PT98473B - Processo de preparacao de piperazinas 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo de preparacao de piperazinas 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 98 473
REQUERENTE: NOVO NORDISK Ά/S, dinamarquesa, com sede em Novo Allê, DK-2880 Bagsvasrd, Dinamarca
EPÍGRAFE: Processo de preparação de piperazinas 1,4—dissubstituidas e de composições farmacêuticas
INVENTORES. Rolf Hohlweg, Erling Guddal e Erik Bardum Nielsen
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Dinamarca em 26 de Julho de 1990 sob o ns 1785/90
INP. MOD 113 RF ,g73í
PATENTE NS 98 478
Processo de preparação de piperazinas 1,4-dissubstituídas e de composições farmacêuticas para que
NOVO NORDISK A/S, pretende obter privilégio de invenção em Portugal»
RESUMO
presente invento refere-se ao processo de preparação de um composto de piperazina dissubstítuida de fórmula 1
na qual R1 é halogéneo, metoxi, alquilo ou trifluorometilo e Rz! é metilo ou alquilo C^-S* ^icsenilo Cg~R ou cicloalquilo C3.„8 substituídos, podendo os substituintes ser grupos hidroxi, ceto, ou oximino, em qualquer posição que conduza a uma amina terciária estável; ou é um alquilo Cjou alcenilo lineares ou ramificados., que podem estar substituídos em qualquer posição como anteriormente, mas que estão terminalmente substituídos por um dos seguintes grupos: ciano; alcóxi C
1-4 opcionalmente substituído com alcóxi dimetoxi; fenoxi, ãcido fosfónico, tienilo, f u r i 1 o, oxazo1ina, ísoxazo1e, oxad íaxo1e, opcíona1men te substituídos, nos quais a substituição opcional é representada por alquilo C|.„,6 ou fenilo, com a condição de que quando o ciano é o único substituinte em Rz, Rz* tem de conter pelo menos quatro átomos de carbono, e dos seus sais de adição de ácido fa rmaceu t i camen te aceí távei s, ca racter1zado po r compreender;
72840
na qual R1 é corno anteriormente definido, com um reagente reactivo contendo o grupo R2 como anteriormente definido, ou grupos convertíveis no grupo R^s
b) a reacção de um composto de fórmula III
r3
I
B2 preparado por alquilação de l-(2-hidroxietil)~píperazina e em seguida combinação desta piperazina dissubstituída oom urn composto de fórmula V
X na qual R·1 tem o significado anteriormente mencionado e X significa oxigénio ou halogéneo, aplicando processos padrão da síntese dos éteres, consistindo nutria reacção de condensação com a remoção de água ou de haleto de halogéneo; ou
c) a reacção de um composto de fórmula IV
i
R (XV) /2840
1962ptl0 na qual Rz tem o significado anteriormente mencionado, com um derivado diarilmetoxietil, opcíonalmente substituído de fórmula VI
na quai R1 tem o significado anteriormente mencionado e Y significa halogéneo, de modo a obter o desejado composto de fórmula Ι-
Ο invento também visa o processo de preparação de composições farmacêuticas no tratamento de doenças do SNC ou com e 1 e re 1 ací.onadas
72340
1962ptl0
-4Memória presente invento refere-se a novas diarilalcoxialquilpíperazinas úteis pela sua actividade íníbidora nos locais de absorção da dopamina, ao processo de preparação das mesmas e de composições farmacêuticas contendo-as, que são úteis no tratamento de perturbações mentais» tais como p.e. depressão» e de outras doenças relacionadas com o S.N.C. tais como a doença de Parkínson „
As benzidrilpiperazinas» em que o grupo benzidrilo está ligado ao azoto de uma piperazína na porção -0-(CH2)n-, sâo conhecidas da publicação de Patente alemã nQ DOS 2719246» cuja actividade espasmolítica e antiemética é reivindicada, enquanto quer os pedidos de patente EP nQs 157420 e 285219 reivindicam as propriedades de inibição da lipoxigenase e de melhoramento de sono, respectivamente- Além disto na patente E.U. nQ 4766215 e no pedido de patente Europeia nQ 0254627 encontram-se descritos benzídriléteres semelhantes como sendo compostos anti-histamínícos a publicação da Patente alemã nQ DE 3726068 reivindica a actividade antagonista do cálcio para compostos com a estrutura geral anteriormente mencionada„ Outros compostos com a estrutura geral anteriormente mencionada encontram-se também descritos nos pedidos de Patente Europeia nós 0243903» 0243904 e 0243905» na Patente 6B nS 1545094 e no pedido de Patente holandesa nQ NL 8202636 e reivindica-se que sâo úteis no caso de degeneração ou hipofunção do sistema dopaminérgico.
Na Patente dos E.U. nQ US 4096259 encontram-se descritos, c o m o estimuladores centra í s, compostos sí m i1ares apresentan do grupos carboxilo e alcoxicarbonilo polares, não sendo contudo reivindicada ou evidente, da descrição da patente» a actividade dopaminérgica.
Geralmente, os compostos mencionados nas diferentes especificações de patente variam muito em relação à substituição do segundo átomo de azoto da piperazína e podem, assim, dar origem â grande variedade de actividade farmacológica.
/2840
X962ptl0
Verificou-se agora inesperadamente que introduzindo um substítuinte contendo certos grupos polares na posição 4 dos compostos de piperazina acima mencionados, se podem obter novos compostos com uma actividade in........vivo muito melhorada. Espera-se que tais substâncias possuam ©feitos anti-depressivos, antiparkinsónicos, anti-psicótícos, anti-espásticos, melhoradores da memória bem como outros efeitos terapêuticos úteis, semelhantes, em doenças em que está implicado um déficite dopaminérgíco. As substâncias podem também ter efeitos benéficos contra vicio ou abuso de drogas.
Os compostos do invento têm a fórmula geral Is
na qual é halogéneo, metoxi, alquilo ou trifluorometilo, e Rz· é metilo ou alquilo substituído, alcenilo 83-^ ou cicloalquilo C3-3 nos quais os substituintes podem ser grupos hidroxi., ceto ou oxíimíno, em qualquer posição que conduza a uma amina terciária estável; ou e um alquilo Cp8 ou alcenilo linear ou ramificado, o qual pode ser substituído em qualquer posição como acima, mas está terminalmente substituído com um dos seguintes grupos 5 ciano,, alcoxi Cj„„4 opcional mente substituído c o m a 1 c o x í C 4,, d i rn etoxi, f e η o x i o p c i o n a 1 m e n t e subs t i t u í d o, ácido fosfórico, tionilo, furilo, oxazo 1i na, i soxazo1 e, oxadiazole, onde a substituição opcional é representada por alquilo ou fenilo, desde que quando o ciano é 0 único substituinte em Rz tem de ter peio menos quatro átomos de carbono, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis
72840 i,962pt.Í0
Os compostos de fórmula 1 podem existir como isómeros geométricos e óptícos e todos os aqui incluídos. Os isómeros podem cessos padrão tais como técnicas c seus isómeros ser separados romatográficas e misturas estão através de proeu cristalização fraccionada de saís, adequados
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem os derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromidríco, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, maleico, ftálico e fu ma rico invento refere-se também a um processo de preparação dos compostos acima mencionados. Este processo compreende:
a) reagir um composto de fórmula II
(ii) na qual R^ tem o significado acima definido, com um reagente reactivo contendo o grupo Rz como acima definido, ou grupos que possam ser convertidos no grupo por processos geralmente conhecidos. Os processos geralmente conhecidos para alquílação das aminas secundárias são, por exemplo;
1) reacção da piperazina monossubstituída de fórmula II com um haleto ou tosilato de alquilo.
2) adiçao do composto de piperazina monossubstituída de fórmula II a uma ligação dupla reactiva ou epóxido.
3) acilaçâo do compostos de piperazina monossubstituída de fórmula II, através de métodos conhecidos, seguida de redução, para dar a amina terciária desejada de fórmula l.
b) reagir um composto de fórmula III (segue fórmula)
72840 ±962ptlQ
HO
(III) preparado por alquílaçao de i-(2-hidroxietil)-piperazina de acordo com um dos métodos acima mencionados e combinando depois esta piperazina dissubstitu ida com um composto de fórmula V
(V) na qual R^· tem o significado acima descrito, e X significa OH ou halogéneo, aplicando métodos padrão de síntese de éteres, consistindo numa reacção de condensação com a remoção de água ou de haleto de halogéneo.
c) reagir um composto de fórmula XV
WH (IV) preparado alquilando a piperazina de acordo com processos geralmente bem conhecidos, tal como descrito nas secções a e b anteriores para introdução do grupo Rz, com um derivado diarilmetoxietíl, opcionalmente substituído, de formula VI
(VI) na qual Rx tem o significado acima definido e Y significa halogéneo, para obter o composto desejado de fórmula I., p r o p r í e d a d e s b i o 1 o g i c a s dos compostos de acordo com o /2840
1962ptlD
-8--invento podem ser ilustradas pelai
Bioquímica
Teste 1
Os compostos foram testados inibir a ligação de 3H-GBR 12935 preparação de membrana estriada, Andersen (Eur. J. Pharmacol. 166:
em relação à sua capacidade ao complexo de absorção DA seguido o método descrito 493-504, .1.989),, para numa por
Farmacologia
Os compostos foram também testados em relação à sua capacidade para aumentar a motilidade em ratinhos, apôs a administração endovenosa, usando o método abaixo descrito.
Teste 2
Indivíduos
Usaram-se ratinhos machos NMRI (20 + 2 g). Os animais são engaiolados, 20 a 30 por gaiola, sob uma temperatura constante (20 T 1SC) e humidade relativa (40-60%). Os animais foram levados para a saia de experiências na tarde do dia anterior ao teste.
J
Métodos
Os ratinhos, em primeira utilização experimentai, nao infectados, são aclimatados colocando-os numa caixa de plexiglass (LAC: 20x20x38 cm), quatro por caixa, por um período de 120 minutos, e infectados então com o composto de teste sendo em seguida recolocados na caixa de plexiglass»
A caixa de plexiglass está, munida de uma moldura de células fotoeléctricas (com espaçamento equidistante) que estão colocadas de modo a detectar o comportamento locomotor dos animais (1 cm acima do piso )„ A câmara fotocelular está alojada numa arca à
72840
prova de som, vagamente iluminada, ventilada. Detectou-se o número de cruzamentos fotocelulares, como medição do comportamento explorador, num período de 360 m i n. , usando um microcomputador. 0 teste e efectuado entre as 7.00 e as .17.,00 h.
Ieste....das.....drogas
As drogas são injectadas e.v. simultaneamente com o início do teste;: N ~ 4/dose; administram-se 4-5 doses da droga de teste num volume de 10 ml/kg.
Resultados
Usaram-se métodos log-probit programados por computador para produzir uma EDk,q em mg/kg, usando, como mínimo, o resultado de controlo e, como valores máximos, 7700 (este ultimo valor foi obtido experimentaimente como contagens de motilidade máxima, após d-anfetamina, durante um periodo de 20 min.).
resultado do teste é o valor ΕΟκ,θ mais baixo apurado num intervalo de 20 min.., durante o periodo de teste de 360 min..
presente invento refere-se ao aumento na razão entre a inibição in........vitro da ligação de 3H-GBR 12935 e a actividade in vivo sobre a motilidade crescente. Assim, um composto de referência, tal como GBR 12909, tinha uma razão de somente 2,2, enquanto que para os compostos descritos nos exemplos 10 e 13. as razões estavam aumentadas para 7,5 e 7,4, respectivamente. Assim, os compostos tinham uma actividade in.........vivo mais elevada do que seria de esperar em comparação com GBR 12909.
Os resultados de teste obtidos testando alguns compostos do invento estão representados no quadro 1 seguinte:
Composto
Feste i(nm) Teste 2(mg/kg) Razão
Exemplo 10 18 2,4 7,5
Exemplo 13 20 2,7 7,4
OitiR 12909 7,5 2,3 3,2
composições ou preparações farmacêuticas a compreendendo o;
compostos do invento podem ser administradas a humanos ou animais por via oral ou parentérica.
>
Pode ser determinada uma quantidade eficaz do composto activo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com os factores usuais, tais como natureza e gravidade da condição & peso do mamífero em necessidade de tratamento..
Os excipientes convencionais são as substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentérica ou entérica, que não reagem deleteriamente com os compostos activos,.
São exemplos de tais transportadores a água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino poli) -hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco., ácido silicico, monoglicéridos e diglicéridos de ácido gordo, ésteres de ácidos gordos e pentaeritritol, hidroximet i 1 ce 1 u 1 ase e po 1 iv In i. 1. p i r ro 1 idona „
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares tais como lubrif icantes, conse rvantes, estab i1i zan tes, agentes hu mectantes, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reajam prejudicialmente com os compostos activos,.
As suspensões ou soluções injectáveis, de preferência
72840
1962ptl0 soluções aquosas com o rícino poli-hidroxilado
, são particularmente adequadas para admin istração parentérica.
As ampolas constituem formas de unidade de dosagem convenientes.
Os comprimidos., drageias ou cápsulas,, contendo talco e/ou um transportador ou li gari te ou semelhante são particularmente adequados para administração oral,, 0 transportador é de preferência lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata.
Pode-se usar um xarope, elixir ou semelhante nos casos em que se pode utilizar ou é desejável um veiculo adoçante.
De uma maneira geral, os compostos deste invento são distribuídos na forma de unidade de dosagem compreendendo 50-200 mg de ingrediente activo, dentro ou juntamente com transportador farmaceuticamente aceitável, por unidade de dosagem.
A dosagem dos compostos de acordo com este invento é de 1-500 mg/dia, p.e, cerca de 100 mg por dose, quando administrados a doentes, p.e. seres humanos, como uma droga.
Um comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas de fabrico de comprimidos convencionais, contém:
Núcleo.:.
Composto activo (como composto livre ou seu sal.) Oióxido de silício coloidal (Aerosil R)
Ce1u1ose microerista1ina (AviceI K)
Goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol Estearato de magnésio
100 mg
1,5 mg
70 mg
·''·, 5 mg
mg
Boyes.timen.to.:.
HPMO 'Siywacett
9-40 T aprox.
aprox„ aprox mg 0,9 mg
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-12™
Monoglicérido adiado usado como plastificante para revest i mento com f i1me.
Os compostos do invento juntamente com um adjuvante, transportador ou diluente convencionais, podem ser colocados sob a forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem, e desta forma podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou como líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com as mesmas, todas para uso oral, ou sob a forma de supositórios para administração rectal; ou sob a forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas, e suas formas de unidade de dosagem, podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem princípios ou compostos activos adicionais, podendo tais formas de unidade de dosagem conter qualquer quantidade eficaz, adequada, inibidora da absorção DA, do ingrediente activo, medida de acordo com a gama de dosagem diária, a ser utilizada. Os comprimidos contendo cinquenta (50) miligramas de ingrediente activo, ou mais latamente dez (10) a duzentos (200) miligramas, por comprimido são, portanto, formas de dosagem u n i t á r i a s, a d equadas, representa t i v a s...
Devido ao seu elevado grau de actividade inibidora da absorção OA e à sua baixa toxicidade, representando em conjunto um índice terapêutico muito favorável, os compostos do invento podem ser administrados a um indivíduo, p.e. um erite animal vivo, que necessite de tal tratamento,, eliminação, alívio ou melhoria de uma indicação sensível a uma alteração na reabsorção neuronal da dopamína, frequentemente e de preferência sob a forma de um seu sal de adição de ácido, não tóxico, p.e. um hidro-haleto, especialmente cloridrato ou bromidrato, ou um sulfato, nitrato, fosfato e semelhantes, ou um sai orgânico, como acetato, propχοή ato, lactato, malonato, succinato, maleato, fumarato, citrato e semelhantes, habitualmente de modo simultâneo ou juntamente com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, especialmente e preferivelmente sob a forma de uma sua composição
farmacêutica, quer por via oral, rectal ou parentérxca (incluindo s u b c u t â n e a),, n u m a quantidade e f i c a z„ A s v a r i a ções d e d o s a. g e m adequadas são de 50-200 miligramas diariamente, de preferência 50-100 miligramas diariamente, e especialmente 70-100 miligramas diariamente,, dependendo como habitual mente do modo exacto de administração, forma sob a qual é administrado., indicação etn relação à qual a administração é dirigida, do indivíduo em
questão e do seu peso corporal, e da preferência e experiência do m é d i c o o u veterinário responsável» T a 1 método d e t ratamento p o d e ser descrito como o tratamento de uma Indicação causada ou relacionada com o sistema dopamina num Indivíduo que dele necessita., o qual compreende o passo de administrar ao dito indivíduo uma quantidade neurologicamente eficaz de um composto inibidor da absorção DA do invento Este invento será agora descrito mais detalhadamente com referência aos exemplos seguintes»
ÊXKM&UQ.....1.
- (2 - C b I s - (4 - fluorofeni '1) m e t o x i ] e t x 1) - 4 - f 3 - (3 -1 i e η 11.) p r o p e n í 1J píperazxria
Adicionou-se, gota a gota,, à temperatura ambiente, 0,86 g (0,0050 mol) de cloreto de 3-(3-tienil)propenoílo, dissolvido em 5 ml de tolueno, a uma solução de 1,7 g (0,0051 mol) de l-(2Cbis(4-fluorofeni1)metoxi 3eti1)piperazina, Patente E»U. 1545094, numa mistura de 10 ml de tolueno e 10 ml de píridina»
A mistura foi submetida a refluxo durante 0,5 h, arrefecida, diluída com 100 ml de tolueno e lavada, sucessivamente, com solução de hidróxido de sódio IN, duas porções de água e salmoura. A evaporação da fase do tolueno in........vacuo deu 2,46 g do intermediário 1-(2-Cbis-(4-fluorofeni1)metoxi3eti1)-4-C3-(3-tienil)-l-oxo-2-própeníl3“píperazina, sob a forma de um óleo escuro,.
Este foi dissolvido em 20 ml de éter dietílico seco e adiei’
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-14onado, gota a gota, a uma suspensão de 0,48 g (0,0127 mol) de hidreto de alumínio e litio em 30 ml de éter dietílico seco» A mistura foi então aquecida ao refluxo durante ih, arrefecida e hidrolisada com uma mistura de água e tetra-hidrofurano, Os sólidos foram removidos por filtração e adicionou-se ao filtrado um excesso de uma solução de ácido maleíco em éter dietílico.. 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de metanol/isopropanol» Rendimento 0,80 g (23%) do composto........do título como sal dimaleato. P.f. 182-85Q C»
RMN (400 MHz) em 0MS0-d6 Lρ»p»m» j: 2,6-3,5 (m) 10H; 3,56 (m)
4H; 5,55 (S) IHs (m) 5H; 7,57 (m) 6,15 (m) 5HS 6, 2H» 75 (d) 1H; 7,20 (t) 4H; 7,40
Calculado para C; 54H36F2N2°9a” u 59,47%, H 5,28%, N 4,08%
Obtido « P M W 59,69%, H 5,27%, N 3,97%;
EXEMPLO.....2
1-(2-f bis-(4-f1u o rofen í1)metox i 3 eti1)-4-(2-h í d rox i eti1)piperazina
A uma mistura, em refluxo, de 1,05 g (0,0081 mol) de
N - (2 - h i d r o x i - e t i 1) p i p e r a z i n a, 0,7 5 g (0,0054 de potássio seco e 5 ml de tolueno, adicionou m o 1) d e c a r b o n a t o -se, gota a gota.
uma solução de 0,76 g (0,0027 mol) de 1-L(2-cloroetoxi)(4™f luorofenil )metí l]-4-f luorobenzeno em 3 ml de tolueno.. A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 11 h e depois arrefecida para a temperatura ambiente.. Oiluíu-se com tolueno (100 ml) e extractou-se com ácido clorídrico 2N (100 ml). 0 extracto ãcido foi lavado com uma porção de tolueno» depois tornado básico pela adição de uma solução de hidróxido de sodio 4N (75 ml) e extractado com tolueno (100 ml)» A solução de tolueno foi lavada, sucessivamente., com duas porções de água e uma vez com salmoura»
A evaporação in.....vaçuo deu um óleo amarelado, que foi redissolvido em acetonitrilo (20 ml). 0 composto do título foi precipitado como o sal dimaleato com um excesso de uma solução de ácido maleico em acetonitri lo. Por recristalizaçao a partir de
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-15aoetonitrilo metanol quentes, obtíveram-se 1,29 g (78% do rendimento teórico) do composto do titulo, como cristais brancos, p.f
1638 C,
RMN (400 MHz) em DMSG-d6 [p.p.m.]: 2,6-3,4 (m) 12H; 3,52 (t) 2H; 3,70 (t) 2H; 5,2 (s) 1H; 5,54 (s) 1H; 6,17 (s) 4H; 7,20 (t) 4H; 7,40 (dd) 4H„
Calculado para jq* c 57,22^, Η 5,64-í», N 4,6 O-<5 Obtido :: C 57,37%, H 5,72%, N 4,83%
Da mesma forma preparou-se:
1- (2- C b i s— (2-met i 1 f en i 1) metox i.'] et i 1) -4- (2- h i d rox i et í 1) ρ í pe r az i n a dimaleato„
Cristais brancos, p.f. 170-718 C»
RMN (400 MHz) em DMSO-d6 Cp.p.m.j: 2,25 (s) 6H; 2,6-3,4 (ml 14H; 3,58 (t) 2H; 3,68 (t) 2H; 5,72 (s) 1H; 6,15 (s) 4H; 7,05-7,25 (m) 814..
Calculado para jq C 61,99%, M 6,71%, N 4,66%
Obtido
C 62,39%, H 6,81%, N 4,54%
EXEMPLO 3
1-(2-Lbis-(4-fluorofeni1)metoxijetil)-4-meti1-piperazina
A uma mistura, em refluxo, de 4,2 g (0,042 mol) de N-metil-piperazina, 3,9 g (0,028 mol) de carbonato de potássio e 25 ml de tolueno, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,0 g (0,014 m o 1) d e 1 - Γ (2 - c 1 o r o e t o x i) (4 - f 1 u o r o f e η í 1) m e t íl'j-4-flu o robenzeno em 25 ml de tolueno. A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 48 h e depois arrefecida para a temperatura ambiente,, Diluiu-se com tolueno (100 ml), lavou-se com água e extractou-se com uma solução aquosa a 10% de ãcido tartáríco. 0
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extracto ácido foi lavado uma vez com tolueno,, depois tornado básico pela adição de uma solução de hidróxido de sódio 4N e extractado com tolueno. A solução de tolueno foi lavada, sucessivamente, com duas porções de água e uma vez com salmoura»
A evaporação in.........vácuo, deu 3,44 g de um óleo castanho, que foi redissolvido em éter dietílico e precipitado com cloreto de hidrogénio gasoso- 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de ísopropanol- Obtiveram-se <5,12 g (53% do rendimento teórico) do composto.......do.......título, como dicloridrato,
p.f- 161-622 C
RMN (400 MHz) em DM80-d6 fp.p.m.Js 2,8 (s) 3H; 3,2-4,0 (m)
12H; 5,6 (s) 114; 7,2 (t) 4H? 7,5 (dd) 4HCalculado para C^QH^F^NgOClç·: C 57,28%, 14 6,26%, N 6,68% Obtido :: 0 57,57%, H 6,38%, N 6,61%
EXEMPLO 4
1-(2-f bis-(4-f1u o rofeniI)metox i3et iI)-4-f 4-oxo-4-(2-1ien i1)bu t i 1 “J - p i p e r a z I n a
LJma mistura de 1,67 g (0,005 mol) de l-(2-Cbis-(4-fluorofenil)-metoxi3etil)piperazina, (Patente E-U- 1545094), 1,89 g (0,010 mol) de 3-c1oropropíl-2-tíenílcetona, 1,52 g (0,011 mol) de carbonato de potássio e 30 ml de metilisobutilcetona, foi. agitada e aquecida ao refluxo durante 45 h- A mistura reaccional foi então evaporada ίn........vacuo. 0 resíduo foi redissolvido em diclorometano (100 ml) e lavado duas vezes com água (100 ml)- A camada orgânica foi então separada e seca com sulfato de sódio- A evaporação in........vacuo deixou um xarope castanho. Este foi redissolvido em éter seco e precipitado, como dicloridrato, com cloreto de hidrogénio gasoso, 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de ísopropanol- Cristais brancos, p.f. 185-882 C (0,98 g - 35%).
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1962ptl0 ”17·
RMN (400 MHz) em DMSO-dg Cp.p.m.]; 2,03 (m) 2H; 3,0-4,2 (m) 16 H; 5,60 (s) 1H; 7,18 (t) 4H; 7,27 (t) 1H; 7,50 (dd) 4H; 8,00 (d) 1H; 8,04 (d) 1H.
Calculado para C 2 7 d 3 '/ 019 E 2 N 9 θ 9 6 Obtido
C 58,17%, H 5,79%, N 5,02% C 58,47%, H 5,91%, N 4,94%
EXEMPLO 5
1-(2-[bis-(4-fluorofenil)metoxi]etil)-4-[4-hidroxi-4-(2 t í en i 1) bu t i 1. ] -p i peraz í n a
Adicionaram-se 100 mg (0,00264 mol) de boro-hidreto de sódio a uma solução agitada de 0,72 g (0,00149 mol) de 1-(2- [ b i s - ( 4 - f 1 u o r o f e η i 1) me t ox i j e t i 1) - 4 - [ 4 - o xo -4 - (2 -1 i eη i 1.) bu t i 11 - p i perazina (como descrito no exemplo 4) em 8 mi de etanol. A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 1 h e depois arrefecida e evaporada ín.........vacyo„, 0 resídu· éter diétilíoo, lavado duas vezes com água ra. A solução éterea foi seca com sulfato filtrada tratada com cloreto de hidrogénio > foi redissolvído em e uma vez com salmoude sódio e a solução gasoso em excesso, 0 precipitado foi reoristalizado a partir de metanol, dando o composto .....d o.....t í. t u lo como o dicloridrato, p.. f - 192-93Ô C „
RMN (400 MHz) em DMS0-d6 Cp.p.m..]; 1,7 (m) 4H; 3,0-4,2 1SM; 4,80 (t) 1H? 5,60 (s) 1H; 7,0 (m) 2H; 7,2 (t) 4H; (t) 1H;; 7,5 (dd) 4M„ (rn)
7,4
Calculado ρ a r a c 2 y H c 1 h N 7 u S Obtido
C 57,96%, I! 6,12%, 0 58,41%, H 6,30%,
N 5,01% N 5,00%
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-18EXEMPEO.....é.
1-(2-(bis-(4-fluorofenil)-metoxi)-etil)-4-(3,5-dimetiiísoxazole-4- i1)-meti1-piperazina
Disso1v©ram - s e 1,66 g (5 mM) de 1-(2-(bis((4-fluorofeni1)metoxi)-eti1)piperazina em 5 ml de dimetilformamida seca, adicionaram-se 3,46 g de carbonato de potássio e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,09 g (7,5 mM) de 4-cIorometil~3,5~dimetll-isoxazole em 5 ml de dimetilf ormamida seca» Apos 45 min» adicionaram-se, a 252 C, 20 ml de tolueno e 20 ml de água» As fases foram separadas, a fase aquosa foi extractada com tolueno e as fases toluénicas foram lavadas com água, secas e evaporadas., 0 resíduo foi dissolvido em 25 ml de acetona e adicionaram-se 10 mM de cloreto de hidrogénio dissolvidos em acetona.. Os cristais brancos precipitados foram isolados por filtração» Fundiram a 220-2282 C e apresentaram um espectro H-RMN de acordo com o dí.cloridrato do composta do título»
Dados RMN (CDC13) ppms 2,2 (s) 3H; 2,3 (s) 3H; 2,4-2,6 (m)
8H; 2,7 (t) 2H; 3,2 (s) 2H; 3,6 (t) 2H; 3,3 (s) 1H; 7,0 (t)
4H; 7,3 (dd) 4H»
Microanálise s C Η N Cl
Calculado para C25H31N3°2F2C12 58’37%’ 3,07%, 8,17%, 13,78%
Obtido ; 58,44%, 6,15%, 8,02%, 13,70%
58,49%, 6,09%, 8,07%, 13,69%
EXEMPLO.....7 l-(2-(bís-(4-fluorofenil)-metoxí)-etil)-4-(3-(4,4-dimetil-oxazo1in a-2-i1)-propi1-pipe raz ina
Passo.....A
Dissolveram-se 17,8 g (0,2 M) de 2-amino-2-meti1-propanol em 50 ml de cloreto de metileno, arrefeceu-se a 02 ç e
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adicionaram-se, gota a gota, 14,i g (0,1 1*1) de cloreto de
4-clorobutirilo dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno. Removeu-se, por filtração, o cloridrato de amina precipitado e removeu-se o solvente ín yacuo. Tratou-se o resíduo com 21,8 ml (0,3 1*1) de cloreto de tionilo, numa reacção fortemente exotérmica. A mistura reaccional foi agitada durante l h, período ao fim do qual a temperatura baixou para 252 C. 0 excesso de cloreto de tionilo foi evaporado in vácuo, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano e tratado com 28 ml de trietilamina.. 0 cloridrato de amina precipitado foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado e destilado in.........vácuo para dar 7,5 g de um óleo fervendo a 38-422 C (0,03 mm), apresentando um espectro de H-RMN de acordo com 2-(3-cloropropil)-4,4-dimetiloxazolína»
Passo 8
Dissolveram-se 1,86 g (10 ml*l) de 2-(3-cloropropil )-4,4-dimetiloxazolina preparada no passo A e 1,66 g (5 mM) de 1 ~ (2 - ( b i s - (4 -fluorofeníl)- rn e t o x i) - e t i 1) - p i p e r a z i n a e rn 5 rn 1 d e dimetilformamida seca, e adícionaram-se 3,46 g de carbonato de potássio e 0,86 g de iodeto de potássio, sendo a mistura aquecida a 120Q C durante 1 h e deixada a 2 5 Q C durante 16 h ,, Adicionaram-se 20 ml de tolueno e 20 ml de água, e separa ram-se depois as fases, sendo a fase toluénica lavada com água e a fase aquosa extractada duas vezes com tolueno. Removeu-se o solvente, dissolveu-se o resíduo em 13 ml de etanol e tratou-se com 2,7 ml de uma solução 4,58 N de cloreto de hidrogénio em éter. 0 sai cloridrato foi precipitado pela adição de 25 mi de éter a 02 C. Os cristais isolados foram reprecipitados em etanol/éter para dar cristais brancos fundindo a 135-1502 C, e apresentando um espectro de H-RMN de acordo com o composto do título. A mícroanálíse revelou uma composição correspondendo a um tríclorídrato mono·.....
-hidratado.
/'2840
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Mi c roan á1i se : C H N Cl KF
Calculado para C^yH^N^O^F^Cly;» 54,,14, 6, 7 3, 7,, 02, 17//65, 3,33
Obtido 2 53,70, 6,69, 6,96, 1 ? 3 *4 6 M Iv?
53,55, 6,64, 6,98, 1 >' 613 6 *i
(KF significa determinação Karl Fisoher da água)»
EXFMPLO 8
1-(2-(bis-(4-fluorofeni1)-metoxi)-eti1)-4-(6-hidroxi-hexi1)-piperazina
WA>,mUV.WA%M<.VZAW.%VAUV>UU .,»·* *M.·. VM ·Λ·Λ«Λ·Λ •-•Λ·. WAWW WAWttWl WAWWWW.WIV.WAWWA W.WV,W«,WAV»W>WAW*WA AS'.·. ASV. Wi Wó VMAVAWA S·.·.'. >Λ·Α VA» ·.'.>·· 'W.W* ‘.'ΛΑ WAWAWAMAIM.WWAVAS WSWASW.
>
Dissolveram-se 700 mg (2,1 mM) de l-(2~(bis-(4fluorofenil)-metoxi)-etil)-piperazina em 7 ml de dimetilformamida seca, adicionaram-se 570 mg (3 mM) de 6-bromo-hexanol e 580 mg de carbonato de potássio e a mistura foi aquecida a 1208 C durante 30 min.. Adicionaram-se 20 ml de tolueno e 20 ml de água, extractou-se a fase aquosa com tolueno, lavaram-se os extractos toluénicos com água e evaporaram-se para dar 800 mg de um óleo,. Este óleo foi dissolvido em etanol, tratado com carvão (Norit SUIS), filtrado e tratado com 487 mg de ácido maleico dissolvido em 3 ml de etanol., 0 sal dimaleato precipitado, em bruto, foi redissolvido em 10 ml de butanol e 10 ml de água, ajustou o pH a 11 com uma base e fase butanolica foi evaporada in.......vácuo,, 0 oleo ) residual (618 mg) foi dissolvido em 15 ml de éter e o sal dicloridrato do composto do titulo foi precipitado pela adição de 1 mi de uma solução de cloreto de hidrogénio 4,7 N em éter. Os cristais incolores precipitados fundiram a 158-1608 C, e apresentaram um espectro de H-RMN e microanálise de acordo com a est ru tu ra p roposta.
Dados RMN (DMSO) ) ppm2 1,2 (m) 8H; 1 ,4 (m) 2H; 1,6 (m) 2H;
2,8 (m) 2H; 2,9 (m) 2H; 2,8-3,3 (m) 8H (+H9o); 3,4 (t) 2H;;
3,5 (t) 2H“, 5,5 1 (s) 1H; 6,2 (s) 4H; ’ 7,2 (t) 4H; 7,4 (d d) 4H..
Microanálise 2 ( 2 Η N Cl
14.08
Calculado para C^kH^xN^O^Fa».2HC12 59,64, 7,21,
·. J *t7 jÍ» jíP. -ώ.
EXEMPLO.....9.
1-(2-(b í s-(4-f1u orofeni1)-metoxi)-et í1)-4-(8-h id roxi-octi1)-piperazína
Dissolveram-se 700 mg (2,1 mM) de 1-(2-(bis-(4-fluorofenil )-metoxi)-etil)piperazina em 7 ml de dimetilformamida seca, e adicionaram-se 660 mg (3 mM) de 8-bromo-octanol e 580 mg de carbonato de potássio, e a mistura foi aquecida a 120P C durante 30 mín.Adicionaram-se 20 ml de tolueno e 20 ml de água, extractou-se a fase aquosa com tolueno, lavaram-se duas vezes os extractos toluénicos combinados com água e evaporaram-se para dar
870 mg de um óleo em bruto. Este oleo foi dissolvido em 10 ml de etanol, e tratado com 487 mg de ácido maleico dissolvido em 5 ml de etanol. 0s cristais incolores precipitados foram isolados por filtração. Fundiram a 166-167Q C, e apresentaram um espectro de H-RMN e microanálise de acordo com o sal dimaleato do compos to....d o. titulo.
Dados RMN (DM80) ppms 1,3 (m) 8K5 1,4 (m) 2Ks 1,6 (m) 2H;
2,5-3,3 (m) 12H (tH-yO); 3,4 (t) 2H; 3,5 (m) 2H; 5,5 (s) 1H;
6,6 (s) 4H; 7,2 (t) 4H; 7,4 (dd) 414„
Microanálise ; C Η N
Calculado para ^5^46^2^0^2- 60,55, 6,68, 4,04
Obtido ; 60,37, 6,73, 3,83
60,48, 6,f5, 3,85
72840
1962ptl0
EXEMPLO.....10
1-£2”(b is-(4-f1u orofeni 1)-metoxi)-eti13-4-(4-cían obuti1)-pi perazína
Dissolveram-se 1,0 g (3 mM) de 1-[2-bis(4~fluorofenil) metoxi)-etil]-piperazina em 10 ml de dimetilformamida seca, e adicionaram-se 731 mg (4,5 mM) de 5-bromo-valeronitrilo e 830 mg de carbonato do potássio, e a mistura agitada foi aquecida a 100S C. Após 45 min» a 1008 C a reacção estava completada, como controlado por TLC (SiO^/MeOH)» Adicionaram-se à mistura arrefecida 50 mi de água e 25 ml de tolueno e extractou-se a fase aquosa três vezes com tolueno, lavaram-se as fases orgânicas combinadas, com água, e evaporaram-se para dar 1,3 g de um óleo amarelo. Este produto em bruto foi dissolvido em éter, e adicionaram-se 1,3 mi de uma solução de HCL 4,7 N em éter. 0 precipitado cristalino foi redissolvido em água, lavado duas vezes com cloreto de metileno, o pH foi ajustado a 12 com NaOH e o produto foi extractado com cloreto de metileno.,
A reprecipitação a partir de éter com HC1 deu 510 mg de cristais brancos fundindo a 187-98 C, e apresentando um H-RMN de acordo com o dícloridrato do composto do título.
Dados RMN (DMSO) ppm 1,6 (m) 214; 1/3 (m) 2H; 2,6 ; 7,5 N (t) 2H; (dd) 4H. Cl
3,1-3,8 (m) 14H (444.-5.0) ; 5,É Microanálise > (s) 1H; 7,2 (t) 4H
: C H
Calculado para C^Hj^NgOF?. , 2HC1 h -59 y 26 y 6,42, 8,64, 14,58
Obtido m 59 y 24 y 5 y -vJ 2 y 8,49, 14,35
sJ> 9 y 2 6 y 6y48y 8,59, 14,50
72840
I962ptlQ bXHMPLO.....11.
1- Γ 2- (b is ( 4-f 1 u o rof en i 1) -metox i) et i 1'] -4- ( 3-c i an op rop i 1) -p i perazina
Preparou-se este composto pelo procedimento geral descrito no exemplo nS 10, partindo de 4-bromobutironitrilo, e isolou-se como o dicloridrato cristalizado a partir de etanol, como cristais brancos fundindo a 137-1392 c, apresentando um espectro H-RMN de acordo com o compos to...do.....título,.
Dados RMN (CDClx) ppm: 1,8 (m) 2H; 2,4-2,6 (m) 12H; 2,/ w
2H; 2,2 (m) 1H; 5,34 (s) 1H; 7,0 (t) 4H? 7,3 (dd) 4H?
(m) 31-L (t)
Microanálise
Η N Cl
Calculado para C7gH7yN7i0F2 Obtido
2HC1: 63, 36, 6,47, 9,64, 8 y -L.6
: 63, 36, 6,, 58, 10,01 y 8 y óS
63, 08, 6,50, 9,95, 8 y 46
Da mesma forma preparou-se:
1-(2-C bis(4-f1u o rofen i1)-metoxí3etil)-4-(5-c iaηopentil)-pi pe raz in a, di ma 1 ea to„
Pó cristalino branco, p.f. 175-762 C.
RMN (400 MHz) em DMSO-cL (ppm): 1 2,6-3,4 (m) 14H; 3,53 (m) 2H; 5,53 (m) 2H; 1,60 (m) (s) 1H; 6,18 (s) 4H;
4H:; 7,18 (t) 4H; 7,38 (dd) 4H
Calculado para ΟχχΗχοΝχΟοΡ^: C 60,08, H 5,96, N 6,37%
W W W O W Z ?λ·,
Obtido : C 60,04, H 6,00, N 6,11%
1-(2-C b is(4-f1u o rof en i1)-metoxi3et i1)-4-(7-ci ano-hept i1)pi perazϊn a, dima1ea t o„
72840
1962ptlQ
Pó cristalino branco, p.f. 164-652 C.
RMN (400 MHz) em OMSO-d^ (ppm): 1.,2-1.,4 (rn) 6H; 1.,35 (m) 4H; 2,6-3,6 (m) 16 H; 5,50 (s) 1H; 6,15 (s) 4H; 7,,18 (t) 4H;
7,38 (dd) 4H.
Calculado para C 61,13, H 6,30, N 6,11%
Obtido : C 60,85, H 6,30, N 5,94%
EXEMPLO.....1.2
1-[2-(b í s(4-f1uo rofeni1)-metoxi)etí11~4~(4-h í d roxi but i 1) p i perazina
Preparou-se este composto tratando l~C2~(bís(4-fluorofenil)metoxí) etil j-4- (3-etoxí carbori i1-propi1) -piperazí na (descrito na
E.U. 4096259) com um 1,8 equivalentes de LiAlH4 em tetrahidrofurano em refluxo, sendo o progresso da reacção controlado por TLC. Após desenvolvimento Standard, o composto foi isolado como um sal dimaleato, cristalizando como cristais partir de etanol, p.f. 166-1672 C„ 0 espectro de H-RMN brancos a estava de acordo com o composto do.....título...
Dados RMN (DM80) ppm: 1,4 (m) 21L 1,6 (m) 2Hs 2,6-3,8 (m)
16H (+H2O), 5,5 (s) 1H; 6 ,15 (s) 4H; 7,2 (t) 4H; 2,4 (dd)
4H.
Microanálise : C H N
Calculado para C^^H^qN^O^qI t~2 : 58,48, 6,01, 4,40
Obtido : 58,46„ 6,06, 4,50
58,63, 6,11, 4,57
72840
1962ptl0
1-((2- (bis(4-fluorofen i 1) -metoxi) etí 1 >~4~ (2-hidroxi propi 1) pi perazina
Dissolveram-se 635 mg (1,9 mM) de l-(2-(bis-(4-fluoro~ feni1)-metoxi)-etil)-piperazina em 2 ml de óxido de propileno, e a mistura foi submetida a refluxo durante 20 h, controlando a conversão por TLC (MeOH). 0 óxido de propileno foi removido in vacuo. , o resíduo dissolvido em etanol, filtrado e adicionaram-se 442 mg de ácido maleioo. 0 precipitado foi recolhido após 16 h, e reoristalizado a partir de acetonítrilo para produzir um dimaleato fundindo a 1712 c, apresentando um espectro de H-RMN de acordo com o cpmp.q.s.to....d.o.....título
Dados RMN 3,5 (m) 2H (DMSO) ppm: 1,1 (d) 3H; 4,0 (m) 1H; 5,2 (m) 1H
2,6-3,4 (m) 12H (5,5 (s) 1H; 6,2 (+h2o.) (s) 4H;
7,2 (t) 4H; 7,4 (dd) 4H
Microanálise
Calculado para ^30^36^2^9^ Obtido
57,90, 5,83, 4,20 57,21, 5,76, 4,38 >
EXEMPLO.....14 .1 - [ 2 - (b i s - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) - m e t o x i) - e t í 1 (I - 4 - ( 2,2 - d i m e t o x i e t i 1) p i perazina
Dissolveram-se .1,06 g (3,2 míi) de l-C2-bis(4-fluorofenil)metoxi)-eti13-piperazina e 0,75 ml (4,8 mM) de bromoacetaldeido dimetilacetal em 5 ml de dimetilformamida seca, adicionaram-se 1,32 g de carbonato de potássio, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 h» Adicionaram-se à mistura arrefecida 25 mi de água e 15 ml de tolueno e extractou-se a fase aquosa três
72840
I962ptl0
-26vezes com tolueno, lavaram-se as fases toluénicas combinadas duas vezes com água e evaporaram-se para dar 1,3 g de óleo que foi dissolvido em etanol e tratado com 743 mg de ácido maleico. 0 precipitado cristalino foi recolhido e recristalizado duas vezes a partir de acetonitrilo para dar cristais brancos fundindo a 171-172Q C, e apresentando um espectro de H-RMN de acordo com o s a 1 d i m a 1. e a t o d o compos to ....do.....título „
Dados RMN (DMSO) ppm: 2,6-3,5 (m) 20H (+H20); 3,3 (s) 6H; 3,6 (m) 2H; 2,6 (m) 1H; 5,5 (s) 1H; 6,2 (s) 4H; 7,2 (t) 4H; 7,4 (dd) 4H.
Microanálíse
Calculado para $7,04,
Obtido : 57,24,
5),14,
87, 4,29
91, 4,17
94, 4,18
EXEMPLO 15
1-f 2- (bis™ (4-fluorofen i 1) -metoxi)-etil ']-4- (2-hí droxicíclo-hexi 1) piperazina
Dissolveu-se 1 g (3,2 rnM) de 1-[2-bis(4-fluorofenil)-metoxi)etil]-piperazina em 5 mi de óxido de ciclo-hexeno e levou-se ao refluxo durante 16 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno e tratado com carvão, evaporado e dissolvido em etanol. A adição de 742 mg de ácido maleico dissolvido em etanol precipitou cristais brancos fundindo a 165-167Q C, & apresentando um espectro de H-RMN de acordo com o d i m a 1 e a t o d o c o mp o s to... d o.....título ,
Dados RMN (DMSO) ppm: 1,1-1,4 (m) 4H; 1,6 (m) 1H; 1,7 (m)
1H; 1,9 (m) 2H; 2.,6-3,6 (m) 12H (fH^O); 5,5 (s) 1H; 6,2 (s)
4H; 7,2 (t) 4H; 7,4 (dd) 4H„
72840
1962ptl0
Microanálise : C H N
Calculado para 59,90, 5,94, 4,23
Obtido 59,36» 6,28» 4,26
59,03, 6„03, *441
EXEMPLO.....16
1-C2-(bis-(4-f luorofeni 1)-metoxi)-etil l]-4- (2„ piperazína
3~di-h i drox i p rop i1)
Misturaram-se â temeperatura ambiente 580 mg (1,7 mM) de I-C2-(bis~(4~fluorofenil)-metoxi)-etil3piperazina e 130 mg (1,7 mM) de glicidol acabado de destilar, e aqueceu-se a 48Q C durante 5 min. A mistura reaccional foi dissolvida em 20 ml de acetona e adicionaram-se 400 mg de ácido maleico.. Procedeu-se a uma cristalização lenta e 48 h depois o precipitado foi isolado e recristalizado a partir de 30 ml de acetonitrilo quente para produzir 712 mg (65¾) do sal dimaleato do composto do título, como cristais incolores fundindo a 152-154Q C. Os dados analíticos estavam de acordo com a estrutura proposta,.
Dados H-RMN (DM80) ppm: 2,6-3,5 (m) 12H (+H/?0); 3,5 (m) 2H,
3,8 (m) 1H, 5,3 (largo) 1H; 5,5 (s) 1H; 6,2 (s) 4H; 7,2 (t)
4Hs 7,4 (dd) 4H.
Microanálise : C Η N
Calculado para 2 56,42, 5,68, 4,89
Obtido S 55,93, 5,86, 4,29
’ /Ά S 9X ei Ί P, 1* W ►[ A·. Sv* y *·/ y J 'w y T y λΙ·« W
72840
1962ptl0
-28EXEMPLO.... 17.
1-C2-(bis-(4-fluorofeni1)-metoxi)-etil]-4-(3-feniIoxadiazol-5-i1 m e t i 1) p í p e r a z i n a
Oissolveram-se 1,08 g (3,3 mM) de l~[2~bis(4~fluorofenil)metoxi)-etiljpiperazina e 0,97 g de 3-fenil-5-cloremeti 1-1,2,4oxadiazole (preparado de acordo com Chem. Ber. 105 (1972) 2825) em 5 ml de dimetilf ormamida seca. Adicionaram-se 1,4 g de carbonato de potássio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se tolueno e agua, extractou-se a fase aquosa com tolueno, lavaram-se as fases orgânicas combinadas três vezes com água, trataram-se com carvão e evaporaram-se in........vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 10 tril de etanol e adicionou-se 0,69 g de ácido maleico. Isolou-se o precipitado por filtração e recristalizou-se a partir de acetonitrilo quente para obter o sal dimaleato do composto do
4,1 (s) 2H; 5,6 (s) 1H: 7,6 (m) 3H; 8,0 (m) 2H.
Microanális©
Obtido
;undíndo a 142-143Q C..
. estrutura proposta.
,6 (m) 12H
s) 4H; 7,2 (t) 4H; 7,4
0 H M
!-·->. *».J fjf X, , 5,' 02, ?,?5
59,73 , 5, ( 06, /,56
59,92 ) 18 , 5,' 07, í‘,62
•eti 1J—· 4- ( 3· -cetobutí l)p:
Uma mistura de 7,0 g (2 metoxi)-etiljpiperazina e 150 rn M) d e 1 - L 2 - b í s (4 - f 1 u o r o f e n i 1) mg (2,1 mM) de metilvinil-cetona
72840
1962ptl0
-29acabada de destilar, foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionaram-s© 30 ml d© etanol e 0,48 g de ácido maleico, isolou-se o sal precipitado por filtração e recristalizou-se a partir de acetonitrilo quente para dar o sal. dimaleato do composto do titulo como cristais incolores fundindo a 159-1608 C. Os dados analíticos estavam de acordo com a estrutura proposta.
Dados H-RMN (DMSO) ppm: 2,6 (s) 3H; 2,6-3,4 (m) 14H + H?0;
3,6 (m) 2H. 5,5 (s) 1H; 6,1 (s) 4H; 7,2 (t) 4H; 7.,4 (dd) 4H.
Microanãlise : C Η N
Calculado para ^χΗ^^Ο^φΕ?: 58,67, 5,72, 4,42
Obtido : 58,69, 5,82, 4,26
EXEMPLO 19
1-C2-(bis-(4-fluorofení1)-metoxi)-eti13-4-(2-hidroxi-3-fenoxip rop i1)p í peraz i na
Dissolveram-se 960 mg (2,9 mM) de l-(2-(bis-(4-fluorofenil)-metoxi)-etil)piperazina em 10 ml de l,2-epoxi-3-fenoxipropano e aqueceu-se a 50Q C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura a 48 C e adicionou-se uma solução de 673 mg (6 mM) de ácido m a 1 e í c o e m e t a η o 1,, 0 p r e c i p í t a d o f o i i s o 1 a d o, r ©disso 1 v í d o e m água e cloreto de metileno, ajustou-se o pH a 8 e a fase orgânica foi isolada e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em etanol, adicionaram-se 673 mg de ácido maleico e o maleato precipitado foi isolado e recristalizado a partir de acetonitrilo para dar cristais brancos fundindo a 164-1658 C, apresentando um espectro de H-RMN de acordo com o sal dimaleato do composto........do titulo.
Dados RMN (DMSO) ppm: 2,6-3,5 (m) 13H (tH^^O) ; 3,6 (m) 2H;
3,9 (m) 2H; 4,2 (m) 1H; 5,5 (s) 1H; 6,2 (s) 4H); 6,9 (t) 3H;
7,2 (dd) 4H; 7,3 (t) 2H; 7,4 (m) 4H.
72840
1962'ptlO
Mícroanálise
Calculado para ^3^40(^2^1^2 Obtido
60,49, 5,63,, 3,92
60,81, 5,77, 3,90
60,41, 5,74, 3,85
EXEMPLO 20
1- C 2- (b i s- ( 4-f 1 u o rof enil) -metox i) -et i 1 ] -4- (2- h i d rox í -il)piperazina hexen-i
Misturaram-se e aqueceram-se a 509 c durante 4 h, 700 mg (2,1 mM) de 1-((2-(bis-(4-f luorof eni 1)-metoxi) -et íl((| piperazina e 0,24 ml (2,1 mM) de l,2-epoxi-5-hexeno. Adicionaram-se mais 0,15 ml de epcxi-hexeno juntamente com iO rng de uma suspensão de hidreto de sódio/óleo e manteve-se o aquecimento durante 16 h„ Adicionaram-se 15 ml de etanol e a solução foi filtrada antes de se adicionarem 490 mg de ácido maleico. 0 precipitado foi isolado e recrístalizado a partir de 15 ml de acetonitrilo quente para dar 640 mg (46%) de cristais incolores fundindo a 161-1629 c, e com dados analíticos de acordo com o sal dimaleato do çompooto....do. título.
Oados H-RMN (DMSO) ppm: 1,5 (m) 2H; 2 „ 1-2, 2 (m) 2Hs 2,6—3,
(m) 10H + 20H; 3,5 (m) 2H; 3,8 (m) 1H r, 5,0 (dd) 2H; 5,5 (s
IH; 5,8 (m) 1M; 6,1 (s) 4H; 7,2 (t) 4 H; 7, 4 (dd) 4H.
M ic roaná1i se : C H N
Calculado para 59,80, 6,08, 4,22
Obtido ; 59,76, 6,13, 4,2.1
59,75, 6,14, 4,32
72840
1962ptl0
EXEMP.LQ.....21 ι-(2”(bis-(4-fluorofenil)-metoxi)-eti1)-4-(3-hidroxiimino™ bu t i1)p iperazi na
Suspenderam-se 630 mg (1 mM) de l-(2-bis-(4-fluorofen i 1.) -metoxi) -eti 1) -4- (3-cetobuti 1) pi perazina (preparada como descrito no exemplo 19) em 2,5 ml de etanol à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de cloridrato de hidroxilamina em 1 ml de água, seguida da adição, gota a gota, de 240 mg de hidróxido de potássio dissolvidos em 1 ml de água. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido pela adição de 5 ml de água e de 5 ml de cloreto de metileno,. A fase aquosa foi extraotada três vezes com cloreto de metileno e o extracto orgânico foi lavado com água., seco e evaporado in.........vaçuo. 0 oleo residual foi dissolvido em etanol e precipitou um sai dimaleato em bruto pela adição de uma. solução etanolica de 417 mg de ácido maleico., □ sal em bruto (405 mg) foi recrístalízado a partir de 50 mi de etanol quente para dar o sal dimaleato do composto do título, como cristais incolores, fundindo a 161-162Ô C„ Os dados analíticos estavam de acordo com a estrutura proposta,., 0 espectro de H-RMN indicou a presença de dois estereoisómeros na razão de 2,5:1.
Dados H-RMN (DMSO) ppm: 1,75 (s) 2,2H; 1,8 (s) 0,8H; 2,4-3,4 (m) 18H (+H2o)s 5,6 (s) IH; 6,2 (s) 4H; 7,2 (t) 4H; 7,4 (dd) 41Ί; 10,5 (s) IH.,
Microanálise ; 0 Η N
Calculado para β^χΗ^γΝ^Ο^θΡ^“ 57,31, 5,74, 6,47 Obtido 2 57,17, 5,79, 6,22
57..25.. 5,80, 6,22
72840
1962ptl0
EXEMPLO 22 .1-(2-[bIs-(4-f1u o rofen í1)metoxi J et i1)-4-(3-d í et i1f osf onopropΐ1)piperazina, dimaleato
Uma mistura de 0,99 7 g (0,003 mol) de i™(2-(bis(4fluorofeníl)metoxi]etíl)piperazina, 1,04 g (0,004 mol) de 3-bromopropilfosfonato de dietilo, 0,55 g (0,004 mol) de carbonato de potássio seco e 25 ml de 2-butanona, foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 5 h. A mistura reaccional foi então diluida com 50 mi de tolueno, lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura» A solução toluénica foi então seca com sulfato de sodio e evaporada in.......vacuo.» 0 resíduo oleoso foi dissolvido em éter dietílico seco e o sal dimaleato foi precipitado por adição de uma solução de ácido maleico em eter. 0 precipitado em bruto foi recristalizado a partir de acetonitrilo. Cristais brancos, p»f. 146-147Q C (0,80 g 36%)»
RMM (400 MHz) em DMCC~d6 (ppm):: 1,25 (t) 6H; 1,75 (m) 4H;
2,6-3,4 (m) 14H; 3,55 (m) 2M; 4,0 (m) 4H; 5,55 (s) 1H; 6;,15 (s) 4H; 7,18 (t) 4H; 7,38 (dd) 4H»
Calculado para C 54,98, H 6,11, N 3.,77%
Obtido s C 54,97, H 6,06, N 4,34%
Ε XΕ MP. LO.....2.3 l-(2~[bis-(4-fluorofenil)metoxi3etí1)-4-(2-etoxietíl)-piperazina, dimaleato
Preparou-se o composto do titulo da mesma forma do que a descrita no exemplo 22, a partir do seguintes ingredientes: 0,665 g (0,002 mol) de l-(2-[bis-(4-fluorofenil)metoxi3etil)piperazína, 0,612 g (0,004 mol) de éter bromoetiletilíco, 0,552 g (0,004 mol) de carbonato de potássio e 20 ml de 2-butanona como solvente. Cristais de cor creme, p.f» 175-76Ô C (0,84 g, 66%) „
72840
1962ptl0
RMN (400MHz) em DM8G-d6 (ppm)2 3,47 (q) 2H; 3,35 (m) 2Hs 3,60 4H; 7,18 (t) 4H; 7,40 (dd) 4H„
1,17 (t) 3H; 2,6--3,4 (m) 14Η; (m) 2Hs 5,52 (s) 1H? 6,15 (s)
Calculado para C 58,48, H 6,02, N 4,40%
ObtídO s C 58,12, H 6,10, N 4,53%
Da mesma forma preparou-se::
.1- (2-(bis- pxperazina ( 4-f 1 u 0 rof en i 1) met ox i 3 et i 1) -4 , dimaleato. -(2-(2-etoxi et« 3XÍ)etilj-
Cri st ais brancos, p„f„ 161-162P C„
RMN (400 MHz) em DMSO-dA (ppm)2 1,10 (t) 2 :,N; : 2,6- -3,3 (m)
14Η; 3,40 (q) 2M; 3,50 (m) 2H; 3 ,55 (m) 2h 1; 3, < 43 (m) 2H;
5,52 (s) 1(4; 6,15 (s) 4H; 7,20 (t) 4H; 7,40 (dd) 414,
Calculado para ¢^3(4^^2^90^2 0 58 , X 5, (4 6 , Í2, N *4 y J /2%
Obtido “ C 58 , 59, H 6, (2, N 4y 3 „6%
72840
JL962ptlO •*ó4w

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 ~ Processo de preparação de um composto de píperazina dissubetituída de fórmula 1 na qual R-L é halogêneo, metoxi, alquilo Clw»6 ou trifluorometilo e R2 é metilo ou alquilo alcenílo ou cicloalquilo eubet itu idos, podendo os substí tu ί ntes ser grupos hidroxi, ceto 3 ou oximino, em qualquer posição que conduza a uma amina terciária estável; ou Rz é um alquilo ou alcenílo C3-8» lineares ou ramificados, que podem estar substituídos em qualquer posição como anteriormente, mas que estão terminaimente substituídos por um dos seguintes grupos: ciano; alcoxi C1-4 opcionalmente substituído com alcoxi C-£„,4;; dimetoxi; fenoxi, ácido fosfóníco, tienílo, furi lo, oxazolina, isoxazole, oxadiaxole, opcionalmente substituídos, nos quais a substituição opcional é representada por alquilo ou feriilo, com a condição de que quando o ciano é o único substituiute em Rz, Rz tem de conter peio menos quatro atemos de carbono, e dos seus sais de adição de ácido f a r m a c e u t í c a m e n t e a c e i t a v e i s, c a r a c t e r i z a d o p o r c o m p r e e n d e r:
    a) a reacção de um composto de fórmula II na qual R1 é como anteriormente definido, com um reagente reacti72840
    1962ptl0
    35“ vo contendo o grupo R^ como anteriormente definido, ou grupos convertíveis no grupo R2;
    b) a reacção de um composto de fórmula III preparado por aIquilação de l-(2~hidroxíetil)-piperazina e em seguida combinação desta piperazina díssubstítuída com um composto de fórmula V na qual R1 tem o significado anteriormente mencionado e X significa oxigénio ou halogéneo, aplicando processos padrão da síntese dos éteres, consistindo de água ou de ha.loto de numa reacçao de condensação com a remoção halogéneo; ou
    c) a reacçao de um composto de fórmula IV (IV) na qual Rz tem o significado anteriormente mencionado, com um derivado diarilmetoxietil, opcionalmente substituído de fórmula
    Y
    VI (VI)
PT98473A 1990-07-26 1991-07-26 Processo de preparacao de piperazinas 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas PT98473B (pt)

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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) * 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US6103465A (en) * 1995-02-14 2000-08-15 The Perkin-Elmer Corporation Methods and reagents for typing HLA class I genes
FR2815031A1 (fr) * 2000-10-11 2002-04-12 Gilles Fillion Compositions et methodes pour la regulation du systeme nerveux
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
US8343970B2 (en) 2010-03-12 2013-01-01 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
EP3285760A4 (en) 2015-04-24 2018-09-26 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
JP2018535969A (ja) 2015-11-04 2018-12-06 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０阻害剤の固体状態形態

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2988551A (en) * 1954-07-30 1961-06-13 Union Chimique Belge Sa Piperazine derivatives
US3558631A (en) * 1966-01-06 1971-01-26 Smith Kline French Lab Benzhydryloxycyclopropyl heterocyclic amines
FR2276824A1 (fr) * 1974-07-04 1976-01-30 Melon Jean Marie Derives de la piperazine 1,4-disubstituee, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FR2310763A1 (fr) * 1975-05-13 1976-12-10 Buzas Andre Derives 1,4-disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications
CH634313A5 (en) * 1978-01-01 1983-01-31 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives
HU196194B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
DE3726068A1 (de) * 1987-08-06 1989-02-16 Hoechst Ag Diarylalkoxyalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US4973591A (en) * 1988-10-21 1990-11-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)piperazine

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Publication number Publication date
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