KR900008316B1 - 벤즈아미도 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 약리화적으로 활성인 벤즈아미도 유도체 및 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 구토, 심신상관성 질환 및 정신 장해의 치료에 유용한 벤즈아미도 유도체를 제공하는 것이다.
하기 구조식의 설피라이드(미합중국 특허 제3,342,826호)는 최근 시판된 정신병 치료제이다.
이 설피라이드는 사람에게 경미한 추체외로(extra pyramidal)의 부작용을 일으키고, 실험용 동물에는 경미한 강경증(强硬症)을 일으킨다.
미합중국 특허 제4,232,037호에는 다음 구조식의 항정신병제 화합물이 기재되어 있다.
위 식중, R1은 탄소 원자가 1-3개인 알킬기이고, R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소, 염소 또는 브롬이다. 이들 화합물중에서도 하기 구조식으로 도시되고, FLA 731로 표기한 화합물이 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 미합중국 특허 제4,232,037호의 화합물보다 효능이 큰 항정신병 효과를 갖는다.
본 발명은 하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 생리화적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 광화 이성질체에 관한 것이다.
위 식중, R은 탄소 원자가 6-18개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R1은 수소, 염소, 브롬 또는 탄소 원자가 1-3개인 알킬기이고, R2는 염소, 브롬 또는 탄소 원자가 1-3개인 알킬기이다.
본 발명자들은 이 화합물들이 치료화적으로 유익한 특성들을 갖고 있음을 발견했다.
따라서, 본 발명은 구토, 위궤양 및 십이지장궤양과 같은 심신상관성 질환, 우울중, 불안 및 특히 정신병(발작분열증)과 같은 정신 질환의 치료에 유용한 화합물 및 생리화적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다. 이 화합물들은 지속성 작용을 갖는다.
상기 구조식 I 에 있어서, 탄소 원자가 1-3개인 알킬기는 메틸, 에틸,n-프로필 및 이소프르필등의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기들이다. 탄소 원자가 6-18개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 다음 구조식으로 나타낼수있다.
위 식중, C는 0-16의 정수이고, Ra및 Rb는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소, 메틸 또는 에틸이며, 상기 구조식의 총 탄소 원자수는 적어도 6개 이상에서, 최대로 18개이다.
탄소 원자가 6-18개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 예는 다음과 같다.
- (CH2)8CH3, -CH(C2H5) CH2CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3, -C(C2H5)3. - (CH2)14CH3
본 발명의 신규 화합물들은 합성에 의해서 얻어지는 [+]형 및 [-]형 라세미체 혼합물로서 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이 화합물들은 대응하는 에난티오머들로 분할시킬 수 있으며, 마찬가지로 이 에난티오머들도 치료에 사용될 수 있다. 또한, 상기 [+] 및 [-]형 라세미체들은 대응하는 에난티오머 2-(아미노메틸)-1-알킬/알케닐 피롤리딘을 벤조산 성분과 반응시켜서 얻을 수 있다.
출발 물질들은 공지된 것이거나, 또는 그렇지않고 신규한 경우에는 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물들은 유리 염기 형태나 또는 비독성산과의 염형태로 투여될 수 있다. 이 염들의 대표적예로서 브롬화수소산염, 염산염, 인산염, 황산염, 술폰산염, 시트르산염, 락트산염, 말레인산염 및 타르타르산염을 들 수 있다.
임상학적 진료에 있어서, 본 발명의 화합물들은 제약상 허용되는 담체와 함께 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 비독성 산부가염(예, 염산염, 브롬화수소산염, 락토산염, 아세트산염, 황산염, 술폰산염 등)의 형태로서 유효 성분을 함유하는 약제형으로 통상적으로 경구, 직장 또는 주사에 의해서 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에 관계되는 용어들은, 총칭적이거나 또는 구체적이거나를 불문하고, 본 명세서에서 광위의 개념과 일치하지 아니하는 경우를 제외하고, 유리 아민 염기 및 이 유리 염기의 산부가염 모두를 포함한다.
상기 담체는 고상, 반고상 또는 액상 희석제 또는 캡슐이다. 이들 약제는 본 발명의 또다른 면을 구성한다. 통상적으로, 유효 성분은 약제에 대해서 0.1중량%-99중량%, 더욱 구체적으로 주사제에 대해서는 0.5중량%-20중량%이고, 경구 투여용 약제에 대해서는 2중량%-50중량%이다. 경구 투여용 복용 단위체 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 약제를 제조하기 위해서는, 선택된 화합물은 미분상 고형담체(예, 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자나 옥수수등의 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는젤라틴) 및 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등)과 혼합한후, 정제 형태로 타정시킨다. 피복시킨 정제가 요구되는 경우에 상기한 바와 같이 제조된 코어를 아라비아고무, 젤라틴, 활석, 이산화티탄등을 함유하는 농축 설탕 용액으로 피복시킨다. 다른 방법으로, 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매나 이 유기 용매들의 혼합물중에 용해시킨 래커로 피복될수 있다. 다른 활성 물질이나 다른 양의 활성 화합물을 함유하는 정제들을 구별하기 위해서 이 피복물에 염료를 첨가할 수 있다.
젤라틴과 예를 들면 글리세롤로 되는 연질 젤라틴 캡슐제(진주형 캡슐제), 또는 이와 유사한 밀봉 캡슐제를 제조하기 위하여, 활성 물질을 식물성유와 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐에는 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(즉, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴) 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴등의 미분상 고형 담체와 혼합해서 활성 물질의 과립을 함유토록 할 수 있다. 직장 투여용 복용 단위체는중성 지방 염기와 혼합한 활성 물질로 되는 좌약 형태로, 또는 식물성유 또는 파라핀유와 혼합한 활성 물질로 되는 젤라틴 직장 캡슐 형태로 제제할 수 있다.
경구 투여용 액제는 시럽제 또는 현탁액제로 제제할 수 있으며, 예를 들면 이 액제는 상기 활성 물질 약0.2중량%-20중량%와 그 나머지는 설탕과, 에탄올, 물, 글리세롤 및 폴리프로필렌글리콜의 혼합물을 함유한다. 이러한 액제는 착색제, 풍미제, 사카린 및 증후제로서 카르복시메틸셀룰로오스를 함유할 수도 있다.
주사용 비경구 액제는, 적합하기로는 약 0.5중량%-약 10중량%의 활성 물질의 제약상 허용되는 수용성염의 수용액으로 제조할 수 있다. 이 용액은 또한 안정제 또는 완충제를 함유할 수도 있으며, 여러가지 복용 단위 앰플제로 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 적합한 실시 태양은 유효 성분으로서, 상기 구조식 I 의 화합물을 함유하는 피하 또는 근육내 투여용 디포(depot) 약제이다. 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 100-500mg, 적합하기로는 200-300mg이다. 디포 투여는 1-3주마다 25-2000mg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 방법들중 어느 하나의 방법에 의해 제조할 수 있다.
A. 하기 구조식 I
(식 중, R은 6-18개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R1은 수소, 염소, 브롬 또는1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고. R2는 염소,브롬 또는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기임)의 화합물은 하기 구조식 II
(식 중, R1,R2빛 R은 상기 정의한 바와 같고, -CO-Z는 아미드 성분의 형성하에 아미노기와 반응시킬수 있는 반응성기임)의 화합물을 하기 구조식 Ⅲ
의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜서 얻을 수 있다.
상기 반응은 디에틸에테르, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매중에서0℃와 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 행할 수 있다. 생성되는 아민 염산염은 여과에 의해 쉽게 회수된다. 다른 방법으로, 생성된 염을 물에 용해시키고, 종래의 기술, 예를 들면 수산화나트륨의 용액을 첨가하여 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 아실화기-CO-Z중의 Z는 염소나 브롬과 같은 할로겐기, 히드록시기 또는 유기 잔기일 수 있다.
상기 유기 잔기는 반응성 산 유도체를 형성할 수 있는 기들로 구성된다. 반응성 산 유도체의 예로서 카르복실산 에스테르(예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부티르산 에스테르, 이소부티르산 에스테르 및 펜틸 에스테르) 또는 이와 비교될 만한 반응성 에스테르(예, 시아노메틸 에스테르 또는 메톡시메틸 에스테르, N-히드록시이미도 에스테르, 또는 치환 또는 비치환 방향족 에스테르), 산 히드라지드,산 아지드, 대칭 무수물, 혼합 무수물(예, 저급 알킬 할로겐포르메이트로 형성된 무수물), 아졸리드(예, 트리아졸리드, 테트라졸리드 또는 이미다졸리드) 또는 산 이소시아네이트를 예시할 수 있다.
본 발명에 의해서, 다음 화합물들이 상기 구조식 Ⅲ의 반응성 아민 유도체로서 사용될 수 있다. 즉, 아민과 염화인, 옥시염화인, 디알킬, 디알릴 또는 0-페닐렌 클로로포스파이트, 또는 알킬 또는 아릴디클로로포스파이트와의 반응 생성물, 또는 아민의 이소티오시아네이트를 사용할 수 있다. 상기 반응성 유도체들은 그 자체로 또는 미리 단리시킨 후 산과 반응시킬 수 있다.
또한, 유리 산과 유리 아민을 축합제, 예를 들면 사염화실리콘, 오산화이인 또는 카르보디이미드(예, 디시클로헥실카르보디이미드), N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오닐디이다졸 및 디에틸디아조디카르복실레이트 존재하에 반응시킬 수 있다.
B, 하기 구조식
(식 중, R1,R2및 R은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물은 하기 구조식
(상기 R1,R2및 R은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 하기 구조식
C2H5- X
(식 중, X는 염소, 브롬, 황산염, 인삼염, 벤젠술폰산염 또는 톨루엔술폰산염임)의 화합물로 N-알킬화시켜서 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응 물질들을 염기, 예를 들면 NaOH 또는 K2CO3존재하에 적합한 용매, 예를 들면 아세톤, 알코올, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)중에서 50-100℃ 에서 처리하여 행할 수 있다.
C. 하기 구조식
(식 중, R1,R2및 R은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물은 하기 구조식
(식 중, R1,R2및 R은 상기 정의한 바와 같고, Hal은 Cl 또는 Br임)의 화합물을 하기 구조식
C2H5NH2
의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 반응은 용매 없이, 또는 저급 알코올, 할로겐화 지방족 탄화수소, DMF, DMSO와 같은 적합한 용매 존재하에 0°-100℃에서 과량의 아민을 사용하여 행한다.
D. 하기 구조식
(식 중, R1,R2및 R은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물은 하기 구조식
(식 중, R1,R2및 R은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다.
입체적으로 다소 은폐된 아미드기상에서 작용하는 적합한 환원제들은 a) LiAlH4및 그의 알콕시 복합체, b) 천이금속염을 첨가한 NaBH4이거나, 또는 AlCl3, BF3, POCl3, 또는 카르복실산(예, CH3COOH 및 CF3COOH) 및 c) B2H6이다.
상기 반응은 디에틸에테르와 같은 알킬에테르, 디메틸톡시에탄, 디글림, THF, 디옥산중에서 0℃ 내지반응혼합물의 환류 온도에서 행한다.
E. 하기 구조식
[식 중, R은 상기 정의한 바와 같고, R1'및 (또는) R2'은 Cl, Br 또는 (Cl-C3)알킬기이고, 경우에 따라 다른 하나는 수소 원자임]의 화합물은 하기 구조식
(식 중, R은 상기 정의한 바와 같고, R1'"및 R2'"은 수소이거나, 또는 R1"'또는R2"′은 상기 징의한 바와 같은 R1=R2임)의 화합물 염소화제/브롬화제 또는 알킬화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.
할로겐화 반응은 할로겐이나 할로겐디옥산 복합체 또는 설푸릴할로겐화물(적합하기로는 설푸릴클로라이드)를 사용해서 행할 수 있다.
알킬화 반응은 출발 물질 화합물을 알킬할라이드와 루이스산의 접촉반응으로 행할 수 있다.
염소화 반응은 적합한 용매, 예를 들면 클로로포름, 니트로벤젠중에서 산 촉매 존재하에, 루이산을 사용하거나 또는 사용하지 않고 출발 화합물을 염소와 함께 가열하거나 또는 출발 화합물에 HOCl, N-콜로로아미드를 첨가해서 가열시켜 행할 수 있다.
브롬화 반응은 Br2를 루이스산과 접촉 반응시키거나 또는 루이스산과 접촉 반응시키지 않고 행하거나, 또는 염기(예, 아세트산나트륨) 존재하에 아세트산중에서 브롬화시키거나, 또는 브롬-디옥산 복합체를 사용해서 행할 수 있다. 다른 시약으로서 이들 중에서 HOBr 및 N-브로모 아미드, 특히 N-브로모숙신이미드와 산 촉매를 사용할 수 있다.
알킬화 반응은 공지된 프리델 크라프트 반응에 의해서 행한다.
F. 하기 구조식
(식 중, R은 상기 정의한 바와 같고, R1"및(또는) R2"는 Cl 또는 Br이고, 경우에 따라 나머지 하나는수소 원자임)의 화합물은 하기 구조식
(식 중, R은 상기 정의한 바와 같고, D1및 D2는 서로 같거나 또는 다른 것으로서, 각각 수소 원자 또는아미노기를 나타내고, D1및 D2중 적어도 1개는 아미노기임)의 화합물을 제1단계로 NaNO2와 반응시키고, 이어서 제 2 단계로 할로겐화 제 1구리와 반응시켜서 제조할 수 있다.
디아조화 반응은 무기산 존재하에 NaNO2를 사용하여 0℃의 물 중에서 행한다. R1"및 R2"가 염소나 브롬인 화합물은 CuBr 또는 CuCl을 사용하여 샌드마이어 반응으로 제조할 수 있다.
G. 하기 구조식
(식 중, R1,R2및 R은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물은 하기 구조식
(식 중, R1,R2및 R는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 하기 구조식
CH3B
(식 중, B는 -[SO4]1/2,-[PO4]1/3또는 할로겐임)의 화합물을과 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 반응은 염기(예, 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물) 존재하에 알킬화제 1당량을 첨가하여 고온에서 적합한 용매(예, 아세톤, DMF)중에서 선택적으로 행할 수 있다.
H. 하기 구조식
(식 중, R1,R2및 R은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물은 하기 구조시
(식 중, R1, 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 하기 구조식
R - CO - Z'
(식 중, R은 상기 정의한 바와 같고, Z'는 Cl 또는 Br임)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 화합물은 적합한 산 할로겐화물을 용매 없이 또는 CF3COOH와 같은 용매(산과 접촉 반응시킴)중에서, 또는 용매 및(또는) 촉매로서 삼급 아민을 사용하여 반응시켜서 제조할 수 있다.
하기 구조식의 화합물은 상기 방법 A에 의한 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물이다.
식 중, R은 6-18개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R1은 수소, 염소, 브롬 또는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R2는 염소, 브롬 또는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
상기 중간체 벤조산은 하기 구조식의 화합물을 다음과 같은 방법으로 반응시켜서 제조한다.
a) R1및/또는 R2가 염소나 브롬일 경우에, 예를 들면 상기 방법 E에 기재된 바와 같이 염소화나 브롬화에 의해서 제조한다.
b) R1및/또는 R2가 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 경우에, 예를 들면 상기 방법 E에 기재된 바와같이 알킬할라이드와 반응시켜서 제조한다.
유리 산들중 어느 것이라도 예를 들면, 아실 할로겐화물, 아실 무수물, 할로겐 포름산에스테르 또는 디알킬카르바밀 할라이드를 사용하여 에스테르화시킴으로써 구조식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다.
실시예 1
S-[-]-2-데카노일옥시-3,5-디에틸-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-6-메톡시벤즈아미드(FLB 427)
[-]-3,5-디에틸-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-2-히드륵시-6-메톡시벤즈아이드염산염
(1.85g, 0.005몰)을 트리플루오로아세트산 10ml중에 용해시켰다. 이 용액에 데칸산염산염을 21℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 철야 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 중탄산 칼륨의 포화 용액을 첨가하고, 생성물을 에테르로 추출했다. 이 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨 후, 유상물로서 데칸산에스테르 2.1g(86%)를 얻었다.이 데칸산 에스테르를 용출제로서 에탄올중의 CH2Cl2와 3.5MNH3(19:1)의 용매 혼합물을 사용해서 실리카겔 상에서 박층 크로마트그라피한 결과, Rf 0.56에서 새로운 점이 나타났으며, 이에 비해사 출발 물질은 Rf 0.63에서 점이 나타났다.이 에스테르의 질량 스펙트럼은 m/e 488에서 분자 피크를 갖는다.
이와 유사 방법으로, 다음의 알칸산 에스테르들은 대응하는 2-히드록시 벤즈아미드로부터 제조하있으며,이들은 용출제로서 각 실시예에 기재된 용매 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 박층 크로마토그라피에 의해 특성을 나타냈다.
실시예 2
S-[-]-3-브로모-2-데카노일옥시-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-6-메톡시벤즈아미드(FLB 422)
CH2Cl2-EtOH-NH3(80:20:1)중에서 출발 물질의 Rf 0.38에 비교해서, 표제 화합물은 Rf 0.28에서 새로운 점이 나타났다.질량 스팩트럼은 m/e 510/512이다.
실시예 3
S-[-]-3-브로모-2-데카노일옥시-3-에틸-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-6-메톡시벤즈아미드
실시예 4
S-[-]-3,5-디클로로-(2-에틸-헥사노일옥시)-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-6-메톡시벤즈아미드(FLB 567)
CH2Cl2-EtOH(4:1)중에서 Rf 0.641.
i-Pr2O-MeOH(1:4)중에서 Rf 0.23.
실시예 5
S-[-]-5-클로로-2-데카노일옥시-3-에틸-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-6-메톡시벤즈아미드(FLB 492)
CH2Cl2-EtOH(4:1)중에서 Rf 0.56.
i-Pr2O-MeOH(1:4)중에서 Rf 0.30.
실시예 6
S-[-]-3,5-디클로로-2-노나노일옥시-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-6-메톡시벤즈아미드(FLB 501)
CH2Cl2-EtOH(4:1)중에서 Rf 0.49.
i-Pr2O-MeOH(1:4)중에서 Rf 0.13.
실시예 7
S-[-]-2-데카노일옥시-3,5-디클로모-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-6-메톡시벤즈아미드
실시예 8
실시예 9
S-[-]-2-데카노일옥시-3,5-디클로로-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-6-메톡시벤즈아미드(FLB 491)
CH2Cl2-EtOH(1:4)중에서 Rf 0.50.
i-Pr2O-MeOH(4:1)중에서 Rf 0.14.
실시예 10
실시예 11
다음 실시예들은 본 발명의 제약 조성물의 제제예를 설명한 것이다. 용어중 "활성 물질"이란 본 발명의 화합물이나 그의 염을 의미한다.
제제예 A. 연질 젤라틴 캡슐
활성 물질 500g을 옥수수 기름 500g과 혼합한 후, 이 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐에 충입시켰다. 각 캡슐은 상기 혼합물 100mg(즉, 활성 물질 50mg)을 함유한다.
제제예 B. 연질 젤라틴 캡슐
활성 물질 500g을 땅콩 기름 750g과 혼합한 후, 이 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐에 충입시켰다.각 캡슐은상기 혼합물 125mg(즉, 활성 물질 50mg)을 함유한다.
제제예 C. 정제
활성 물질 50kg을 규산(상표 Aerosil) 20kg과 혼합했다.이 혼합물에 감자 전분 45kg과 락토오스 50kg을 혼합하고, 이 혼합물을 감자 전분 5kg과 증류수로 제조한 전분 페이스트로 적신 후에, 이 혼합물을 체를 통해서 조립(造粒)했다 이 과립체를 건조시키고, 체질한 후, 여기에 스테아르산마그네슘 2kg을 혼입했다. 최종적으로, 이 혼합물을 타정해서 중량 172mg의 정제를 제제했다.
제제예 D. 발포 정제
활성 물질 100g, 미분상 시트르산 140g, 미분상 탄산수소나트륨 100g, 스테아르산마그네슘 3.5g 및 풍미제(적당량)를 혼합하고, 이 혼합물을 각 정제당 활성 물질 l00mg을 함유하는 정제로 타정했다.
제제에 E. 서방정
활성 물질 200g을 스테아르산 50g과 카르나우바 왁스 50g과 함께 용융시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 최대로 입경 1mm의 입도로 분쇄했다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5g과 혼합하고, 각 정제당 중량305mg인 정제로 타정했다. 각 정제들은 활성 물질 200mg을 함유한다.
제제예 F.주사액
활성 물질 3.000mg
피로아황산나트륨 0.500mg
에데트산이 나트륨 0.100mg
염화나트륨 8.500mg
주사용 멸균수 총 용적 1.00m1까지 첨가
제제예 C. 디포 제제
활성 물질(염기/염) 200mg
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