Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzamidowych pochodnych uzytecznych w leczeniu torsji, schorzen psychosomatycznych i zaburzen psychiatrycznych.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 342 826 znany jest sulpiryd o wzorze 1 ostatnio sprzedawany jako srodek antypsychotyczny. Sulpi¬ ryd powoduje slabe pozapiramidalne efekty ubocz¬ ne u ludzi i slaba katalepsje u zwierzat doswiad¬ czalnych.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 232 037 opisane sa antypsychotyczne zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R« i R8 sa takie same lub rózne i kazde oznacza atom wodoru, chloru lub bromu.Wsród tych zwiazków zostaly ujawnione zwiazki o wzorze 3 i oznaczone symbolem PLA 731. Zwiazki z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 231 037 wykazuja slabsze dzialanie antypsychotyczne niz zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 4, w którym R* i R* takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, gru¬ pe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acy¬ lowa. R* oznacza nizsza grupe alkilowa; grupe alke- nylowa, lub grupe benzylowa ewentualnie podsta¬ wiona atomem fluoru, chloru, bromu, grupa trój- fluorometylowa, nizsza grupa alkilowa lub alkoksy- lowa, A1 i A2 takie same lub rózne oznaczaja atom ^wodoru, nizsza grupe alkilowa, griipe acylowa, gru¬ lo pe alkoksykarbonylowa lub grupe dwualkilokarba- mylowa, z tym, ze jesli A1 i A2 oznaczaja taka sama nizsza grupe alkilowa, a R8 oznacza grupe etylowa, to R1 lub R2 lub oba oznaczaja podstawnik wybra¬ ny z grupy obejmujacej grupe cyjanowa, nizsza alkilowa lub grupe acylowa; ewentualnie w posfaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli lub optycz¬ nych izomerów.Stwierdzono, ze zwiazki te wykazuja cenne wla¬ sciwosci lecznicze.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole sa uzyteczne w terapeutycznym traktowaniu torsji, schorzen psychomatycznych, ta¬ kich jak wrzód zoladka i dwunastnicy i zaburzen psychiatrycznych, takich jak depresja, niepokój, a szczególnie chorób umyslowych, np. schizofrenii.Przez atomy chlorowca we wzorze 4 nalezy ro¬ zumiec atomy chloru, bromu, jodu i fluoru.Nizszymi grupami alkilowymi we wzorze 4 sa grupy alkilowe o prostym lub rozgalezionym lan¬ cuchu zawierajacym 1—5 atomów wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylo- wa, n-butylowa, II-rzed.butylowa, izobutylowa, III- -rzed.-butylowa, pentylowa, 2-metylobutylowa i 2,2- -dwumetylopropylowa.Grupami acylowymi we wzorze 4, sa grupy o wzo¬ rze alkil-CO, w którym czesc alkilowa stanowi niz¬ sza, jak,wyzej okreslono, grupa alkilowa.Grupami alkenylowymi we wzorze 4, sa proste lub rozgalezione lancuctiy weglowodorowe o 1—5 135 699135 699 3 4 atomach wegla i jednym, dwu lub kilku podwój¬ nych wiazaniach, np. grupa winylowa, allilowa, izo- pr©penylowa, 2-butenylowa, buta-l,3-dienylowa i 2- -pentenylowa.^Nizszymi grupami alkoksylowymi we wzorze 4 sa grupy o wzorze alkilo-O-, w którym czesc alkilowa stanowi nizsza^jw. okreslono, grupa alkilowa.Grupami alkoksykarbonylowymi we wzorze 4 sa grupy o wzorze alkil-O-CO-, w którym czesc alki¬ lowa stanowi nizsza, jak wyzej okreslono, grupa alkilowa.Grupami dwualkilokarbamylowymi we wzorze 4 sa grupy o wzorze (alkil)2-N-CO-, w którym czesc alkilowa stanowi nizsza, wyzej okreslona grupa al¬ kilowa.Pierwsza korzystna podgrupe zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 4, w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja atóm wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, R8 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe alkenylowa lub "ewentualnie podstawiona grupe ben¬ zylowa i jeden z symboli A1 i A2 oznacza nizsza grupe alkilowa a drugi oznacza atom wodoru.Sposród zwiazków z tej pierwszej riodgrupy ko¬ rzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1 ozna¬ cza atom bromu lub chloru i R2 oznacza atom wo¬ doru lub bromu, R8 oznacza grupe etylowa i jeden z symboli A1 i A2 oznacza grupe metylowa lub ety¬ lowa, a drugi oznacza atom wodoru.Druga korzystna podgrupe/ zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 4, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i kazde oznacza atom wodoru, atom chlorow¬ ca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub gru¬ pe acylowa, R8 oznacza nizsza grupe alkilowa, gru¬ pe alkenylowa lub ewentualnie podstawiona grupe benzylowa i jeden z symboli A1 i A2 oznacza nizsza grupe alkilowa a drugi oznacza grupe acylowa, gru¬ pe alkoksykarbonylowa lub grupe dwualkilokarba- mylowa.Sposród zwiazków z tej drugiej podgrupy korzy¬ stne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grttpei-etylowa, A1 oznacza grupe metylowa i A2 oznacza grupe acetylowa, etyloksykarbonylowa lub ..dwumelylokarbamylowa.-' Trzecia korzystna podgrupe zwiazków wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiaz¬ ki 0 wzorze 4/ w którym R1 i R* takie same lub róz- tne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, A1 i A2 takie same lub rózne oznaczaja atom wo¬ doru, .nizsza grupe alkilowa, grupe acylowa, grupe alkoksykarbonylowa, lub grupe dwualkilokarbamy- lowa^. a :R! oznacza nizsza grupe alkilowa inna niz grupa etylowa lub ^rupe alkenylowa albo ewentual¬ nie podstawiona grupe benzylowa.Sposród zwiazków z tej trzeciej podgrupy korzy¬ stne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom chloru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru, A1 oznacza grupe metylowa, A2 oznacza grupe me¬ tylowa i R8 oznacza grupe metylowa, n-propylowa. allilowa lub, benzylowa.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze w postaci otrzymywanych syntetycznie mieszanin racemicznych odmian (+) i (—). Mozna je równiez rozdzielac na odpowiednie enacjómery, które w po¬ dobny sposób mozTia stosowac w lecznictwie. Po- stacie (+) i (—) mozna równiez otrzymac przez pod¬ danie reakcji odpowiedniej enencjómerycznej 2- -(aminometylo)-l-alkilo/-alkenylópirolidy»y; z resz¬ ta kwasu benzoesowego. -vv* Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku io mozna podawac w postaci wolnych zasad lub ich soli z nietoksycznymi kwasami. Typowymi przykla¬ dami takich soli sa: bromowodorek, chlorowodorek, fosforan, siarczan, sulfonian, cytrynian, mleczan, maleinian i winian.W praktyce klinicznej zwiazki wedlug wynalazku zazwyczaj podaje sie doustnie, doodbytniczo lub przez injekcje wjpostaci farmaceutycznych prepara¬ tów zawierajacych aktywny skladnik albo w po¬ staci wolnej zasady lub*jej farmaceutycznie dozwo¬ lonej, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, np. w postaci chlorowodorku, brómowodorku, mleczanu, octanu, siarczanu, sulfaminianu itp. w polaczeniu z farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem. Zgodnie z tym przyjeto, ze okreslenia odnoszace sie do no¬ wych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, czy to ogólne, czy tez szczególowe odnosza sie do obu postaci zwiazku, tjr d© wolnej zasady aminowej, jak i jej soli addycyjnej z kwasem, chy¬ ba, ze tak szerokie ujecie byloby niezgodne z kon¬ tekstem, w którym zostalo ono uzyte, jak np. w szczególowych przykladach.Nosnikiem moze byc staly, pólstaly lub ciekly roz¬ cienczalnik albo kapsulka. Te farmaceutyczne pre¬ paraty stanowia dalszy aspekt wynalazku. Zazwy¬ czaj substancja aktywna stanowi 0,1—99% wago¬ wych preparatu, dokladniej 0,5—20% wagowych pre¬ paratu do injekcji i 2—5% wagowych preparatów odpowiednich do podawania doustnego.W celu wytworzenia preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku w postaci dawek jednostkowych dla podawania doustnego, wybrany zwiazek miesza sie ze stalym proszkowatym nosnikiem, np. laktoza, sacharoza, sorbitolem, pannitolem, skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodna celulozy lub zelatyna i srodkiem smarnym, takim jak stearynian magne¬ zu, stearynian wapnia, woski glikolu polietylenowe¬ go i tym podobnym, a nastepnie sprasowuje w po¬ stac tabletek. Jesli pozadane sa tabletki'zaopatrzo¬ ne w powloke, to rdzenie wytworzone wedlug wy¬ zej opisanego sposobu mozna powlec stezonym roz¬ tworem cukru, który moze zawierac np. gume arab¬ ska, zelatyne-talk, dwutlenek tytanu i tym podobne substancje. Alternatywnie, tabletki mozna powlekac lakierem rozpuszczonym w latwo ulatniajacym sie rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie organicznych rozpuszczalników. W celu ulatwteaia rozrózniania tabletek zawierajacych rózne sufetftair- cje czynne lub rózne ilosci substancji czynnych "do tych powlok mozna dodawac barwniki.W celu wytworzenia miekkich kapsulek zelatyno¬ wych (zamknietych kapsulek uformowanych w po¬ stac perelek) wytworzonych z zelatyny i np. glice¬ rolu albo podobnych zamknietych kapsulek, sub¬ stancje czynna mozna wprowadzac jako domieszke 40 45 50 55 60135 699 6 oleju roslinnego. Twarde kapsulki zelatynowe moga zawierac granulaty substancji czynnej w polacze¬ niu ze stalymi, proszkowatymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie (np, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna), pochodne celulozy lub zelatyna.Dawki jednostkowe dla doodbytniczego stosowa¬ nia mozna wytwarzac w postaci czopków zawiera¬ jacych substancje czynna jako domieszke neutralnej tluszczowej podstawy lub zelatynowych kapsulek doodbytniczych zawierajacych substancje czynna jako domieszke oleju roslinnego lub parafinowego.Preparaty ciekle do doustnego stosowania moga miec postac syropów lub zawiesin, np. roztworów, zawijajacych od okolo 0,2% do okolo 20% wago¬ wych opisanej tu substancji czynnej. Substancjami wypelniajacymi sa tu cukier i mieszanina etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego. Takie cie¬ kle preparaty moga ewentualnie zawierac srodki za- f^rwiajace, srodki zapachowe, sacharyne i jako czynnik zageszczajacy karboksymetyloceluloza.Roztwory do stosowania droga pozajelitowa moz¬ na wytwarzac w postaci wodnych roztworów roz¬ puszczalnych w wodzie farmaceutycznie dozwolo¬ nych soli, substancji czynnej, korzystnie w stezeniu od okolo0,5% do okolo 10% wagowych. Roztwory te moga równiez zawierac czynniki stabilizujace i/lub buforujace i dogodnie dostarcza sie je w ampulkach q róznych dawkach jednostkowych.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej okres¬ lone znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1, R2, A1 i A2 maja wyzej podane znaczenie, a ugrupowanie o wzo¬ rze -CO-Z oznacza reaktywna grupe, zdolna do rea¬ gowania, z grupa aminowa i wytworzenia czastecz¬ ki amidowej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R8 ma wyzej podane zna¬ czenie lub z jego reaktywnaj pochodna.Reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, takim jak eter etylowy, aceton, keton me- tylowo-etylowy, choloroform lub toluen w tempera¬ turze miedzy 0°C a temperatura wrzenia mieszani¬ ny reakcyjnej. Otrzymana sól stanowiaca chlorowo¬ dorek aminy odzyskuje sie latwo, np. przez odsa¬ czenie. Alternatywnie, otrzymana sól rozpuszcza sie w wodzie i przeksztalca w wolna zasade za pomoca konwencjonalnych technik, takich jak dodania roz¬ tworu wodorotlenku sodu.Z, w grupie acylujacej o wzorze -CO-Z, moze oznaczac atom chlorowca, taki jak chlor lub brom, grupe hydroksylowa lub reszte organiczna.Organicznymi resztami sa grupy, które moga two¬ rzyc reaktywne pochodne kwasu. Takimi moga byc estry kwasu karboksylowego, np. ester metylowy, etylowy, propylowy, maslowy, izomaslowy i penty- lowy lub porównalnie reaktywne estry, np. ester cyjanometylowy, lub metoksymetylowy, ester N-hy- droksyimidowy lub podstawione albo niepodstawio- ne estry aromatyczne; hydrazydy kwasów; azydki kwasów; symetryczne bezwodniki; mieszane bez- wo comrówcranami; azolidy, np. triazolid, tetrazolid lub imidazolid; lub sole albo estry kwasu izocyjano- wego.Jako reaktywne pochodne aminy o wzorze 6, zgod¬ nie z wynalazkiem mozna stosowac nastepujace zwiazki: produkty reakcji aminy z chlorkiem iosfo- ru, tlenochlorkiem fosforu, dwualkilowe, dwuarylo- we lub o-fenylenochlorofosforyny lub alkilo albo arylodwuchlorofosforyny amin. Wymienione rea¬ ktywne pochodne mozna poddawac reakcji z kwa¬ sem in situ albo po ich uprzednim wyodrebnieniu.Mozna równiez poddac reakcji wolny kwas i wol¬ na amine w obecnosci srodka kiondensujacego, np. czterochlonku krzemu, pieciotlenku fosforu lub karbpdwuimidu, takiego jak d/wucykloheksylokar- bodwuamiid, N,N'-karbonylodwuiimjidazol, N,N'-tio- nyliodwuiimjidaizol i dwuazodwukarboiksylan dwuety¬ lowy.Wytwarzanie zwiazków posrednich. Zwiazki o wzorze 7, w którym R* i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cy- janowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa i Ai i A* takie same lub rózne oznaczaja atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, grupe acylówa, grupe alkoksykarbonylowa lub grupe dwualkilokarbamy- lowa, z tym, ze jesli zarówno A1 i A2 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, to Ri i R2 oznaczaja podstaw¬ nik wybrany z grupy obejmujacej grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa i grupe acylowa i równiez pod tym warunkiem, ze gdy RVR2 oznacza atom wodo¬ ru, chloru lub bromu AVA2 oznacza atom wodoru lub grupe CH3, to podstawnik oznaczony symbo¬ lem R1 jest rózny od podstawnika oznaczonego sym¬ bolem R2 i podstawnik oznaczony symbolem Ai jest rózny od podstawnika oznaczonego symbolem A2, sa cennymi zwiazkami posrednimi stosowanymi w pro¬ cesie wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 4.Stosowane jako zwiazki posrednie pochodne kwa¬ su benzoesowego mozna wytworzyc przez poddanie zwiazku o wzorze 8 nastepujacym reakcjom: a) jesli Ri i/lub R2 oznacza atom Cl lub Br: chlo¬ rowaniu lub bromowaniu.Chlorowanie przeprowadza sie przy ogrzewaniu zwiazku wyjsciowego z chlorem ewentualnie w obecnosci kwasu Lewisa jako katalizatora lub z HOC1, N-chloroamidami w obecnosci kwasowego katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chloroformie, nitrobenzenie.Bromowanie przeprowadza sie za pomoca Br2 ewentualnie w obecnosci kwasu Lewisa jako kata¬ lizatora albo bromuje sie w kwasie octowym w obecnosci zasady, np. octanu sodu lub przy uzyciu kompleksu bromu z dioksanem. Mozna równiez sto¬ sowac inne odczynniki, takie jak HOBr i N-bromo- amidy zwlaszcza N-bromoamid kwasu bursztynowe¬ go przy kwasowej katalizie. b) jesli R1 i/lub R2 oznacza atom fluoru: fluorowa¬ niu, np. prowadzac w pierwszym etapie reakcje z NaN02, a w drugim etapie — reakcje z fluor¬ kiem miedziawym. c) jesli R1 i/lub R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub acylowa: alkilowaniu halogenkiem alkilu lub acylowaniu halogenkiem acylu, np. stosujac zna¬ na metode Friedel-Craftsa. d) jesli R1 i/lub R2 oznacza grupe cyjanowa: dzia¬ laniu halogenkiem cyjanu lub trójchloroacetoni- trylem przy katalizowaniu reakcji kwasem Le¬ wisa.Kazdy z wolnych kwasów mozna przeksztalcic w zwiazek o wzorze 5 przez estryfikacje np. halogen- 40 45 50 55 &0135 699 7 8 kiem acylu, bezwodnikiem -acylu, estrem kwasu chloromrówkowego lub halogenkiem dwualkilokar- bamylu.Szczególnie korzystne sa zwiazki posrednie o wzo¬ rach 9 i 10.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. N-etylo-2-2-acetoksy-3-bromo-6- -metoksybenzamidometylo)-pirolidyna. Do zawiesiny 80 g (0,44 mola) kwasu 2,G-dwumetoksybenzoesowe- go w 1,51 suchego chloroformu, mieszajac, wkroplo- no, w ciagu 3 godzin, w temperaturze 0°C, roztwór 70,4 g bromu w 100 ml suchego chloroformu. Roz¬ twór pozostawiono do powolnego ogrzania sie, w ciagu 20 godzin, do temperatury pokojowej. Nastep¬ nie odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cis¬ nieniem i stanowiaca krystaliczna mase pozostalosc przekrystalizowano z metanolu otrzymujac 82 g (76% wydajnosci) kwasu 3-bromo-2-hydroksy-6-metoksy- benzoesowego o temperaturze topnienia 143—144°C. 24,6 g (0,1 mola) kwasu 3-bromo-2-hydroksy-6-me- toksybenzoesowego rozpuszczono w 50 ml bezwod¬ nika kwasu octowego. Do roztworu dodano kilka kropli stezonego kwasu siarkowego i mieszanine ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 20 godzin.Po ochlodzeniu dodano 100 mg wodoroweglanu sodu, a nastepnie lodowej wody. Rozpuszczalniki odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc przekrystalizowano z eteru dwuizopro- pylowego uzyskujac 34,5 g (85% wydajnosci) zadanej aceksylowej pochodnej kwasu o temperaturze top¬ nienia 146—147°C. ,8 g (20 mmoli) otrzymanego kwasu acetoksylowe- go rozpuszczono w 30 ml chlorku tionylu i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 20 go¬ dzin. Rozpuszczalnik odparowano i z pozostalosci dwukrotnie oddestylowano suchy toluen. Otrzyma¬ ny chlorek kwasu (6 g), bez dalszego oczyszczania, uzyto w nastepnym etapie; reakcji.Surowy chlorek kwasu rozpuszczono w 50 ml su¬ chego toluenu i do roztworu dodano, w temperatu¬ rze pokojowej, 2,6 g (20 mmoli) l-etylo-2-(aminome- tylo)-pirolidyny w 10 ml suchego toluenu i miesza¬ nine reakcyjna mieszano dalej przez okres nocy.Osad odsaczono, przemyto suchym toluenem i wy¬ suszono. Surowy chlorowodorek aminy przekrysta¬ lizowano z acetonu. Otrzymano 7,2 g (83% wydaj¬ nosci) zadanej soli aminy w postaci bialych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 156°C (rozklad).Przyklad II. (-)-N-n-propylo-2-(3-bromo-2,6- -dwumetoksybenzamidometylo)-pirolidyna. Zwiazek wymieniony w tytule wytworzonego z kwasu 3-bro- mo-2,6-dwumetoksybenzoesowego poprzez chlorek acylu i reakcje z (-)-l-n-propylo-2-aminometylo)-pi- rolidyne w taki sam sposób jak opisano w przy¬ kladzie I. Zadany zwiazek otrzymano z 79% wydaj¬ nosci. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 103— 104°C i charakteryzuje sie wartoscia [a]JJ = —85,4° (C = 0,5, CHCU).W nizej podanej tablicy 1 zestawiono fizyczne wartosci zwiazków wytworzonych zgodnie z powyz¬ szymi przykladami, przy czym podane w tej tabli¬ cy znaczenie poszczególnych symboli dla wzoru 11 identyfikuje wytworzone i badane zwiazki.Wartosci NMR uzyskane dla zwiazków wytworzo¬ nych wedlug uprzednich przykladów byly zgodne z okreslona dla tych zwiazków budowa.Tablica la zawiera informacje o innych zwiaz¬ kach o wzorze 4, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku.Przyklad Itl. S-(-)-5-bromo-3-etylo-N-(l-etylo^ -2-pirolidynylometylo)-2-hydroksy-6-metoksybenz- amid (zwiazek FLA 966).Do roztworu 12,8 g (0,065 mola) kwasu 3-etylb-2- -hydrpksy-6-metoksybenzoesowego wytworzonego przez demetylacje odpowiedniego kwasu 2,6-dwu- metoksybenzoesowego za pomoca bromowodofu (Ro¬ binson i wsp., J. Chem. Soc. 1934 1491), w 60 ml kwasu octowego dodano 6,4 g (0,078 mola) octanu sodu oraz roztwór 10,5 g (0,065 mola) bromu w 40 ml kwasu octowego. Temperatura wzrosla do 38°C. Po 15 minutach dodano wody i calosc ekstrahowano dwukrotnie chloroformem, porcjami po 100 mli Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymano 16 g pozosta¬ losci. W wyniku krystalizacji z 50 ml 80% metanolu otrzymano 12,3 g (wydajnosc'92%) kwasu 5-bromo- -3-etylo-2-hydroksy-6-metoksybenzoesowego ó tenw peraturze topnienia 109—111°C. g (0,036 mola) tego kwasu rozpuszcza sie w 300 ml toluenu a nastepnie do roztworu dodano (0,10 mola) chlorku tionylu i 0,3 ml dwumetylofor- mamidu. Calosc ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1 godzine. Rozpuszczalnik odparowano a po¬ zostalosc rozpuszczono w 200 ml thloroformu. Po¬ woli dodano roztwór 6,1 g (0,047 mola) S-(-)-amino- metylo-N-etylo-pirolidyny w 100 ml chloroformu utrzymujac temperature 25°C. Po 30 minutach roz¬ puszczalnik odparowano a pozostalosc ekstrahowano dwukrotnie IN roztworem kwasu solnego porcjami po 100 ml i dwukrotnie przemyto eterem, porcjami po 75 ml. Pp zobojetnieniu stezonym amoniakiem i ekstrakcji chlorkiem metylenu otrzymano 14 g ty¬ tulowego zwiazku w postaci oleju.Wytworzona zasade przeksztalcono w winian roz¬ puszczajac zasade w 100 ml etanolu i dodajac roz¬ twór 5g kwasu (+)-winowego w 150 ml 96% etano- 40 lu. Przez wytracenie otrzymano 14 g (wydajnosc 72%) pozadanej soli o temperaturze 143—145°C.Analiza elementarna dla C2iH32BrN20tr5 %C %H %fir %N %0 45 obliczono: 46,33 5,92 14,68 5,14 27,92 znaleziono: 46,L5 5^1 14,76 5,02 27,72 Ponizej przedstawiono metody wytwarzania far¬ maceutycznych preparatów zawierajacych jako sub¬ stancje czynna zwiazki wytworzona sposobem we¬ dlug wynalazku. Stosowane tu okreslenie substan¬ cja czynna odnosi sie do zwiazku wedlug wynalaz¬ ku lub jego soli, a zwlaszcza N-etylo-2-(3-bromo- -2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyla)-pirolidyny.A. Wytwarzanie miekkich kapsulek zelatynowych 55 500 g substancji czynnej miesza sie z 500g oleju ku¬ kurydzianego, po czym mieszanina wypelnia sie kapsulki z miekkiej zelatyny tak aby kazda kapsul¬ ka zawierala 100 mg mieszaniny, tj. 50 mg substan- cji czynnej. 60 B. Wytwarzanie miekkich kapsulek zelatynowych 500 mg substancji czynnej miesza sie z 750 g oleju arachidowego po czym mieszanina wypelnia sie kapsulki z miekkiej zelatyny, tak aby kazda kap¬ sulka zawierala 125 mg mieszaniny, tj. 50 mg sub- 65 stancji czynnej.Tabela 1 Zwiazek wedlug przykladu I racemat II (—) R1 ; Br Br RS? H H R* C2H5 A* CHp CH3(CH2)a~CH3 A* CH3CO- CHa X HO —¦ Tempera¬ tura topnienia °C 156° (rozklad) 103—104 Md -85,4° (zasada) Analiza elementarna (stwierdzono:) C H Br Cl N O 46,86 5,55 18,34 8,13 6,43 47,1 5,70 18,3 8,12 6,23 52,99 6,54 20,74 7,27 53,2 6,67 21,3 7,18 Tablica la. Zwiazki o wzorze 4 Symbol zwiazku FLA 925 FLA 957 FLA 985 FLB 130 FLA 964 FLA 987 FLB 189 FLB FLB 168 E1 Br HOsHs CHsfCH^g Cl Br C2H6 CH3CO CH^CHjj)^ CH^CH^a Br Br R* H H H C3H5 C3H5 C2HB H CHt Cl H H RB Ph-CHz- OsHs C2Hs Q,H5 OjH* QH5 OK* CaHs C2H5 C2H5 C2H5 AJi CH« CHo CE, CH„ CHb CHfe cii- CHo CHb CH« AB CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 QsH5OCO- | CH^CH^CO- Tempera- tuTa topnienia °C 105—6 103—4 83—4 [< -72° Analiza elementarna (stwierdzono:) C H Br Cl N O F 69,04 9,12 7,92 68,96 9,19 8,04135699 11 12 C. Wytwarzanie tabletek 50 kg substancji czynnej miesza sie z 20 kg kwasu krzemowego znanego pod nazwa handlowa Aerosil. 45 kg skrobi ziemniaczanej i 50 kg laktozy miesza sie z ta mieszanina i mieszanine zwilza pasta skro¬ biowa wytworzona z 5 kg skrobi ziemniaczanej i de¬ stylowanej sody, po czym mieszanine granuluje przez sito. Granulat suszy sie i przesiewa, a nastep¬ nie mieszajac dodaje sie do niego 2 kg stearynianu magnezu i w koncu mieszanine sprasowuje w po¬ stac tabletek o wadze 172 ma kazda.D. Wytwarzanie musujacych tabletek 100 mg substancji czynnej, 140 g subtelnie sproszko¬ wanego kwasu cytrynowego, 100 g subtelnie sprosz¬ kowanego wodoroweglanu sodu i 3,5 g stearynianu magnezu oraz srodek zapachowy wedlug zyczenia, miesza sie razem i mieszanine sprasowuje w po¬ staci tabletek zawierajacych po 100 mg substancji czynnej.E. Wytwarzanie tabletek o dlugotrwalym okresie wydzielania substancji czynnej 200 g substancji czynnej stapia sie z 50 g kwasu stearynowego i 50 g wosku karnaube. Nastepnie, otrzymana mieszanine oziebia sie i miele do uzyska¬ nia czastek o srednicy najwyzej 1 mm. Otrzymana mieszanine miesza sie z 5g stearynianu magnezu i sprasowuje w postac tabletek o wadze 305 mg kazda. Kazda tabletka zawiera wiec 200 mg substan¬ cji czynnej.F. Wytwarzanie roztworów do injekcji Substancja czynna 5,000 mg pirosiarczyn sodu 0,500 mg sól sodowa EDTA 0,100 mg (kwasu etylenodwuamino- czterooctowego) chlorek sodu 8,500 mg sterylna woda do zastrzyków w ilosci do uzupelnienia do 1,00 ml Farmakologia. Wyniki szeregu badan sugeruja, ze antypsychotyczne dzialanie neuroleptycznych leków zwiazane jest w pewien sposób ze spadkiem prze¬ kaznikowego dzialania amin katecholowych w móz¬ gu spowodowanymi tymi lekami, a dokladniej blo¬ kada centralnych receptorów dopaminy (DA) w ko¬ rowych i podkorowych obszarach mózgu. Wiekszosc zwiazków o antypsychotycznym dzialaniu wywiera wplyw na szereg róznych ukladów dopaminy (DA) w mózgu. Istnieja dowody, ze antypsychotyczne dzialanie moze byc zwiazane z blokada receptorów DA (dopaminy) w podkorowych i korowych struk¬ turach limbicznych J. Pharmacol. 24, 346, 1973; Lan¬ cet, nov. 6, 1027, 1976) podczas gdy dobrze znane pozapiramidowe efekty uboczne wywolywane przez leki neuroleptyczne spowodowane sa blokada re¬ ceptorów dopaminy ukladu DA-nowoprazkowe (In¬ tern. J. Neurol. 6, 27^5, 1967).Obecnie znanych jest kilka technik badan bloka¬ dy receptorów dopaminy w mózgu. Jedna z metod oparta jest na zdolnosci leków antypsychotycznych do blokowania efektów behawiorystycznych wywo¬ lywanych u szczurów przez agonistyczne wobec do¬ paminy dzialanie apomorfiny. Szereg badan, jak wykazaly wyniki pomiarów w tekscie apomorfiny, wykazuje doskonala korelacje miedzy blokada re¬ ceptorów in vivo i terapeutyczna skutecznoscia róz¬ nych leków antypsychotycznych. Apomorfina wy¬ twarza u szczurów i innych gatunków jako chara¬ kterystyczny objaw syndrom skladajacy sie z na¬ wrotów ruchliwosci (stereotyp) i nadczynnosci, który wydaje sie byc wywolany aktywacja postsynap- tycznych receptorów w mózgu (J. Pharm. Pharma¬ col, 19, 627, 1937; J. Neurol. Transm. 40, 97—113, 1977). Stereotypy (zucie, lizanie, kasanie) wydaja sie byc wywolane droga aktywacji receptorów DA zwiazanych z ukladem DA-nowoprazkowie, pod¬ czas gdy wzrost przemieszczania sie z miejsca na miejsce (nadczynnosc) wydaje sie byc wywolany glównie aktywacja receptorów DA w strukturach mezolimbicznych ukladu (nucleus olfactorium, nu- cleus accumbens) tj. mezolimbicznego ukladu DA, J. Pharm. Pharmacol., 25, 1003, 1973).Szereg badan wykazalo, ze neuroleptyki róznych strukturalnie klas blokuja apomorfinowe stereoty¬ py u szczura i ze blokade te mozna dobrze odniesc do blokady przekazywania DA zmierzonej metoda¬ mi biochemicznymi lub neurofizjologicznymi. Tak wiec efekt antyapomorfinowy pozostaje w dobrej korelacji ze zmianami liczby obrotów DA wywola¬ nymi neuroleptycznymi lekami (Eur. J. Pharmacol. 11, 305, 1976), z badaniami receptora wiazacego DA (Life Science, 17, 993-1002, 1976), i z bardziej isto¬ tna antypsychotyczna skutecznoscia.Szczury, samce, szczepu. Sprague-Dawlay (wagi 225—275 g) obserwowano w klatkach z pleksiglasu (o 40 cm dlugosci, 25 cm szerokosci i 30 cm wyso¬ kosci) i zachowania sie zwierzat notowano po 5, 20, 40 i 60 minutach od podania apomorfiny. Zwiazki badane wstrzykiwano na 60 minut przed podaniem apomorfiny w postaci chlorowodorku, który wstrzy¬ kiwano podskórnie w szyje zwierzecia w ilosci 1 mg/kg. Dawka ta, jak i sposób jej podania wywo¬ luje odpowiedzi bardzo zgodne i bardzo male od¬ chylenia w natezeniu wywolanych efektów. Ponad¬ to apomorfina podana podskórnie wywoluje bardzo stala nadczynnosc.Bezposrednio po injekcji zwierzeta umieszczano w klatkach, po jednym w kazdej klatce. Zapis te- teretypów prowadzono wedlug dwóch róznych me¬ tod. Pierwszy system zapisu byl zmodyfikowana wersja metody wprowadzonej przez Costalla i May- lora (1973). Sile stereotypu punktowano wedlug skali 0—3, nastepujaco: Opis behawiorystycznych efektów. Brak zmian behawiorystycznych w porównaniu z kontrolnymi otrzymujacymi roztwór soli fizjologicznej lub sro¬ dek uspakajajacy 1 Okresowe pociaganie nosem 2 Ciagle pociaganie nosem 3 Ciagle pociaganie nosem, zucie, kasanie i liza¬ nie.Wedlug drugiej metody ocena polegala na punk¬ towaniu ilosci zwierzat wykazujacych nadczynnosc wywolana apomorfina. Kazda z badanych grup zwierzat obejmowania 6—8 osobników, przy czym równoczesnie prowadzono badania kontrolne — zwie¬ rzat otrzymujacych roztwór fizjologicznej soli. Da¬ wki skuteczne ED50 w pierwszym systemie liczenia (wedlug skali ocen 1—3) stanowily dawki, które zmniejszaly sile stereotypów o 50% w czasie 60 mi¬ nutowej obserwacji. Dawki ED50 w drugim syste- 2C 40 45 50 55 60135 699 13 14 : mie liczenia byly dawki, które zmniejszaly liczbe zwierzat wykazujacych nadczynnosc o 50% w czasie 60 minutowej obserwacji. Wartosc ED50 okreslano z krzywej wykreslonej w skali logarytmicznej w ukladzie dawka-odpowiedz wyliczonej wedlug metody najmniejszych kwadratów i 6—8 zwierze¬ tach na jedna dawke.Wyniki. Wyniki przedstawiono w tablicy 2. Zwia¬ zki wedlug wynalazku porównywano ze znanymi ze stanu techniki antypsychotycznymi sulpirydami (Life Science, 17, 1531—1556, 1975) i N-etylo-2-(3- -bromo-2,6-dwumetoksybenzamidometylo)-pirolidyna (racemiczna i lewoskretna) oznaczona odpowiednio symbolami FLA 731 i FLA 731 (—). Zestawione w tablicy wyniki wskazuja, ze zwiazki wedlug wy¬ nalazku sa silnymi inhibitorami receptorów dopa- miny w mózgu. Ze wzgledu na ich zdolnosc anta- gonistycznego oddzialywania wobec wywolanej apo- morfina zarówno nadczynnosci jak i stereotypów zwiazki te prawdopodobnie blokuja receptory do- paminy zarówno obszarów prazkowania, jak i ob¬ szarów limbicznych (patrz wprowadzenie). Zwiaz¬ ki wedlug wynalazku sa wyraznie silniejszymi in¬ hibitorami apómorfiny niz znane ze stanu techniki FLA 731 i FLA 731 (—) zwiazki racemiczne i lewo- skret (porównywano oddzielnie). Poza tym dziala¬ ja one znacznie silniej niz antypsychotyczny lek sulpiryd. Ze wzgledu na bardzo wyrazna korelacje miedzy blokowaniem apómorfiny i kliniczna anty- psychotyczna skutecznoscia (Nature, 263, 338—341, 1978), jest bardzo prawdopodobne, ze zwiazki te beda wykazywaly wysoce skuteczna aktywnosc anty- psychotyczna u ludzi.Tablica 2 Zdolnosc badanych zwiazków do blokowania wywolanych apomorfina stereotypów i nadczynnosci Symbol zwiazku Sulpiryd FLA 731 FLA 731 (—) 1 FLA 797 FLA 797 (—) | FLA 814 FLA 814 (—) FLA 659 FLA 659 (—) FLA 901 FLA 908 FLA 870 . FLA 870 (—) | FLA 903 | FLA 889 FLA 889 (—) | ZwjLazek o wzorze 12 12 13 13 14 14 ; 15 16 17 18 19 Blokowanie dzialania apómorfiny ED50, \imJkg dootrzewnowo stereotypy 203 23 '5,6 AA 0,38 — 1,1 — 2,3 3,4 ,0 2,4 0,53 nadczynnosc (50 11 0,83 0,22 0,035 — 0,14 —\ 0,40 ; U l 1,1 0,11 0,28 0,75 1 0,27 | W tym samym tekscie, ale przy podawaniu zwia¬ zków per os, przeprowadzono badania zwiazków wedlug wynalazku w porównaniu z sulpirydem. Wy¬ niki zestawiono w nizej podanej tablicy 3.Tablica 3 Zdolnosc badanych zwiazków do blokowania wywolanych apomorfina stereotypów i nadczynnosci u szczurów po podaniu badanych zwiazków perj os.Symbol zwiazku 797 (—) 814 (—) 901 (-) 659 (—) Sulpiryd ED50, nm/kg per os Stereotypy 22 34 12 585 Nadczynnosc 3 4,4 3,0 3,2 586 Z przedstawionych wyników widoczne jest, ze sulpiryd calkowicie utracil aktywnosc. Inaczej jest ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wy¬ nalazku, które sa jeszcze wysoce skuteczne po po¬ daniu per os szczurom.Sposród wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazków o wzorze 1 lewoskretne enancjo- mery N-etylo-2-(5-chloro-2-hydroksy-6-metoksy- benzamidometylo)-pirolidyny, N-etylo-2-(3,5-dwu- bromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometylo)-pi- rolidyny, N-etylo-2-(3,5-dwuetylo-2-hydroksy-6-me^ toksybenzamidometylo)-pirolidyny oraz N-etylo*4- -(3-bromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl#- 55 -pirolidyny daja najlepsze wyniki w leczeniu psy¬ choz.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benza- midu o wzorze ogólnym 4, w których R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, R* oznacza nizsza grupe alkilowa, 45 grupe alkenylowa lub grupe benrylowa ewentual¬ nie podstawiona fluorem, chlorem, bromem, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub niz¬ sza grupe alkoksylowa, A* i A2 takie same lub róz¬ ne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkflowa, 50 grupe acylowa, grupe alkoksykarboriylowa lub gru¬ pe dwualkilokarbomyIowa, pod warunkiem, ze jesli A1 i A2 oznaczaja taka sama nizsza grupe alkilowa, a R3 oznacza grupe etylowa, to R1 i/lub R2 oznacza¬ ja podstawnik wybrany z grupy obejmujacej grupe 55 cyjanowa, nizsza grupe alkilowa i acylowa; ewen¬ tualnie w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli lub ich optycznie czynnych izomerów, a zwlasz¬ cza (-)-N-etylo-2-(3-bromo-2-hydroksy-8-metoksy- benzamidoetylo)-pirolidyne, (-)-N-etylo-2-*(3,5-dWU- 60 bromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometylo)-piro- lidyne, (-)-N-e4;ylo-2-(5-chloro-2-hydroksy-6-meto- ksybenzamidometylo)-pirolidyne, (-)-N-etylo*2-<3,5- -dwuetylo-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometylo)- -pirolidyne, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, ¦•5 w którym R1, R2, A* i A2 maja wyzej podane zna-135 699 16 czenie, a ugrupowanie o wzorze -CO-Z- oznacza re¬ aktywna grupe zdolna do wytworzenia czasteczki amidowej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie do HaNS08 Q-C0NHCH4-C^ OCH, iLH6 wzór i R\,OR< O-C0NHCH2-^ wzór 2 O-comca-J^J Br OCH, ift wzór 3 O-cowcHrCI 0CH3 O-C0NHCH2-C Br 0CH3 h\, wzor 12 L OCH3 Q-C0NHCH2~C Br OH ClHs wzór 13 OCH, Q-C0NHCH2-C Cl OH wzór 14 C2HÓ Br OH O-C0NHCHL-C) Br 0CH3 ^ wzór 15 W0ClHs r-i OCONHCH4-^NJ Br OH „ CL N2Q7 16 % * wytworzenia zwiazku o wzorze 4, a nastepnie, jesli jest to pozadane, otrzymany zwiazek przeksztalca sie w fizjologicznie dozwolona sól i/lub przeksztalca w jego zasadniczo czysty stereoizomer.¦Rl .0Al H2N-CHi-C wzór 6 h/iór 7 0CH3 Q-O00H Br OH wzor 9 R*.O-CONHCH^O^ GA" *aór-*t ,CH Rs O-CONHCH,^1 Br 0CH3 wzor 17 C,HS Cl OH Q-C0NHCH24^l Cl OCH3 wzór 18 ,0CH, Q-C0NHCH2-ANJ Br OCCH, 0 uzor 19 CaHs C,HS /OCH3 Q-CONHCH2-ANJ Br OH CHaCH,CH3 wzor 20 ZGK 0338/1331/6 85 egz.Cena 100 zl PL