KR20160129112A - 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물 - Google Patents

중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20160129112A
KR20160129112A KR1020167030471A KR20167030471A KR20160129112A KR 20160129112 A KR20160129112 A KR 20160129112A KR 1020167030471 A KR1020167030471 A KR 1020167030471A KR 20167030471 A KR20167030471 A KR 20167030471A KR 20160129112 A KR20160129112 A KR 20160129112A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cns
active compound
solution
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020167030471A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101922949B1 (ko
Inventor
아미르 피샨
마누엘 에프. 배런드린
Original Assignee
오림드 파마, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오림드 파마, 인코포레이티드 filed Critical 오림드 파마, 인코포레이티드
Publication of KR20160129112A publication Critical patent/KR20160129112A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101922949B1 publication Critical patent/KR101922949B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항경련성 활성을 나타내는 일련의 신규 화합물에 관한 것이다. 상기 약물학적 활성 화합물들은 다른 중추 신경계 (“CNS”) 질환 및 질병, 예컨대 불안감, 우울증, 불면증, 편두통, 정신 분열증, 파킨슨병, 경련성 마비, 알쯔하이머병 및 양극성 장애를 치료하는데 사용할 수도 있다. 또한 이러한 화합물들은 만성적 또는 신경병성 통증의 치료를 위한 진통제로서 이용할 수도 있으며, 뇌졸증, 알쯔하이머병이나 헌팅턴병과 같은 만성적 신경퇴행성 질환 및/또는 외상성 뇌 및/또는 척수 손상의 치료에 유용한 신경보호제로 이용할 수도 있다. 또한 이러한 화합물은 간질 중첩증 및/또는 화학적 대응에 유용할 수 있다.

Description

중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물{Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders}
본 출원은 “중추신경계 질환 및 질병을 치료하는데 유효한 신규의 화합물”이라는 발명의 명칭으로 2008년 3월 19일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/037,987의 내용을 주장하며, 여기에 이의 전문을 참고문헌으로 인용한다.
본 발명은 실험용 동물 중추 신경계(CNS)에서 활성을 나타내는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 현재 이용 가능한 CNS 치료제와 비교하여 유사하거나 또는 증가된 생물학적 활성(즉 효능)을 나타내면서 증가/개선된 독성학적 안전성(즉 감소된 독성), 증가/개선된 대사적 안정성, 긴 반감기 및/또는 뛰어난 부수 작용 효과를 나타내는 항경련 활성을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
간질(epilepsy), 발작(stroke), 양극성 정동 장애(bipolar affective disorder), 편두통(migrain headaches), 불안감(anxiety), 우울증(depression), 불면증(insomnia), 정신 분열증(schizophrenia), 만성 또는 신경병증성 환자의 통증(chronic or neuropathic pain), 경련성 마비(spasticity), 척수 손상(spinal cord injury) 및 만성 신경 퇴행성 질환(chronic neurodegenerative disorders)과 같은 다수의 병리학적 상태 및 파킨슨병, 헌팅턴병, 알쯔하이머병과 같은 질병은 중추 신경계(CNS)의 정상적인 기능 이상에서 오는 것이 특징이다. 이러한 상태 및 질병은 CNS 활성을 조정하는 화합물이나 물질에 의한 약리학적 중재에 반응하는 것이 통상적이다. 이러한 활성을 갖는 화합물은 CNS의 이상, 예컨대 간질 치료용으로 여기에 기재되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 현재 이용할 수 있는 요법제는 흔히 양호한 CNS 활성을 가지는 반면에, 이들은 빈번하게 다른 바람직하지 않는 특성들, 예컨대 만성적 독성, 심각 및/또는 불쾌한 부작용 및 불충분한 약동력학적 특성, 예컨대 짧은 약리학적 반감기를 나타낸다. 예를 들면 CNS 요법제에서의 짧은 반감기는 부작용을 유도하지 않으면서 약물 치료 농도를 유지하도록 이를 자주 투여해야 하며, 주기적인 투약 시간표가 필요하고, 치료 비용을 증가시킬 수 있다. 필요한 투약 빈도수가 증가하므로 환자의 순응도가 감소하는 경향이 있다. 따라서 CNS 활성을 조절하고, 현재 이용할 수 있는 치료 방법과 비교해서 개선된 특성, 예컨대 증가된 반감기, 증가된 활성(즉 개선된 효능) 및/또는 증가된 대사 안정성(예를 들면 보다 적은 독성 대사 산물)을 갖는 부가 화합물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 또한 개선된 및 단순/간소화된 합성 및 화학적 제조 공정을 개발하여 본 발명의 유용한 화합물을 많은 환자들이 좀 더 광범위하게 이용할 수 있도록 도움을 줄 수 있다.
관련 문헌은 미국 특허 5,463,125(Sandoval 등의 “Phenyl alcohol amides having anticonvulsant activity”), WO9941229[Carvajal Sandoval 등의 “Halogenated phenyl alcohol amides (ligands of GABAB receptor) having an anticonvulsant activity”], WO03091201(Carvajal Sandoval 등의 “DL-Hydroxy-alkyl-phenylamides having anticonvulsive activity”), WO2005085182(Meza Toledo, “DL-Hydroxybenzamides having anticonvulsive activity”) 및 미국특허출원 20060287397(Meza Toledo, “Dl-Hydroxy-alkyl-phenylamides having anticonvulsive activity”)으로 확인할 수 있다. 상기 관련 문헌과 본 발명 사이의 중요한 차이점은 관련 문헌이 감마-히드록시부틸산(감마-히드록시부티레이트 또는 GHB)과 구조적으로 관련된 화합물을 포함하고, 이에 관한 것인 반면에 본 발명의 화합물은 구조적으로 3-메틸부티라미드와 관련이 있다.
본 발명의 목적은 CNS-활성 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 CNS-활성을 조절하기 위한 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 CNS-활성을 조절하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 CNS-활성 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 CNS-활성 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 CNS-활성을 조절하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 CNS-활성을 조절하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 CNS-활성 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 항경련성 활성을 나타내는 일련의 신규 화합물에 관한 것이다. 상기 약물학적 활성 화합물들은 다른 중추 신경계 (“CNS”) 질환 및 질병, 예컨대 불안감, 우울증, 불면증, 편두통, 정신 분열증, 파킨슨병, 경련성 마비, 알쯔하이머병 및 양극성 장애를 치료하는데 사용할 수도 있다. 또한 이러한 화합물들은 만성적 또는 신경병성 통증의 치료를 위한 진통제로서 이용할 수도 있으며, 뇌졸증, 알쯔하이머병이나 헌팅턴병과 같은 만성적 신경퇴행성 질환 및/또는 외상성 뇌 및/또는 척수 손상의 치료에 유용한 신경보호제로 이용할 수도 있다. 또한 이러한 화합물은 간질 중첩증 및/또는 화학적 대응에 유용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 대표적인 예시이며, 예를 들면 포유류의 중추 신경계(CNS)에서 약학적으로 활성이 있는 본 발명의 신규 화합물이 가지는 화학적 구조 도면이며,
도 2는 바람직하게는 (제2 범주, ED50 < 300 mg/kg) 및 보다 바람직하게는 화합물(제1 범주, ED50 < 100 mg/kg)을 특이적으로 나타내는 본 발명의 화합물들의 상대적 생물학적 활성을 나타낸 도면이고,
도 3a는 가장 바람직한 화합물의 범주 내에서 본 발명의 추가의 화합물의 구조를 나타낸 도면이며,
도 3b는 가장 바람직한 화합물의 범주 내에서 본 발명의 추가의 화합물의 구조를 나타낸 도면이고, 및
도 4a-4o는 다양한 화합물 및 주요한 중간체의 합성 예를 나타낸 도면이다.
항경련(anticonvulsant) 활성을 갖는 일련의 신규 아미드를 여기에 기재하였으며, 이들 대부분은 짧고 다양한 분지쇄/치환 지방족 연결체(branched/substituted aliphatic linker)를 경유하여 아미드 부분에 부착된 페닐기를 갖는다. 본 발명의 다른 화합물(하단에 기재)은 광학적 활성 아미노산(예를 들면 D 또는 L), 예컨대 알라닌(Z = CH3, 하기), 발린 [Z = CH(CH3)2], 루신[Z = CH2CH(CH3)2], 이소루신[Z = CH(CH3)CH2CH3] 또는 페닐알라닌(Z = CH2C6H5), 또는 광학적 불활성 아미노산, 글리신(Z = H) 또는 타우린[R2 = (CH2)2SO3H, 하기]의 유도체인 아미드이다. 상기 화합물은 다음의 화학식으로 예시된다.
다음 화학식 I을 갖는 CNS-활성 화합물:
[화학식 Ⅰ]
Figure pat00001
상기 화학식 I에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 테트라히드로나프틸, 선택적으로 치환된 인단 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 아릴일 수 있으며, 5개 까지의 치환체가 존재할 수 있다. Ar 상에서 각 치환체는 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 알킬렌 디옥시, 할로알킬, 할로알콕시, OH, CH2OH, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, 벤질, 벤질옥시, α,α-디메틸벤질, NO2, CHO, CH3CH(OH), 아세틸, OCH2COOH 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 또한 상기 Ar은 Ar의 하나 또는 두 개의 원자에 부착된 선택적으로 치환된 방향족 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 상기 방향족 고리는 페닐, 페녹시, 헤테로시클릭 아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 Ar 및/또는 이들 상의 치환체는 5개 까지의 치환체를 가질 수 있으며, 각 치환체는 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 알킬렌 디옥시, 할로알킬, 할로알콕시, OH, CH2OH, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, NO2, CHO, CH3CH(OH), 아세틸 및 OCH2COOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 선택적으로 상기 Ar 및/또는 방향족 고리는 Ar 및/또는 방향족 고리와 함께 고리를 형성하는 이기능성 치환체를 포함할 수 있으며, 상기 이기능성 치환체는 상기 Ar 및/또는 방향족 고리와 고리를 형성하며, 상기 이기능성 치환체들은 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 다른 알킬렌디옥시, 및 이들의 조합이다.
화학식 I에서, R1 및 R2는 독립적으로 각각 H, 길거나 또는 짧은 사슬의 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, CW2페닐 중 하나 이상일 수 있다. 각 W는 H, 메틸 및 에틸(두개의 W가 에틸일 수 없음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 5개까지의 치환체는 페닐 기에 존재할 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 할로알킬, 할로알콕시, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, NO2 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 H이며, R2는 (CH2)2SO3H 또는 CHZCOOH이며, 상기에서 Z는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2C6H5, CH2CH(CH3)2 및 CH(CH3)CH2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이다. 선택적으로, R1 및 R2는 모두 시클로알킬이다.
화학식 I에서, R3는 히드록시, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬이거나, 또는 R4 시클로알킬과 함께 히드록시, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬이다. 선택적으로 R3가 OH인 경우, R4는 에틸이 아니다.
화학식 I에서, R4는 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 R3 시클로알킬과 함께 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬이다.
화학식 I에서, X는 아무것도 아니거나, 치환되거나 또는 비치환된 알킬렌, 메틸렌, 케톤, CHOH, 산소, NR1, 황, 설폰, 또는 설폭시드이다.
다음 화학식 II를 갖는 CNS-활성 화합물:
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00002
상기 화학식 II에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 길거나 또는 짧은 사슬이며 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, CW2페닐 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. W는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 두개의 W가 에틸일 수 없다. 5개까지의 치환체가 페닐기 또는 시클로알킬기에 존재할 수 있으며, 각 치환체는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 할로알킬, 할로알콕시, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, NO2 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로 R1은H이며, R2는 (CH2)2SO3H 또는 CHZCOOH이며, 여기서 Z는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2C6H5, CH2CH(CH3)2 및 CH(CH3)CH2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이다. 또 다른 선택으로 R1 및 R2는 모두 시클로알킬이다.
R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 아릴이며, 5개까지의 치환체가 존재할 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 할로알킬, 할로알콕시, CH2OH, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, NO2, 아세틸 및 OCH2COOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
Y는 아무것도 아니거나, 치환되거나 또는 비치환된 메틸렌 또는 다른 치환되거나 또는 비치환된 알킬렌이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 다음 화학식 중 하나로 나타내는 CNS-활성 화합물을 포함한다.
Figure pat00003
Figure pat00004
하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 길거나 또는 짧은 사슬의 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, CW2페닐 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. W는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 두개의 W가 에틸일 수 없다. 5개까지의 치환체가 페닐기 또는 시클로알킬기에 존재할 수 있으며, 각 치환체는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 할로알킬, 할로알콕시, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, NO2 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로, R1은 H이며, R2는 (CH2)2SO3H 또는 CHZCOOH이며, 여기서 Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이다: H, CH3, CH(CH3)2, CH2C6H5, CH2CH(CH3)2, 및 CH(CH3)CH2CH3. 또 다른 선택으로 R1 및 R2는 모두 시클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R1은 H이며, R2는 (CH2)2SO3H 또는 CHZCOOH이고, 여기서 Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이다: H, CH3, CH(CH3)2, CH2C6H5, CH2CH(CH3)2 및 CH(CH3)CH2CH3. 선택적으로, R1 및 R2는 모두 시클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3는 히드록시, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬이며, 또는 R4 시클로알킬과 함께 히드록시, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬이다. 선택적으로 R3가 OH인 경우, R4는 에틸이 아니다.
하나의 실시양태에서, R4는 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬 중 하나이며, 또는 R3 시클로알킬과 함께 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬 중 하나이다.
하나의 실시양태에서, R5는 H, Cl, F, CF3, CN, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, OCF3, CONR1R2, 할로겐-치환된 알킬, 할로겐-치환된 알콕시 중 하나이다.
하나의 실시양태에서, X는 아무것도 아니거나, 치환되거나 또는 비치환된 알킬렌, 메틸렌, 케톤, CHOH, 산소, NR1, 황, 설폰 또는 설폭시드 중 하나이다.
하나의 실시양태에서, n은 0~5일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1~3이며, 가장 바람직하게는 1 내지 2이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 1 내지 8 중 어느 하나는 다음과 같은 것이 특징일 수 있다: R1는 H, CH3, (CH2)2SO3H 또는 CHZCOOH 중 하나이며, 상기에서 Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이다: H, CH3, CH(CH3)2, CH2C6H5, CH2CH(CH3)2 및 CH(CH3)CH2CH3, 이들의 결합물 또는 이들의 유도체; R2, R3 및 R4은 독립적으로 H, CH3, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, OH, OCH3, 치환되거나 또는 비치환된 알콕시, 이들의 조합, 또는 이들의 유도체 중 하나이며; R5는 H, Cl, F, CF3, CN, C1-C5 치환되거나 또는 비치환된 알킬, C1-C5 치환되거나 또는 비치환된 알콕시, OCF3 CONR1R2, 이들의 조합 및 이들의 유도체 중 하나이며; n = 1 - 5, 바람직하게는 1-3이고; 및 X = O, NR1, 아무것도 아님, C=O, S, SO2, 이들의 조합 및 이들의 유도체 중 하나이다.
본 발명의 상기 및 기타 실시양태 및 특성들은 다음의 상세한 설명 및 첨부된 청구항으로부터 보다 명백하게 이해될 것이며, 또는 이후에 설명하는 본 발명의 실시예에 의해서 이해될 수 있다.
1. 개요
본 발명자는 발명의 화합물과 특정한 이들의 약학적 활성 유사체 및 같은 성질의 것을 투약하여 CNS 활성의 조절에 영향을 줄 수 있다는 것을 확인했다. 즉, 이러한 물질은 모든 활성을 완전하게 억제시키지 않으면서 억제를 강화하거나, 또는 흥분을 감소시키고, 중심으로의 신경 전달에 의해서 CNS활성을 조정한다. 따라서 본 발명에 따라 이러한 물질을 수용한 피험자는 예를 들면 발작의 감소(무감각증은 아님(no anethesia)), 근육 긴장의 감소(마비는 아님(no paralysis)), 진정효과(calmative effect)의 유도(진정 작용은 없음(no sedation)) 또는 경련성 증상과 같은 보행 증후군의 개선(쇠약하거나 또는 무기력은 아님(no weakness or flaccidity))과 관계해서 명백하게 진정되거나, 마취되거나 또는 무력화되지 않는다.
경련(발작), 경련성 마비, 양 극성 기분 장애와 같은 정동 장애, 두통(만성, 군발성, 편두통), 불안 증후군, 신경병성 통증과 이상운동 질환으로 예시되는 다수의 건강상의 이상은 CNS활성의 조절로 완화되는 하나 이상의 증상이 있다. 따라서 이러한 건강상의 이상으로 고통 받는 개개인은 본 발명에 따라 수반되는 치료법을 위한 후보자이며, 본 발명의 화합물을 함유한 구성 또는 약학적 제제 또는 구조적으로 연관된 유사체 또는 주요 활성 성분의 하나를 처방받는다.
2. 중추 신경계(CNS) 활성의 조절에 의해 개선된 대표적인 증상들
경련(CONVULSIONS): 간질은 원인이 많은 흔한 질병이며, 임상적으로 제어하기가 매우 어려울 수 있고, 종종 제어하에 간질을 예방하기 위해서 오랜 치료가 필요하다. 연구원들은 “이 때 실질적인 환자 비율로 만족스러운 간질 치료 방법은 없으며, 임상적인 시도로서 환자가 유사한 타입의 발작을 하며, 약물이 유사한 활동 기작을 갖는 경우에도 다른 약물보다 하나의 약물에 더 잘 반응한다는 것을 확인하였으며, 부작용의 빈도수와 심각성 또한 실질적으로 다양하므로, 다른 활동 기작 및 이에 따른 부작용을 갖는 다기능 치료가 간질이 치유되거나 또는 폭 넓은 활성을 갖는 잠재적이며, 안전한 신약이 발견 및 개발될 때까지 간질 치료에 필요할 것이다”고 진술하였다. Dichter 등, Drug Therapy 334:1583 (1996) 참조.
경련 증상의 적절한 예상가능성과, 실험적으로 접근 가능한 동물 모델의 광범위한 이용 가능성으로, 다수의 임상적으로 유용한 항경련제들이 제조 및 개발되었다. 예를 들어 Cereghino 등의 ANTIEPILEPTIC DRUGS, 4판., 1-11면 (Rave Press 1995)의 “서론(Introduction)”에서는 간질은 많은 환자에게서 현재 유용한 항간질 약으로 제어될 수 있으나, 25 내지 30%의 환자는 다른 많은 환자가 수용할 수 없는 부작용을 경험하는 중에 최적의 치료에도 불구하고 간질이 지속된다”라고 언급하고 있다. Dichter 등 (1996) supra 참조.
따라서 임상에 있어 많은 항경련제들은 까다로운 주간(daytime)의 진정제 치료, 근육 쇠약, 내성, 치은비대증(gingival hyperplasia) 및 잠재적으로 치명적인 혈액 질환 과 간독성을 포함하는 많은 부작용의 발생으로 사용하지 않고 있다. 이런 부작용의 대다수는 어린이의 간질 임상 관리(치료)와 특히 관련이 있다.
본 발명은 간질 같은 경련장애 치료에도 사용할 수 있다. 즉, 상기 조성물 및 본 발명의 약학적 제제 및 조성물은 간질 동물 모델에서 경련의 심각성, 횟수 또는 지속을 경감시킴으로써 증명되는 “항경련 활성(anticonvulsant activity)”을 나타낸다. 경련 완화는 환자에서의 경련 지속의 심각성, 횟수를 감소시키는 것을 포함한다. 따라서 신규의 조성물, 및 약학적인 배합물과 조성물은 예컨대 전신성 강직-간대성 발작(generalized tonic-clonic seizures), 결신 발작(absence seizures), 근간대성 발작(myoclonic seizures), 단순 부분 발작(simple partial seizures), 복합 부분 발작(complex partial seizures)과 전신성 부분 발작(secondarily generalized partial seizure), 간질 지속 상태(status epilepticus)와 두부외상 및 수술에 따라 발생한 외상-마비 발작(trauma-induced seizures) 상태의 치료에 유용해야 하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
경련성 마비(SPASTICITY): 경련성 마비는 신장 반사(stretch reflex)의 과다흥분성(hyperexcitability)에 따른 결과로 과장된 힘줄 근육 (tendon jerks) 움직임을 갖는 강직성 신장 반사(근육긴장)의 증가가 특징이다. Lance, Symposia synopsis, in SPASTICITY--DISORDERED MOTOR CONTROL, Feldman 등 (Eds.) (1980) 참조. (1980). 경련성 마비와 관계 있는 주요 질병의 상황과 상태는 다발성 경화증(multiple sclerosis), 뇌성마비(cerebral palsy), 발작(stroke), 외상(trauma) 또는 척추의 상해(injury to the spinal cord)와 두부 외상을 포함한다. 경련성 마비와 발생되는 증상들은 고통스런 굴근(painful flexor)과 신근경련(extensor spasms), 심부힘줄 반사(deep-tendon reflexes) 증가 또는 초과, 간헐성 경련(clonus), 근육 쇠약, 피곤감, 손 운직임의 둔화(lack of dexterity), 다양한 단계의 일반적인 운동 기능 상실, 마비 및 수면 장애를 포함한다.
경련성 발작에서 관찰되는 병리학적인 상황, 다시 말하면 CNS에 주변이나 바깥쪽의 특정 근육에 국부적인 외부 손상으로부터 발생하는 격렬한 근육 통증, 접질림 또는 삐는 것은 일반적인 경험으로부터의 생리학적 수준과는 근본적으로 다르다. 이런 병리학적인 상황은 상대적으로 일반적인 무의식 수축 또는 혈관 수축, 방광수축, 기관지 수축 같은 평활근과는 또 다르다. 이러한 비-경련(비-CNS) 주변이나 국부적이 증상들은 일반적으로 소위 “진경제(antispasmodic agents)” 나 “진경약(spasmolytic agents)”이라고 하는 물질로 치료하였지만, 이것들은 일반적으로 경련성 마비 치료에는 유용하지 않다. Cedarbaum 및 Schleifer, ‘GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS(8번째 판, 이하 GOODMAN AND GILMAN'S라 칭함)’의 "파킨슨병, 경련성 마비 및 급성 근경련용 약물’ 463~484 페이지(Pergamon Press 1990) 참조.
문제의 조성물, 본 발명에 사용되는 조성물 및 약물학적인 배합물은 근육 긴장 내 중추 매개 감소 효과를 볼 수 있으므로, 경련성 마비의 부작용 또는 하나 이상의 증상의 급성 또는 만성적인 완화에 유용하다. 상기에서, “경련성 마비(spasticity)”는 예컨대, 이에 제한하지는 않지만 고통스런 굴근 또는 신근경련, 증가되거나 심한 심부 힘줄 반사, 과다반사, 손놀림의 둔화, 근육 쇠약, 과장된 힘줄 반사 그리고 간헐성 경련이 있지만, 한정하지는 않는 증상에 의해 발현되는 골격근의 긴장이 높아짐을 나타낸다. 상기의 “항경련성제(antispasticity agent)”는 여기 “경련성 마비(spasticity)”의 부작용 또는 다음에 따라오는 발현(manifestations); 고통스런 굴근 또는 신근경련, 증가되거나 과장된 심부 힘줄 반사, 과다반사, 손놀림의 둔화, 근육 쇠약, 과장된 힘줄 반사 및 간헐성 경련 혹은 이러한 발현의 횟수 경감 또는 부작용 중 하나 이상의 완화로 증명되는 “경련성 마비”의 증상 치료에 유용한 조성물을 나타낸다.
따라서 상기 “경련성 마비”의 “완화(alleviation)”는 고통스런 굴근 또는 신근경련, 증가되거나 과장된 심부 힘줄 반사, 과다반사, 손놀림의 둔화, 근육 쇠약, 과장된 힘줄 반사 및 간헐성 경련 또는 이러한 발현의 횟수 경감 또는 부작용을 포함하는 하나 이상의 경련성 마비 증상의 완화를 나타내지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
정동 장애(AFFECTIVE MOOD DISORDERS): 이것은 예를 들면, 조병(mania), 양 분열 정동형 장애(schizoaffective disorder), 외상의 뇌 상해로 야기되는 공격성, 외상 후 스트레스 장애 , 양 극성 기분 장애, 패닉 상황 및 행동 조절 이상 증후군인 우울증에서 정신분열증까지의 범위의 상태를 포함한다. Emirich 등ANTICONVULSANTS IN AFFECTIVE DISORDERS, J. Affective Disorders 8:243-250(1985) 및 Bernasconi 등, 14-32면 (Excerpta Medica 1984) 참조. 본 발명에 따른 상기 신규의 조성물, 약학적 제제 및 조성물은 상기 질병이나 질환의 치료에 효과적이며, 현재 이런 치료 범주 내 존재하는 치료제와 비교했을 때 개선된 부작용 프로파일을 나타내야 한다.
신경병성 통증 증후군(NEUROPATHIC PAIN SYNDROMES): “신경병성 통증(neuropathic pain)”을 포함하는 범주 내 질환은 발작, 외상, 다발성 경화증 및 당뇨병처럼 뇌 혹은 척추의 장애로부터 고통 받는 상당 수의 환자에 영향을 준다. Casey, PAIN AND CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASE (Raven 1991) 참조. 다양한 종류의 통증을 치료하기 위한 항경련제의 사용은 널리 문서화되었다. Swendlow, J. Clin. Neuropharmacol. 7: 51-82 (1984) 참조. 따라서 본 발명의 신규 조성물 또는 약학적 제제 또는 조성물은 “신경병성 통증(neuropathic pain)”을 완화시키는 유사한 작용으로 사용될 수 있다.
두통(HEADACHES): 편두통 타입[Hering 및 Kuritzky, Cephalagia 12: 81-84 (1992)], 군발성 타입 [Hering 및 Kuritzky, loc. cit. 9:195-198 (1989)], 및 만성 타입 [Mathew 및 Sabiha, Headache 31: 71-74 (1991)]의 두통은 항경련제로 치료하고 있다. 따라서 본 발명의 조성물 및 배합물은 현존 치료법의 부작용 없이 상기 세 가지의 두통 타입 각각과 관련 있는 증상을 완화시키는 데 사용될 수 있다.
불안 증후군(RESTLESSNESS SYNDROME): 상기 “불안 증후군(restlessness syndrome)”은 사지의 무의식적인 운동 뿐만 아니라 기분처럼 정신과는 관련 없는 신체적 동요가 특징인 신체적인 불안을 나타내며, 따라서 그 자체로 불안과는 구별된다. [Sachev 등, Austral. New Zealand J. Psychiatry 30:38-53 참조].
다수의 징후를 포함하는 “불안 증후군(restlessness syndrome)”은 많은 유기적 및 비-유기적 정신과 질병과 관련해서 확인될 수 있다. 예를 들면, 추체외로 증후군(extrapyramidal syndrom)처럼 약물에 의해 야기된 불안[지발성(tardive), 만성, 및 금단좌불안석증(withdrawal akathisias)]은 신경이완제 치료(neuroleptic drug therapy)의 가장 일반적인 부작용의 하나다. 또한 상기 불안 증후군 범주에는 두부 및/또는 척추외상과 척추의 손상과 관련될 수 있는 소위 “하지 불안 증후군(restless leg syndrome)” 및 “수면과 관련된 기적인 하지운동(sleep-related periodic leg movements)” 이상들이 있다. 특발성의 하지 불안 증후군(Idiopathic restless leg syndrome)은 가변성 임상 증상과 함께 상염색체 우성유전 질환을 따른다. NEUROLOGICAL DISORDERS: COURSE AND TREATMENT의 O'Keefe, Arch. Intern. Med. 156: 243-248 (1996); Danek 등, 819-823페이지(Academic Press 1996); Mellick 및 Mellick, Neurology 45(suppl.): 285-286 (1995) 참조. 본 발명은 최소의 부작용으로 “불안 증후군(restlessness syndrome)”을 위한 효과적인 치료를 제공한다.
운동 장애(MOVEMENT DISORDERS): 다양한 물질들이 파킨슨병, 헌팅턴병, 알쯔하이머병, 지발성 안면마비(tardive dyskinesia) 및 근육강직 증후군(stiff-man syndrome) 같은 운동장애가 특징인 이상 운동(dyskinetic movement)을 감소시키는 것으로 알려져 있다. Lloyd 및 Morselli, PSYCHOPHARMACOLOGY: THE THIRD GENERATION OF PROGRESS (Raven Press 1987) 참조. 본 발명에서의 치료는 운동 장애의 하나 또는 그 이상의 증상들을 완화시킨다.
본 발명의 화합물은 불안-경감(불안 완화제)제로도 또한 유용할 수 있다.
“신경학상의 장애 또는 질병(nerologocal disorder or disease)”은 간질, 불안감, 다발성 경화증, 발작, 두부 외상, 척추 상해, 및 파킨슨병, 헌팅턴병, 알쯔하이머병 ,및 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 같은 만성 신경퇴행성 질병을 포함하는 신경계의 질병 또는 장애를 의미하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 “신경학상의 장애 또는 질병(neurological disorder or disease)”이라는 의미는 진경 또는 항경련으로 나타낼 수 있고, 진경제 또는 항경련제가 유용하고, 추천될 수 있으며, 및/또는 진경제 또는 항경련제가 처방될 수 있는 질병상태 및 건강상태를 말한다.
“신경퇴행성 질병(neurodegenerative disease)”은 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 질병을 의미하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“항경련제(anticonvulsant)”는 전신성 강직-간 대성 발작, 결신 발작, 근간대성 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 이차적 전신성 부분 발작, 간질 지속 상태와 두부손상 및 수술에 따라 발생되는 외상-마비 발작 상태에서 관찰되거나 발견되는 심한 증세(severity), 횟수, 발작 지속시간을 감소시킬 수 있는 유용한 화합물을 의미한다.
“항경련제 활성(anticonvulsant activity)”은 전신성 강직-간대성 발작, 결신 발작, 근간대성 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 이차적 전신성 부분 발작, 간질 지속 상태와 두부손상 및 수술에 따라 발생되는 외상-마비 발작 상태에서 관찰되거나 발견되는 심한 증세(severity), 횟수, 발작 지속시간을 감소시키는 효능을 의미한다.
“치료 복용량(therapeutic dose)”은 환자의 상태 또는 몇몇의 넓은 하나 또는 하나 이상의 증상을 경감해주는 상당량의 화합물을 의미한다. 부가적으로 “치료 복용량(therapeutic dose)”은 부분적이거나 완전히, 생리학적 또는 생화학적 파라미터와 연관되어 있거나 또는 질병의 원인 또는 상태에서 정상으로 돌아오는 양을 의미한다. 일반적으로 연령, 몸무게, 및 환자와 관련된 질병에 의한 체중의 대략 0.1-15-20-30mg/kg 사이의 양이다. 투약은 하루에 한 번에서 네 번 한다.
”약학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 약학적으로 허용 가능한 담체, 다시 말하면, 화합물의 투약을 용이하게 하거나 그렇지 않으면 화합물의 용해를 위해 더해져 치료에 효과적인 본 화합물의 양을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 예는 물, 식염수, 생리학적으로 완충된 식염수를 포함한다. 이러한 조성물은 적합한 투여량으로 제공된다. 이러한 조성물은 일반적으로 미국 이외의 나라에서 동등물 또는 FDA에 의한 특정한 질병 치료에 승인되는 것이 일반적이다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 입체 센터를 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 화합물들은 라세미체(또는 부분입체이성질체) 혼합물, R의 혼합물과 S 거울상체(또는 부분입체이성질체) 또는 순수한 거울상체(R 또는 S)(또는 부분입체이성질체)로 바람직한 생물학적 활성을 나타낸다. 하나의 순수한 거울상체가 바람직한 생물학적 활성을 나타낼 때, 이러한 바람직한 거울상체는 유토머(eutomer)라고 하며, 반면에 덜 바람직하거나 바람직하지 않은 생물학적 활성 거울 상체는 디스토머(distomer)라고 한다.
약학적 제제 및 조성물의 제조 방법 및 이의 투여 방법: 여기에 증명된 것에 따라 본 발명의 유용한 약리학적 제제 및 조성물은 신경학상의 장애 또는 질병 치료에 사용할 수 있다. 이러한 약품이 환자를 위한 치료에 전형적으로 사용되는 반면, 이들은 다른 척추동물 예컨대 다른 영장류, 가축들, 돼지, 소, 및 가금류 같은 농장 동물들과 말, 개, 고양이 같은 스포츠 동물과 애완동물에서 유사하거나 동일한 질병 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 상기에 기재된 2 또는 그 이상의 활성 화합물의 조합물을 함유하는 조성물 및 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 활성 물질이 약학적으로 허용 가능한 담체(들)과 혼합물 내 결합되는 약학적으로 유용한 조성물들을 제조하기 위해 알려진 방법에 따라서 제조될 수 있다(제제화될 수 있다). 예를 들면 Gennaro (Ed.), REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18판. (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990) 및 GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 참조. 만약 이의 투여가 수용환자(recipeint patient)에 의해서 내성이 생긴다면 화합물 및/또는 조성물은 “약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)”내에 있는 것으로 한다. 살균한 인산염 완충 식염수는 “약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceuyically acceptable carrier)”의 한 예이다. 다른 적당한 담체(예를 들면 식염수와 링거 용액)는 당 업계의 전문가들에게 잘 알려져 있다(이하 참조).
상기 “약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)”는 적당한 첨가제 및/또는 투약이 환자에 내성이 된 부형제를 포함한다. “약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)”는 해당기술 내 잘 알려졌지만 이에 한정하지는 않는 칼슘 탄산염, 칼슘 인산염, 칼슘 황산염, 자당, 포도당 , 유당, 과당, 자일리톨, 소르비톨, 전분, 전분 페이스트, 세룰로오스 유도체, 젤라틴, 폴리 비닐 피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 염화 나트륨, 덱스트린, 스테아르산, 마그네슘 스테아르산염 , 칼슘 스테아르산염, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 살균한 인삼염 완충 식염수, 식염수와 링거 용액과 이의 혼합물을 포함하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, supra 참조.
유기산의 약학적으로 무난한 염류들은 (아미노산 같은) 미국 식약청으로부터 승인된 나트륨, 칼륨, 리튬, 아연, 알루미늄, 칼슘과 마그네슘 염을 포함한다. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18판, 1445페이지 (Mack Publishing Co. 1990) 참조.
본 발명의 화합물과 이것의 약학적 조성물은 해당 기술 내 공지되어 있는 것으로 제제화된다. 이를테면, 본 발명의 화합물은 “약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)”와 결합되고 바람직한 복용 형태로 제조될 수 있다. 상기 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들면 원하는 약학적 조성물과 “약학적으로 허용 가능한 담체” 모두를 포함하는 기존의 혼합, 용해, 입상화, 당의정화, 가루화, 유상화, 캡슐화, 봉입화, 동결 건조하는 것으로 알려진 방법으로 생산되고 제조될 수 있다.
일반적으로, 여기에 기재된 화합물, 제제 및 조성물의 복용은 환자의 연령, 체중, 신장, 성별, 일반적인 의료상태 및 이전의 의료 병력 같은 요인에 따라 변화될 것이다. 치료의 목적으로, 본 발명의 조성물과 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 치료에 효과적인 양으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 활성 물질과 운반체의 결합물(제제 또는 조성물)은 만약 상기 투여된 양이 생리학적으로 의미 있는 것이라면 “치료에 효과적인 양”으로 투여된다고 한다. 약학적 조성물이 만약 그 존재가 수용 환자의 생리 기능에서 감지할만한 변화를 나타낸다면 생리학적으로 상당한 의미이다. 이러한 관점에서, 예를 들면 항경련제 조성물은 만약 상기 조성물의 존재가 발작 및/또는 경련과 같은 간질의 하나 또는 그 이상의 증상 완화 결과를 나타낸다면, 생리학적으로 의미 있다고 한다. 또한 상기 복용과 가능한 복용 횟수는 연령, 체중 및 각각의 환자 반응에 따라서도 변화될 것이다. 상기에 기재된 유사 프로그램은 수의학에서도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구용으로, 예를 들면, 장용성 코팅 정제, 캐플렛(caplets), 젤캡(gelcaps), 스프링클스(sprinkles) 또는 캡슐, 혹은 시럽이나 엘리시르제(elixirs) 처럼 액체 경구 복용 형태를 거치는 고체 경구 복용 형태로 투약될 수 있다. 단일 고체경구복용 형태는 하루에 두 번 최대 한 번에 1에서 2회 먹는 정제 또는 캡슐당 적당한 양의 활성 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 또한 액상 제제에는 활성 화합물을 함께 적용시킬 수 있으며, 1회분 당 1~2 티스푼으로 제공한다. 또한 상응하여 용량 감소된 소아과의 씹을 수 있는 복용형태와 액체경구복용 형태가 조제 및 투약될 수 있다. 이러한 화합물들은 경구 투약용으로 (“농축” 제제로부터 점적기로) 점약의 형태로 음료나 음식에도 또한 첨가될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 구강에서 이동과 흡수를 용이하게 하기 위해 씹는 껌으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물과 제제 내 사용된 각각의 화합물의 적당한 용량은 해당 기술분야의 당업자에 의해 이전의 기재로부터 식별될 수 있다.
대안적으로 본 발명의 상기 화합물은 예를 들면, 비강, 설하선, 구강, 질, 또는 좌약을 경유한 직장으로 경피 혹은 점막관통 투약 같은 다른 조직의 경로 또는 주사로 투약될 수 있다. 투약의 다른 경로(예를 들면 수의학적 용도로 유용한) 는 근육 내, 피하, 및 /또는 수내 주사(intramedullary injection)뿐만 아니라 협막 내, 직접 뇌혈관 내, 정맥, 복막 내, 비강 내 또는 안(眼) 내의 주사를 포함하는 장 및 비경구의 이동을 포함한다. 그러나 경구 투약이 훨씬 더 편리하므로 바람직하다.
따라서 본 발명은 구강, 비 경구, 경피, 점막관통, 비강 내, 설하선, 구강 또는 직장 투약용으로 적당한 화합물의 다양성을 고려한다. 본 발명의 화합물은 더 나아가 여전히 신규의 약학적 조성물 제조를 위한 다른 약학적 활성 성분과 결합하여 사용될 수 있다.
치료 관련 및 치료적으로 관련된 활성 설명: 상기에서 기재하고 있는 것과 같이 증상의 완화를 위한 주어진 약학적 제제 또는 조성물의 적합성 및 치료적 유효성은 동물을 모델로, 시험하고, 선별하는 방법으로 설명될 수 있으며, 상기는 예를 들어 미국특허 6,589,994, 6,617,358 및 7,265,155에 기재되어 있으며, 이의 전문이 참고문헌으로 여기에 인용되었다.
일박적인 독성의 부재와 함께 상기에서 기재된 본 발명 화합물의 치료적 효과는 위 증상의 치료에 이상적이다. 이러한 배경으로 본 발명은 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 본 발명을 이에 제한되지 않는 다음 실시예를 참조하여 당업자에 의해 이해될 수 있을 것이다.
실시예
실시예 1. 화합물 A [3-(4-클로로페닐)-3-메틸부티라미드]의 제조.
Figure pat00005
CH2Cl2(100 mL) 및 DMF(0.2 mL) 중의 3-(4-클로로페닐)-3-메틸부틸산(6.1 g, 41.9 mmol) 용액에 일정 질소하 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드 (5.2 mL, 7.45 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 용액을 질소하 상온에서 밤새 교반하였다. 과잉의 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물은 톨루엔(50 mL)으로 공비혼합하였다.
암모니아(기체)는 15분 동안 섭씨 5도에서 무수 THF(100 mL)에서 산 클로라이드 [3-(4-클로로페닐)-3-메틸부티릴 클로라이드] 용액을 통해 거품이 생기도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 일정 질소하의 상온에서 밤새 교반하였다.
백색 침전물(암모늄 클로라이드)을 여과하고 THF(100 mL)로 세척하였다. 여과액 및 세척-용액을 결합하여 감압하에 증발시켰다. 수득된 백색 고체는 에틸 아세테이트(300 mL)에 다시 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층은 H2O, 1.0 M HCl, 소듐 비카르보네이트의 포화 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 다음에 에틸 아세테이트 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 백색 고체는 디에틸 에테르 및 헥산(50:50)의 냉각 용액으로 분쇄하였다. 상기에 의해서 4.22 g의 백색 박편(white flake) [3-(4-클로로페닐)-3-메틸부티라미드] (69% 수율)이 수득되었다. 상기 물질은 GC/MS 분석으로 100% 순수함이 확인되었다. 1H NMR 분광법은 생성물의 구조와 일관되는 신호를 발생하였으며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 2. 화합물 B [3-(4-클로로페닐)-3,N-디메틸부티라미드]의 제조.
Figure pat00006
CH2Cl2(100 mL) 및 DMF(0.2 mL) 중의 3-(4-클로로페닐)-3-메틸부틸산(5.95 g, 28 mmol) 용액에 일정 질소하 0 ℃에 옥살릴 클로라이드(5.2 mL, 7.45 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 용액을 질소하 상온에서 밤새 교반하였다. 과잉의 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물은 톨루엔(50 mL)으로 공비혼합하였다.
잔류물은 건조 THF 150 mL로 용해하고, 섭씨 5도에서 메틸아민 용액(THF 중의2.0M, 45 mL, 84 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 일정 질소하의 상온에서 밤새 교반하였다.
백색 침전물을 여과하고 THF(100 mL)로 세척하였다. 여과액 및 세척-용액을 결합하여 감압하에 증발시켰다. 수득된 백색 고체는 디에틸 에테르(300 mL)에 다시 용해시켰다. 에테르 층은 H2O, 1.0 M HCl, 소듐 비카르보네이트의 포화 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 다음에 에테르 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 백색 고체는 디에틸 에테르 및 헥산(50:50)의 냉각 용액으로 분쇄하였다. 상기로 인해서 5.46 g 백색 박편 [3-(4-클로로페닐)-3,N-디메틸부티라미드] (86% 수율)이 수득되었다. 상기 물질은 GC/MS 분석으로 100% 순수함이 확인되었다. 1H NMR 분광법은 생성물의 구조와 일관되는 신호를 발생하였으며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 3. 화합물 C [(R)-3-페닐부티라미드]의 제조.
Figure pat00007
CH2Cl2(75 mL) 및 DMF(0.1 mL) 중의 (R)-3-페닐부틸산(4 g, 24.36 mmol) 용액에 일정 질소하에서 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드(3.0 mL, 34.0 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 용액을 질소하 상온에서 밤새 교반하였다. 과잉의 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물은 톨루엔(50 mL)으로 공비혼합하였다.
암모니아(기체)는 15 분 동안 섭씨 5도에서 무수 THF(100 mL)에서 산 클로라이드 [(R)-3-페닐 클로라이드] 용액을 통해 거품이 생기도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 일정 질소하의 상온에서 밤새 교반하였다.
백색 침전물(암모늄 클로라이드)을 여과하고 THF(100 mL)로 세척하였다. 여과액 및 세척-용액을 결합하여 감압하에 증발시켰다. 수득된 백색 고체는 에틸 아세테이트(300 mL)에 다시 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층은 H2O, 1.0 M HCl, 소듐 비카르보네이트의 포화 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 다음에 에틸 아세테이트 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 물질은 바이오타게 SP4 시스템(Biotage SP4 System, 컬럼 Si 40+M 0344-1, 95:5, CH2Cl2: MeOH)으로 정제하였다. 수득된 백색 고체는 디에틸 에테르 및 헥산(50:50)의 냉각 용액으로 분쇄하였다. 상기로 인해서 2.9 g의 백색 고체 [(R)-3-페닐부티라미드] (73% 수율)이 수득되었다. 상기 물질은 GC/MS 분석으로 100% 순수함이 확인되었다. 1H NMR 분광법은 생성물의 구조와 일관되는 신호를 발생하였으며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 4. 화합물 D [3-(3-플루오로페닐)부티라미드]의 제조.
Figure pat00008
목이 3개인 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소하에 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 100 mL) 중의 소듐 히드라이드 현탁액(오일 중 60%, 1.1 eq. 80 mmol, 3.20 g)에 DMF(50 mL) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 용액(1.2 eq. 87 mmol, 19.50g)을 한 방울씩 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물은 눈에 보이는 모든 상기 소듐 히드라이드가 사라질 때까지(30분) 워터 배스(100 ℃)에서 가열하였다. 상기 혼합물을 대기 온도로 냉각시킨 다음에 DMF(50 mL) 중의 3’-플루오로아세토페논 용액(1.0 eq. 10 g, 72.4 mmol)을 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 대기 온도에서 2시간 동안 교반하고, 1 mL 분취액을 취해, 물에서 급냉시켰다(~2 mL). 상기에 디에틸 에테르(~2 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 평형화시켰다. GC/MS에 의한 유기층 분석으로 개시 벤조페논이 완전하게 소비되었음을 알 수 있었다. 결과로서 상기 반응 혼합물은 물을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 바닥이 둥근 큰 플라스크에 옮기고, 대부분의 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르(500 mL) 및 물(250 mL)을 사용하여 분리용 퍼넬로 옮겼다. 혼합물을 평형화시키고, 수성 층을 제거하였다. 유기층은 물로 추가 3회 세척하였다(3 x 250 mL). 상기 용액의 GC/MS 분석으로 단지 생성물임(잔존하는 포스포노아세테이트 없음)을 확인하였다. 유기 용액은 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 18.09 g의 미정제 물질(소듐 히드라이드로부터의 오일 함유)을 수득하였다.
Figure pat00009
메탄올(75 mL) 중 [3-(3-플루오로페닐)-부트-2-에논산 에틸 에스테르]의 미정제 용액(9 g, 0.015 mmol)에 Pd/C(10%, 450 mg)을 처리하였다. 상기 반응 혼합물은 1시간 동안 45 psi에서 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 프루그(Celite plug)에 통과시켜 탄소 상의 팔라디움을 제거하였다. 여과액은 감압하에 농축하였다. 상기로 10.1 g의 무색 오일 [3-(3-플루오로페닐)부틸산 에틸 에테르]가 수득되었다. 물질은 GC/MS 분석으로 94% 순수함이 확인되었다. 상기 생성물은 (미네랄 오일을 제거하기 위한) 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00010
에탄올(50 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)부틸산 에틸 에스테르[10.1 g, 48 mmol] 미정제 용액에 10 M NaOH 용액(50 mL, 857 mmol)을 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜 에틸 알코올을 제거하였다. 수득된 잔류물은 물 150 mL에 다시 용해시켰다. 혼합물은 물(50 mL) 및 디테일 에테르(200 mL)를 사용하여 분리용 퍼넬로 옮겼다. 상기 혼합물을 평형화시키고, 에틸 층을 제거하였다. 수성 층은 HCl 용액(pH~2)으로 산성화시키고, 디에틸 에테르(300 mL)로 추출하였다. 유기 층은 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기로 8.1 g의 오렌지 점성 오일, 3-(3-플루오로페닐)부틸산(92.6% 수율)이 수득되었다. 상기 물질은 GC/MS 분석으로 100% 순수함이 확인되었다.
Figure pat00011
CH2Cl2(100 mL) 및 DMF(0.7 mL) 중의 3-(3-플루오로페닐)부틸산(8.1 g, 44.46 mmol) 용액에 일정 질소하 0 ℃에 옥살릴 클로라이드(5.43 mL, 7.9 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 용액을 질소하 상온에서 밤새 교반하였다. 과잉의 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물은 톨루엔(70 mL)으로 공비혼합하였다.
암모니아(기체)는 15분 동안 섭씨 5도에서 무수 THF(100 mL) 중 산 클로라이드 [3-(3-플루오로-페닐)부티릴 클로라이드] 용액을 통해 거품이 생기도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 일정 질소하의 상온에서 밤새 교반하였다.
백색 침전물(암모늄 클로라이드)을 여과하고, THF(200 mL)로 세척하였다. 여과액 및 세척-용액을 결합하여 감압하에 증발시켰다. 수득된 백색 고체는 에틸 아세테이트(350 mL)에 다시 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층은 H2O, 1.0 M HCl, 소듐 비카르보네이트의 포화 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 다음에 에틸 아세테이트 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 백색 고체는 디에틸 에테르 및 헥산(50:50)의 냉각 용액으로 분쇄하였다. 상기로 6.8 g의 회색이 도는 백색 분말 3-(3-플루오로페닐)부티라미드(84% 수율)가 수득되었다. 상기 물질은 GC/MS 분석으로 100% 순수함이 확인되었다(R 및 S 거울상이성질체의 혼합물). 1H-NMR 분광법은 생성물의 구조와 일관되는 신호를 발생하였으며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 5-14. 화합물 E-N의 제조.
화합물 E-N은 상기 실시예 4에서의 화합물 D의 제조에 사용되는 방법을 사용하여 상응하는 아세토페논(다음 표 1에 나타나 있음)을 사용하여 제조하였다. 또한 화합물 M(실시예 13) 및 화합물 N(실시예 14)은 상응하는 아민, 즉 각각 메틸아민 및 디메틸아민을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물 모두는 GC/MS 분석으로 100% 순수함이 확인되었다. 각 최종 생성물의 1H-NMR 분광법은 이의 구조와 일관된 신호를 나타냈으며, 이는 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예
번호		 화학식 중량(g) %
수율		 생성물 화학 명칭 상응하는
아세토페논

5
E
3.2
91		 3-(4-플루오로페닐)- 부티라미드 4’-플루오로아세토페논

6
F
5.7
79		 3-[4-(트리플루오로메틸)- 페닐]부티라미드 4’-(트리플루오로메틸)아세토페논

7
G
6.8
84		 3-[3-(트리플루오로메틸)- 페닐]부티라미드 3’-(트리플루오로메틸)아세토페논

8
H
3.8
81		 3-[4-(트리플루오로메톡시)- 페닐]부티라미드 4’-(트리플루오로메톡시)아세토페논

9
I
1.9
86		 3-[3-(트리플루오로메톡시)- 페닐]부티라미드 3’-(트리플루오로메톡시)아세토페논

10
J
2.3
84		 3-(3-클로로-4-메톡시- 페닐)부티라미드 3’-클로로-4’-메톡시아세토페논

11
K
3.6
70		 3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)- 부티라미드 3’,4’-에틸렌디옥시아세토페논

12
M
2.5
91		 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)- 부티라미드 3’,4’-메틸렌디옥시아세토페논


13

M

2.7

90		 N-메틸 -3-(3,4-메틸렌디옥시- 페닐)부티라미드 3’,4’-메틸렌디옥시아세토페논


14

N

2.3

73		 N,N-디메틸-3-(3,4-메틸렌 ? 디옥시페닐)부티라미드 3’,4’-메틸렌디옥시아세토페논
실시예 15. 화합물 O [3-(4-시아노페녹시)부티라미드]의 제조.
Figure pat00012
H2O 100 mL 및 4-시아노페놀 11.9 g(0.1 mol) 중의 소듐 히드록시드 4 g(0.1 mol) 용액을 15분 동안 환류에서 가열하였다. β-부티롤아세톤(8.6 g, 0.1 mol)을 15시간에 걸쳐 환류 용액에 첨가하였다. 다음에 반응을 상온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 물(200 mL) 및 디에틸 에테르(200 mL)를 사용하여 분리용 퍼넬로 옮겼다. 상기 혼합물을 평형화시키고, 에틸층을 제거하였다. 수성 층은 HCl 용액(pH~2)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 10.78 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 물질은 바이오타게 SP4 시스템(컬럼 Si 65i, 9:1 CH2Cl2:MeOH)을 사용하여 정제하여, 9.87 g의 연노랑색의 점성 오일 [3-(4-시아노페녹시)부틸산]을 수득하고, 상기를 상온에서 방치하여 고형화하였다. 상기 물질은 GC/MS 분석으로 96% 순수함이 확인되었다. 상기 물질을 추가의 정제 과정 없이 사용하였다.
Figure pat00013
CH2Cl2(100 mL) 및 DMF(0.21 mL) 중의 [3-(4-시아노페녹시)부틸산] 미정제 용액(10.8 g, 52.6 mmol)에 일정 질소 하 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드(6 mL, 68.4 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 용액을 질소하 상온에서 밤새 교반하였다. 과잉의 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다.
암모니아(기체)는 15분 동안 섭씨 5도에서 무수 CH2Cl2(150 mL) 중의 산 클로라이드 [3-(4-시아노페녹시)부티릴 클로라이드] 용액을 통해 거품이 생기도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 일정 질소하의 상온에서 밤새 교반하였다.
백색 침전물(암모늄 클로라이드)을 여과하고, CH2Cl2(100 mL)로 세척하였다. 여과액 및 세척-용액을 결합하여 감압하에 증발시켰다. 수득된 백색 고체를 에테르(250 mL)에 다시 재 용해시켰다. 에테르 층은 H2O, 1.0 M HCl, 소듐 비카르보네이트의 포화 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 다음에 에테르 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 물질은 바이오타게 SP4 시스템(Biotage SP4 System, 컬럼 Si 40+M 0344-1, 95:5, CH2Cl2: MeOH)으로 정제하였다. 상기로 2.987 g의 회색이 도는 백색 고체 [3-(4-시아노페녹시)부티라미드] (29% 수율)이 수득되었다. 상기 물질은 GC/MS 분석으로 97% 순수함이 확인되었다. 1H NMR 분광법은 생성물의 구조와 일관되는 신호를 발생하였으며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 16. 화합물 P [( 1R,2R )- 트란스 -2- 페닐시클로프로판 -1- 카르복사미드 ]의 제조.
Figure pat00014
CH2Cl2(50 mL) 및 DMF(0.20 mL) 중의 용액 (1R,2R)-트란스-2-페닐시클로프로판-1-카르복실산(2.1 g, 12.8 mmol)에 일정 질소하 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드(1.5 mL, 16.7 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 용액을 질소하 상온에서 밤새 교반하였다. 과잉의 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다.
암모니아(기체)는 15분 동안 섭씨 5도에서 무수 CH2Cl2(100 mL) 중의 산 클로라이드 [(1R,2R)-트란스-2-페닐시클로프로판-1-카르복실 클로라이드] 용액을 통해 거품이 생기도록 하였다. 반응 혼합물은 질소 하 상온에서 밤새 교반하였다.
상기 반응 혼합물은 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물은 에틸 아세테이트/물 혼합물에 재 용해하였다. 혼합물을 H2O(60 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 사용하여 분리용 퍼넬에 옮겼다. 상기 혼합물을 평형화시키고, 수성 상을 제거하였다. 유기 층은 1.0 M HCl(10 mL), H2O(70 mL), 및 염수(75 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층은 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 [상기] 과잉의 용매는 감압하에 제거하였다. 수득된 밝은 갈색 고체는 바이오타게 SP4 시스템(컬럼 Si 40+S 90:10 CH2Cl2:MeOH)을 사용하여 정제하고, 1.127 g의 백색 분말 [(1R,2R)-트란스-2-페닐시클로프로판-1-카르복사미드](54% 수율)을 수득하였다. 상기 물질은 GC/MS 분석으로 100% 순수함이 확인되었다. 1H-NMR 분광법은 생성물의 구조와 일관되는 신호를 발생하였으며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 17. 화합물 Q [( 1R,2R )-2- 페닐시클로프로판 - 카르복실산 -((S)-1- 카르바모일-3-메틸부틸)아미드]의 제조.
Figure pat00015
CH2Cl2(30 mL) 및 DMF(0.05 mL) 중의 (1R,2R)-트란스-2-페닐시클로프로판-1-카르복실산(0.905g, 5.6 mmol) 용액에 일정 질소하 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드(0.65 mL, 7.23 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 용액을 질소하 상온에서 밤새 교반하였다. 과잉의 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다.
CH2Cl2(50 mL) 중의 산 클로라이드 [(1R,2R)-트란스-2-페닐시클로프로판-1-카르복실 클로라이드] 용액을 섭씨 0 도에서 CH2Cl2(60 mL) 중의 H-Leu-NH2 [L-루신 아미드, (S)-2-아미노-4-메틸-n-발레르아미드] (0.761 g, 5.8 mmol) 및 트리에틸아민(1.13 g, 11.1 mmol)에 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 질소하에 상온에서 교반하였다.
상기 반응 혼합물은 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물은 에틸 아세테이트/물 혼합물에 재 용해하였다. 상기 혼합물을 H2O(50 mL) 및 에틸 아세테이트(80 mL)를 사용하여 분리용 퍼넬로 옮겼다. 상기 혼합물을 평형화시키고, 수성 상을 제거하였다. 유기 층은 1.0 M HCl(20 mL), H2O(90 mL) 및 염수 (120 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층은 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 과잉의 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 오렌지-갈색 고체는 바이오타게 SP4 시스템(컬럼 Si 40+M 90:10, CH2Cl2:MeOH)을 이용하여 정제하여 0.365 g의 백색 분말 [(1R,2R)-2-페닐시클로프로판 카르복실산-((S)-1-카르바모일-3-메틸부틸)-아민](24% 수율)을 수득하였다. 상기 물질은 GC/MS 분석으로 100% 순수함이 확인되었다. 1H-NMR 분광법은 생성물의 구조와 일관되는 신호를 발생하였으며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 18. 화합물 U [2-[1-(4- 메톡시페닐 ) 시클로프로필 ]- 아세타미드 ]의 제조.
Figure pat00016
무수 에테르(200 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드(0.211 mol)의 교반 현탁액에 0 ℃에서 에테르 100 mL 중의 1-(4-메톡시페닐)-1-시클로프로판카르복실산(0.1406 mol)을 처리하였다. 다음에 상기 반응 혼합물은 질소 하 밤새 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 탈이온 H2O 10 mL를 한 방울씩 첨가하여 급랭하였다. 상기 혼합물은 여과하고, 케이크 고체는 디에틸 에테르(1 L)로 세척하였다. 여과액 혼합물(에테르 및 물)은 분리형 퍼넬에 옮겼다. 유기 층은 수성 층에서 분리되어 염수 용액으로 세척하였다. 에테르 층은 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 및 감압하에 상온에서 농축하였다. 상기로 [1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필]-메탄올이 수득되었다.
[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메탄올의 깨끗한 용액(0.074 mol)에 일정 질소하 0 ℃에서 한 방울씩 포스포러스 트리브로마이드(0.081 mol)를 처리하였다. 상기 반응 용액을 130 ℃까지 가열하고, 상기 온도를 6시간 동안 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 오렌지 침전물을 여과 제거하였다. 상기 오렌지 침전물은 200 mL 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액은 150 mL의 물 및 200 mL의 디에틸 에테르를 사용하여 분리용 퍼넬로 옮겼다. 상기 혼합물을 평형화시키고, 수성 층은 200 mL 디에틸 에테르로 1회 이상 추출하였다. 에테르 추출물 및 에테르-세척액을 결합시켜 포화 소듐 비카르보네이트 용액과 브라인으로 세척하였다. 다음에 상기 에테르 추출물은 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 과잉의 디에틸 에테르는 30 ℃에서 감압하에 제거하였다. 상기로 인해 1-(1-브로모메틸-시클로프로필)-4-메톡시벤젠을 수득하였다. 상기 미정제 물질은 추가의 정제 단계 없이 상응하는 니트릴로 전환되었다.
Figure pat00017
디메틸 설폭사이드(60 mL) 중의 1-(1-브로모메틸-시클로프로필)-4-메톡시벤젠(60.3 mmol)의 미정제 용액에 소듐 시아니드(180.7 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 섭씨 95도까지 질소 하에 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물은 염수(150 mL) 및 클로로포름(300 mL)을 이용하여 분리용 퍼넬로 옮겼다. 상기 반응 혼합물을 평형화시키고, 수성 층은 제거하였다. 수성 층은 크로로포름으로 추가 2회 추출하였다(2 x 300 mL). 상기 결합된 유기 추출액은 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 [1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아세토니트를 수득하였다. 상기 미정제 물질은 추가 정제 과정없이 다음 단계(상응하는 아미드에 대한 니트라이드의 가수분해)에 사용되었다. [대안적으로 상응하는 카르복실산이 산 가수분해(예를 들면 황산을 사용)에 의해서 상기 물질로부터 수득될 수 있다.]
DMSO(75 mL) 중 [1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아세토니트릴(60.4 mmol)에 섭씨 0도에서 H2O2(50% w/w)(434 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(121 mmol)를 처리했다. 상기 반응 혼합물은 주말 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(100 mL) 및 CH2Cl2(200 mL)을 사용해서 분리용 퍼넬로 옮겼다. 상기 혼합물을 평형화하고, 상기 CH2Cl2 층을 제거하였다. 상기 수성 층은 CH2Cl2(2 x 300 mL)로 추가 2회로 추출하였다. 결합된 CH2Cl2 추출물은 물(5 x 200 mL)로 연속 5회 세척하고, 염수(500mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-[1-(4-메톡시페닐)-시클로프로필]-아세타미드를 수득하였다.
실시예 19. 화합물 V [3-(4-클로로페녹시)-3-메틸부티라미드]의 제조.
Figure pat00018
무수 에테르(200 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드(0.211 mol) 교반 현탁액에 0 ℃에서 에테르 100 mL 중의 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파논산(0.1406 mol)을 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에 밤새 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 탈이온 H2O 100mL를 한 반울씩 첨가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 케이크 고체는 디에틸 에테르(1 L)로 세척하였다. 여과액 혼합물(에테르 및 물)을 분리용 퍼넬에 옮겼다. 유기 층은 수성 층에서 분리되어 염수 용액으로 세척하였다. 에테르 층은 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 및 감압하에 상온에서 농축하였다. 상기로 인해서 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판-1-올이 수득되었다.
2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판-1-올(0.074 mol)의 깨끗한 용액에 일정 질소하에 0 ℃에서 포스포러스 트리브로마이드(0.081 mol)를 한 방울씩 처리하였다. 상기 반응 용액은 130 ℃까지 가열하고, 상기 온도를 6시간 동안 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 오렌지 침전물을 여과 제거하였다. 상기 오렌지 침전물은 200 mL 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액은 150 mL 물 및 200mL 디에틸 에테르를 사용하여 분리용 퍼넬로 옮겼다. 상기 혼합물을 평형화시키고, 수성 층은 200 mL 디에틸 에테르로 1회 이상 추출하였다. 에테르 추출물 및 에테르-세척액을 결합시켜 포화 소듐 비카르보네이트 용액과 브라인으로 세척하였다. 다음에 에테르 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 과잉의 디에틸 에테르를 30 ℃ 감압하에 제거하였다. 상기로 인해 1-(2-브로모-1,1-디메틸에톡시)-4-클로로벤젠이 수득되었다. 미정제 1-(2-브로모-1,1-디메틸에톡시)-4-클로로벤젠을 추가 정제 단계 없이 상응하는 니트릴로 전환시켰다.
Figure pat00019
디메틸 설폭사이드(60 mL) 중의 1-(2-브로모-1,1-디메틸에톡시)-4-클로로벤젠 미정제 용액(60.3 mmol)에 소듐 시아니드(180.7 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 섭씨 95도까지 질소하에 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 염수(150 mL) 및 클로로포름(300 mL)을 사용하여 분리용 퍼넬로 옮겼다. 상기 반응 혼합물을 평형화시키고, 수성 층은 제거하였다. 수성 층은 크로로포름으로 추가 2회 추출한다(2 x 300 mL). 결합된 유기 추출액은 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3-(4-클로로페녹시)-3-메틸부티로니트릴을 수득하였다. 상기 미정제 물질을 추가의 정제 과정없이 다음 단계(니트릴을 상응하는 아미드로 가수분해)에 사용하였다. [대안적으로 상응하는 카르복실산이 산 가수분해(예를 들면 황산을 사용)에 의해서 상기 물질로부터 수득될 수 있다.]
DMSO(75 mL) 중의 3-(4-클로로페녹시)-3-메틸부티로니트릴(60.4mmol)에 섭씨 0도에서 H2O2(50%w/w)(434 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(121 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 혼합물은 주말 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(100 mL) 및 CH2Cl2(200 mL)을 사용해서 분리용 퍼넬로 옮겼다. 상기 혼합물을 평형화하고, 상기 CH2Cl2 층을 제거하였다. 상기 수성 층은 CH2Cl2(2 x 300 mL)로 추가 2회로 추출하였다. 결합된 CH2Cl2 추출액을 물(5 x 200 mL)로 연속 5회 세척하고, 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3-(4-클로로페녹시)-3-메틸부티라미드를 수득하였다.
실시예 20. 화합물 AG [(R)-3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )- 부티라미드 ]의 제조.
Figure pat00020
아세틸아세토나토비스(에틸렌)로듐(I)(0.3 mmol), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-비나프탈렌(0.045 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산(2 mmol), K2CO3(0.5 mmol) 및 부트-2-에논산 아미드(1 mmol)를 마그네틱 교반 바, 셉텀 인렛(septum inlet) 및 환류 컨덴서가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 상기 플라스크에 아르곤을 플래쉬한 다음에 1,4-디옥산(3 mL) 및 탈이온 H2O(0.5 mL)를 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 (R)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)부티라미드를 아틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 21. 화합물 AA [3-(4-트리플루오로메틸페닐)-펜탄아미드]의 제조.
Figure pat00021
리툼 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M, 50 mL)의 냉각(0 ℃) 용액에 트리메틸포스포노아세테이트 용액을 적하식으로 첨가하여 온도를 10 °C 이하로 유지하였다. 다음에 THF(25 mL) 중의 4’-(트리플루오로메틸)프로피오페논을 한 부분에 첨가한 후 상기 용액을 상온으로 올리고, 추가 5분 동안 교반하였다. 상기 용액은 서서히 8시간 동안 50 °C로 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각시키고, 다음에 10% NH4Cl 용액(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에 결합시키고, 건조하고, 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화된 백색 고체로 농축된 여과액으로 5.42 gr 3-(4-트리플루오로메틸페닐)펜트-2-에논산 메틸 에스테르 중간체(85% 수율)를 수득하였다.
THF/MeOH 중 3-(4-트리플루오로메틸페닐)펜트-2-에논산 메틸 에스테르에 H2O(15 mL) 중의 소듐 히드록사이드 용액을 첨가하였다. 상기 수득된 용액을 상온에서 12시간 동안 교반하고, 아세트산(3 g)을 첨가하였다. 다음에 상기 용액을 오일로 농축했다. 상기 오일을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고 H2O(3 x 100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 MgSO4상에 결합 및 건조시키고, 여과하고, 반-고체로 농축하고, 상기 반-고체는 다음에 MeOH/THF(2:1, 50 mL)에 용해시키고, 24시간 동안 수소 압력 50 psi 하에 10% Pd/C로 흔들었다. TLC로 반응이 불완전했음이 확인되었다. 추가 10% Pd/C를 첨가하고(500 mg), 현탁액은 추가 24시간 동안 흔들었다. 다음에 현탁액을 여과하고, 여과액을 반-고체(4.97 g)로 농축하였다. 상기 고체는 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고, 수득된 용액은 0 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 옥살릴 클로라이드를 첨가하고, 이후에 9인치 일회용 피펫으로부터 DMF 한 방울을 첨가하였다. 상기 용액을 8시간 동안 교반한 다음에 고체로 농축하고, 상기 고체는 추가의 CH2Cl2(30mL)에 용해시켰다. 상기 용액은 다시 반-고체로 농축하고, 상기 반-고체는 추가의 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 냉각(5 oC) 및 기계적으로 교반된 용액 NH4OH(10 mL)에 대략 5분에 걸쳐 적하식으로 첨가하였다. 다음에 현탁액을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출한 점착성(gummy)/수성 혼합물을 농축하였다. 상기 에틸 아세테이트 추출액을 MgSO4상에 결합 및 건조시키고, 여과하고, 및 여과액은 CH2Cl2/THF를 사용하여 실리카 겔(50 g) 상에서 흡착되는 미정제 앰버-고체로 농축하였다. 다음에 상기 고체를 실리카 겔(EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 2.25 g의 회색이 도는 백색 고체(37% 수율)를 수득하였다. 상기 물질은 LC/MS로 100% 순수함을 확인하였다. H-NMR은 생성물 구조와 일관된 신호를 내며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 22. 화합물 AW [3-(4-이소프로필페닐)부티라미드]의 제조.
Figure pat00022
리튬 비스(트리메틸실일)아미드의 냉각(0 oC)된 용액에 트리메틸포스포노아세테이트 용액을 적하식으로 첨가하여 온도를10 oC이하로 유지하였다. 상기 용액을 다음에 상온으로 올리고, THF(25 mL) 중의 p-이소부틸아세토페논 용액을 한 부분에 첨가한 후에 추가 5분 동안 교반하였다. 상기 용액은 서서히 65 oC로 가열하고, 30시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 상온으로 냉각시키고, 다음에 10% NH4Cl 용액(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에 결합 및 건조시키고, 여과하고, 여과액을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화되는 백색 고체로 농축하여 5.93 g의 3-(4-이소부틸페닐)부트-2-에논산 메틸 에스테르 중간체(89.9% 수율)을 수득하였다.
THF/MeOH 중의 3-(4-이소부틸페닐)부트-2-에논산 메틸 에스테르에 H2O(15 mL) 중의 소듐 히드록시드 용액을 첨가하였다. 수득된 용액은 12시간 동안 상온에서 교반하고, 아세트산(3 g)을 첨가하였다. 다음에 상기 용액을 오일로 농축했다. 상기 오일은 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, H2O(3 x 100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 MgSO4상에 결합 및 건조시키고, 여과하고, 고체(4.98 g)로 농축하며, 상기 고체는 다음에 MeOH/THF(2:1, 50 mL) 중에 용해시키며, 24시간 동안 수소 압력 50 psi 하에서 10% Pd/C로 흔들었다. TLC로 반응이 불완전했음이 확인되었다. 추가 10%Pd/C를 첨가하고(500 mg), 현탁액은 추가 24시간 동안 흔들었다. 다음에 현탁액을 여과하고, 여과액은 고체(4.75 g)로 농축하였다. 상기 고체는 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고, 수득된 용액은 0 oC로 냉각하였다. 상기 용액에 옥살릴 클로라이드를 첨가하고, 이후에 9인치 일회용 피펫으로부터 DMF 한 방울을 첨가하였다. 상기 용액을 6시간 동안 교반한 다음에 추가 CH2Cl2(30 mL)에 용해되는 고체로 농축하였다. 상기 용액을 반-고체로 다시 농축시키고, 상기 반-고체는 추가 CH2Cl2(50 mL), 및 수득된 용액을 대략 5분에 걸쳐 적하식으로 냉각된(5 oC) 및 기계적으로 교반된 용액 NH4OH(10 mL)에 용해시켰다. 다음에 상기 현탁액을 고체/수성 혼합물로 농축하고, 상기 고체/수성 혼합물은 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 결합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 여과액을 미정제 고체로 농축하며, 상기 미정제 고체는 CH2Cl2/THF를 사용하여 실리카 겔(50 g) 상에 흡착시켰다. 다음에 상기 고체는 실리카 겔(EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여, 2.5 g의 회색이 도는 백색 고체(40% 수율)를 수득하였다. 상기 물질은 LC/MS로 100% 순수함을 확인하였다. H-NMR은 생성물 구조와 일관된 신호를 내며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 23. 화합물 AE [3-(6-메톡시나프탈렌 -2-일)-부티라미드]의 제조.
Figure pat00023
리툼 비스(트리메틸실일)아미드(1.0M, 50 mL)의 냉각(0 °C) 용액에 트리메틸포스포노아세테이트 용액을 적하식으로 첨가하여 온도를 10 °C 이하로 유지하였다. 다음에 상기 용액을 상온으로 데우고, THF(20 mL) 중의 2-아세틸-6-메톡시나프탈렌 용액을 한 부분에 첨가한 후에 추가 10분 동안 교반하였다. 상기 용액은 서서히 14시간 동안 50 oC로 가열하였다. 상기 용액은 상온으로 냉각하고, 10% NH4Cl 용액(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다 유기 층을 MgSO4상에 결합 및 건조시키고, 여과하고, 여과액을 백색 고체로 농축하고, 상기 백색 고체는 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화되어 5.88 g의 3-(6-메톡시나프탈렌-2-일)부트-2-에논산 메틸 에스테르 중간체(92% 수율)를 수득하였다.
THF/MeOH 중의 3-(6-메톡시나프탈렌-2-일)부트-2-에논산 메틸 에스테르에 H2O(15 mL) 중의 소듐 히드록시드 용액을 첨가하였다. 수득된 용액은 12시간 동안 상온에서 교반하고, 아세트산(3 g)을 첨가하였다. 다음에 용액을 고체 잔류물로 농축하였다. 상기 고체는 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키며, H2O(3 x 100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 MgSO4 상에 결합 및 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축하고, 상기 고체는 다음에 MeOH/THF(2:1, 50 mL) 에 용해시키고, 24시간 동안 수소 압력 50 psi 하에서 10% Pd/C 흔들었다. TLC로 반응이 불완전했음이 확인되었다. 추가 10% Pd/C를 첨가하고(500 mg), 현탁액은 추가 24시간 동안 흔들었다. 다음에 현탁액을 여과하고, 여과액을 반-고체(4.97 g)로 농축하였다. 상기 고체는 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고, 수득된 용액은 0 oC로 냉각하였다. 상기 용액에 옥살릴 클로라이드를 첨가하고, 이후에 9인치 일회용 피펫으로부터 DMF 한 방울을 첨가하였다. 상기 용액을 6시간 동안 교반한 다음에 추가 CH2Cl2(30 mL)에 용해되는 고체로 농축하였다. 상기 용액은 다시 반-고체로 농축하며, 상기 반-고체는 추가 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키며, 수득된 용액은 냉각(5 oC) 및 기계적으로 교반된 용액 NH4OH(10 mL)에 대략 15분 동안 적하식으로 첨가하였다. 다음에 현탁액을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출한 점착성(gummy)/수성 혼합물을 농축하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 결합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 여과액을 미정제 고체로 농축하며, 상기 미정제 고체는 CH2Cl2/THF를 사용하여 실리카 겔(50 g) 상에 흡착시켰다. 다음에 상기 고체를 실리카 겔(EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 1.87g의 회색이 도는 백색 고체(32% 수율)를 수득하였다. 상기 물질은 LC/MS로 100% 순수함을 확인하였다. H-NMR은 생성물 구조와 일관된 신호를 내며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
*
실시예 24. 화합물 AX [3-(2-플루오로-비스페놀-4-일)부티라미드]의 제조.
Figure pat00024
THF 중의 냉각(0 oC)된 용액 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)프로피온산에 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가하고, 추가 TEA를 적하식으로 첨가하였다. 수득된 백색 슬러리를 1시간 교반시킨 다음에 THF(50 mL)로 희석하고 여과하였다. 필터 케이트를 추가 THF(50 mL)로 세척하고, 여과액은 회전식 증발기를 사용하여 대략 50 mL로 농축하였다. 다음에 농축된 여과액을 -20 oC에서 교반하고, H2O(20 mL) 중의 NaBH4 용액을 15분의 기잔에 걸쳐 적하식으로 첨가하였다. 수득된 현탁액을 0oC에서 2시간 동안 교반하고, 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 결합시키고, 1.0N HCl 용액(100 mL)으로 세척한 다음에 5% 비카르보네이트 용액(100 mL)으로 세척했다. 다음에 에틸 아세테이트 용액을 오일성 잔류물 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)프로판올(4.47 g, 95% 수율)로 농축하였다.
CH2Cl2 중 냉각(0 oC)된 용액 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)프로판올에 메탄설포닐 클로라이드를 첨가한 다음에 TEA를 적하식으로 첨가하였다. 수득된 백색 슬러리를 1시간 동안 교반한 다음에 H2O(200 mL)로 희석했다. 현탁액은 CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출했다. 상기 CH2Cl2 층을 결합시키고, 물(2 x 100 mL) 및 5% NH4OH 용액(100 mL)으로 세척하였다 다음에 상기 CH2Cl2 층을 추가 H2O(200 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 다음에 상기 CH2Cl2 층을 추가 H2O(200 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 상기 용액은 NaCN로 처리하고, 14시간 동안 60 oC에서 교반하였다. TLC에서 하나의 주요한(major) (메실레이트와 비교해서) 덜 극성인 용출 생성물을 확인하였으며, 주요한 생성물 및 메실레이트와 비교해서 몇 가지 부(minor)의 덜 극성인 용출 생성물을 확인하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, H2O(100mL)로 희석하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 오일성 잔류물로 농축하였으며, 상기 오일성 잔류물을 실리카 겔(90% Hex, 10% EtOAc)상에서 크로마토그래피하여 상온에서 방치시에 서서히 고형화되는 오일로서 3-(2-플루오로-비페닐-4-일)부티로니트릴(2.05 g, 49% 수율)을 수득하였다.
tert-부틸 알코올 중의 3-(2-플루오로-비페닐-4-일)부티로니트릴 용액에 1.87 g의 미세한 분말형의 포타슘 히드록사이드를 첨가하였다. 수득된 현탁액을 2.5시간 동안 70 oC에서 교반하고, 가열하고, 상온으로 냉각하였다. 상기 반응 현탁액을 1.0N HCl 용액(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 결합시키고, 5% 비카르보네이트 용액(100 mL)으로 세척하고, 다음에 H2O(100 mL)로 세척하였다. 다음에 유기성 물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 백색 고체로 농축시켰으며, 상기 백색 고체는 EtOAc/Hex로 수차례 재-결정화하여 백색 박편 프리즘(1.62 g, 75% 수율)을 수득하였다.
실시예 25. 화합물 AY [3-(4-몰포린-4-일-페닐)-부티라미드]의 제조.
tert-부톡시드 중의 냉각(0 oC)된 포타슘 용액에 트리에틸포스포노아세테이트(1.0M, 37.1 mL)를 적하식으로 첨가하여 온도를 25 oC 이하로 유지하였다. 다음에 용액을 상온으로 데우고, 추가 5분 동안 교반한 후에 THF(20 mL) 중의 4-몰포린아세토페논 용액을 한 부분에 첨가하였다. 상기 용액은 서서히 36시간 동안 60 oC로 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각시킨 다음에 1.0N HCl 용액(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에 결합 및 건조시키고, 여과하고, 여과액을 백색 고체로 농축하였으며, 상기 백색 고체는 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 3.33 g의 3-(4-몰포리노페닐)부트-2-에논산 메틸 에스테르 중간체(69.9% 수율)를 수득하였다.
THF/MeOH (1:1) 중의 3-(4-몰포리노페닐)부트-2-에논산 메틸 에스테르 용액에 H2O(15 mL) 중의 소듐 히드록사이드 용액을 첨가하였다. 수득된 용액은 15시간 동안 상온에서 교반하고, 아세트산(3 g)을 첨가하였다. 상기 용액의 pH는 6.5로 확인되었다. 다음에 상기 용액을 오일로 농축했다. 상기 오일은 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, H2O(3 x 100 mL)로 세척하였다. 상기 에틸 아세테이트 추출액을 MgSO4상에서 결합 및 건조시키고, 여과하고, 비정질 고체로 농축하고, 상기 비정질 고체는 다음에 MeOH(50 mL)에 용해시키고, 8시간 동안 수소 압력 50 psi 하에서 10% Pd/C로 흔들었다. TLC로 상기 반응이 완료되었음을 확인하였다. 다음에 현탁액을 여과하고, 여과액을 반-고체(2.77 g)로 농축하였다. 상기 반-고체는 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고, 수득된 용액은 0 oC로 냉각시켰다. 상기 용액에 옥살릴 클로라이드를 첨가하고, 이후에 9인치 일회용 피펫으로부터 DMF 한 방울을 첨가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 교반한 다음에 고체로 농축하고, 상기 고체는 추가의 CH2Cl2(30 mL)에 용해시켰다. 상기 용액은 다시 반-고체로 농축하고, 상기 반-고체는 추가의 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 냉각(5 oC) 및 기계적으로 교반된 용액 NH4OH(15 mL)에 대략 5분에 걸쳐 적하식으로 첨가하였다. 다음에 상기 용액을 고체/수성 혼합물로 농축하고, 상기 고체/수성 혼합물은 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 결합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 여과액을 미정제 고체로 농축하며, 상기 미정제 고체는 CH2Cl2/THF를 사용하여 실리카 겔(50 g) 상에 흡착시켰다. 다음에 상기 고체를 실리카 겔(EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 2.1 g의 베이지 플레이트(beige plates)(46% 수율)를 수득하였다. 상기 물질은 LC/MS로 100% 순수함을 확인하였다. H-NMR은 생성물 구조와 일관된 신호를 내며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
실시예 26. 화합물 Q-1 [( 1R,2R )-2- 페닐시클로프로판 - 카르복실산 -((S)-1- 카르바모일-프로필)아미드]의 제조.
Figure pat00026
CH2Cl2(20 mL) 중의 trans-2-페닐 ?시클로프로판카르보닐클로라이드 용액을 섭씨 0도에서 CH2Cl2(60 ml) 중 L-2-아미노부탄아미드 히드로클로라이드(1.61 g, 11.6 mmol) 및 트리에틸아민(3.36 g, 33.2 mmol) 용액에 적하식으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 질소 하에 밤새 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/물 혼합물 중에 다시 용해시켰다. 상기 혼합물을 H2O(50 mL) 및 에틸 아세테이트(80 mL)를 사용하여 분리용 퍼넬에 옮겼다. 상기 혼합물을 평형화시키고, 수성 상을 제거하였다. 유기 층은 1.0M HCl(20 mL), H2O(90 mL) 및 염수(120 mL)로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기 층은 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 과잉의 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 오렌지-갈색 고체를 바이오타게 SP4 시스템(컬럼 Si 40+M 90:10, CH2Cl2/MeOH)을 사용하여 정제하고, 0.365 g의 백색 분말(24% 수율)을 수득하였다. 상기 물질은 GC/MS에 의해 100% 순수함을 확인하였다. 1H-NMR로 생성물 구조와 일관된 신호를 내며, 이것은 98% 이상의 순도를 나타내었다.
도 4a-4O에서는 합성 유기 화학물질로부터 나온 다양한 화합물들 및 주요한 중간체 합성의 추가적 예시를 설명한 것이며(반응식 1-15), 상기로부터 당업에 통상의 지식을 가진 자들은 본 발명의 다양한 추가 화합물들을 구상할 수 있을 것이다.
실시예 27. 설치류의 간질 항경련성 모델에서의 생물학적 활성 증명
본 발명의 다양한 화합물들의 항경련성 활성을 간질이 있는 다양한 설치류 모델(마우스 및 렛)로 생체내에서 증명하였다. 상기 동물 시험은 다음의 문헌에 기재된 것과 여기에 인용된 참고문헌과 같이 실행하였으며, 이의 전문을 참고문헌으로 여기에 인용되어 있다: White 등, Antiepileptic Drugs, 5판, “Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs,”, Levy 등 (Eds.), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2002(968페이지), 36~48페이지. 화합물 A, G, H, I 및 F에 대한 결과를 다음 표 2 및 3에 요약하였다.
마우스에 I.P. 투여한 이후 본 발명에 따른 화합물들의 항경련 프로파일
MID50 또는 ED50(mg/kg) 및 (PI)*
화합물 MID50 MESa (PI) s.c. METb (PI) AGSc (PI) 6Hz(PI)
A <100 <100 ≤100 ------- >30(<3.3)
G <100 <100 ≤100 ------- -------
I <100 <100 ≤100 ------- -------
H 158.98 76.11(2.1) 91.36(1.74) 22.5(7.1) 54.98(2.9)
F 208.37 85.32(2.4) 85.47(2.4) 41.30(5) 80.8(2.6)
MID50 = 운동 장애를 최소화하는 평균 투여량; ED50 = 평균 유효량;
a) 최대 전격 경련 시험.
b) 피하 메트라졸 발작 역치.
c) 소리에 기인한 발작 가능성이 있음.
(PI)* = 보호지수 = MID50/ED50.
래트에서의 본 발명에 따른 화합물들의 항경련성 활성의 최소 운동 장애 및 프로파일
화합물 MID50 MES(mg/kg)(PI) s.c. MET(mg/kg) (PI)
A 244.90 28.80(8.5) 45.00(5.4)
H >500 56.73(>9) 88.09(>5.7)
F >500(관찰 안 됨) 26.39(>19) >250
실시예 28. 간질 중첩증의 래트 항경련성 모델에서의 생물학적 활성 증명
본 발명에 따른 다양한 화합물의 항경련성 활성을 또한 간질 중첩증의 2개의 래트 모델의 생체내에서 또한 확인하였다. 상기 동물 시험은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health, NIH)의 국제 신경성 질환 및 발작 연구소(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS)에서의 항경련제 선별 프로그램(Anticonvulsant Screening Program, ASP)으로 개발된 프로토콜을 사용하여 실행하였다. 결과는 다음 표 4에 요약하였다.
간질 중첩증 모델에서의 화합물 활성(ASP/ NINDS/ NIH 결과) (래트에서 필로카핀-유도 간질 중첩증)
대응책 선별(Counter-Measures Screening):
시험 71 = “래트에서 필로카핀-유도 간질 중첩증 예방”
시험 72 = “래트에서, 필로카핀-유도 간질 중첩증 ? 급성 조정”
(예방) (급성 조정)
시험 화합물 시험 71(0시간) 시험 72(30분)
Aa 65mg/kg 120mg/kg
B 300mg/kg ----
D 200mg/kg 400mg/kg
O 450mg/kg 비활성화
L 450mg/kg ----
M 600mg/kg 비활성화
K 300mg/kg 600mg/kg
Ia 65mg/kg 130mg/kg
Ha 200mg/kg 176mg/kg
Ga 200mg/kg 200mg/kg
Fa 65mg/kg ----
J 600mg/kg ----
AWa <450mg/kg ----
a래트에서 체중 증가 또는 체중 유지.
실시예 29. 생체외(LDH 및 세포 증식) 분석에서의 독성 결여 증명.
화합물 A, I, H 및 F는 스템 셀 이노베이션 주식회사(Stem Cell Innovations, Inc. Houston, TX)에 의해서 이들의 인간 각 세포-계 분석ACTIVTox®에서 시험하였다(C3A 간세포 사용). 특히 상기 화합물들은 다양한 농도의 시험 화합물에서의 락테이트 디하이드로게나아제(Lactate DeHydrogenase)(세포 사멸의 지표)의 방출을 결정하는 LDH 방출 분석으로 시험하였다.
시험 화합물의 100 M 농도는 생리학적 상태하에서 이제까지 기대할 수 있는 것보다 더 높은 수준의 간 세포로의 노출 농도이다. 따라서 표준 시험 농도(비교 목적용의)인 100 M를 사용하면 음성 대조군에 대비해서 시험 화합물에서 수득된 흡광도(LDH 방출을 측정함) 비율은 “평균 배 대조군[average (or mean) fold control]”으로 알려져 있다(평균 배 대조군 = 흡광도의 평균/음성 대조군의 평균). 1.75 이하의 평균 배 대조군 값은 시험 화합물이 LDH 방출 분석에서 세포 독성 또는 간세포 독성이 없다는 것을 나타낸다.
상기 ACTIVTox 결과(다음 표 5 참조)로 화합물 A, I, H 및 F가 약리학적 관련 농도에서 세포 독성 또는 간세포 독성이 없다는 것을 알 수 있다(즉, < 100 M).
ACTIVTox LDH 방출 분석에서의 세포독성 및 간세포 독성 데이터(100 M에서의 평균 배 대조군)
LDH 방출, 평균
시험 화합물 배 대조군(100 μM에서)
A 1.05
I 1.03
H 1.32
F 1.47
화합물 A 및 I 또한 ACTIVTox 세포 증식 분석을 실행하여, 각각 평균 배 대조군 값이 1.15 및 1.25의 100 M 농도에서의 세포 증식에 비독성인 것을 확인하였다.
본 발명은 이의 정신 또는 기본적 특성으로부터 벗어나지 않는 다른 특이적 형태를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태는 모든 측면에서 단지 예시적인 것이며, 이에 제한되지는 않는다. 따라서 본 발명의 범주는 상술한 상세한 설명에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해서 나타낸다. 본 청구범위와 동일한 범위 및 의미 내의 모든 변형도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이다. 여기서 인용되는 모든 참조 번호는 이의 전문이 특별한 참고문헌으로 여기에서 인용된다.

Claims (40)

  1. 다음 화학식 I로 나타내는 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pat00027

    상기 화학식 I에 있어서,
    Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 테트라히드로나프틸, 선택적으로 치환된 인단 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 아릴이며, 5개까지의 치환체들은 선택적으로 Ar상에 존재하며, 각 치환체는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 알킬렌 디옥시, 할로알킬, 할로알콕시, OH, CH2OH, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, 벤질, 벤질옥시, α,α-디메틸벤질, NO2, CHO, CH3CH(OH), 아세틸, OCH2COOH, 및 선택적으로 치환된 방향족 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 선택적으로 치환된 방향족 고리 시스템은 페닐, 페녹시, 헤테로시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 5개까지의 치환체들은 선택적으로 방향족 고리 시스템 상에 존재하며, 각 치환체는 독립적으로 다음 중 하나로 이루어진 군으로부터 선택되며: 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 알킬렌 디옥시, 할로알킬, 할로알콕시, OH, CH2OH, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, NO2, CHO, CH3CH(OH), 아세틸 및 OCH2COOH;
    R1 및 R2은 각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 CW2페닐이며, 각 W는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 W들은 에틸이 아닌 것을 조건으로 하며, 5개까지의 치환체들은 선택적으로 페닐기 또는 시클로알킬에 존재하며, 각 치환체는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 할로알킬, 할로알콕시, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, NO2 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1 또는 R2 중 하나가 H이면, R1 또는 R2 중 다른 하나는 (CH2)2SO3H 또는 CHZCOOH이며, 여기서 Z는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2C6H5, CH2CH(CH3)2 및 CH(CH3)CH2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이며; 또는 R1 및 R2는 함께 시클로알킬이며;
    R3는 히드록시, 알킬, 시클로알킬 중 하나이거나, 또는 R4와 함께 시클로알킬을 형성하되, R3 또는 R4 중 하나가 OH이면, R3 또는 R4 중 다른 하나는 에틸이 아닌 것을 조건으로 하며;
    R4는 알킬, 시클로알킬 중 하나이거나, 또는 R3와 함께 시클로알킬을 형성하고; 및
    X는 아무것도 아니거나, 메틸렌, 케톤, CHOH, 산소, NR1, 황, 설폰 또는 설폭사이드 중 하나이다.
  2. 다음 화학식 II로 나타내는 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pat00028

    상기 화학식 II에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬 또는 CW2 페닐 중 하나 이상이며, 각 W는 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 두개의 W는 에틸이 아닌 것을 조건으로 하며, 5개까지의 치환체들은 페닐기 또는 시클로알킬기에 존재할 수 있으며, 각 치환체는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 할로알킬, 할로알콕시, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, NO2 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1 또는 R2 중 하나가 H이면 R1 또는 R2 중 하나는 (CH2)2SO3H 또는 CHZCOOH이며, 여기서 Z는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2C6H5, CH2CH(CH3)2 및 CH(CH3)CH2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이며; 또는 R1 및 R2는 함께 시클로알킬이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 아릴이며, 5개까지의 치환체들이 존재할 수 있으며, 각 치환체는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 설폭시알킬, 설포닐알킬, 할로알킬, 할로알콕시, CH2OH, CONH2, CN, 아세톡시, N(알킬)2, NO2, 아세틸 및 OCH2COOH로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
    Y는 아무것도 아니거나 또는 메틸렌이다.
  3. 다음 화학식 1 내지 9 중 어느 하나로 나타내는 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물:
    Figure pat00029

    상기 화학식들에서,
    R1은 H, CH3, C2H5, (CH2)2SO3H 또는 CHZCOOH 중 하나이며;
    Z는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2C6H5, CH2CH(CH3)2 또는 CH(CH3)CH2CH3중 하나이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 CH3중 하나이며;
    R4는 H, CH3, OH 또는 OCH3 중 하나이고;
    R5는 H, Cl, F, CF3, CN, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, OCF3 또는 CONR1R2 중 하나이며;
    n = 1 - 5;
    Q = O, NR2, C=O, S, SO 또는 SO2; 및
    X = O, NR2, 아무것도 아니거나, C=O, S, SO 또는 SO2이다.
  4. 다음 화학식 A-BA 중 어느 하나로 나타내는 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물:
    Figure pat00030

    Figure pat00031

    Figure pat00032

    Figure pat00033

    Figure pat00034

    Figure pat00035
    .
  5. 약학적으로 허용 가능한 담체; 및
    상기 담체와 결합된 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 CNS-활성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 CNS활성을 조절하기 위한 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 치료학적 유효량은 다음 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상 용도로 충분한 것을 특징으로 하는 약물학적 조성물:
    피험자에 항경련성(anticonvulsant) 활성을 제공;
    피험자 경련(convulsions)의 치료 및/또는 예방;
    피험자 발작(seizures)의 치료 및/또는 예방;
    피험자경련성 마비(spasticity)의 치료 및/또는 예방;
    피험자 정동 장애(affective mood disorders)의 치료 및/또는 예방;
    피험자의 양극성 기분 장애(bipolar mood disorders)의 치료 및/또는 예방;
    피험자의 만성적 두통(chronic headaches) 치료 및/또는 예방;
    피험자의 다발성 두통(cluster headaches) 치료 및/또는 예방;
    피험자의 편두통(migraine headaches)의 치료 및/또는 예방;
    피험자의 불안 증후군(restlessness syndromes)의 치료 및/또는 예방;
    피험자의 신경병성 통증(neuropathic pain)의 치료 및/또는 예방; 또는
    피험자의 운동 장애(movement disorders)의 치료 및/또는 예방.
  8. 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물 [3-(4-시아노페녹시)부티라미드]를 제조하는 방법:
    Figure pat00036
    .
  9. 제8항에 있어서,
    추가로 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    환류에서 기본 용액(basic solution)의 4-시아노페놀을 가열하는 단계;
    β-부티로락톤을 상기 환류 용액에 첨가하는 단계;
    상기 용액을 상온으로 냉각하는 단계;
    물 및 디에틸 에테르를 첨가하여 상기 용액의 두 개의 상 혼합물을 준비하는 단계;
    형성 후에 디에틸 에테르 층을 제거하는 단계;
    약 pH~2에서 HCl 용액을 첨가함으로써 형성 후 수성 층을 산성화시키는 단계;
    에틸 아세테이트로 산성화 수성 층을 추출하는 단계;
    상기 에틸 아세테이트 층을 건조하여 3-(4-시아노페녹시)부틸산을 수득하는 단계;
    유기 용매 중의 3-(4-시아노페녹시)부틸산을 제조하는 단계;
    상기 용액에 옥살릴 클로라이드를 처리하여 [3-(4-시아노페녹시)부티릴 클로라이드]를 수득하는 단계;
    3-(4-시아노페녹시)부티릴 클로라이드 용액을 통해 암모니아 기체 기포를 생성하는 단계; 및
    상기 용액으로부터 [3-(4-시아노페녹시)부티라미드]를 수득하는 단계.
  10. 제1항에 있어서,
    Ar은 치환된 페닐, 치환된 나프틸, 치환된 테트라하이드로나프틸, 또는 치환된 인단이고; 및
    X는 아무것도 아니거나, 메틸렌, CHOH, 산소, 황(sulfur), 술폰(sulfone), 또는 술폭시드(sulfoxide)인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    Ar은 치환된 페닐이고, 5개까지의 치환체들은 선택적으로 Ar상에 존재하며, 각 치환체는 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 두 기능의(bifunctional) 치환기가 페닐과 함께 고리를 형성하되, 여기서 상기 두 기능의 치환기는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 또는 다른 알킬렌디옥시이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 짧은 사슬 알킬(short chain alkyl)이고;
    R3는 짧은 사슬 알킬이거나, R4와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R4는 짧은 사슬 알킬이거나, R3와 함께 사이클로알킬을 형성하되,
    R3 또는 R4 중 하나가 메틸일 경우, R3 또는 R4 중 다른 하나는 에틸이 아니고,
    R3 및 R4가 모두 메틸일 경우, Ar은 하나의 알콕시가 치환된 페닐이 아니고; 및
    X는 아무것도 아니거나, 산소 또는 황(sulfur)인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 카이랄 중심(chiral center)을 갖는 경우,
    상기 CNS-활성 화합물은 R 거울상 이성질체(enantiomer)인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 카이랄 중심(chiral center)을 갖는 경우,
    상기 CNS-활성 화합물은 S 거울상 이성질체(enantiomer)인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 CNS-활성 화합물의 라세미 혼합물(racemic mixture)에 있어서,
    상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖는 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물의 라세미 혼합물.
  15. 제3항에 있어서,
    상기 CNS-활성 화합물은 하기 화학식 1인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물:
    Figure pat00037

    여기서, R1, R2 및 R4는 각각 H이고;
    R5는 CF3, OCF3 또는 CN 중 하나이고; 및
    n은 1이다.
  16. 제15항에 있어서,
    R5가 OCF3인 하기 화학식 H인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물:
    Figure pat00038
    .
  17. 제4항에 있어서,
    상기 CNS-활성 화합물은 화학식 H인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 R 거울상 이성질체(enantiomer)이고, 화학식 H1인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물:
    Figure pat00039
    .
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 S 거울상 이성질체(enantiomer)이고, 화학식 H2인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물:
    Figure pat00040
    .
  20. 제16항 또는 제17항에 따른 CNS-활성 화합물의 라세미 혼합물(racemic mixture).
  21. 제4항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 D-O, W-AC, AE 또는 AL-AY 중 하나인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖고 있으며, 여기서 상기 CNS-활성 화합물은 R 거울상 이성질체(enantiomer)인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  23. 제21항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖고 있으며, 여기서 상기 CNS-활성 화합물은 S 거울상 이성질체(enantiomer)인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  24. 제4항에 따른 CNS-활성 화합물의 라세미 혼합물(racemic mixture)에 있어서,
    상기 CNS-활성 화합물은 화학식 D-O, W-AC, AE 또는 AL-AY 중 하나인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물의 라세미 혼합물.
  25. 제4항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 A, B, D-O, R, S, T 또는 AW 중 하나인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖고 있으며, 여기서 상기 CNS-활성 화합물은 R 거울상 이성질체(enantiomer)인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  27. 제25항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖고 있으며, 여기서 상기 CNS-활성 화합물은 S 거울상 이성질체(enantiomer)인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물.
  28. 제4항에 따른 CNS-활성 화합물의 라세미 혼합물(racemic mixture)에 있어서,
    상기 CNS-활성 화합물은 화학식 A, B, D-O, R, S, T 또는 AW 중 하나인 것을 특징으로 하는 CNS-활성 화합물의 라세미 혼합물.
  29. 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 A-BA 중 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 D-O, W-AC, AE 또는 AL-AY 중 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 A, B, D-O, R, S, T 또는 AW 중 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  32. 제29항, 제30항 또는 제31항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖고 있으며, 여기서 상기 CNS-활성 화합물은 R 거울상 이성질체(enantiomer)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  33. 제29항, 제30항 또는 제31항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖고 있으며, 여기서 상기 CNS-활성 화합물은 S 거울상 이성질체(enantiomer)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  34. 제29항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 A-BA 중 하나의 라세미 혼합물(racemic mixture)이고, 여기서 상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 제30항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 D-O, W-AC, AE 또는 AL-AY 중 하나의 라세미 혼합물(racemic mixture)이고, 여기서 상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  36. 제31항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 A, B, D-O, R, S, T 또는 AW 중 하나의 라세미 혼합물(racemic mixture)이고, 여기서 상기 CNS-활성 화합물은 카이랄 중심(chiral center)을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  37. 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 H인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 R 거울상 이성질체(enantiomer)이고, 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 H1을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    Figure pat00041
    .
  39. 제37항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 H이고, 여기서 상기 화합물은 S 거울상 이성질체(enantiomer)이며, 상기 화합물은 화학식 H2를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    Figure pat00042
    .
  40. 제37항에 있어서,
    여기서 상기 CNS-활성 화합물은 화학식 H의 라세미 혼합물(racemic mixture)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1020167030471A 2008-03-19 2009-03-18 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물 KR101922949B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3798608P 2008-03-19 2008-03-19
US61/037,986 2008-03-19
PCT/US2009/037558 WO2009117515A2 (en) 2008-03-19 2009-03-18 Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107023275A Division KR101672884B1 (ko) 2008-03-19 2009-03-18 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160129112A true KR20160129112A (ko) 2016-11-08
KR101922949B1 KR101922949B1 (ko) 2018-11-28

Family

ID=43570200

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167030471A KR101922949B1 (ko) 2008-03-19 2009-03-18 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물
KR1020107023275A KR101672884B1 (ko) 2008-03-19 2009-03-18 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107023275A KR101672884B1 (ko) 2008-03-19 2009-03-18 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9206143B2 (ko)
EP (1) EP2268140B1 (ko)
JP (4) JP5746612B2 (ko)
KR (2) KR101922949B1 (ko)
CN (1) CN102164488B (ko)
AU (1) AU2009225647C1 (ko)
CA (1) CA2718723C (ko)
IL (1) IL208180B (ko)
RU (1) RU2010142655A (ko)
WO (1) WO2009117515A2 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9212155B2 (en) 2008-03-19 2015-12-15 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
RU2010142655A (ru) 2008-03-19 2012-04-27 Ауриммед Фарма, Инк. (Us) Соединение, пригодное для лечения болезней и нарушений центральной нервной системы, и способ его получения
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
CA2812683C (en) 2009-09-25 2017-10-10 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
CN102947265B (zh) 2010-04-19 2015-07-29 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP3736265A1 (en) 2011-10-20 2020-11-11 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
RS58475B1 (sr) 2011-10-20 2019-04-30 Oryzon Genomics Sa Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori
US11806333B2 (en) * 2017-11-16 2023-11-07 University Of Houston System Aryl-substituted acetamide and pyrrolidin-2-one derivatives and their use for the treatment of seizures
CN114249652A (zh) * 2020-09-25 2022-03-29 天地恒一制药股份有限公司 苯酚衍生物及其在医药上的应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2341507A1 (de) * 1973-08-16 1975-02-27 Thomae Gmbh Dr K Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0315574A3 (de) 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
IL94466A (en) 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
US5463125A (en) * 1991-09-06 1995-10-31 Sandoval; Guillermo C. Phenyl alcohol amides having anticonvulsant activity
AU7722294A (en) 1993-09-28 1995-04-18 Dowelanco Standards for phosphorothioate insecticide immunoassays
IL111175A0 (en) * 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like serine proteases and pharmaceutical compositions containing them
US6589994B1 (en) 1996-08-30 2003-07-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound
CA2313236A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Anticonvulsant and central nervous system-active bis(fluorophenyl)alkylamides, corresponding acids, and uses
WO1999041229A1 (es) 1998-02-11 1999-08-19 Guillermo Carvajal Sandoval Fenil alcohol amidas halogenadas (ligandos del receptor gabab) que presentan actividad anticonvulsionante
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6172262B1 (en) * 1999-01-27 2001-01-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Amphiphilic agents for membrane protein solubilization
US6200860B1 (en) * 1999-05-03 2001-03-13 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Process for preventing the reverse tunneling during programming in split gate flash
DE19931116A1 (de) * 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Phenethylaminen und neue chemische Verbindungen
US20010041700A1 (en) * 1999-07-30 2001-11-15 Younes Bekkali Novel succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
ATE326454T1 (de) * 1999-07-30 2006-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue bernsteinsäure derivative als cysteine- protease-inhibitoren
JP4517454B2 (ja) 2000-06-01 2010-08-04 宇部興産株式会社 ４−（１−フルオロエチル）チアゾール−５−カルボン酸アミド誘導体及び農園芸用の有害生物防除剤
JP4378854B2 (ja) 2000-06-05 2009-12-09 宇部興産株式会社 ３−（１−フルオロエチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド誘導体及び農園芸用の有害生物防除剤
JP4378855B2 (ja) 2000-06-05 2009-12-09 宇部興産株式会社 ５−（１−フルオロエチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド誘導体及び農園芸用の有害生物防除剤
US7105544B2 (en) * 2001-07-05 2006-09-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted alkyl amido piperidines
JP4150183B2 (ja) * 2001-09-12 2008-09-17 三菱レイヨン株式会社 光学活性β−アリールアミドの合成法
EP1451160B1 (en) 2001-11-01 2010-01-13 Icagen, Inc. Pyrazole-amides for use in the treatment of pain
JP4368683B2 (ja) * 2002-02-01 2009-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療に有用な１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤
MXPA02004180A (es) 2002-04-26 2003-10-31 Sergio Enrique Meza Toledo Metodos de sintesis de dl-hidroxi-alquil-fenil amidas.
UA77814C2 (en) * 2002-07-03 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof
US20040209858A1 (en) 2002-10-22 2004-10-21 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
MXPA04002072A (es) * 2004-03-03 2005-09-08 Enrique Meza Toledo Sergio Metodos de obtencion de dl-hidroxibencenamidas.
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007530579A (ja) * 2004-06-10 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アミド置換イミダゾピリジン、イミダゾキノリン、およびイミダゾナフチリジン
WO2006012603A2 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases
WO2006008193A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Bayer Cropscience Sa 4-pyridinylethylcarboxamide derivatives useful as fungicides
US20080096932A1 (en) 2004-07-23 2008-04-24 Darren Mansfield 3-Pyridinylethylcarboxamide Derivatives as Fungicides
WO2007025144A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 University Of Illinois - Chicago 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents
EP1787981A1 (en) 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
EP1792901A1 (en) 2005-11-22 2007-06-06 Bayer CropScience S.A. N-(1-alkyl-2-phenylethyl)-carboxamide derivatives and use thereof as fungicides
US7615556B2 (en) * 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN101489999B (zh) * 2006-06-08 2012-07-04 先正达参股股份有限公司 N-(1-烷基-2-苯基乙基)-甲酰胺衍生物和其作为杀真菌剂的用途
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2010142655A (ru) 2008-03-19 2012-04-27 Ауриммед Фарма, Инк. (Us) Соединение, пригодное для лечения болезней и нарушений центральной нервной системы, и способ его получения
MX2010010233A (es) 2008-03-19 2011-03-15 Aurimmed Pharma Inc Star Compuestos novedosos utiles en el tratamiento de afecciones y trastornos del sistema nervioso central.
US9212155B2 (en) 2008-03-19 2015-12-15 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US20130196964A1 (en) * 2008-11-14 2013-08-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
EP2224045A1 (en) 2009-02-27 2010-09-01 Basf Se Process for producing carbon nanofibres and/or carbon nanotubes

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015166370A (ja) 2015-09-24
WO2009117515A8 (en) 2010-10-28
KR20110025734A (ko) 2011-03-11
US20110046138A1 (en) 2011-02-24
KR101922949B1 (ko) 2018-11-28
AU2009225647C1 (en) 2015-11-19
EP2268140A4 (en) 2012-03-21
AU2009225647A1 (en) 2009-09-24
JP2020055824A (ja) 2020-04-09
JP2017214399A (ja) 2017-12-07
CA2718723C (en) 2018-05-08
US9206143B2 (en) 2015-12-08
RU2010142655A (ru) 2012-04-27
KR101672884B1 (ko) 2016-11-04
CN102164488B (zh) 2015-02-25
AU2009225647B2 (en) 2015-01-29
IL208180B (en) 2020-07-30
CN102164488A (zh) 2011-08-24
AU2009225647A2 (en) 2010-12-23
IL208180A0 (en) 2010-12-30
EP2268140A2 (en) 2011-01-05
EP2268140B1 (en) 2020-11-11
WO2009117515A2 (en) 2009-09-24
WO2009117515A3 (en) 2010-03-04
JP5746612B2 (ja) 2015-07-08
JP2011529022A (ja) 2011-12-01
CA2718723A1 (en) 2009-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101922949B1 (ko) 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물
KR900001511B1 (ko) 카테콜 유도체 및 그것을 함유하는 중추신경계 퇴행성질환의 진행방지 및 치료제
CN1155276A (zh) 酶抑制剂
US9212155B2 (en) Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US20050113366A1 (en) Derivatives of 4-hydroxybutanoic acid and of its higher homologue as ligands of $g(g)-hydroxybutyrate (ghb) receptors, pharmaceutical compositions containing same and pharmaceutical uses
SG188916A1 (en) Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
JP6847116B2 (ja) 抗不安薬の製造における置換シンナムアミド誘導体の使用
EP1042275B1 (en) Anticonvulsant and central nervous system-active bis(fluorophenyl)alkylamides
DK2928861T3 (en) AMINOCYCLOBUTAN DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING IT AND USING IT AS MEDICINES
AU768217B2 (en) 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
KR20010102401A (ko) 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도
WO2011092065A1 (en) Nitric oxide releasing compounds for the treatment of neurophatic pain
US8455550B2 (en) Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medical products
WO2023192814A1 (en) Benzamide enaminone derivatives and methods of use thereof
EP1640359A2 (en) Anticonvulsant and central nervous system-active bis(fluorophenyl)alkylamides

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant