JPH05509311A - １，４―二置換ピペラジン - Google Patents

１，４―二置換ピペラジン

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １．４−二置換ピペラジン 本発明は、ドーパミン取り込み部位での阻害活性に有効な、新しいジアリルアル コキシアルキルピペラジン、その製造法、それを含む医薬組成物、並びに例えば うつ病及びパーキンソン病のような他の中枢神経系疾患などの精神障害の治療に 対するその医薬組成物の使用に関する。
ベンズヒドリル基が一〇−（ＣＨ，）。一部分を介してピペラジンの窒素と結合 したベンズヒドリルピペラジンは、独国特許公報第ＤＯ３２７１９２４６号で公 知であり、鎮痙及び鎮吐の活性でクレームされているのに対し、この中で、欧州 特許出願第１５７４２０号及び第２８５２１９号は、それぞれリポキシゲナーセ 阻害及び睡眠の改善特性でクレームしている。さらに、米国特許第４７６６２１ ５号及び欧州特許出願第０２５４６２７号において、類似のベンズヒドリルエー テルが抗ヒスタミン化合物として開示され、独国特許公報第ＤＥ３７２６０６８ 号は、前述の一般的構造を持つ化合物のカルシウム拮抗活性についてクレームし ている。さらに、前述の一般的構造を持つ他の化合物が、欧州特許出願第０２４ ３９０３号、第０２４３９０４号、第０２４３９０５号、英国特許第１５４５０ ９４号及びオランダ特許出願第ＮＬ　８２０２６３５号に開示され、ドーパミン 作動系の低下又は機能不全の場合に有効であることをクレームしている。
米国特許第４．０９６．２５９号において、極性カルボキシル又はアルコキシカ ルボニル基を伴う類似の化合物が、中枢刺激物として開示されているが、ドーパ ミン作動性活性は、この特許の記述では請求されないか、もしくは明らかでない 。
一般に、これらの異なる特許明細書に記載された複数の化合物は、ピペラジンの 第２の窒素の置換に関して大きく異なり、かつそのために薬理学的活性において かなりの多様性を生じる。
前述のピペラジン化合物の第４位に、ある極性基を含む置換基を導入することに よって、インヒポでの活性が非常に改善された新しい新規の化合物を得ることが できることが、現在思いがけず発見された。このような物質が、抗うつ作用、パ ーキンソン病治療作用、神経安定作用、鎮痙作用、記憶増強作用を、ドーパミン 欠乏に関連した疾患の他の同様に有効な治療効果に加えて、備えていることが期 待される。さらにこの物質は、薬物渇望又は薬物乱用に対する有益な効果を持つ ことができる。
本発明の化合物は、一般式■を有する化合物である（式中、Ｒ１は、ハロゲン、 メトキシ、Ｃｌ−８アルキル又はトリフルオロメチル、並びにＲ２は、メチル又 は置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル又はＣ８−６シクロアルキ ルで、ここで置換基は、安定した第３級アミンを導くいずれかの位置の水酸基、 ケト基又はオキシイミノ基；もしくは、Ｒ２は、直鎖又は分枝Ｃ１−８アルキル 又はＣ８−、アルケニルで、これは前述のようにいずれかの位置で置換されてい るが、末端は下記の基の一つで置換されているニジアノ、任意にＣｌ−４アルコ キシ置換されたＣ１−、アルコキシ、ジメトキシ、任意に置換されたフェノキシ 、ホスホン酸、チェニル、フリル、オキサゾリン、イソオキサゾール、オキサジ アゾール、ここで任意の置換はＣ１−６アルキル又はフェニルで表され、シアノ 基がＲ２の唯一の置換基であるなら、Ｒ２は少なくとも４個の炭素原子を含まな ければならない。）、及びそれらの医薬として許容できる酸付加塩である。
式Ｉの化合物は、幾何及び光学異性体として存在することができ、かつ全ての異 性体及びそれらの混合物は、本発明に含まれる。異性体は、クロマトグラフィー 法又は適当な塩の分別結晶などの通常の方法によって分離することができる。
式Ｉの化合物の医薬として許容できる酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ ン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸及びフマール酸などの無機又は有機酸 から誘導された化合物を含む。
さらに本発明は、前記化合物の製造法に関する。この方法は、下記の工程を含ａ ）一般に公知の方法によって、下記式Ｈの化合物を、前述のＲ２基又はＲ２基に 転化できる基を含む反応試薬と反応させる工程：（式中、Ｒ１は前記のものであ る。）。
第２級アミンのアルキル化のための一般に公知の方法の例は、下記を含む：ｌ） 式■の一置換ピペラジンと、アルキル／１０ゲン化物又はトシレートの反応：２ ）式■の一置換ビペラジン化合物の、反応性二重結合又はエポキシドへの付加反 応： ３）式■の一置換ピペラジン化合物の、公知の方法によるアシル化、次に所望の 式■の第３級アミンを得るための還元：ｂ）前述の方法の一種による１−（２− ヒドロキシエチル）ピペラジンのアルキル化によって製造された式■の化合物を 反応させ、及びその後、この二置換ピペラジンを、水又はｌ＼ロゲン化水素（ｈ ａｌｏｇｅｎ　ｈａｌｉｄｅＪの除去を伴う縮合反応を含む、エーテル合成の通 常の方法を用いて、式Ｖの化合物と結合する工程。
（式中、Ｒ１は前記のもので、及のは酸素水酸基又は〕＼ロゲンを表す。）：Ｃ ）　Ｒ’基を導入するために、前記のａ）及汎）項のような一般に周知の方法に よるピペラジンのアルキル化によって製造した式■の化合物を、一般式Ｉの所望 の化合物を得るために、式■の任意に置換されたジアリルメトキシエチル誘導体 と反応させる工程： （式中、Ｒ１は前記のもので、及のはハロゲンを表す。）。
本発明の化合物の生物学的な特性を、下記の方法で説明することができる・生化 学 試験ｌ 該化合物は、Ａｎｄｅｒｓｅｎの論文（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　＋ ６６：４９３−５０４（１９８９））に記載された方法で調型した線条体の（ｓ ｔｒｉａｔａｌ　）膜中の、ドーパミン−取り込み複合体に対する、３Ｈ−ＧＢ Ｒ１２９３５の結合を阻害する、それらの活性の試験を行った。
薬理学 さらに、下記に略述した方法を用いて、該化合物を静脈内に投与した結果のマウ スの運動性の増加に対するそれらの能力の試験を行った。
試験２ 対象 雄のＮＭＲＩマウス（２０±２ｇ）を用いる。これらの動物は、一定の温度（２ ０±１°Ｃ）及び相対湿度（４０−６０％）の条件で、一つの檻に２０〜３０匹 収容する。これらの動物は、試験する前日の午後に実験室に運ぶ。
方法 実験を受けたことがない未注射のマウスを、ブレクシグラスの箱（縦２０×横２ ０×高さ３８ｃｍ）の中に、４匹づつ、１２０分間入れて順応させ、その後試験 化合物を注射し、プレクングラス箱の中に再び入れた。
このブレクシグラスの箱には、動物の移動行動を検出するために設置された、光 電管（ｐｈｏｔｏｃｅ！ＬＸ等間隔に置かれた）の枠が設備されている（床より １ｃｍ１）。
この光電管チェンバーを、防音の、薄暗い、換気した収納箱の中に入れる。探索 行動の測定として、３６０分間に光電管を横断した数は、ミニコンピユータ−を 用いて検出する。試験は、７００から１７・００時間行う。
薬剤試験 薬剤は、試験の開始と同時に静脈注射し；Ｎ　＝４／投与量：試験薬剤の４〜５ 投与量を、１０ｍ１／ｋｇの容量で投与する。
結果 対数プロビット法をプログラムしたコンピューターを、比較例の結果を最小値と して、最大値は７７００を用いて、ＥＤ、。値（■／ｋｇ）を作成するのに使用 した（後者の値は、ｄ−アンフェタミン投与後の２０分間の最大の運動数として 、実験に基づいて知られている。）。
この試験結果は、３６０分間の試験時間中の、２０分の区間（ｉｎｔｅｒｖａｌ 　）で測定された最低のＥＤｓｏ値である。
本発明は、３Ｈ−ＧＢＲ１２９３５結合のインビトロでの阻害と、増加する運動 性のインビボ活性との比の増加に関する。従って、ＧＢＲ１２９０９のような参 照化合物の比が３．２にすぎないのに対して、実施例ＩＯ及び１３に記載された 化合物では、それぞれ比が７．５及び７．４に増加した。このように、該化合物 は、ＧＢＲ１２９０９と比較した場合に期待できる値よりも高いインビボ活性を 有した。
い（つかの本発明の化合物を試験することによって得られた試験結果を、下記の 表１に示す゛ 」工 化合物　試験１（ｎｍ）　試験２　（ｍｇ／ｋｇ）　比実施例１０　１８　２． ４　７．５ 実施例１３　２０　２．７　７．４ ＧＢＲ１２９０９７，５２，３３，２ 本発明の化合物を含む医薬としての処方又は組成物は、ヒト又は動物に経口又は 非経口的方法によって投与することができる。
活性化合物又はその医薬として許容できる塩の有効量は、通常の因子、例えば治 療を必要とする哺乳類の性質、健康状態の苛烈さ及び体重などによって決定する ことができる。
一般的な賦形剤は、該活性化合物と有害な反応をしない、非経口又は腸内の使用 に適した、医薬として許容できる有機又は無機の担体物質である。
このような担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、 ポリヒドロキシエトキシル化ヒマン油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリ ン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、 ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビ ニルピロリドンがある。
医薬製剤は、滅菌し、所望ならば、滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸 透圧に影響を及ぼす塩、バッファー及び／又は着色性物質などの、活性化合物と 存置な反応をしない補助剤と混合することができる。
非経口的投与には、特に注射用溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化 したヒマシ油に溶解した活性化合物の水性溶液が適している。
アンプルは単位投与量の剤形として便利である。
経口的投与には、タルク及び／又は担体又は結合剤などを含む、錠剤、糖衣錠又 はカプセル剤が特に適している。担体として、乳糖及び／又はコーンスターチ及 び／又はジャガイモデンプンが好ましい。
甘味担体が使用できるもしくは所望の場合は、シロップ、エリキシルなどを用い ることができる。
一般に、本発明の化合物は、単位投与１当たり、医薬として許容できる担体の中 又は−緒に、活性成分を５０〜２００■含む単位投与量剤形で調剤されている。
本発明の化合物の投与量は、患者、例えばヒトに、薬剤として投与する場合、１ 〜５００■／−日、例えば−回量当たり約１００■である。
通常の錠剤の製剤法で製造された一般的な錠剤は、下記を含む：コア 活性化合物（遊離化合物又はそれらの塩として）１００　■コロイド状二酸化ケ イ素　（Ａｅｒｏｓｉｌ　（登録商標））　１．５■微結晶性セルロース　（Ａ ｖｉｃｅｌ　（登録商標））７０　■改質セルロースガム　（Ａｃ−Ｄｉ−３ｏ ｌ　（登録商標））　７．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　１　■ コーティング。
ＨＰＭＣ約９■ ”　Ｍｙｗａｃｅｔｔ　（登録商標）９−４０７　約　０，９■本　フィルム− コーティング用の可塑剤として使用するアシル化されたモノグリセリド 本発明の化合物は、一般的なアジュバント担体及び希釈剤と共に、医薬組成物及 びその単位投与量の剤形にすることができ、かつこれらを、錠剤又は充填カプセ ルのような固体、もしくは溶液、懸濁液、乳液、エリキシルのような液体、又は それらを充填したカプセルの剤形で、全て経口的に投与でき、生薬の剤形で直腸 投与に使用でき：もしくは、滅菌した注射用溶液の剤形で非経口（皮下を含む） 的投与に使用できる。このような医薬組成物及びその単位投与量剤形は、付加的 な活性化合物又は元素を含み又は含まず、通常の比率で、従来の成分を含むこと ができる。このような単位投与量剤形は、使用予定の一日の薬用量に対応する、 ドーパミンの取り込みの阻害に有効な量のいずれか適当な活性成分を含むことが できる。−錠に、活性成分を５０■、又はさらに広くいうと１０〜２００■含む 錠剤が、代表的な単位投与量剤形として適している。
それらの高いドーパミン取り込みの阻害活性、及びそれらの低い毒性のために、 最も好ましい治療指針を示すと共に、本発明の化合物を、ドーパミンの神経への 再取り込みの変化に敏感な適応症の治療、除去、緩和又は改善を必要とする対象 、例えば生きている動物の体に、投与することができる。該化合物は、しばしば 好ましくは、それらの無毒の酸付加塩の形態、例えばヒドロハロゲン化物、特に 塩酸塩及び臭酸塩、又は硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、もしくは酢酸塩、プロ ピオン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、 クエン酸塩などの有機塩の形態で、医薬として許容できる担体又は希釈剤と共存 、同時又は−緒に、特に好ましくはそれらの医薬組成物の剤形で、経口、直腸、 又は非経口（皮下を含む）のいずれかの経路で、有効な量投与する。至適投与量 は、−日当たり、５０〜２００■、好ましくは５０〜１００■、特に７０〜１０ ０■であり、通常そうであるように、投薬の正確な方法、投薬剤形、投薬適応症 、投薬される対象及びその体重、並びに担当の医師又は獣医の選択及び経験によ って決定する。治療のこのような方法は、治療を必要とする対象のドーパミンシ ステムによって引き起こされた、もしくは関連した適応症の治療として記載する ことができ、これは、該対象に、神経学的又は神経遮断性の効果がある量の、本 発明のドーパミン取り込み阻害化合物を投与する方法を含む。
本発明を、下記の実施例に関連し、さらに詳細に説明する。
実施例１ ｌ−（２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ１エチル）−４−［３− （３−チェニル）プロペニル１ピペラジン トルエン１０ｍ１及びピリジン１０ｍ１の混合物を溶媒とする１−（２−［ビス −（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）ピペラジン（米国特許第１５４ ５０９４号）１．７　ｇ　（０，００５１ｍｏｌ）溶液に、トルエン５ｍｌを溶 媒とする３−（３−チェニル）プロペノイル塩化物０、８６　ｇ　（０，００５ ０ｍｏｌ　）を、室温で滴下して加えた。
この混合物を、０５時間還流し、冷却し、トルエン１００ｍ１で希釈し、かつ連 続的に水酸化ナトリウム溶液（ＩＮ）、２部の水及びブラインで洗浄した。トル エン相を真空蒸発させ、暗色油状の中間体１−（２−［ビス−（４−フルオロフ ェニル）メトキシ］エチル）−４−［３−（３−チェニル）十オキソー２−プロ ペニル１ピペラジン２．４６　ｇを得た。
これを無水ジエチルエーテル２０ｍ１に溶解し、カリ無水ジエチルエーテル３０ ｍ１を溶媒とする水素化アルミニウムリチウム０．４８ｇ（０，０１２７ｍｏｌ ）の懸濁液を滴下して加えた。その後この混合物を１時間還流加熱し、冷却し、 かつ水とテトラヒドロフランの混合物を用いて加水分解した。固体をろ過し、こ のろ液に、ジエチルエーテルを溶媒とするマレイン酸の溶液を過剰に加えた。沈 殿をろ過して集め、メタノール／イソプロパツールで再結晶した。表題化合物の シマレイン酸塩０８０ｇ（２３％）（ｔｌ、　１８２−１８５°Ｃ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚＸ　ＤＭＳＯ−ｄａ）　［ｐｐｍ］　：　２．６−３．５ （ｍ）　ＩＯＨ；　３．５６（ｍ）　４Ｈ；　５．５５（ｓj　ＩＨ： ６、１５（ｍ）　５Ｈ；　６．７５（ｄ）　ＩＨ；　７．２０（ｔ）　４Ｈ；　 ７．４０（ｍ）　５Ｈ；　７．５７（ｍ＋）　２Ｈ０Ｃ，、Ｈ，６Ｆ２Ｎ２０Ｑ Ｓの計算値　Ｃ５９，４７％、Ｈ５，２８％、Ｎ４０８％実測値　Ｃ５９，６９ ％、８５．２７％、Ｎ３．９７％実施例２ ｌ−（２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキン］エチル）＋（２−ヒド ロキシエチル）互だ乏？２二一一一−一−−一−−一−一一一一一一−−−−一 −−−−−−−−−トルエン３ｍｌを溶媒とするｌ−［（２−クロロエトキシ） （４−フルオロフェニル）メチル］＋フルオロベンセン０．７６　ｇ　（０，０ ０２７ｍｏ　ｌ　）の溶液を、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１．、 ０５　ｇ　（０，００８１ｍｏｌ　）　、無水炭酸カリウム０．７５ｇ（０，０ ０５４ｍｏｌ）及びトルエン５ｍｌの還流している混合物に、滴下して加えた。
この反応混合物を、１１時間還流し、その後室温まで冷却した。それを、トルエ ン１００ｍ１で希釈し、かつ２Ｎの塩酸（１００ｍｌ）で抽出した。酸性の抽出 液は、１部のトルエンで洗浄し、その後４Ｎの水酸化ナトリウム溶液（７５ｍｌ ）を加えてアルカリ性にし、かつトルエン（１００ｍｌ）で抽出した。このトル エン溶液を、連続的に２部の水及びブラインで１回洗浄した。真空蒸発して、黄 色の油を得、これをアセトニトリル（２０ｍｌ　）に再び溶解した。
アセトニトリルを溶媒とするマレイン酸溶液を過剰に加え、表題化合物をシマレ イン酸塩として沈殿した。温アセトニトリル／メタノールで再結晶し、白色結晶 の表題化合物１．２９ｇ（理論収量の７８％）（ｍ、ｐ、　１６３°Ｃ）を得た 。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）　（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）　［ｐｐｍ］　：　２．６−３ ．４（ｍ）　１２Ｈ；　３．５２（ｔ）　２Ｈ；　３．７０iｔ）　２Ｈ １５，２（ｓ）　ＩＨ；　５．５４（ｓ）　ＩＨ；　６．１７（ｓ）　４Ｈ：　 ７．２０（ｔ）　４Ｈ；　７．４０（ｄｄ）　４Ｈ６Ｃ，、Ｈユ、Ｆ、Ｎ、０． 。の計算値　Ｃ５７，２２、Ｈ５，６４、Ｎ４．６０％実測値　Ｃ５７，３７、 Ｈ５，７２、Ｎ４．８３％同じ方法で製造した １−（２−［ビス−（２−メチルフェニル）メトキン］エチル）−４−（２−ヒ ドロキシエチル）ピペラ／ン、シマレイン酸塩 白色結晶、（ｍ、ｐ、　１７０−１７１℃）。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　［ｐｌ］ｍ］　：　２．２５ （ｓ）　６Ｈ；　２．６−３．４（ｍ）　１４Ｈ；　３．５W（ｔ）　２Ｈ ；　３．６８（ｔ）　２Ｈ；　５．７２（Ｓ）　ＩＨ；　６．１５（ｓ）　４Ｈ ；　７．０５−７．２５（ｍ）　８Ｈ０Ｃ３１Ｈ４゜ＮｔＣＬｏの計算値・Ｃ６ １，９９−Ｈ６，７＋、Ｎ４６６％実測値・Ｃ６２，３９、Ｈ６，８Ｌ　Ｎ　４ ．５４％トルエン２５ｍ１を溶媒とする１−［（２−クロロエトキシ）（４−フ ルオロフェニル）メチル１−４−フルオロベンセン４．０　ｇ（０，０１４ｍｏ ｌ）の溶液を、Ｎ−メチルビペラジン４．２ｇ（０，０４２ｍｏｌ）、炭酸カリ ウム３．９　ｇ（０，０２８ｍｏｌ）及びトルエン２５ｍ１の還流している混合 物に、滴下して加えた。この反応混合物を、４８時間還流し、その後室温まで冷 却した。それを、トルエンｌｏｏｍｌで希釈し、水で洗浄し、かつ酒石酸の１０ ％水溶液で抽出した。この酸性の抽出液は、１回トルエンで洗浄し、その後４Ｎ の水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にし、かつトルエンで抽出した。こ のトルエン溶液を、連続的に２部の水及びブラインで一回洗浄した。真空蒸発し て、褐色の油３．４４ｇを得、これをジエチルエーテルに再び溶解し、気体塩化 水素を用いて沈殿させた。沈殿は、ろ過によって集め、インプロパツールで再結 晶した。表題化合物の二塩酸塩３．１２ｇ（理論収量の５３％Ｘｍ−ｐ、　１６ １−１６２℃）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚＸ　ＤＭＳＯ−ｄｏ）　［ｌ：ｌＩ）ｍ］　：　２．８（ ｓ）　３Ｈ：　３．２−４．０（ｍ）　１２Ｈ：　５．６（刀j　ＩＨ；　７． ２ （ｔ）　４Ｈ；　７．５（ｄｄ）　４Ｈ０Ｃ２゜ＨｔｓＦｔＮ、０Ｃ１ｚの計算 値：Ｃ５７，２８、Ｈ６，２６、Ｎ６．６８％実測値：　Ｃ５７，５７、Ｈ６， ３８、Ｎ６．６１％実施例４ ｌ−（２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−［４− オキソ−４−（２−チェニル）ブチル１ピペラジン １−（２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ１エチル）ピペラジン（ 米国特許第１５４５０９４号）１．６７　ｇ（０，００５ｍｏｌ）、３−クロロ プロピル−２−チェニルケトン１．８９　ｇ（０，ＯＩＯｍｏｌ　）、炭酸カリ ウム１．５２ｇ（０，０１１１Ｉｌｏｌ）及びメチルイソブチルケトン３０ｍ１ の混合物を攪拌し、かつ４５時間還流加熱した。その後この反応混合物を、真空 蒸発した。残留物を、ジクロロメタン（１００ｍ１　）に再び溶解し、かつ水（ ｌｏｏｍｌ）で溶固洗浄した。その後有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し た。真空蒸発して、褐色のシロップが残った。これを無水エーテルに再び溶解し 、気体塩化水素を用いて二塩酸塩として沈殿した。この沈澱物を、ろ過して集め 、イソプロパツールで再結晶した。白色結晶、（ｍ、ｌ）、　１８５−１８８℃ ）　０．９８ｇ（３５％）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）　［ｐｐｍ］　：　２．０３（ｍ） 　２Ｈ；　３．０−４．２（ｍ）　１６Ｈ；　５．６０（ｓj　ＩＨ； ７、１８（ｔ）　４Ｈ；　７．２７（ｔ）　ＩＨ；　７．５０（ｄｄ）　４Ｈ； 　８．００（ｄ）　ＩＨ；　８．０４（ｄ）　ＩＨ。
ＣｘｔＨｓ２ＣＩｚＦｘＮｔ０２Ｓの計算値：Ｃ５８，１７、Ｈ５，７９、Ｎ５ ．０２％実測値：Ｃ５８，４７、Ｈ５，９Ｌ　Ｎ　４．９４％実施例５ ｌ−（２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−［４− ヒドロキシ−４−（２−チェニル）ブチル１ピペラジン エタノール８ｍｌを溶媒とする１−（２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メ トキシ１エチル）−４−［４−オキソ−４−（２−チェニル）ブチル１ピペラジ ン（実施例４に記載）０．７２ｇ　（０，００１４９ｍｏｌ　）の攪拌した溶液 に、硼水素化ナトリウム１００ｍｇ（０，００２６４ｍｏｌ　）を加えた。この 反応混合物を、１時間還流し、その後冷却し、真空蒸発した。残留物を、ジエチ ルエーテルに再び溶解し、かつ水で溶固及びブラインで一回洗浄した。
このエーテル溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した溶液を過剰の気体塩化 水素で処理した。この沈澱物を、メタノールで再結晶し、表題化合物の二塩酸塩 （ｍ、ｐ、　１９２−１９３℃）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚＸ　ＤＭＳＯ−ｄｓ）［１）ｌ）ｍ］　：　１．７（ｍ） 　４Ｈ；　３．０−４．２（ｍ）　１５Ｈ；　４．８０（ｔjＩＨ；　５．６０ （ｓ）　ＩＨ；　７．０（ｍ）　２Ｈ；　７．２（ｔ）　４Ｈ；　７．４（ｔ） 　ＩＨ；　７．５（ｄｄ）　４Ｈ。
Ｃｔ７Ｈｓ４ＣｂＦ＆ＯｔＳの計算値：Ｃ５７，９６、Ｈ６，１２、Ｎ５．０１ ％実測値：（５８，４１、Ｈ６，３０、Ｎ５．００％実施例６ ｌ−（２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（３， ５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチルピペラジン１−（２−［ビス −（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）ピペラジン）１．６６ｇ（５ｍ ）を無水ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３．４６　ｇを加 え、無水ジメチルホルムアミド５ｍｌを溶媒とする４−クロロメチル−３，５− ジメチルイソオキサゾール１．０９　ｇ　（７，５７）の溶液を滴下して加えた 。４５分後、２５℃でトルエン２０ｍ１及び水２０ｍ１を加えた。この相を分離 し、水相はトルエンで抽出し、かつこのトルエン相を水で洗浄、乾燥、及び蒸発 した。残留物を、アセトン２５ｍ１に溶解し、アセトンを溶媒とする塩化水素ｌ ＯｒｒＭを加えた。沈殿した白色結晶をろ過して分離した。これは、２２０−２ ２８℃で融解し、表題化合物の二塩酸塩と一致するＨ−ＮＭＲスペクトルを示し た。
ＮＩＩＩＲ−データ（ＣＤＣ１ｘ）［１）Ｉ）ｍ］　：　２．２（ｓ）　３Ｈ， ２，３（ｓ）　３Ｈ，２，４−２，６（ｍ）　８Ｈ，２，７iｔ）　２Ｈ； ３．２（Ｓ）　２Ｈ；　３．６（ｔ）　２Ｈ；　５．３（ｓ）　ＩＨ；　７．０ （ｔ）　４Ｈ；　７．３（ｄｄ）　４Ｈ。
微量成分分析　：ＣＨＮＣＩ ＣｘｓＨ３１ＮｓＯｔＦｔＣＩｔの計算値：　５８．３７．６．０７．８．１７ ．１３．７８実測値：　５８．４４．６，１５．８，０２．１３．７０５８、４ ９．６．０９．８．０７．１３．６９実施例７ ｌ−（２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ１エチル）−４−（３− （４，４−ジメチルオキ２−アミノ−２−メチル−プロパツール１７．８　ｇ　 （０，２Ｍ）を、塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、０℃に冷し、かつ塩化メチレ ン５０ｍ１を溶媒とする４−クロロブチリルクロリド１４、１ｇ（０，１Ｍ）を 滴下した。沈殿したアミン塩酸塩をろ過して除去し、溶媒は真空で除去した。残 留物は、塩化チオニル２１．８ｍ１（０，３Ｍ）と、激しい発熱反応した。この 反応混合物を１時間攪拌し、この間に温度を２５℃に下げた。過剰の塩化チオニ ルは、真空蒸発し、この残留物をテトラヒドロフランに溶解し、かつトリエチル アミン２８ｍ１で処理した。沈殿したアミン塩酸塩は、ろ過して除去し、ろ液は 、濃縮及び減圧蒸留し、３８−４２℃（０，０３ｏｎ）で沸騰する油７．５ｇを 得た。２−（３−クロロプロピル）−４，４−ジメチルオキサゾリンと一致する 隔［有］スペクトルを示した。
ステップＢ・ ステップＡで製造した２−（３−クロロプロピル）−４，４−ジメチルオキサゾ リン１．８６ｇ（ｌｏｍ）及び１−（２〜［ビス（４−フルオロフェニル）メト キシ］エチル）ピペラジン１．６６ｇ（５ｍ）を無水ツメチルホルムアミド５ｍ ｌに溶解し、炭酸カリウム３．４６　ｇ及びヨウ化カリウム０．８６ｇを加え、 かっこの混合物を１２０℃で１時間加熱し、２５°Ｃで１６時間放置した。トル エン２０ｍ１及び水２０ｍ１を加え、相が分離したのち、トルエン相を水で洗浄 し、水相はトルエンで溶固抽出した。この溶媒を除去し、残留物をエタノール１ ３ｍ１に溶解し、エーテルを溶媒とする４、　５８Ｎの塩化水素溶液２．７ｍｌ で処理した。エーテル２５ｍ１を０℃で加えることによって、塩酸塩を沈殿した 。分離した結晶は、エタノール／エーテルで再結晶し、１３５−１５０℃で融解 する白色結晶を得、表題化合物と一致するＨへ避スペクトルを示した。微量成分 分析は、溶塩酸塩−水和物と一致する組成物を表した。
微量成分分析　：ＣＨＮＣＩＫＦ Ｃ，、Ｈ，。Ｎ５ＯｓＦｔＣ１ｓの計算値：　５４．１４．６．７３．７，０２ ．１７．７６．３．３３実測値：　５３．７０．６．６９．６．９６．１７．４ ６．３．４３５３、５５．６．６４．６．９８．１７．３２．３．６０（ＫＦは 、カール・フィッシャー水分定量分析を意味する。）実施例８ ｌ−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（６−ヒ ドロキシへキシ１−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル） ピペラジン）　７００■（２，ＩＩＩＩｌｌｌ）を無水ジメチルホルムアミド７ ｍｌに溶解し、６−ブロモヘキサノール５７０■（３ｍＭ）及び炭酸カリウム５ ８０■を加え、この混合物を１２０℃で３０分間加熱した。トルエン２０ｍ１及 び水２０ｍ１を加え、水相をトルエンで抽出し、このトルエン抽出物を水で洗浄 し蒸発して、油８００■を得た。この油をエタノールに溶解し、木炭（Ｎｏｒｉ ｔＳＯ１８）で処理し、ろ過し、かつエタノール３ｍｌに溶解したマレイン酸４ ８７■で処理した。沈殿した粗シマレイン酸塩を、ブタノール１０ｍ１及び水１ ０ｍ１に再び溶解し、アルカリでｐＨを１１に調節し、かつブタノール相を真空 蒸発した。残留した油（６１８■）を、エーテル１５ｍ１に再び溶解し、エーテ ルを溶媒とする４、７Ｎの塩化水素溶液１ｍｌを加え、表題化合物の二塩酸塩が 沈殿した。この沈殿した無色の結晶は、１５８−１６０℃で融解し、所望の構造 と一致するＨ−ＮＭＲスペクトル及び微量成分分析の値を示した。
■トデータ（ＤＭＳＯ）［ｐｐｍコ　：　１．２（ｍ）　８Ｈ；　１．４（ｍ） 　２Ｈ；　１．６（ｍ）　２Ｈ；　２．８（ｍ）　２Ｈ；　Q．９ （ｍ）　２Ｈ；　２．８−３．３（ｍ）　８Ｈ（十ＨｚＯ）；　３．４（ｔ）　 ２Ｈ；　３．５（ｔ）　２Ｈ；　５．５（ｓ）　ＩＨ；　６D２（ｓ）　４Ｈ； ７．２（ｔ）　４Ｈ；　７．４（ｄｄ）　４Ｈ０微量微量分析　：ＣＨＮＣＩ Ｃ，ＨｓｓＮｔＯ，Ｆｔ　−２ＨＣ１（７）計算値：　５９．６４．７．２１． ５．５７．１４．０８実測値：　５８．７２．７．１９．５．３Ｌ　１３．８４ ５８、８８、？、２０．５．４５．１３．８９実施例９ ｌ−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（８−ヒ ドロキシオクチル）ピペラジン １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）ピペラジン７０ ０■（２，１ｒｆＭ）を無水ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解し、８−ブロモ オクタツール６６０■（３ｍＭ）及び炭酸カリウム５８０［を加え、この混合物 を１２０　℃で３０分間加熱した。トルエン２０ｍ１及び水２０ｍ１を加え、水 相をトルエンで抽出し、合わせたトルエン抽出物を水で溶固洗浄し、蒸発して、 粗油８７０ｍｇを得た。この油をエタノール１０ｍ１に溶解し、かつエタノール ５ｍｌに溶解したマレイン酸４８７■で処理した。沈殿した無色の結晶をろ過し て取り出した。これは、１６６−１６７℃で融解し、表題化合物のシマレイン酸 塩と一致するＨ−ＮＭＲスペクトル及び微量成分分析を示した。
ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ）［ｐｐｍ］　：　１．３（ｍ）　８Ｈ；　１．４（ ｍ）　２Ｈ：　１．６（ｍ）　２Ｈ＋　２．５−３．３（ｍj　１２Ｈ （＋ＨｔＯ）；　３．４（ｔ）２Ｈ；　３．５（ｍ）　２Ｈ；　５．５（ｓ）　 ＩＨ；　６．６（ｓ）　４Ｈ；　７．２（ｔ）　４Ｈ；　７D４（ｄｄ）４Ｈ。
微量成分分析　：ＣＨＮ Ｃ＝ｓＨ４ｓＮ２０＋ｏＦｚの計算値：　８０．５５．６．６８．４．０４実測 値：　６０．３７．６．７３．３．８３６０、４８．６．７５．３．８５ 実施例１０ Ｌ−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコニチル）−４−（４−シ アノブチル）ピペラジン １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコニチル）ピペラジン１． Ｏｇ（３ｄｌ）を無水ジメチルホルムアミドｌｏｍｌに溶解し、５−ブロモバレ ロニトリル７３１■（４，５ｒｒｊＡ）及び炭酸カリウム８３０■を加え、攪拌 した混合物を１００℃に加熱した。４５分後、１００°Ｃで、ＴＬＣ（ＳｉＯｚ 　／メタノール）を用いて調べて、この反応は完了した。
冷却した混合物に、水５０ｍ１及びトルエン２５ｍ１を加え、水相をトルエンで ミロ抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、蒸発させて、黄色の油１．３ｇを得 た。この粗生成物をエーテルに溶解し、かつエーテルを溶媒とする４、７Ｎの塩 化水素溶液１．３ｍｌを加えた。結晶質の沈澱を、水に再び溶解し、塩化メチレ ンで溶固洗浄し、ＮａＯＨでｐＨを１２に調節し、この生成物を塩化メチレンで 抽出した。
ＨＣＩを含むエーテルで再結晶し、＋８７−１８９℃で融解する白色結晶５１０ ■を得、表題化合物の二塩酸塩と一致するＨ−題スベクトルを示した。
鳩債−データ（ＤＭＳＯ）［１）Ｉ）ｍｌ　：　１．６（ｍ）　２Ｈ；　１．８ （ｍ）　２Ｈ；　２．６（ｔ）　２Ｈ；　３．１−３．８（香j　１４Ｈ （＋）１２０）；　５．６（Ｓ）　１）１；　７．２（ｔ）　４）１；　７．５ （ｄｄ）　４）１０微量成分分析　：ＣＨＮＣＩ Ｃｔ＜Ｈｔ＊Ｎ５ＯＦｔ　・２ＨＣ１の計算値：　５９．２６．６．４２．８． ６４．１４．５８実測値：　５９．２４．６．５２．８．４９．１４．３５５９ 、２３．６．４８．８．５９．１４．５０実施例１１ １−（２（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ１エチル）−４−（３−シア ノプロピル）ピペラジン 本化合物は、４−ブロモブチロニトリルを出発材料として、実施例１Ｏに記載さ れた一般的方法によって製造し、エタノールで結晶化したジヒドロクロリドとし て分離し、１３７−１３９℃で融解する白色結晶を得、表題化合物と一致するＨ −ＮｌｉｌＲスペクトルを示した。
聞トデータ（ＣＤＣ１３）［＋）ｐＩ１１］　：　１．８（ｍ）　２Ｈ；　２． ４−２．６（ｍ）　１２Ｈ；　２．７（ｔ）　２Ｈ；　２．Q（ｍ）　ＩＨ； ５．３４（ｓ）　ＩＨ；　７．０（ｔ）　４）１；　７．３（ｄｄ）　４Ｈ；　 ３．５５（ｍ）　３Ｈ。
微量成分分析　：ＣＨＮＣＩ Ｃｔ！ＨｔｔＮｚＯＦｔ　・２ＨＣ１の計算値−６３，３６，６，４７，９，６ ４，８，１３実測値＋　６３．３６．６．５８．１０．０１．８．３８６３、０ ８．６．５０．９．９５．８．４６同じ方法で製造した： １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ１エチル）−４−（５−シ アノペンチル）ピペラジン、シマレイン酸塩 白色の結晶質粉末、ｍ、ｐ、　１７５−１７６℃。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）ＣＩ）ｌ）ｍｌ　：　１．３７（ ｍ）　２１（；　１．６０軸）　４ｔ（；　２．６−３．４iｍ）　１４ｔ（； ３．５３（ｍ）　２Ｈ；　５．５３（ｓ）　ＩＨ；　６．１８（ｓ）　４Ｈ；　 ７．　＋８（ｔ）　４Ｈ；　７．３ｇ（ｄｄ）　４Ｈ０Ｃｓ−Ｈ−ｓＮ−ＯｓＦ ｔの計算値：Ｃ６０，０８、Ｈ５，９６、Ｎ６．３７％実測値　Ｃ６０，０４、 Ｈ６，００、Ｎ６．１１％■−（２〜［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ コニチル）−４−（７−シアノヘプチル）ピペラジン、シマレイン酸塩 白色の結晶質粉末、ｍ、ｐ、　１６４−１６５℃。
Ｎ′ＭＲ（４００ＭＨｚＸ　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　［ｐｐｍ１　：　１．２−１． ４（ｍ）　６Ｈ；　１．５５（ｍ）　４Ｈ；　２．６−３．U（＋ｎ）　１６ Ｈ；　５．５０（ｓ）　ＩＨ；　６．１５（ｓ）　４Ｈ；　７．　＋８（ｔ）　 ４Ｈ；　７．３８（ｄｄ）　４Ｈ。
Ｃｓ５Ｈ４ｓＮｓＯｓＦｔの計算値　Ｃ６１，１３、Ｈ６，３０、Ｎ８．１１％ 実測値　Ｃ６０，８５、Ｈ６ＪＯ２Ｎ５９４％実施例１２ １−（２〜［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコニチル）−４−（４−ヒ ドロキシブチル）ピペラジン 本化合物は、１−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ１エチル）− ４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）ピペラジン（米国特許第４．０９６ ．２５９号で開示）を、テトラヒドロフランの還流下で、水素化アルミニウムリ チウム（ＬｉＡＩＨ，）１．８当量で処理することによって製造し、反応の進行 度は、ＴＬＣで監視した。標準的精密検査の後、この化合物をシマレイン酸塩と して分離し、エタノールで結晶化した白色結晶（ｍ、ｐ、　１６６−１６７℃） を得た。表題化合物と一致するＨ−１１１ＭＲスペクトルを示した。
顯−データ（ＤＭＳＯ）［１）Ｉｌｍｌ　：　１．４（ｍ）　２Ｈ；　１．６（ ｍ）　２Ｈ；　２．６−３．８（ｍ）　１６Ｈ（＋８２０）G　５．５ （Ｓ）　ＩＨ；　ｅ、　１５（ｓ）　４Ｈ；　７．２（ｔ）　４Ｈ；　２．４（ ｄｄ）　４Ｈ０微量酸分分析　・　Ｃ１１Ｎ Ｃｓ　＋Ｉｈ５ＮｘＯ＋。Ｆ２の計算値：　５８．４８．６．ＯＬ　４．４０実 測値・　５８．４６．６．０６．４．５０５８、６３．６．１１．４．５７ 実施例１３ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコニチル）−４−（２−ヒ ドロキシプロピル）ピペラジン １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコニチル）ピペラジン６３ ５■（１，９ＮＭ）を、プロピレンオキシド２ｍｌに溶解し、カリこの混合物を ＴＬＣ（メタノール）を用いて反応率を監視しながら２０時間還流した。プロピ レンオキシドを真空除去し、その残留物をエタノールに溶解、ろ過し、力りマレ イン酸４４２ｍｇを加えた。１６時間後、この沈殿を集め、アセトニトリルで再 結晶し、１７１℃で融解するシマレイン酸塩を得た。表題化合物と一致するＨ− ＮＭＲスペクトルを示した。
顯−データ（ＤＭＳＯ）［ｐｐｒｎ］　：　１．１（ｄ）　３Ｈ；　２．６−３ ．４（ｍ）　１２Ｈ（＋ＨｚＯ）；３．５（ｍ）　２Ｈ；　S．０ （ｍ）　ＩＨ；　５．２（ｍ）　ＩＨ；　５．５（ｓ）　ＩＨ；　６．２（ｓ） 　４Ｈ；　７．２（ｔ）　４Ｈ；　７．４（ｄｄ）　４Ｈ。
微量成分分析　：ＣＨＮ Ｃ１゜Ｈ，８Ｎ、Ｏ８Ｆ、の計算値　：　５７．９０．５．８３．４．２０実測 値　・５７．２１．５．７６．４．３８実施例１４ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコニチル）−４−（２，２ −ジメトキシエチル）１−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコニ チル）ピペラジン１．０６ｇ（３，２ｍＭ）及びブロモアセトアルデヒド　ジメ チルアセクール０．７５ｍ１（４，８ｍＭ）を、無水ジメチルホルムアミド５ｍ ｌに溶解し、炭酸カリウム１．３２　ｇを加え、この混合物を１６時間還流加熱 した。冷却した混合物に、水２５ｍ１及びトルエン１５ｍ１を加え、その水相を トルエンで３回抽出し、合わせたトルエン相を水で２回洗浄及び蒸発して油１． ３ｇを得た。これをエタノールに溶解し、マレイン酸７４３　ｍｇで処理した。
この結晶質の沈殿を集め、アセトニトリルで溶固再結晶して、１７１−１７２℃ で融解する白色結晶を得た。表題化合物のシマレイン酸塩と一致するＨ−Ｎｌｉ ｌＲスペクトルを示した。
Ｗトデータ（ＤＭＳＯ）［ｐｐｍ１　：　２．６＝３．５（ｍ）　２０Ｈ（＋Ｈ ２０）；　３．３（Ｓ）　６Ｈ；　３．６（ｍ）　２Ｈ；　Q．６（ ｍ）　ＩＨ；　５．５（ｓ）　ＩＨ；　６．２（ｓ）　４Ｈニア、２（ｔ）　４ Ｈ：　７．４（ｄｄ）　４Ｈ。
微量成分分析　：ＣＨＮ Ｃ！ｌＨ４５ＮｚＯ＋Ｊｔの計算値：　５７．０４．５．８７．４．２９実測値 ：　５７．２４．５．９ｋ　４．１７５７、１４．５．９４．４．１８ 実施例１５ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコニチル）−４−（２−ヒ ドロキシシクロヘキシル）ピペラジン １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコニチル）ピペラジン１　 ｇ　（３，２ｍＭ）を、シクロヘキセンオキシド５ｍｌに溶解し、１６時間還流 した。その溶媒を蒸発し、残留物を塩化メチレンに溶解し、木炭で処理し、蒸発 及びエタノールに溶解した。
エタノールを溶媒とするマレイン酸７４２　ｍｇを加え、１６５−１６７℃で融 解する白色結晶を沈殿した。表題化合物のシマレイン酸塩と一致するＨ−ＮＭＲ スペクトルを示した。
顯−データ（ＤＭＳＯ）［ｐｐｍ１　：　１．　ｌ−１，４（ｍ）　４Ｈ；　１ ．６（ｍ）　ＩＨ；　１．７（ｍ）　ＩＨ；　１．９（ｍ）@２Ｈ。
２．６−３．６（ｍ）　＋２８（＋Ｈ，０）；　５．５（ｓ）　ＩＨ；　６．２ （ｓ）　４Ｈ；　７．２（ｔ）　４Ｈ；　７．４（ｄｄ）　SＨ０ 微量酸分分析　：ＣＨＮ Ｃｓ５Ｈｓ＝Ｎ２０＋ａＦｙの計算値：　５９．９０．５．９４．４．２３実測 値：　５９．３６．６．２８．４．２６５９、０３．６．０３．４，４１ 実施例１６ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（２，３ −ジヒドロキシプロピル）ピペラジン １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ１エチル）ピペラジン５８ ０　ｍｇ（１，７鯛）及び新たに蒸留したグリシドール１３０　ｍｇ（１，７Ｉ ｒＭ）を、室温で混合し、その後４０℃で５分間加熱した。この反応混合物は、 アセトン２０ｍ１に溶解し、マレイン酸４００■を加えた。ゆっくり結晶化し、 ４８時間後、この沈殿を分離し、かつ温アセトニトリル３０ｍ１で再結晶し、無 色の結晶である表題化合物のシマレイン酸塩（ｍ、　ｐ。
１５２−１５４℃）７１２■（６５％）を得た。この分析データは、所望の構造 式と一致した。
ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ）［ｐｐｍ１　：　２．６−３．５（ｍ）　１２Ｈ（ ＋Ｈ，０）；　３．５（ｍ）　２Ｈ；　３．８（ｍ）　ＩＨG　５．３ （幅広）　ＩＨ；　５．５（ｓ）　ＩＨ；　６．２（ｓ）　４Ｈ；　７．２（ｔ ）　４Ｈ；　７．４（ｄｄ）　４Ｈ０微量酸分分析　・　ＣＨＮ Ｃ８゜Ｈ！ａＮｚＯ＋　＋Ｆｔの計算値・　５６．４２．５．６８．４．３９実 測値：　５５．９３．５．８６．４．２９５６、２８．５．９３．４．１８ 実施例１７ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（３−フ ェニルオキサジアゾール−５−イル−メチル）ピペラジン１−（２−［ビス（４ −フルオロフェニル）メトキシ］エチル）ピペラジン１．０８　ｇ　（３，３酬 ）及び３−フェニル−５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｃｈ ｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０５２８２５（１９７２）に従って製造）０．９７ｇを、 無水ツメチルホルムアミド５ｍｌに溶解した。炭酸カリウム１．４ｇを加え、こ の混合物を室温で一晩攪拌した。トルエン及び水を加え、水相をトルエンで抽出 し、合わせた有機相を水で３回洗浄し、木炭で処理し、真空蒸発した。その残留 物を、エタノールｌｏｍｌに溶解し、マレイン酸０、６９　ｇを加えた。沈殿を ろ過して分離し、カリ温アセトニトリルで再結晶し、無色の結晶である表題化合 物のシマレイン酸塩（ＩＬｐ、　１４２−１４３℃）を得た。この分析データは 、所望の構造式と一致した。
ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ）［１］Ｉ）ｍｌ　：　２．６−３．６（ｍ）　１２ Ｈ（＋ＨｚＯ）；　３．７（ｍ）　２Ｈ；　４．１（ｓ）　QＨ；　５．６ （ｓ）　ＩＨ；　６．２（ｓ）　４Ｈ；　７．２（ｔ）　４Ｈ；　７．４（ｄｄ ）　４Ｈ；　７．６（ｍ）　３Ｈ；　８．０（ｍ）　２Ｈ。
微量成分分析　バ　ＨＮ ＣｓｓＨｘａＮ４０＋ｏＦｔの計算値：　５９．８３．５，０２．７．７５実測 値・　５９．７３．５．０３．７．５６５９、９２．５．０７．７．６２ 実施例１８ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（３−ケ トブチル）ピペラジン １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ１エチル）ピペラジン０． ７　ｇ（２，ｘｍｌｉｌ）及び新たに蒸留したメチルビニル−ケトン１５０■（ ２，１ｍＭ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。エタノール３０ｍ１及びマレ イン酸０゜４８ｇを加え、沈殿した塩をろ過して分離し、温アセトニトリルで再 結晶し、無色の結晶である表題化合物のシマレイン酸塩（ｍ、ｐ、　１５９−１ ６０℃）を得た。分析データは、所望の構造式と一致した。
顯−データ（ＤＭＳＯ）［ｐＩ］ｎ＋）　：　２．６（ｓ）　３Ｈ；　２．６− ３．４（ｍ）　１４Ｈ（＋Ｈ，０）；　３．６（ｍ）　２ＨG　５．５（ ｓ）　ＩＨ；　６．１（ｓ）　４Ｈ；　７．２（ｔ）　４Ｈ；　７．４（ｄｄ） 　４Ｈ０微量酸分分析　：ＣＨＮ Ｃ□Ｈ＝ｓＮｘＯ８゜Ｆ２の計算値・　５８．６７．５．７２．４．４２実測値 ：　５８．６９．５．８２．４．２６実施例１９ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（２−ヒ ドロキシ−３−フェノ１−（２−［ヒス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エ チル）ピペラジン９６０■（２，９ｍＭ）を１，２−エポキシ−３−フェノキシ −プロパン１０ｍ１に溶解し、かつ５０℃で２時間加熱した。この混合物を、４ °Ｃに冷却し、エタノールを溶媒とするマレイン酸６７３■（６ｍＭ）の溶液を 加えた。沈殿を分離し、水及び塩化メチレンに再び溶解し、ｐＨを８に調節し、 かつこの有機相を分離し、蒸発した。残留物を、エタノールに溶解し、マレイン 酸６７３■を加え、その沈殿したマレイン酸塩を分離し、アセトニトリルで再結 晶し、１６４−１６５℃で融解する白色結晶を得た。表題化合物のシマレイン酸 塩と一致するＨ−ＮＭＲスペクトを示す。
Ｗトデータ（ＤＭＳＯ）［ｐｐｍ］　：　２．６−３．５（Ｉ＋＋）　１３Ｈ（ ＋８２０）；　３．６（ｍ）　２Ｈ；　３．９（ｍ）　２ＨG　４．２ （ｍ）　ＩＨ；　５．５（ｓ）　ＩＨ；　６．２（ｓ）　４Ｈ；　６．９（ｔ） 　３Ｈ；　７．２（ｄｄ）　４８；　７．３（ｔ）　２Ｈ；@７．４（ｍ）　４ Ｈ０ 微量微量分析　ＣＨＮ Ｃ３６Ｈ４ｏＮ２０１１Ｆ２の計算値　６０．４９．５．６３．３．９２実測値 ：　６０．８１．５．７７．３．９０６０．４＋、５７４．３．８５ 実施例２０ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（２−ヒ ドロキシ−５−ヘキセン−１−イル）ピペラジン １、−（２−［ヒス（４−フルオロフェニル）メトキン］エチル）ピペラジン７ ００■（２，１ｒｒＭ）及び１，２−エポキシ−５−ヘキセン０．２４ｍｇ（２ ，１ｍＭ）を混合し、かつ５０℃で４時間加熱した。別のエポキシヘキセン０５ ｍ１を、水素化ナトリウム１０■／油懸濁液と共に加え、かつ１６時間連続して 加熱した。エタノール１５ｍ１を加え、この溶液をろ過して、マレイン酸４９０ ■を加えた。その沈殿を分離し、温アセトニトリル１５ｍ１で再結晶し、＋６１ −１６２°Ｃで融解する無色結晶６４０■（４６％）を得た。表題化合物のシマ レイン酸塩と一致する分析データを示した。
ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ）［ｐｐｍ１　：　１．５（ｍ）　２Ｈ；　２．１− ２．２（ｍ）　２Ｈ；　２．６−３．４（ｍ）　ｌ０Ｈ（＋W２０）； ３．５（ｍ）　２０；　３．８（ｍ）　ＩＨ；　５．０（ｄｄ）　２Ｈ；　５． ５（ｓ）　ＩＨ；　５．８（ｍ）　ＩＨ；　６．１（ｓ）　SＨ；　７．２（ｔ ） ４Ｈ：　７．４（ｄｄ）　４Ｈ。
微量成分分析　：ＣＨＮ Ｃｓ３Ｈ４ｏＮ２０＋ｏＦｔの計算値：　５９．８０．６．０８．４．２２実測 値：　５９．７６．６．１３．４．２１５９、７５．６，１４．４．３２ 実施例２１ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（３−ヒ ドロキシイミノブチル）ピペラジン １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキン１エチル）−４−（３−ケ トブチル）ピペラジン６３０■（１ｍＭ）（実施例１９に記載された方法で製造 ）を、エタノール２．５ｍｌに、室温で懸濁した。水１ｍｌを溶媒とするヒドロ キシルアミン塩酸塩の溶液を加え、続けて水１ｍｌに溶解した水酸化カリウム２ ４０■を滴下して加えた。この混合物を１時間還流加熱し、その溶媒を蒸発し、 かつ残留物を、水５ｍｌ及び塩化メチレン５ｍｌの混合物に溶解した。水相を、 塩化メチレンで３回抽出し、有機性抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空蒸発した 。残油をエタノールに溶解し、マレイン酸４１７■を含むエタノール溶液を加え ることによって、粗シマレイン酸塩を沈殿した。この粗塩（４０５■）を、温エ タノール５０ｍ１で再結晶して、１６１−１６２℃で融解する無色結晶である表 題化合物のシマレイン酸塩を得た。分析データは、所望の構造と一致した。Ｈ− ＮＭＲスペクトルは、２種類の立体異性体が２．５１の比で存在することを示し た。
Ｗトデータ（ＤＭＳＯ）［ｐｐｍ］　：　１．７５（ｓ）　２．２Ｈ；　１．８ （ｓ）　０．８Ｈ；　２．４−３．４（ｍ）　１８Ｈ（＋＋i２０）； ５．６（ｓ）　ＩＨ；　６．２（ｓ）　４Ｈ；　７．２（ｔ）　４Ｈ；　７．４ （ｄｄ）　４Ｈ；　１０．５（Ｓ）　ＩＨ０微量成分分析　・　ＣＨＮ Ｃｓ　１Ｈ３７Ｎ３０１゜Ｆ２の計算値：　５７．３１．５．７４．６，４７実 測値　５７．１７．５．７９．６．２２５７、２５．５．８０．６，２２ 実施例２２ １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（３−ジ エチル−ホスホノプロビル）ピペラジン、シマレイン酸塩 １（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキン］エチル）ピペラジン０．９ ９７　ｇ（０，００３ｍｌ）、ジエチル−３−ブＯモプロピルホスホン酸エステ ル１．０４ｇ（０，００４ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム０．５５　ｇ　（０，０ ０４ｍｏ　＋　）及び２−ブタノン２５ｍ１の混合物を、攪拌し、還流温度で５ 時間加熱した。その後、この反応混合物をトルエン５０ｍ１で希釈し、水で２回 並びにプラインで１回洗浄した。その後、このトルエン溶液を硫酸ナトリウムで 乾燥し、真空蒸発した。油性の残留物を、無水ジエチルエーテルに溶解し、エー テルを溶媒とするマレイン酸溶液を加えることによって、シマレイン酸塩を沈殿 した。粗沈殿をアセトニトリルで再結晶した。白色結晶、ｍ、　ｐ、　１４６− １４７℃（０，８０ｇ＝３６％）。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ＞ＣＤＭＳＯ−ｄｓＭｒ）ｑｍＪ　：　１．２５（ｔ）　 ６Ｈ：　１．７５（ｍ）　４Ｈ：　２．６−３．４（ｍ）　P４）１；　３．５ ５ （ｍ）　２Ｈ；　４．０（ｍ）　４Ｈ；　５．５５（ｓ）　ＩＨ；　６．１５（ ｓ）　４Ｈ；　７．１８（ｔ）　４Ｈ；　７．３８（ｄｄ）@４Ｈ。
Ｃｓ＜Ｈ＜５ＮｘｌＯ＋　ｔＰノ計算値：Ｃ５４，９８、Ｈ６，１１、Ｎ３．７ ７％実測値　Ｃ５４，９７、Ｈ６，０６、Ｎ４．３４％実施例２３ １−（２−（ビス（４−フルオロフェニル〕メトキシｊエチノリ＋（２−エトキ シエチル）ピペラジン、シマレイン酸塩 表題化合物は、下記の材料を用いて、実施例２２で述べた方法で製造した：　１ −（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）ピペラジン０．６ ６５ｇ（０，００２ｍｏｌ）、ブロモエチル−エチル−エーテル０．６１２　ｇ 　（０，００４ｍｏｌ　）、炭酸カリウム０．５５２　ｇ　（０，００４ｍｏｌ ）及び溶媒として２−１７７２２０ｍ１ｏ淡黄色結晶、Ｌ　Ｉ）、　１７５−１ ７６℃（０，８４ｇ＝６６％）。
ＮＭＲ（４００Ａ４Ｈｚ）（ＤＭＳＯ−ｄｓ）［Ｉ］ｐｍｌ　：　１．１７（ｔ ）　３Ｈ；　２．６−３．４（ｍ）　１４Ｈ；　３．４７（早j　２Ｈ；　３． ５５ （ｍ）　２Ｈ：　３．６０（＋ｎ）　２）１；　５．５２（ｓ）　ＩＨ：　６． １５（ｓ）４Ｈ；　７．１８（ｔ）　４Ｈ：　７．４０（ｄпj４Ｈ。
Ｃｘ＋Ｈ＊５ＮｔＦｔＯ＋。の計算値：Ｃ５８，４８、Ｈ６，０２、Ｎ４．４０ ％実測値：Ｃ５８，１２、Ｈ６，１０，Ｎ４．５３％同じ方法で製造した。
１−（２−Ｅビス（４−フルオロフェニルシ）エチルコピペラジン、シマレイン 酸塩白色結晶、ｍ−　ｐ．　１６１−１６２℃ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳ Ｏ−ｄｓ）［ｐｐｍ］　：　１．　１０（ｔ）　３Ｈ；　２．６−３．３（ｍ） 　１４Ｈ；　３．４０（ｑj　２Ｈ；　３．５０ Ｃｍ）　２Ｈ；　３．５５（ｍ）　２Ｈ：　３．６５（ｍ）　２Ｊ（；　５．５ ２（ｓ）　ｌ）ｌ；　６．１５（ｓ）　４Ｈ：　７．２０（煤j　４Ｈ；　７． ４０ （ｄｄ）　４Ｈ。
ＣｓｓＨ４ｔＮｘＦ２貼の計算値：Ｃ５ｇ．２３、Ｈ６．２２、Ｎ４．１２％実 測値：Ｃ５８．５９、Ｈ６．４２、Ｎ４．１６％要約書 一般式Ｉ 一般式Ｉを有する二置換ピペラジン化合物（式中、ＲＩは、ハロゲン、メトキシ 、−　ＣＩ−＠アルキル又はトリフルオロメチル、及び、Ｒ２は、メチル又は置 換されたＣ１−＠アルキル、ＣＳ−１アルケニル又はＣ３４シクロアルキルで、 ここで置換基は、安定した第３級アミンを導（いずれかの位置の、水酸基、ケト 基又はオキシイミノ基。
もしくは、Ｒ２は、直鎖又は分枝Ｃ１．−．アルキル又はＣＳ−Ｓアルケニルで 、これは前述のようにいずれかの位置で置換されているが、末端は下記の基の一 つで置換されているニジアノ、任意にＣ，−ａアルコキシ置換のＣＩ−４アルコ キシ、ジメトキシ、任意に置換されたフェノキシ、ホスホン酸、チェニル、フリ ル、オキサゾリン、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ここで任意の置換は Ｃ，−６アルキル又は〕工ニルで表され、シアノ基かＲ２の唯一の置換基である なら、Ｒ２は少なくとも４個の炭素原子を含まなければならない。）、及びそれ らの医薬として許容できる酸付加塩であって、該化合物は、ドパミン欠乏に関連 した神経疾患の治療に有効である。
国際調査報告 １−１−エ、。１．−１．−−１ｅ＋ｍｌＡｅｍ−ｍＮｍＰＣＴ−／Ｄ曙−：９ １１００２０５−一−ａ−一−ｍ、ＰＣＴ１０Ｋ９１１００２０５国際調査報告

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式Ｉを有する二置換ピペラジン化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ）（式中、Ｒ１は、ハロゲン、メトキシ、Ｃ１−６アルキル又はトリフルオ ロメチル；及び、Ｒ２は、メチル又は置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ア ルケニル又はＣ３−８シクロアルキルで、ここで置換基は、安定した第３級アミ ンを導くいずれかの位置の、水酸基、ケト基又はオキシイミノ基；もしくは、Ｒ ２は、直鎖又は分枝Ｃ１−８アルキル又はＣ３−８アルケニルで、これは前述の ようにいずれかの位置で置換されているが、末端は下記の基の一つと置換されて いる；シアノ、任意にＣ１−４アルコキシ置換されたＣ１−４アルコキシ、ジメ トキシ、任意に置換したフェノキシ、ホスホン酸、チエニル、フリル、オキサゾ リン、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ここで任意の置換はＣ１−６アル キル又はフェニルで表され、シアノがＲ２で唯一の置換基であるなら、Ｒ２は少 なくとも４個の炭素原子を含まなければならない。）、及びそれらの医薬として 許容できる酸付加塩。
  2. ２．下記の群から選択された化合物、 １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（４−シ アノブチル）ピペラジン、又は １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（２−ヒ ドロキシ−プロピル）ピペラジン、又は １−（２−［ビス（４−ルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（２−ヒド ロキシエチル）ピペラジン、又は １−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−メチルピ ペラジン。
  3. ３．請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって、下記の工程を特徴とす る方法： ａ）下記式ＩＩの化合物を、前述のＲ２基又はＲ２基に転化できる基を含む反応 試薬と反応させる工程； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１は前記のものである。 ）、ｂ）１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンのアルキル化によって製造し た式ＩＩＩの化合物の反応、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）及びその後、この二置換ピペラジ ンを、水又はハロゲン化ハロゲンの除去を伴う縮合反応を含む、エーテル合成の 通常の方法を用いて、式Ｖの化合物と結合する工程； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１は前記のもので、及びＸ は酸素又はハロゲンを表す。）；又は、Ｃ）式ＩＶの化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２は前記のもの。） 式Ｉの所望の化合物を得るために、式ＶＩの任意に置換されたジアリルメトキシ エチル誘導体と反応させる工程； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ１は前記のもので、及び Ｙはハロゲンを表す。）。
  4. ４．請求の範囲第１項記載の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を活性 成分として、及び医薬として許容できる担体を含む医薬組成物。
  5. ５．経口単位投与量剤形で、活性化合物５０−２００ｍｇを含む、請求の範囲第 ４項記載の医薬組成物。
  6. ６．疾患の緩和に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を、ヒトへ投与する ことを特徴とする、治療を必要とするヒトの中枢神経系の疾患の治療方法。
  7. ７．疾患の緩和に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を、医薬として許容 できる担体又は希釈剤と共にその医薬組成物の剤形で、対象に投与する処置を含 む、治療を必要とする対象の中枢神経系疾患の治療方法。
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