrationen im menschlichen Blut festgestellt.
Die Überlegenheit dieser Verbindungen kann man der Tatsache zusehreiben, dass sowohl die in Ort. hostellung im Phenoxyrest substituierte Alkoxygruppe, als auch die Carbamatgruppe im selben Molekül vereint sind.
Der Carbamylrest verzögert wahrscheinlich die metabolische oxydative Inaktivierung dieser Verbindungen im menschlichen Körper.
Die Verbindungen zeigen eine ausgesprochene Anti-Elektroschock- und Antikonvulsivwirkung. Tierversuche zeigten zum Beispiel, dass der 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propyl- carbaminsäureester eine lang anhaltende Depression der die tonischen Streckmuskel zuckungen vermittelnden Wege verursacht, wenn Elektroschockreizmittel auf das Gehirn angewandt werden, und dass er eine wesentlich wirksamere und länger anhaltende Anti Elektroschock-Wirkung hat als Mephenesin oder Mephenesincarbamat. Ausserdem zeigt er eine lang anhaltende Anti-Strychnin-Wir kung, welche der Wirkung der Verbindungen der Mephenesin-und der Glycerylguajacolatgruppe überlegen ist.
Blutspiegelstudien an Tieren sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Anwendung zeigen eine gegenüber den Verbindungen der Glycerylguajacolatgruppe höhere Retention. Es war zum Beispiel der Blutspiegel des 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propyl-carb aminsäureesters durch eine Zeitspanne von einer bis sieben Stunden nach der Verabrei chung höher als bei Glycerylguajacolat, wobei die erhöhte Retention in der zweiten Stunde besonders deutlich-war. Ausserdem wurde gefunden, dass diese Verbindung vom Organismus von Hunden, an welche grosse Dosen verabreicht wurden, gut absorbiert wird und langsamer aus dem Organismus versehwinclet als Mephenesin oder Meplienesinearbamat.
Die hämolytische Wirkung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen wurde mit der Wirkung von Mephenesinverbindungen und von Verbindun- gen der Glycerylguajacolatgruppe sowohl bei Studien an tierischem als auch an menschlichem Bliit verglichen. Es wurden dabei Berechnungen der prozentualen Hämolyse angestellt ; im Vergleich mit den Mephenesiu- mitteln ergab sich dabei eine wesentlich go- ringere hämolytische Wirkung. Die hämoly- tische Wirkung war nur etwas höher als bei den Mitteln der Glycerylguajacolatgruppe.
Ausser ihren anticonvulsiven Eigenschaf- ten weisen die neuartigen Verbindungen eine ausgesprochen erschlaffende, curareähnliche Lähmungswirkung auf. Dabei wurde bei einem wirksamen Dosierungsspiegel beim 2-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propyl-carbaminsäureester ein grösserer Sicherheitsspielraum beobachtet als bei Curaremitteln.
Diese Verbindungen weisen aueh eine der Mephenesinwirkung ähnliehe Depressionswir- kung auf. Weiters ergaben Tierversuehe, dass der 3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-oxy-propyl-carb aminsäureester eine selektive Depressionswirkung auf multineuronale Reflexe besitzt und dass diese Hemmung der multisynaptischen Reflexe langsamer eintritt und länger anhält, als dies bei Mephenesin der Fall ist.
Die Verbindungen sind wirksame Gegen- mittel gegen Pentylentetrazol (Metrazol). Bei Mäusen und Ratten wurde eine vollständige Schutzwirkung gegen ansonst tödliche Dosen von Pentylentetrazol festgestellt. Bei Tierversuchen wurde zum Beispiel gefunden, dass die 3- (o-methoxy-phenoxy)-2-oxy-propyl-carb aminsäureester eine Gegenwirkung gegen Pentylentetrazol aufweisen, die die Wirkung von Mephenesin, Glycerylguajacolat, und Mephene- sincarbamat übertrifft.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfali- ren erhältliehen Verbindungen können in denselben Formen verabreicht werden, wie 3-o Toloxy-1, 2-propandiol, das heisst in Kapseln, Tabletten und Lösungen und sie können auch in Form von Konzentraten hergestellt werdne.
Weiters kömnen sie in derselben Art und in im wesentlichen gleichen Dosen verabreicht werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfah- ren erhältliehen Verbindungen können natürlich aueh in Form anderer pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht werden, welche geeignet sind, ihre verschiedenen Eigenschaften, wie zum Beispiel ihre Lislichkiet, in orteilhafter Weise auszunützen.