DE3726068A1

DE3726068A1 - Diarylalkoxyalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3726068A1
Application number: DE19873726068
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Rueger; Hansjoerg Dr Urbach; Joachim Dr Kaiser
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1987-08-06
Filing date: 1987-08-06
Publication date: 1989-02-16

Description

Die Erfindung betrifft Diarylalkoxyalkyl-substituierte Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Heilmittel und sie enthaltende Arzneimittel.

Zahlreiche Diarylbutylpiperidin- und Diarylbutylpiperazinderivate werden aufgrund ihrer Wirkung als Antagonisten des Dopamins therapeutisch als Neuroleptika genutzt. Strukturell verwandte Verbindungen aus der Reihe der Benzhydrylpiperazin- und der Diarylbutylpiperazinderivate wirken als Hemmstoffe des Einstroms von Calcium-Ionen in Zellen, wie z. B. Cinnarizin, Flunarizin und Lidoflazin. Sie finden Anwendung als Therapeutika zur Behandlung von Herz- Kreislauf- und cerebrovaskulären Erkrankungen.

N-Arylpiperazinalkanamide mit Diarylbutylsubstituenten an Piperazinsystemen werden in der europäischen Patentanmeldung 68 544 beschrieben: Sie verbessern die Durchblutung des Herzens und schützen es vor den Folgen einer Ischämie, Anoxie oder Hypoxie.

Die spanische Patentschrift 5 04 202 beschreibt Benzhydrylpiperazin-Derivate, in denen aber stets die Benzhydrylgruppe unmittelbar an den einen Stickstoff des Piperazins gebunden ist, nicht jedoch über eine -O-(CH₂)_n- Brücke. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen lediglich eine vasodilatorische Wirkung, nicht aber eine calciumantagonistische Wirkung.

Benzhydryloxyethyl-substituierte Piperazinderivate werden in der US-Patentschrift 29 88 551 und in Ind. Chim. Belge, 19, 1176 (1954), als Antihistaminika beschrieben.

Benzhydryl-ethyl-substituierte Piperazinderivate mit calciumantagonistischer Wirkung werden in der deutschen Offenlegungsschrift 36 00 390.5 beschrieben. Sie weisen jedoch kein Heteroatom zwischen Benzhydryl- und Ethylpiperazin-Gruppe auf.

Es war daher überraschend, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung den Einstrom von Calcium-Ionen in Zellen in ungewöhnlich starkem Ausmaß behindern. Sie eignen sich daher als Therapeutika zur Behandlung verschiedener Krankheiten, insbesondere des Herz-Kreislauf-Systems.

Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf Verbindungen der Formel I

die hervorragende calciumantagonistische Wirkung aufweisen und in welcher bedeuten:
R¹ (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigt, (C₅-C₈)-Cycloalkenyl

worin
R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, F, Cl, Br, J, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Acyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, Sulfo, (C₁-C₆)-Alkoxysulfonyl, Sulfamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C₁-C₆)-Alkylsulfamoyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, Amino, unsubstituiert oder substituiert mit ein oder zwei gleich- oder verschiedenartigen (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆)-Acyl- oder Aryl-, vorzugsweise Phenylgruppen,
B, C, D und E, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Methin oder Stickstoff,
B′, C′, D′ und E′, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Methylen, Carbonyl, Imino, unsubstituiert oder am Stickstoff substituiert durch (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Acyl oder Aryl-, vorzugsweise Phenyl, bedeuten,
R² und R³, gleich oder verschieden und unabhängig voneinander, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, F, Cl, Br, J, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist,
A ein Amin

worin
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl,
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Formyl, (C₁-C₆)-Acyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl,
o 3, 4, 5, 6 oder 7,
p 2 oder 3, bedeuten,
X Sauerstoff oder Schwefel,
m 2, 3 oder 4,
n 2, 3 oder 4,
sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren,
jedoch mit Ausnahme der Verbindungen, in welchen gleichzeitig
R¹ (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₈)-Cycloalkyl

worin entweder
R⁴ F, Cl, Br, J und gleichzeitig R⁵=R⁶=H oder R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy bedeuten,
R² Phenyl,
R³ Phenyl, unsubstituiert oder durch einen Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, F, Cl, Br oder J substituiert ist

X Sauerstoff,
m 2,
n 2 bedeuten.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in welcher mindestens einer der Reste und Indices folgende Bedeutung hat:
R¹ (C₃-C₈)-Cycloalkyl

worin
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, F, Cl, Br, J, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Acyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C₁-C₆)- Alkylcarbamoyl, Sulfo, Sulfamoyl, N-Mono- oder N,N-Di- (C₁-C₆)-Alkylsulfamoyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl bedeuten,
B, C, D und E gleich oder verschieden unabhängig voneinander Methin oder Stickstoff ist,
R² und R³, gleich oder verschieden und unabhängig voneinander, Phenyl, Phenyl-methyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br, J, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist,
A ein Amin

worin
R⁷ Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R⁸ Wasserstoff, Carboxyl, Carbamoyl,
o 4, 5 oder 6,
p 2 oder 3 bedeuten,
X Sauerstoff oder Schwefel,
m 2, 3 oder 4,
n 2, 3 oder 4
sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in welcher mindestens einer der Substituenten und Indices folgende Bedeutung hat:
R¹ (C₅-C₇)-Cycloalkyl

worin
R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl,
B, C, D und E, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Methin oder Stickstoff bedeuten,
R² und R³, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Phenyl, Phenyl-methyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist,
A ein Amin

worin
R⁸ Wasserstoff, Carboxyl, Carbamoyl,
o 4, 5 oder 6,
p 2 oder 3 bedeuten,
X Sauerstoff oder Schwefel,
m 2, 3 oder 4,
n 2 oder 3
sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren.

Ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in welcher mindestens einer der Substituenten und Indices folgende Bedeutung hat:

worin
R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Wasserstoff, Methyl, tert. Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl bedeuten,
R² und R³, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Phenyl, Phenyl-methyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist,
A ein Amin

worin
R⁸ Wasserstoff,
o 5,
p 2 bedeuten,
X Sauerstoff,
m 2,
n 2
sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren.

Als solche Säuren kommen beispielsweise anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure oder organische Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-1,5- disulfonsäure oder Gluconsäure in Betracht.

Die Verbindungen der Formel I weisen zum Teil asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher als Enantiomere und Diastereomere auftreten. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Enantiomeren als auch die Racemate. Die Racemate können nach gebräuchlichen Methoden, zum Beispiel durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren wie Camphersulfonsäure oder Di-Benzoylweinsäure, fraktionierte Kristallisation und anschließende Freisetzung der Basen aus ihren Salzen, oder durch Derivatisierung mit geeigneten optisch aktiven Reagenzien, Trennung der diastereomeren Derivate durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid und Rückspaltung in die Enantiomeren aufgetrennt werden. Die Diastereomeren können nach gebräuchlichen Methoden, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie an Säulen, getrennt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Verbindung der Formel II R¹-X-(CH₂)_m-Y (II)in welcher R¹, X und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, und in welcher Y eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt werden kann, insbesondere ein Cl, Br, J-Atom oder einen Sulfonsäurerest, vorzugsweise einen Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl- oder Trifluormethansulfonylrest bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III in welcher R², R³ und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, und in welcher Z bedeutet, worin
R⁷, R⁸, o und p die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
unter Bedingungen einer nucleophilen Substitution, vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton, vorzugsweise Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon oder in Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan oder einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, mit oder ohne Gegenwart einer Hilfsbase zum Abfangen der sich bildenden Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non- 5-en, sowie mit oder ohne Gegenwart eines Alkalihalogenids, vorzugsweise Natriumjodid oder Kaliumjodid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 160°C, vorzugsweise zwischen 20 und 120°C, umsetzt,
oder daß man
b) eine Verbindung der Formel IV R¹-X-(CH₂)_m-Z (IV)in welcher R¹, X und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben,
mit einer Verbindung der Formel V in welcher R², R³ und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben,
unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution wie unter a) beschrieben, umsetzt,
oder daß man
c) eine Verbindung der Formel VI R¹-XH (VI)in der R¹ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,
mit einer Verbindung der Formel VII in der R², R³, A, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, entweder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Sulfolan oder N-Methylpyrrolidon, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium oder Lithiumhexamethyldisilazid, vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumamid, bei einer Temperatur zwischen -40°C und +100°C, vorzugsweise zwischen -20° und +50°C, oder in einem protischen oder aprotischen polaren organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder einem niederen Keton, vorzugsweise Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, oder in Dimethylformamid, in Gegenwart einer schwachen bis mittelstarken Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einem Amin, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin, N-Ethyldiisopropylamin, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en bei einer Temperatur zwischen 0° und 160°C, vorzugsweise zwischen 20° und 120°C, umsetzt
oder daß man
d) eine Verbindung der Formel VIII R¹-W (VIII)in der R¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und in der W eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt werden kann, insbesondere eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Nitro-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Trialkylammoniumgruppe oder einen Sulfonsäurerest, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Nitrogruppe oder einen Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl- oder Trifluormethansulfonylrest bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IX in der R², R³, A, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, unter Bedingungen einer nucleophilen Substitution, beispielsweise ohne Lösungsmittel oder in einem wäßrigen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder einem Keton, bevorzugt Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Ether, bevorzugt Diethylester, tert. Butylmethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, bevorzugt Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, oder in Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfonlan, oder in einem Kohlenwasserstoff, bevorzugt Benzol oder Toluol, oder in einem gemischten wäßrig-organischen Lösungsmittelsystem unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators, mit oder ohne Gegenwart einer Hilfsbase zum Abfangen der sich bildenden Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]undec- 5-en oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, sowie mit oder ohne Gegenwart von Kupferpulver bei einer Temperatur zwischen -80° und +200°C, vorzugsweise zwischen -30°C und +120°C, umsetzt,
oder daß man
e) eine Verbindung der Formel X R¹-X-(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-Y (X)in der R¹, A, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen,
mit einer Verbindung der Formel XI in welcher R² und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie unter Verfahrensvariante a) beschrieben, umsetzt,
oder daß man
f) eine Verbindung der Formel XII R¹-X-(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-OH (XII)in der R¹, A, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, mit einer Verbindung der Formel XIII in welcher R² und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen,
unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie unter Verfahrensvariante a) beschrieben, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel II sind literaturbekannt bzw. lassen sich unter analogen Bedingungen aus Verbindungen der Formel VI durch Umsetzung mit α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten herstellen.

Die Verbindungen der Formel III, mit Z gleich

worin R⁷, R⁸, o und p die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, lassen sich in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der Formel XIV

worin R², R³, A und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und worin SG eine geeignete Schutzgruppe, wie z. B. eine Carbamat-, Amid-, Alkyl- oder Benzylgruppe, vorzugsweise eine Formyl-, Ethoxycarbonyl-, Benzyl- oder Tritylgruppe bedeutet, durch Abspaltung der Schutzgruppe unter literaturbekannten Bedingungen, z. B. saure oder alkalische Spaltung oder durch Hydrogenolyse, herstellen.

Die Verbindungen der Formel III, mit Z gleich

worin R⁷, R⁸, o und p die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, lassen sich außerdem herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Aminen der Formel Z-H, wobei Z eine der obengenannten Gruppen ist, unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit geschützten Aminen

worin R⁷, R⁸, o und p die gleiche Bedeutung wie in Formel I und SG die gleiche Bedeutung wie in Formel XIV haben, unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppen unter üblichen Bedingungen, z. B. durch saure oder alkalische Spaltung oder durch Hydrogenolyse.

Die Verbindungen der Formel III, in denen Z

ist, worin o die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und R⁷ Methyl ist, lassen sich bevorzugt durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, aus Verbindungen der gleichen Formel, worin R⁷ einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, herstellen.

Die Verbindungen der Formel III lassen sich außerdem herstellen aus den Verbindungen der Formel XV

Z-(CH₂)_n-OH (XV)

worin n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XIII unter den gleichen Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel XVI

SG-A-(CH₂)_n-OH (XVI)

worin A und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und SG die gleiche Bedeutung wie in Formel XIV besitzen, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XIII unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppe unter üblichen Bedingungen, z. B. durch saure oder alkalische Spaltung oder durch Hydrogenolyse, oder aus den Verbindungen der Formel XVII

Z-(CH₂)_n-Y (XVII)

worin n die gleiche Bedeutung wie in Formel I, Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel XVIII

SG-A-(CH₂)_n-Y (XVIII)

worin A und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I, Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II und SG die gleiche Bedeutung wie in Formel XIV besitzen, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppe unter üblichen Bedingungen, z. B. durch saure oder alkalische Spaltung oder durch Hydrogenolyse.

Die Verbindungen der Formel IV lassen sich aus den Verbindungen der Formel II nach analogen Verfahren, wie sie bereits für die Darstellung der Verbindungen der Formel III aus den Verbindungen der Formel V beschrieben sind, herstellen, oder aus Verbindungen der Formel XIX

R¹-X-(CH₂)_m-A-SG (XIX)

worin R¹, A, X und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I und SG die gleiche Bedeutung wie in Formel XIV besitzen, durch Abspaltung der Schutzgruppe unter den üblichen Bedingungen, z. B. durch saure oder alkalische Spaltung oder durch Hydrogenolyse, oder aus den Verbindungen der Formel VI durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XX

Y-(CH₂)_m-A-SG (XX)

worin A und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I, Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II und SG die gleiche Bedeutung wie in Formel XIV besitzen, unter den Bedingungen einer Alkylierungsreaktion, wie sie unter der Verfahrensvariante c) beschrieben sind, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe unter den üblichen Bedingungen, z. B. durch saure oder alkalische Spaltung oder durch Hydrogenolyse, oder aus Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XXI

HX-(CH₂)_m-Z (XXI)

worin X und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzen, unter den Bedingungen einer nucleophilen aromatischen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante d) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XXII

HX-(CH₂)_m-A-SG (XXII)

worin A, X und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I und SG die gleiche Bedeutung wie in Formel XIV besitzen, unter den Bedingungen einer nucleophilen aromatischen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante d) beschrieben sind, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe unter den üblichen Bedingungen, z. B. durch saure oder alkalische Spaltung oder durch Hydrogenolyse.

Die Verbindungen der Formel V lassen sich herstellen aus den Verbindungen der Formel XXIII

Y-(CH₂)_n-OH (XXIII)

worin n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XIII unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel XI durch Umsetzung mit α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind.

Die Verbindungen der Formel VI sind größtenteils literaturbekannt bzw. können in analoger Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VII lassen sich herstellen aus den Verbindungen der Formel III durch Umsetzung mit α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind oder aus den Verbindungen der Formel V durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXIV

Y-(CH₂)_m-Z (XXIV)

worin m die gleiche Bedeutung wie in Formel I, Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzen, unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel V durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXI unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, zu Verbindungen der Formel IX und anschließende Überführung der Hydroxyfunktion in die Abgangsgruppe Y nach gängigen Methoden, oder aus den Verbindungen der Formel XXV

Y-(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-Y′ (XXV)

worin A, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y und Y′ unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung besitzen wie Y in Formel II, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XI unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel XXVI

Y-(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-OH (XXVI)

worin A, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XIII unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind.

Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt bzw. nach einfachen Verfahren aus käuflichen Ausgangsmaterialien zugänglich.

Die Verbindungen der Formel IX lassen sich herstellen aus Verbindungen der Formel III durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XXVII

HX-(CH₂)_m-Y (XXVII)

worin X und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen, unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind oder aus den Verbindungen der Formel V durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXI unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel XXVIII

HX-(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-Y (XXVIII)

worin A, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XI unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel XXIX

HX-(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-OH (XXIX)

worin A, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XIII unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind oder aus den Verbindungen der Formel VII durch Substitution der Abgangsgruppe Y durch eine Hydroxy- bzw. Mercaptogruppe nach einem der gängigen Verfahren.

Die Verbindungen der Formel X lassen sich herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel XXVIII unter den Bedingungen einer nucleophilen aromatischen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante d) beschrieben sind, oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel XXV oder von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel XVII oder von Verbindungen der Formel IV mit α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus Verbindungen der Formel XII durch Überführung der Hydroxyfunktion in die Abgangsgruppe Y nach gängigen Methoden.

Die Verbindungen der Formel XI sind größtenteils literaturbekannt bzw. käuflich oder nach analogen Verfahren aus käuflichen Ausgangsmaterialien herzustellen, z. B. durch Reduktion der Ketone R²-CO-R³ oder durch Grignard-Reaktion aus R²MgX und dem Aldehyd R³-CHO bzw. invers aus R³MgX und R²CHO.

Die Verbindungen der Formel XII lassen sich herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel XXIX unter den Bedingungen einer nucleophilen aromatischen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante d) beschrieben ist, oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel XXVI oder von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel XV oder von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel XXIII unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind.

Die Verbindungen der Formel XIII sind größtenteils literaturbekannt bzw. lassen sich nach analogen Verfahren herstellen, z. B. aus den Verbindungen der Formel XI durch Überführung der Hydroxyfunktion in die Abgangsgruppe Y nach gängigen Methoden.

Die Verbindungen der Formel XIV werden mit Hilfe der allgemeinen Verfahren der Schutzgruppenchemie aus den Verbindungen der Formel III hergestellt, oder aus den Verbindungen der Formel V durch Umsetzung mit geschützten Aminen, wie bereits bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III aus solchen der Formel V beschrieben wurde, oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XVIII mit Verbindungen der Formel XI oder von Verbindungen der Formel XVI mit Verbindungen der Formel XIII unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben wurde.

Die Verbindungen der Formel XV sind größtenteils literaturbekannt und käuflich oder können nach analogen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel XVI lassen sich mit Hilfe der allgemeinen Verfahren der Schutzgruppenchemie aus den Verbindungen der Formel XV oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXIII mit geschützten Aminen SG-Z herstellen.

Die Verbindungen der Formel XVII sind größtenteils literaturbekannt oder können nach analogen Verfahren hergestellt werden, z. B. aus den Verbindungen der Formel XV durch Überführung der Hydroxyfunktion in eine Abgangsgruppe nach gängigen Methoden oder aus Aminen Z-H durch Umsetzung mit α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben wurde.

Die Verbindungen der Formel XVIII lassen sich mit Hilfe der allgemeinen Verfahren der Schutzgruppenchemie aus den Verbindungen der Formel XVII herstellen oder durch Umsetzung von α,ω-Halogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten mit geschützten Aminen oder aus den Verbindungen der Formel XVI durch Überführung der Hydroxyfunktion in eine Abgangsgruppe nach gängigen Methoden.

Die Verbindungen der Formel XIX lassen sich herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel XXII unter den Bedingungen einer nucleophilen aromatischen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante d) beschrieben wurde oder aus den Verbindungen der Formel VI durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XX oder aus den Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit einem geschützten Amin unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel IV mit Hilfe der allgemeinen Verfahren der Schutzgruppenchemie.

Die Verbindungen der Formel XX lassen sich herstellen aus den Verbindungen der Formel XXII, worin X=O ist, durch Überführung der Hydroxyfunktion in eine Abgangsgruppe nach gängigen Methoden, oder aus α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten mit geschützten Aminen unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel XXIV mit Hilfe der allgemeinen Verfahren der Schutzgruppenchemie.

Die Verbindungen der Formel XXI sind größtenteils bekannt oder lassen sich herstellen aus den Verbindungen der Formel XXIV durch Substitution der Abgangsgruppe durch eine Hydroxy- oder Mercaptofunktion nach gängigen Methoden oder aus den Verbindungen der Formel XII durch Abspaltung der Schutzgruppe, z. B. durch saure oder alkalische Spaltung oder durch Hydrogenolyse, oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXVII mit Aminen Z-H.

Die Verbindungen der Formel XXII lassen sich herstellen aus den Verbindungen der Formel XX durch Überführung der Abgangsgruppe Y in eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe nach gängigen Methoden oder aus den Verbindungen der Formel XXVII durch Umsetzung mit geschützten Aminen Z-SG oder aus den Verbindungen der Formel XXI mit Hilfe der allgemeinen Verfahren der Schutzgruppenchemie.

Die Verbindungen der Formel XXIII sind bekannt und käuflich.

Die Verbindungen der Formel XXIV sind größtenteils bekannt oder nach analogen Verfahren herstellbar, z. B. aus α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten durch Umsetzungen mit Aminen Z-H oder aus den Verbindungen der Formel XXI, worin X=O ist, durch Überführung der Hydroxylfunktion in eine Abgangsgruppe nach gängigen Methoden oder aus den Verbindungen der Formel XXII durch Abspaltung der Schutzgruppe, z. B. durch saure oder alkalische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse.

Die Verbindungen der Formel XXV lassen sich herstellen aus den Verbindungen der Formel XXVIII, worin X=O ist, oder aus den Verbindungen der Formel XXVI durch Überführung der Hydroxyfunktion in eine Abgangsgruppe nach gängigen Methoden, oder aus den Verbindungen der Formel XVII oder XXIV durch Umsetzung mit α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben wurde.

Die Verbindungen der Formel XXVI lassen sich herstellen aus den Verbindungen der Formel XXIX, worin X=O ist, durch Überführung der Hydroxyfunktion in eine Abgangsgruppe nach gängigen Methoden oder aus den Verbindungen der Formel XV durch Umsetzung mit α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten oder aus den Verbindungen der Formel XXIV durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XXIII unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben ist, oder aus den Verbindungen der Formel XXV durch Überführung der Abgangsgruppe Y′ in eine Hydroxyfunktion nach gängigen Methoden.

Die Verbindungen der Formel XXVII sind größtenteils bekannt oder lassen sich nach analogen Verfahren herstellen, z. B. aus α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten durch Überführung einer Abgangsgruppe in eine Hydroxy- oder Mercaptofunktion nach gängigen Methoden.

Die Verbindungen der Formel XXVIII lassen sich herstellen aus den Verbindungen der Formel XXV durch Überführung der Abgangsgruppe Y in eine Hydroxy- oder Mercaptofunktion nach gängigen Methoden oder aus den Verbindungen der Formel XXVII durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XVII oder aus den Verbindungen der Formel XXI mit α,ω-Dihalogenalkanen oder ω-Halogenalkylsulfonaten unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel XXIX durch Überführung der Hydroxyfunktion in eine Abgangsgruppe nach gängigen Methoden.

Die Verbindungen der Formel XXIX lassen sich herstellen aus den Verbindungen der Formel XXVI durch Überführung der Abgangsgruppe in eine Hydroxy- oder Mercaptofunktion nach gängigen Methoden oder aus den Verbindungen der Formel XXVII durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XV oder aus den Verbindungen der Formel XXI durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel XXIII unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution, wie sie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben sind, oder aus den Verbindungen der Formel XXVIII durch Überführung der Abgangsgruppe in eine Hydroxyfunktion nach gängigen Methoden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen biologische Wirkungen, insbesondere calciumantagonistische Wirkungen auf und besitzen daher wertvolle Eigenschaften zur Behandlung aller Krankheitszustände, die auf einer Störung im Calciumhaushalt beruhen: insbesondere sind sie als blutdrucksenkende Mittel, antianginös wirkende Mittel, antiarrhythmisch wirkende Mittel und zur Verbesserung der cerebralen Gefäßdurchblutung geeignet.

Ihre calciumantagonistische Wirksamkeit kann in dem biochemischen Testmodell der Verdrängung von tritiummarkierten Nitrendipin gezeigt werden. Diese Prüfung führten wir in einer aus dem Cortex des Rattenhirns gewonnenen und mehrfach gewaschenen Membranpräparation aus, wobei wir im wesentlichen die von R. J. Gould et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 79, 3656 [1982]) beschriebene Methode anwendeten. Die auf 1 : 1500 mit TRIS-Puffer pH 7,4 (50 mM TRIS-HCl, 150 mM NaCl, 1,0 mM CaCl₂ und 0,001 Gew.-%, bezogen auf TRIS-HCl, NaCl und CaCl₂ in Lösung, einer neutralen oberflächenaktiven Substanz, wie z. B. Genapol®) verdünnte Membransuspension wurde in 5-ml-Portionen mit ³H-Nitrendipin (0,1 nM im Test, spez. Aktivität 81,3 Ci/mMol) und mit den Prüfsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen 60 Min. bei 25°C im Schüttelwasserbad inkubiert. Die Abtrennung der Membranfraktionen wurde durch Vakuumfiltration über Whatman-GF/F-Glasfaserfilter vorgenommen und die Radioaktivität im Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen. Die unspezifische ³H-Nitrendipin-Bindung bestimmten wir in Gegenwart von 1 µM Nifedipin. Als charakteristische Größe wird der IC₅₀-Wert bestimmt, d. h. diejenige Konzentration der Testsubstanz, die 50% des radioaktiv markierten Nitrendipins zu verdrängen vermag.

In diesem Modell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I IC₅₀-Werte von etwa 10^-6molar bis etwa 10^-9molar auf. Sie sind somit deutlich stärker wirksam als bekannte Vergleichsverbindungen wie Flunarizin und Lidoflazin.

Die folgende Tabelle enthält einige der gemessenen IC₅₀-Werte:

Beispiel Nr.
IC₅₀ (10^-9 M)
6
24
8	400
9	450
10	170
11	20
Flunarizin	1000
Lidoflazin	430

In weiteren Testmodellen, mit denen calciumantagonistische Wirkung nachgewiesen werden kann, z. B. an der relaxierenden Wirkung auf das vorkontrahierte Meerschweinchenileum, am Aktionspotential des isolierten Meerschweinchenpapillarmuskels oder an der Wirkung auf die Coronardurchströmung des isolierten Meerschweinchenherzens, sind die Verbindungen der Formel I ebenfalls stark wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind innerhalb eines breiten Dosisbereichs wirksam. Die Höhe der verabreichten Dosis ist abhängig von der Art der gewünschten Behandlung, von der Verabreichungsweise, vom Zustand, vom Typ und von der Größe des behandelten Patienten. Bei oraler Dosierung werden befriedigende Ergebnisse mit Dosen von ab 0,01 mg, vorzugsweise ab 0,1 mg, und bis zu 100 mg, vorzugsweise bis zu 20 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht erreicht. Beim Menschen variiert die tägliche Dosis zwischen 1 und 800 mg, vorzugsweise 2 bis 500 mg, wobei Einzeldosen von 0,5 bis 200 mg, vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, gegeben werden können. Für intravenöse und intramuskuläre Anwendung beträgt die Dosis 0,1 bis 300 mg, vorzugsweise 0,5 bis 150 mg, täglich.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit Trägerstoffen enthalten und die sich zur enteralen und parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet werden Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin und Gleitmittel wie Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol enthalten. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel wie Magnesiumaluminiumsilicat, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, falls benötigt, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßmittel. Injizierbare Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die sterilisiert sein können und Hilfsstoffe wie Konservier-, Stabilisierungs-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffersubstanzen enthalten können. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- und Dragierverfahren hergestellt und enthalten 0,1% bis etwa 75%, bevorzugt etwa 1% bis etwa 50%, des Wirkstoffs.

Die im Anschluß folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie auf diese Beispiele zu begrenzen.

A. Herstellung von Zwischenprodukten Beispiel 1 5-(2-Chlorethoxy)isochinolin-hydrochlorid

Zu 9,7 g einer 55-60%igen Natriumhydrid-Dispersion in 50 ml absolutem Dimethylformamid wurde eine Lösung von 29,2 g (0,2 mol) 5-Hydroxyisochinolin in 300 ml absol. Dimethylformamid so zugetropft, daß die Temperatur auf 45-50°C anstieg, anschließend wurde 2 Std. bei Zimmertemperatur nachgerührt. Die entstandene Anionenlösung wurde nun zu einer Lösung von 49,5 g (0,21 mol) Chlorethyl-p-toluolsulfonat in 100 ml absol. Dimethylformamid zugetropft und 18 Stunden lang nachgerührt.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wurde mit 2 N HCl extrahiert, der Extrakt mit konz. NaOH-Lösung auf pH 10 eingestellt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Diese Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 34,8 g gelbes Öl.

Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das Rohprodukt in Isopropanol gelöst, mit etherischer Salzsäure sauer gestellt und auf 0°C abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit wenig kaltem Isopropanol und Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 33,6 g; Schmp. 191-194°C.

Beispiel 2 5-(3-Chlorpropoxy)isochinolin-hydrochlorid

Zu 6,6 g einer 55-60%igen Natriumhydrid-Dispersion in 30 ml absol. Dimethylformamid wurde eine Lösung von 20 g (0,138 mol) 5-Hydroxyisochinolin in 200 ml absol. Dimethylformamid so zugetropft, daß die Temperatur etwa 40°C betrug, anschließend 1 Std. bei Zimmertemperatur nachgerührt. Die entstandene Anionenlösung wurde nun zu 65,2 g (0,414 mol) 1-Brom-3-chlorpropan zugetropft und 1 Std. bei 0°C sowie 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel und überschüssiges Bromchlorpropan wurden im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand zwischen 2 N NaOH und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde noch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Die Darstellung des Hydrochlorids erfolgte wie unter Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute: 28,1 g; Schmp. 186-187°C.

Nach einer analogen Vorgehensweise wurde ebenfalls hergestellt:
5-(4-Chlorbutoxy)-isochinolin-hydrochlorid, Schmp. 164-167°C.

Beispiel 3 1-(3,3′-Difluorbenzhydryloxyethyl)piperazin a) 3,3′-Difluorbenzhydrol

Aus 19,62 g (0,807 mol) Magnesiumspänen in 200 ml absolutem Ether und einer Lösung von 141,2 g (0,807 mol) 3-Bromfluorbenzol in 100 ml absolutem Ether wurde eine Grignard-Lösung bereitet. Unter Eiskühlung wurde während vier Stunden eine Lösung von 106,2 g (0,856 mol) 3-Fluorbenzaldehyd zugetropft, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und abschließend zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Zur Hydrolyse wurden unter Eiskühlung nacheinander 100 ml Wasser und 400 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugetropft, bis der anfängliche Niederschlag in Lösung gegangen war, danach die Phasen getrennt, die wäßrige Phase noch einmal mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 10%iger Natriumbisulfitlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt (111,4 g) durch Destillation gereinigt. Es wurden 78,3 g (41,5%) sauberes Produkt mit Sdp. 118-126°C/0,3 mm Hg erhalten.

b) 2-(3,3′-Difluorbenzhydryloxy)ethylchlorid

Eine Mischung aus 43,4 g (0,539 mol) 2-Chlorethanol und 6,5 g konz. Schwefelsäure in 40 ml Toluol wurde auf 80°C erwärmt; bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 76,0 g (0,345 mol) 1-(3,3′-Difluorbenzhydrol) in 80 ml Toluol zugetropft und anschließend 4½ Stunden unter Rückfluß gekocht.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 400 ml eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, kräftig geschüttelt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase einmal mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt (87,8 g) durch Destillation gereinigt. Es wurden 41,9 g (43%) gaschormatographisch einheitliches Produkt mit Sdp. 139-142°C/0,2 mm Hg erhalten.

c) 1-(3,3′-Difluorbenzhydryloxyethyl)piperazin

Eine Mischung aus 20,0 g (0,071 mol) 2-(3,3′-Difluorbenzhydryloxy)ethylchlorid, 14,5 g (0,091 mol) Piperazin- 1-carbonsäureethylester, 19,6 g (0,141 mol) pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,18 g (0,007 mol) Kaliumiodid in 200 ml Methylisobutylketon wurde 70 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde vom Niederschlag abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.

Das so erhaltene Produkt wurde in 550 ml Ethanol gelöst, 550 ml 4 N Kaliumhydroxidlösung hinzugegeben und 26 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde auf ca. ein Drittel des Volumens eingeengt, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt zweimal mit 2 N Salzsäure ausgeschüttelt, die vereinigten salzsauren Phasen einmal mit Methylenchlorid extrahiert, dann mit Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wurde noch einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 17,0 g (60%) öliges 1-(3,3′-Difluorbenzhydryloxyethyl)piperazin.

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): w=2,3-3,0 ppm (m, 11 H, 5×CH₂-N und NH), 3,55 ppm (t, 2 H, CH₂-O), 5,28 ppm (s, 1 H, CH-O), 6,6-7,4 ppm (m, 8 H, Aromaten-H).

Nach einer analogen Vorgehensweise wurden ebenfalls hergestellt:

1-(4,4′-Difluorbenzhydryloxyethyl)piperazin ¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ=1,6 ppm (s, 1 H, NH), 2,2-3,0 ppm (m, 10 H, CH₂-N), 3,53 ppm (t, 2 H, CH₂-O), 5,28 ppm (s, 1 H, CH-O), 6,7-7,4 ppm (m, 8 H, Aromaten-H).

1-[3-(4,4′-Difluorbenzhydryloxy)propyl]piperazin ¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ=1,5-2,1 ppm (m, 3 H, CH₂+NH), 2,2-2,7 ppm (m, 6 H, CH₂N), 2,7-3,0 ppm (m, 4 H, CH₂N), 3,43 ppm (t, 2 H, CH₂O), 5,21 ppm (s, 1 H, CH-O), 6,7-7,4 ppm (m, 8 H, Aromaten-H).

1-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxyethyl]piperazin ¹H-NMR (DMSO, 60 MHz): δ=2,2-3,1 ppm (m, 11 H, CH₂-N+NH), 3,53 ppm (t, 2 H, CH₂-O), 5,73 ppm (s, 1 H, CH-O), 7,4-7,8 ppm (m, 8 H, Aromaten-H).

Beispiel 4 1-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxyethyl]-4-(2-chlorethyl)piper-azin- dihydrochlorid a) 1-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxyethyl]-4- (2-hydroxyethyl)piperazin

21,2 g (55,4 mmol) 2-[4,4′-Bis(trifluormethyl)-benzhydryloxy]ethylchlorid, 7,2 g (55,4 mmol) 1-(2-Hydroxyethyl)- piperazin, 15,4 g (111 mmol) gepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,7 g Kaliumiodid wurden in 130 ml Toluol 52 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde vom Niederschlag abgesaugt, zur Trockne eingeengt, in Essigester aufgenommen, mehrfach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 18,7 g (71%).

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): w=2,4-2,8 ppm (m, 11 H, 5×CH₂-N+OH), 3,63 ppm (t, 2 H, CH₂-O), 3,73 ppm (s, 4 H, CH₂-N+CH₂-O), 5,50 ppm (s, 1 H, CH-O), 7,4-7,8 ppm (m, 8 H, Aromaten-H).

b) 1-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxyethyl]-4- (2-chlorethyl)piperazin-dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 18,7 g (39 mmol) 1-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxy]- 4-(2-hydroxyethyl)- piperazin in 80 ml absolutem Methylenchlorid wurden langsam 100 ml Thionylchlorid zugetropft, anschließend langsam aufgeheizt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid am Rotationsverdampfer entfernt, der verbleibende Rückstand in 80 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Rühren langsam 250 ml Ether zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde über eine Glasfritte abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 10,5 g (47%) des Dihydrochlorids, Schmp. 255°C.

B. Herstellung von Endprodukten Beispiel 5 5-[2-[4-[2-(3,3′-Difluorbenzhydryloxy)-ethyl]-piperazin- 1-yl]ethoxy]isochinolin-dimaleinat

3,1 g (14,9 mmol) 5-(2-Chlorethoxy)isochinolin wurden aus dem Hydrochlorid freigesetzt und zusammen mit 4,96 g (14,9 mmol) 1-(3,3′-Difluorbenzhydryloxyethyl)piperazin, 3,0 g (29,8 mmol) Triethylamin und 50 mg Kaliumiodid in 30 ml absolutem Dimethylformamid 26 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 250 ml Wasser verdünnt, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an 180 g Kieselgel (Elutionsmittel zunächst Methylenchlorid, dann Methylenchlorid/Methanol 99/1 bis 95/5) gereinigt. Ausbeute: 4,2 g (56%) 5-[2-[4-[2-(3,3-Difluorbenzhydryloxy)-ethyl]piperazin- 1-yl]-ethoxy]isochinolin, ölig.

Aus 4,1 g dieses Produktes wurden durch Lösen in 80 ml Isopropanol und Zusatz einer Lösung von 1,89 g Maleinsäure in 50 ml Isopropanol 4,4 g des Dimaleinats hergestellt. Schmp. 154-155°C (Zers.).

Beispiel 6 1-[2-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxy]-ethyl]- 4-[2-(3-trifluormethyl-phenoxy)ethyl]piperazin- dihydrochlorid

Zu einer Suspension von 0,362 g (8,3 mmol) einer 55%igen Natriumhydrid-Dispersion in 8 ml absolutem Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1,1 g (6,8 mmol) 3-Trifluormethylphenol in 10 ml absolutem Dimethylformamid zugetropft und eine Stunde bei 50°C nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde eine Lösung von 2,5 g (5,1 mmol) 1-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxyethyl]-4-(2-chlorethyl)piper-azin (erhalten durch Neutralisation aus dem entsprechenden Dihydrochlorid) in 15 ml absolutem Dimethylformamid hinzugegeben und 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus 15 ml 2 N Natronlauge und 50 ml Wasser gegeben, mit 100 ml Essigester extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Toluol/Ethanol 98 : 2 bis 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 0,8 g (25%) öliges 1-[2-[4,4′-Bis(trifluormethyl)- benzhydryloxy]ethyl]-4-[2-(3-trifluormethyl- phenoxy)-ethyl]piperazin.

Hieraus wurde mit etherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt, abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,65 g; Schmp. 185°C.

Beispiel 7 1-[2-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxy]-ethyl]- 4-[2-(4-chlorphenylthio)ethyl]piperazin-dimaleinat

Zu einer Suspension von 0,35 g (8,0 mmol) 55%iger Natriumhydrid-Dispersion in 10 ml absolutem Dimethylformamid wurde eine Lösung von 0,98 g (6,8 mmol) 4-Chlorthiophenol in 15 ml absolutem Dimethylformamid zugetropft und eine Stunde bei 50°C nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde eine Lösung von 2,8 g (5,6 mmol) 1-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxyethyl]-4-(2-chlorethyl)piper-azin (erhalten durch Neutralisation aus dem entsprechenden Dihydrochlorid) in 20 ml absolutem Dimethylformamid hinzugegeben und 65 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus 15 ml 2 N Natronlauge und 50 ml Wasser gegeben, mit 150 ml Essigester extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel mit dem Rotationsverdampfer abdestilliert und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/ Essigester 7 : 3 bis 3 : 7) gereinigt. Ausbeute: 0,35 g (10%) öliges 1-[2-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxy]- ethyl]-4-[2-(4-chlorphenylthio)ethyl]piperazin.

Hieraus wird mit 135 mg Maleinsäure in Isopropanol das Dimaleinat ausgefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 210 mg; Schmp. 189-191°C.

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und Reagenzien und unter Anwendung der in den Beispielen 1-7 genannten Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 8

5-[2-[4-[2-[4,4′-Difluorbenzhydryloxy]-ethyl]piperazin- 1-yl]ethoxy]-isochinolin-dimaleinat; Schmp. 161-163°C (Zers.).

Beispiel 9

5-[2-[4-[3-[4,4′-Difluorbenzhydryloxy]propyl]piperazin- 1-yl]ethoxy]isochinolin-dimaleinat; Schmp. 164-165°C (Zers.).

Beispiel 10

5-[2-[4-[2-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxy]ethyl]piperazin- 1-yl]ethoxy]isochinolin-dimaleinat; Schmp. 159-161°C (Zers.).

Beispiel 11

1-[2-[4,4′-Bis(trifluormethyl)benzhydryloxy]ethyl]- 4-[2-(4-trifluormethylphenoxy)ethyl]-piperazin-dimaleinat; Schmp. 188°C.

Claims

1. Verbindungen der Formel I sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren in welcher bedeuten:
R¹ (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigt, (C₅-C₈)-Cycloalkenyl worin
R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, F, Cl, Br, J, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Acyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, Sulfo, (C₁-C₆)-Alkoxysulfonyl, Sulfamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C₁-C₆)-Alkylsulfamoyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, Amino, unsubstituiert oder substituiert mit ein oder zwei gleich- oder verschiedenartigen (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆)-Acyl- oder Aryl-, vorzugsweise Phenylgruppen,
B, C, D und E, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Methin oder Stickstoff,
B′, C′, D′ und E′, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Methylen, Carbonyl, Imino, unsubstituiert oder am Stickstoff substituiert durch (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Acyl oder Aryl-, vorzugsweise Phenyl, bedeuten,
R² und R³, gleich oder verschieden und unabhängig voneinander, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, F, Cl, Br, J, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist,
A ein Amin worin
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl,
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Formyl, (C₁-C₆)-Acyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl,
o 3, 4, 5, 6 oder 7,
p 2 oder 3, bedeuten,
X Sauerstoff oder Schwefel,
m 2, 3 oder 4,
n 2, 3 oder 4,
jedoch mit Ausnahme einer Verbindung, in welcher gleichzeitig
R¹ (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₈)-Cycloalkyl worin entweder
R⁴ F, Cl, Br, J und gleichzeitig R⁵=R⁶=H oder R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy bedeuten,
und
R² Phenyl,
und
R³ Phenyl, unsubstituiert oder durch einen Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, F, Cl, Br oder J substituiert ist,
und und
X Sauerstoff,
m 2,
n 2 bedeuten.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher mindestens einer der Reste und Indices folgende Bedeutung hat:
R¹ (C₃-C₈)-Cycloalkyl worin
R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, F, Cl, Br, J, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Acyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, Sulfo, Sulfamoyl, N-Mono- oder N,N-Di(C₁-C₆)-Alkylsulfamoyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl bedeuten,
B, C, D und E, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Methin oder Stickstoff ist,
R² und R³, gleich oder verschieden und unabhängig voneinander, Phenyl, Phenyl-methyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br, J, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist,
A ein Amin worin
R⁷ Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R⁸ Wasserstoff, Carboxyl, Carbamoyl,
o 4, 5 oder 6,
p 2 oder 3 bedeuten,
X Sauerstoff oder Schwefel,
m 2, 3 oder 4,
n 2, 3 oder 4
sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher mindestens einer der Substituenten und Indices folgende Bedeutung hat:
R¹ (C₅-C₇)-Cycloalkyl worin
R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl,
B, C, D und E, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Methin oder Stickstoff bedeuten,
R² und R³, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Phenyl, Phenyl-methyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist,
A ein Amin worin
R⁸ Wasserstoff, Carboxyl, Carbamoyl,
o 4, 5 oder 6,
p 2 oder 3 bedeuten,
X Sauerstoff oder Schwefel,
m 2, 3 oder 4,
n 2 oder 3
sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren.

4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher mindestens einer der Substituenten und Indices folgende Bedeutung hat: worin
R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Wasserstoff, Methyl, tert. Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl bedeuten,
R² und R³, gleich oder verschieden unabhängig voneinander, Phenyl, Phenyl-methyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist,
A ein Amin worin
R⁸ Wasserstoff,
o 5,
p 2 bedeuten,
X Sauerstoff,
m 2,
n 2
sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II R¹-X-(CH₂)_m-Y (II)in welcher R¹, X und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, und in welcher Y eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt werden kann, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III in welcher R², R³ und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, und in welcher Z bedeutet, worin
R⁷, R⁸, o und p die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
unter Bedingungen einer nucleophilen Substitution umsetzt,
oder daß man
b) eine Verbindung der Formel IV R¹-X-(CH₂)_m-Z (IV)in welcher R¹, X und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben, mit einer Verbindung der Formel V in welcher R², R³ und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben,
unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution umsetzt,
oder daß man
c) eine Verbindung der Formel VI R¹-XH (VI)in der R¹ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,
mit einer Verbindung der Formel VII in der R², R³, A, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, in Gegenwart einer schwachen bis mittelstarken Base umsetzt,
oder daß man
d) eine Verbindung der Formel VIII R¹-W (VIII)in der R¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und in der W eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt werden kann, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IX in der R², R³, A, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, unter Bedingungen einer nucleophilen aromatischen Substitution umsetzt,
oder daß man
e) eine Verbindung der Formel X R¹-X-(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-Y (X)in der R¹, A, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen, mit einer Verbindung der Formel XI in welcher R² und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution umsetzt,
oder daß man
f) eine Verbindung der Formel XII R¹-X-(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-OH (XII)in der R¹, A, X, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, mit einer Verbindung der Formel XIII in welcher R² und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen,
unter den Bedingungen einer nucleophilen Substitution umsetzt.

6. Heilmittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf- und cerebrovaskulären Erkrankungen, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung I nach Anspruch 1.

7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herz- Kreislauf- und cerebrovaskulären Erkrankungen.