PT77310B

PT77310B - Process for preparing benzamide derivatives and of pharmaceuti-cal compositions containing the same

Info

Publication number: PT77310B
Application number: PT77310A
Authority: PT
Inventors: Tomas De Paulis; Sten Ingvar Raemsby; Sven Ove Oegren
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1982-09-09
Filing date: 1983-09-08
Publication date: 1986-05-19
Also published as: CS239943B2; PL139342B1; US4937260A; IL69682A0; GB2126585B; DK157846C; FI833206A0; ES525488A0; NO161853B; SE8205135D0; CS636283A2; HU189745B; IE832094L; PL243670A1; DK403883D0; HK14589A; JPH0471066B2; EP0117384B1; PT77310A; NO833219L

Description

DESCRIÇÃO

Campo da Invenção:

A presente invenção diz respeito a um processo de nre paração de novos derivados farmacológicamente activos da benzamida, de compostos intermédios na sua preparação e de comoo sições farmacêuticas que contêm derivados benzamídicos, assim como a técnicas para a sua utilização farmacológica.

0 objectivo da invenção é proporcionar um derivado benzamídico utilizável no tratamento da emese , de doenças psicossomáticas e de perturbações psiquiátricas.

Conhecimentos anteriores:

0 sulpirido (oatente de invenção norte-americana f^lQ3.342.326) de íórmula

é um agente anti-psicótico recentemente comercializado. 0 sul pirido produz no homem efeitos secundários extrapiramidais fracos e, em animais de experiência, catalepsia fraca.

f'a patente le invenção norte-americana ^wa 4.232.037 descreve-se compostos anti-psicóticos ie fórmuia gerai

na qual Rj representa um grupo alquilo com 1 ^a 3 átomos de carbono e Fc. e R , iguais ou diferentes, representam, c^. da um, um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo.

Entre estes compostos, faz-se referencia ao composto de

fórmula

com a designação FIA 731· Os compostos descritos na ostente de invenção norte-americana h² *+.232.037 têm um efeito anti-psicótico menos potente que o dos compostos preparados oelo processo de acordo com a presente invenção.

Memória Descritiva;

A presente invenção diz res·.eito a um nrocesso de prenaração de compostos de fórmula geral,

0

I

na qual R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada cora 6 a 18 átomos de carbono, R-^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e R£ representa um átomo de cloro ou de bromo ou ura grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;

ou um seu sal ou isomero óptico, aceitáreis sob o ponto de vis ta fisiológico.

Verificou-se que estes compostos apresentam importantes propriedades terapêuticas.

Por conseguinte, a presente invenção proporciona compostos e os seus sais aceitáreis sob o ponto de vista fisiológico que podem ser utilizados na teranêutica la emese , le doenças psicossomáticas, como a úlcera gástrica duodenal, e de perturbações psiquiátricas como a depressão, a ansiedade e, em esrecial, as psicoses como por exemplo a esquizofrenia. Gs com postos têm um tempo ie ac^ão orolongado.

Gs grupos aiquilo com 1 a 3 átomos de carbono na fórmula geral I são grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, como metilo, etilo, nropilo n. e isopropilo.

Gs grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com o a 13 átomos de carbono, são os ue fórmula geral

R

i^a

-C-f CH, 7

CHo

ns qual c representa um número inteiro de ΰ a lo e R_g e R^, iguais ou diferentes, reoresentam, caia um, um átomo de hidrogénio ou um _bruno metilo ou etilo e em quo o número total ie átomos ie carbono é, nessa parte da molé Cvis, no mínimo ó e no máximo 13.

Sao exemplos de grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 6 a 18 átomos de carbono:

- (cií₂ )₈ch₇ -cu (c₂h₅ )ch₂ch?ch₂cií₅

-(ch(ch₅)ch₂ch₂ch₂ch₃

-c(c₂h₅)₃

-(ΟΚ,^ΟΗ,

Os novos compostos preparados pelo processo de acordo

com a presente invenção podem ser utilizados em terapêutico

sob a formo, de misturas racemicas das formas (+) e (-), que

são obtidas mediante síntese. Podem também ser desdobrados ✓

nos enantiómeros correspondentes que podem igualrnente ser utilizados em terapêutica. As formas (+) e (-) podem também ser obtidas mediante reacção da 2-(aminometil)-l-alquil/alcenilpirrolidona enantiomerica correspondente com o resto de acido benzóico.

Os compostos iniciais são conhecidos ou, se forem novos, podem ser obtidos de acordo com processos ja conhecidos.

Os compostos obtidos pelo processo da presente invenção podem ser administrados sob a forma de bases livres ou dos sous sais com ácidos não toxicos. Alguns exemplos tiuiccc destes sais são o bromidrato, o cloridrato, o fosfato, o sulfato, o sulfonato, o citrato, o lactato, o maleato e o tartarato.

Composiooes Farmacêuticas

Ha pratica clinica, os compostos preparados rolo processo de acordo com a presente invenção são normalmente administrados por via ornl, rectal ou mediante injecr-ão, sob a forma dc coruosiones farmacêuticas que contêm o inrredientc

activo quer sob a forma de base livre ou forma de um sal dc adiçao acido, nao tox.

, ainda, sob a ico, accitavel

sob o

.ponto de vista farmacêutico,como por exemplo o cloridrato, obromidrato, o lactato, o acetato, o sulfato, o sulfonato e similares, em as. socia^Õo com um excipiente aceitável sob o ponto de vista far macêutico. Por consequência, os termos referentes aos novos compostos da presente invenção pretendem incluir, genérica ou esoecificamente, tanto uma base amínica livre como os sais de adição de ácido da base livre, a menos que o contexto em que esses termos são utilizados, por exemplo nos exemplos esnecííicos, não esteja de acordo com o conceito lato.

0 excipiente pode ser um produto sólido, semi-sólido, um diluente líquido ou uma cápsula. Estas comoosi^ões farmacêuticas constituem u·· a outra modalidade da oresente invenção.

D_e uma maneira geral, a substância activa deverá constituir en tra U,i e 99 X sm peso da composição, mais pracisamente entre 0,5 e 20 fi em peso para uma composição destinada a injec_são e entre 2 e %' X em peso nara composições apropriadas para administração por via oral.

Para produzir composições farmacêuticas contendo o com nosto da presente invenção sob a forma de unidades de dosagem para administração nor via oral, node mistv.rar-se o composto escolhido com um excipiente sólido pulvurulento, por exemplo lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos como o amido da batata, amido de cereais Ou amilopectina, derivados da celulose ou gelatina e um lubrificante como estearato de magnésio,

fi estearato da cálcio, ceras de polietilenoglicol e similares,

•X;·;·. comprimindo depois cara formar comorimidos. Se se desejar com

orimidos revestidos, os núcleos, preparados como se descreveu sntes, podem ser revestidos com uma solução concentrada de açú car que poda conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido ie titânio e similares. Lm alternativa, o comorimido pode ser revestido com uma raca iissolvida em um dissolvente orgânico ou em uma mistura ie dissolventes orgânicos fa-

cilmente voláteis. Fode adicionar-se corantes a estes reves. timentos com o fim ds ss distinguir facilmente entre comtrimidos contendo diferentes substâncias activas ou quantidades diferentes de uma mesma substância ^cti^a.

Para a preparação de cápsulas de gelatina mole (cápsulas era forma de pérola) constituídas oor gelatina e, nor examolo, glicerol ou cápsulas similares fechadas, pode misturar-se a substância activa com um óleo vegetal. Às cápsulas de gelatina dura podem conter a substância activa sob a forma de granulados em associação com excipientes sólidos pulvurulentos como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos (por exemplo amido da batata, amido de milho ou amilopectina), derivados da celulose ou gelatina.

Às unidades de dosagem para administração por via reç tal podem preparar-se sob a forma de supositórios que contêm a substância activa em mistura com una base gorda neutra ou de capsulas rectais de gelatina que contêm a substância activa em mis. tura com um óleo v_Sg_ôtal ou com parafina líquida.

As composições liquidas «ara administração oor via oral podem apresentar-se sob a forma de xaro«es ou de suspensões, por exemplo soluções contendo entre cerca de C,2%ecerca de 20 em ·>β;.ο da substância activa descrita antes, sendo o resto constituído por açúcar 3 uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno-glieol. Estas comoosições líquidas podem conter eventualmente corantes, agentes aromatizantes, sacarina e carboximetilcelulose como agente esoessante.

As soluções para administração ror via narentérica, mediante injecção, podem oreparar-se em uma soiução aquosa de um sal ou da substância activa aceitável sob o nento de vista farmacêutico, solúvel em água, ie preferencia em uma concentra.

^ão compreendida entre cerca de 0,5 fi e cerca de 1C fi em peso.

Estas soluções podem também conter agentes estabilizantes e/ou agentes tampão e podem ser fornecidas, com vantagem, em ampolas de diversas unidades de dosagem.

Um modo de realização preferido da presente invenção consiste na composição de um depósito farmacêutico nara administração por via subcutânea ou intramuscular que contenha, como ingrediente activo, um composto de formula geral T, ieíl nida antes. As doses aiária adequadas para administração nor via oral dos compostos preparados pelo processo de acorio com a presente invenção, encontram-se compreendidas preferivelmen te entre ICO e 500 mg, preferivelmente entre 200 e 300 mg. A administração mediante depós.i to pode efectuar-se em dosagens compreendidas entre 25 e 2000 mg, todas as semenas ou ate de

3 em 3 semanas.

Processos de prepararão

Pode obter-se os compostos da presente in^er^ão mediante um dos seguintes processos.

A. Gs compostos de fórmula geral

0

II

K-, OC-R

ti-, GCh 0 ohi1 s 2 5

na qual R representa um gruoo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 6 a 13 atemos de carbono, R-^ reoresen ta um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo alquilo com 1 a 3 étomos de cartono e R,. representa um átomo de cloro ou bremo ou um grupo alquilo com 1 a 3

átomos de carbono,

podem ser obtidos mediante reacção de um composto is fórmula geral

II

na qual ^e R têm o significado definido cintes e

-CO-Z representa um grupo reactivo suscentível de reagir com um grupo amino, com formação de um grupo amida,

com utn com nos to is fórmula

^H2^M-^CH2 V /

^X JV

III

ou com um seu derivado reactivo.

Efectua-se a reacção no seio de um dissolvente apropriado, eomo o eter dietílico, a acetona, a metiletilcetona, o clorofórmio ou o tolueno, a uma temperatura compreendida entre (j°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. Isola-se rapidamente o cloridrato de amina resultante, por ezemnlo mediante filtração. Sm alternativa, iissolve-se em água o sal obtido e converte-se na base livre, mediante técnicas eonvencio nais, tais como a adição a uma solução de hidróxido de sólio.

0 símbolo Z , nc grupo la aeilução de fórmula geral -C0-2, pode representar um átomo le halogéneo, tal como cloro on tromo, um grupo hiiroxi ou um resto orgânico.

0 resto orgânico compreende grupos que podem formar de rivados reactivos ácidos, como os ésteres ds áciio carboxílico, por exemplo os ésteres metilico,etílico,propilico,butirico,isobutirico e pentílico ou ésteres reactivos análogos, por exemplo éster cianomatílico ou metoximetílico, ester N-hidroxiimídico ou este, res aromáticos substituídos ou insubstituídos; hidrozidas de ácido; azidas de ácido; anidridos simétricos; anidridos mistos, por exemnlo formados por alquil-hslogenoform&tos inferior is; azolidas, por exemplo triazolida, tetrazolida ou imilazolila; ou isocianatos de ácido.

ue acordo com a presente invenção, oode utilizar-se os compostos seguintes como derivados reactivos da amina de fórmu la geral III: Produtos da reacção da amina com clorato de fósforo, oxicloreto de fósforo, dialquil-, diaril- ou o-íenileno-clorofosfitos ou alquil- ou arildiclorofosfitos, ou um isotio cianato da amina. Pode fazer-se reagir os der.i^pdos reactivos mencionados com um ácido em estalo nascente ou aoós isolinento prévio.

Pode também fazer-se reagir o acl io livre e a amina livr. na presença de um agente de condensarão, por exem?lo tetracloreto de silício, difosforopentóxido ou carbodiimiias como a diciclohexilcarbodiimida, o f ,Ι'¹'-cartonildiimidazole , o μ,Ι'·-tioniJdiimldazole

5. Pode obter-sa

e o diazodicarboxilato de dietilo,

os comoostos de fórmula geral,

COFHCIL·—

/

I

C-JL·

lí

₁₀

na qual Rp Rg e R têm o significado obtido antss, mediante N-alquila^ão de um composto de fórmula geral,

0

na qual Rp Rg e R têm o com um grupo de fórmula geral

significado definido antes,

Cgíl₅-X

na qual X representa um atomo de cloro ou ie bromo ou um grupo sulfato, fosfato, benzenossulfonato ou toluenossul fonato.

Pode realizar-se a reacção tratando os reagentes, a %-lõO°C, no seio de um dissolvente aoropriado, por exemnlo acetona, álcoois, dimetilformamida (DM7), dimetilsulfóxiio (DKSO) na presença de uma basn, por exemnlo hidróxido de sódio ou carbonato de potássio.

C. Pode obter-se os compostos de fórmula geral

0

na qual Rp R_o e R têm o significado definido antes, mediante reaccão de urn composto de fórmula gerai

lai Hal

na qual R^, P^ e R têm representa um átomo de

com um comoosto de fórmula

o significado iefinido antes e Hal cloro ou de bromo,

Realiza-se a reacçao com a amina em excesso, qu±r sem dissolvente ou com uni dissolvente apropriado, tal como um álcool inferior, hidrocarbonetos aciclicos halogenados, dimetilformamida ou dimstilsulfóxido, s. uma tercoeratura compreendida entre G e 1GO°C.

D. Pode obter-se os compostos de fórmula geral

ΰ

II

R, OCH, C.tí,.

i 3 - o

na qual R-^, R-. e R têm o significado definido antes, mediante redução de um composto de fórmula geral

COPHCH-CH-

na qual Γ^, R^ s fi têm o significado definido antes.

Os agentes de redução apropriados que actuam sobre o gru po amida menos impedido esterieaments são;

a) o hidreto de alumínio a lítio e seus complexos alcoxi 5

b) o borohidreto de sódio com a adição de sais metálicos de transição ou o tricloreto ie alumínio, o trifluoreto de boro, o oxicloreto de fósforo ou ácidos carboxílicos corno o acilo acético e o ácido trifluoroacático; a

c) o hidreto de boro.

Realiza-se a reacção no seio de um éter alquilico, como o eter dietílico, o dimetoxietano, o diglime, o tetrahidrofurano ou o dioxano, a uma temperatura compreendida entra 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

E. Pode obter-se os compostos de fórmula geral

0

na qual R tem o significado definido antes e R^, e/ou R,,' representam, cada um, um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo (C^-C^) e o outro representa, quando necessário, um átomo de hidrogénio,

mediante reacção de um agente de cloração ou bromação ou de um agente de alquilação, com um composto de lórmula geral,

na qual R tem o significado definido antes ã ’ e R₉' ¹ ' representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou RjJ ' ' eR^¹" têm o significado definido para o símbolo Rj. quando este tem o significado definido para o sínbolo R., tal como definidos antes.

Iode reaiizar-se a halogenação co® um comnlexo de halogéneo ou de halogéneo/dioxano ou com um halogeneto ds sulfuriio (de preferência cloreto de sulfuriio).

Pode efectuar-se a alquilação com ur· halogeneto la alquilo, utilizando um ácido de Lewis como catalisador.

Efectua-se a cloração mediante aquecimento do comoosto iniciai com cloro, com ou sera um catalisador de ácido de Lewis ou com ácido hipocloroso ou H-cloroamidas na presença de um catalisador ácido e no seio de um dissolvente apropriado, como por exemplo clorofórmio ou nitrobenzeno.

Realiza-se a broma-₃ão com br₉, com ou sem o cataxisador •ie ácido de Lewis ou bromarão em ácido acético na presença de uma base eomo, por exemolo, acetato de sódio ou utilizando um complexo de bromo/dioxano. Fode utiiizar-se outros agentes como o ácido hipobromoso e N-bromoamidas, em especial a b-bromo-succinamida, com um catalisador ácido.

Efectuam-se ^fjS âlquilaçõcs utilizando as técnicas de FrieudèlCrafts, bem conhecidas.

F. Pode ofcter-sa os compostos de fórmula geral

na qual R tem o significado definido antes 3 R^" e/ou R." representam um átomo de cloro ou de bromo,

cí '

podendo o outro, quando necessário, representar um átomo de hidrogénio,

mediante reacção, em uma primeira fase, corn nitrito de sódio e, em uma segunda fase com halogeneto cuoroso, de um composto ie iórmula geral

0₂ CC-R

0_Ί 0CH-. CMi1 3 2 5

na qual R tem o significado definido antes e D^ e Dg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um atomo de hidrogénio ou um grupo amino, renresentando pelo menos um deles um grupo amino.

Realiza-se a liazotação em água, a 0°C, com nitrito is sódio na presença de um ácido inorgânico. Prepara-se os compostos em que os símbolos R/¹ e R," representam, cada um, um átomo ie cloro ou ds bromo, utilizando uma reacção de Sandmeyer com brometo cuproso ou cloreto cuproso)

G. Pode obter-se os compostos de formula geral,

IL· OC-R

Ζ

R, CCK-, C_qE13 2 3

na qual R^, R_? e R têm 0 significado definido antes, mediante reacção de um composto de fórmula geral

0

II

R nn-R

na qual R^, e R têm 0 significado definido antes, com um composto de fórmula geral

CH..E

u

na qual B representa um átomo de halogêneo ou um grupo -0^1/2 ^{ou -(PC}Vl/3·

Efectua-se a reacção selectlvamente no seio de um dissolvente apropriado como a acetona, ou a dimetilformamida, a uma temperatura elevada, com uni equivalente de um agente de al quilação, na presença de uma base como um carbonato ou um hidróxido de um metal alcalino.

h. Pode obter-:.e os compostos de formula geral,

R₂ oc-r

// \C0NHCH₂—

Rn

OCHna qual R^, R₉ e R têm o significado definido antes, mediante reacção de um composto de fórmula geral

COMRCH

OCH.

M

I

C~H

na qual Rj_ e R₂ têm o significado definido entes, com um composto de fórmula geral

R-CO-Z¹

na qual R tem o significado definido antes a Z¹ representa um átomo de cloro ou de bromo.

Prepara-se os compostos mediante reacçao com um haloge neto de ácido aoropriedo, sem dissolvente ou no saio de um dis solvente adequado, como o ácido trifluoroacético, com uffl catalisador ácido ou utilizando uma amina terciária como dissolven te e/ou catalisador.

Compostos Intermédios

Os compostos de formula geral,

12

Ο

II

na qual R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 6 a lS átomos de carbono, R^ renresen ta um átomo de hidrogánio, cloro ou bromo ou um gruno al quilo com 1 a 3 átomos de carbono e Rg representa um áto mo de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

constituem compostos intermédios vantajosos na preparação de compostos le acordo com a presente invenção, pelo processo A.

Os ácidos benzóicos intermédios podem ser nrenarados fazendo reagir um composto de fórmula geral

OC-R

// \

— COOH

och₃

pela maneira seguinte:

a) quando o(s) símbolo(s) R^ e/ou Rg representa(m), ca

da um, um átomo de cloro ou de bromo: mediante eloração ou bromacão, par exemplo como se descreveu antes no processo E;

b) quando o(s) símbolo(s) R^ e/ou lb, rpresenta(rn), cada um, um grupo alquilo (ο,-C):mediante reacção com um halogeneto de alquilo, por exemplo como se descreveu antes no processo 12.

··»

Pode converter-se qualquer destes ácidos livres e® um composto de íórmula geral II, mediante esterificação cpm, por exemplo, um halogeneto de acilo, um anidrido ds acilo, um éster de ácido halogeno-fórmico ou um halogeneto de dialquiicarbsmiio.

Melhor modo de realização da presente invenção

Os exemplos seguintes ilustram os orincípios e a adopção da presente invenção, não sendo todavia limitativos.

Exemplo 1

S-(-)-2-decanoíloxi-3,5-dietil-N-/· (l-etíl-2-pirrolidinil)-metil 7-6-metoxibenzamida (FLE 427)

Dissolve-se, em 10 ml de ácido trifluoroacético, 1,35 g (G,0u5 mole) de cioridrato de (-)—,p-dietil-i'¹-/' (l-etil-2- 'irrolidinii;-metil _7-2-hidroxi-6-raetoxibenzamida. Adiciona-se cloreto de decanoílo, à temperatura de 21°C. Agita-se a mistura reaccional durante a noite e evapora-se depois o dissolvente, Junta-se ao resíduo uma solução saturada de bicarbonato de potássio e extrai-se o produto com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação, obtém-se 2,1 g (86 1) de decanoato,sob-a forma de um óleo. A cromatografia em camada fina, sobre gel de sílica, com uma mistura dissolvente de cloreto de metileno e da 3,5 M em etanol a 19:1, mostra uma nova mancha Rf 0,56 em comparação com Rf 0,63 para o composto inicial.

0 espectro de massa do éster apresenta 0 máximo molecular a m/e 433.

Os seguintes alcanoatos são preparados cor um processo similar, a partir das 2-hidroxi-benzamidas correspondentes, c&

12

racterizados mediante cromatografia em camada fina sobra gel de sílica com misturas dissolventes, pelo modo definido em cada um dos exemplos.

Exemplo 2

S-(-)-3-bromo-ci-decanoíloxi-W-zf (1-et i 1-2-pi rrolid.ir.il)-mg. til 7-6-metoxibenzamida (FLE 522)

Rf 0,23 em compararão com Rf 0,33 para o composto inicial em cloreto de metileno/etanol/amoníaco a 30:20:1. Espectro de massa m/e 510/512.

Exemplo 3

S-(-)-5-bromo-2-decanoíloxi-i,-etil-N-/' (1-eti 1-0-pirrolidinil)-metil 7-ó-metoxibenzamida.

Exemplo 5

3-(-)-g.,5~dicloro-(2-etil-bexanoíloxi)-^-/ (l-etil-2-nirrolidinil)-metil 7-6-metoxibenzamida (FLE 5^7)

Rf 0,6U- em cloreto de metiieno/etanol a 5:1. Rf o,23 em isopropanol/metanol a 1:5.

Exemplo 5

S-( - )-5-cloro-2-decanoíloxi-3^-etil-I'¹-/' (1-eti 1-2-pirroli. dinil)-metil ,7-6-metoxlbenzamida (FEB 5-92)

Rf 0,56 em cloreto de metiIeno/etanol a 5:1. Rf 0,30 em isopropanol/metanol a 1:5.

Exemplo 6

S-(-)-j,5“dicloro-2-nonanoíloxi-i'^!-/· (l-etil-2-pirrolidinil)-metil 7-6-metoxibenzamida (FLB 501).

Rf 0,^9 sm cloreto de metileno/etanol a 4:1.

Rf 0,13 em isopropanol/metanol a 1:4.

Exemplo 7

E-(-)-2-decanoíloxi-3p-dibromo-!'^,-Z‘ (l-etil-2-nirrolidinil)-metil y-6-mstoxibenzamida.

Exemplo 8

3-(-)-3,5-dicloro-2-CX-etilvaltíroíloxi-K-Z (l-etil-_-pirrolidinil)-metil J-&-metοχ]benzamida.

Exemplo 9

S-(-)-2-decanoíloxi-3,>-dicloro-R-/" (l-etil-2-pirrolidinil)-metil /-ó-metoxibenzamida (FLB 491).

Rf 0,!?C em cloreto de metileno/etanol a 1:4. Rf 0,14 em isopropanol/metanol a 4:1.

Exemplo 10

3-(-)-3,5-áicloro-2- ix', cc-diatilbutiroíloxi-i'¹-/' (1-etil-2-pirrolidinil)-metil 7-6-raetoxibenzamida.

Exemplo 11

Os exemplos seguintes ilustram a preparação das composições farmacêuticas da presente invenção. A expressão "subsOfeiMfil —

IRTU6A!

» .ϊ.

tância activa" designa um composto ou um seu sal preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.

Formulação A. Capsulas de gelatina mole

Mistura-se 500 g de substância activa com JOO g de óleo de milho e introduz-se depois em capsulas de gelatina mole, con tendo cada cápsula 100 mg da mistura (i.e. 50 mg de substância activa).

Formulação E, Capsulas de gelatina mole

Mistura-se 500 g de substância activa com 750 g de óleo de amendoim, após o que se introduz a mistura·em’cápsulas de gelatina mole, contendo cada cápsula 125 mg da mistura (i.e.

50 mg de substância activa).

Formulação C. Comprimidos

Mistura-se 5o kg de substância activa com 20 kg de áci do silicioso com a marca de comércio Aerosil. Mistura-se ainda 45 kg de amido de batata e 50 kg de lactose e humedece-se a mistura com pasta de amido, preparada a nartir le 5 kg le amido de batata e água destilada, após o que se granula a mistura através de um peneiro. Seca-se o granulado, peneira-se e mistu ra-se com 2 kg de estearato de magnésio. Por último, comprime-se a mistura para formar comprimidos pesando cada um 172 mg.

Formulação D. Comprimidos efervescentes

Mistura-se 100 g de substância activa, 1+0 g de ácido cítrico, am pó fino, iuC g de carbonato de hidrogénio e sólio, em pó fino, 3,5 g de estearato de magnésio e agentes aromatizantes (q. b.) e comprime-se a mistura para formar comprimidos,

contendo cads um ICO mg de substância activa.

Formulação E. Comprimidos da libertação retardada

Funde-se 200 g de substância activa com /0 g da ácido esteárico e 50g de cera camaúba^rrefece-se a mistura assim obti da e tritura-se até um tamanho de partícula de, no máximo, 1 flin de diâmetro. Fistura-se a mistura assim obtida com 5 g de estearato de magnésio e comprime-se para íormar comprimi ios, nesanio cada um 305 mg. Deste modo, cada comprimido contem 200 mg de substância activa.

Formulação F. Solução para injecção

Substância activa 3j000 mg

Pirossulfito de sódio 0,500 mg

Edetato dissódico 0,100 mg

Cloreto de sódio 8,500 mg

Água estéril para injecção para 1,00 ml Formulação G. Composição para depósito

Substância activa (base/sal) 200 mg óleo vegetabil. tenue (DAK 63) nara 1 ml.

Rei-

Claims

Reivindicações

1.Processo de preparação de compostos

de fórmula geral

na qual

R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 6 a 18 átomos de carbono;

representa um ãtomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; e

Rg representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;

ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou

isómero óptico, caracterizado pelo facto

a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual R, R^ e Rg têm o significado definido antes e -CO-Z representa um grupo reactivo capaz de reagir com um grupo amino para formar um grupo amida,

com um composto de fórmula

HgN-GKg^C2^H5

24

para se obter um composto de fórmula geral I,

ou

b) de se submeter, a N-alquilação, um composto de fórmula geral

na qual R, R₁ e R₂ tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

C_H_c - X ζ o

na qual x representa um atomo de cloro ou de bromo ou um grupo sulfato, fosfato, benzeno-sulfonato ou tolueno-sulfonato,

para se obter um composto de fórmula geral I,

ou

c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

0

II

R_x OCH₃

na qual R, R^ e têm ⁰ significado definido antes e Hal representa um ãtomo de cloro ou de bromo,

com um composto de fórmula

^C2^H5^NH2

para se obter um composto de fórmula geral I,

ou

d) de se reduzir um composto de fórmula geral

na qual R, R^ e R₂ têm o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I,

ou

e) de se fazer reagir, com um agente de cloração ou de bromação ou com um agente de alquilação, um composto de fórmula geral

c₂H₅

na qual R tem o significado definido antes e Rp,, e R₂„, r®pre^s®nt^arar cada um, um átomo de hidrogénio ou Rp_U ou R₂„, têm o significado dos símbolos R^ = R₂ definidos antes,

para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ e/ou R₂ representa(m) um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, respectivamente, e o outro, quando necessário, representa um átomo de hidrogénio,

ou

f) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

^C2^H5

na qual R tem o significado definido antes e

^D1 ^{e D}2' iG^uai^{s ou} diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo amino e pelo menos um de D^ e Dg representa um grupo amino,

em uma primeira fase com nitrito de sódio e em uma segunda fase com um halogeneto cuproso (Cl/Br) para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo e/ou o símbolo Rg representa (m) um átomo de cloro ou de bromo e o outro, quando necessário, um átomo de hidrogénio, ou

g) de se submeter, a O-alquilação, um composto de fórmula geral

0

«

OC-R

CONHCHg—

è₂ ^H5

OH

na qual R, R^ e Rg têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

CH₃ - B

na qual B representa um átomo de halogéneo ou um grupo -(SO^/g ou -(Ρθ₄)_1/3 >

para se obter um composto de fórmula geral I,

ou

h) de se esterificar um composto de fórmula geral

'V.·

^R1 ^0CH3 ^C2^H5

na qual R^ e Rg têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

R - CO - Z’

na qual R tem o significado definido antes e Z' representa um átomo de cloro ou de bromo,

para se obter um composto de fórmula geral I, após o que, eventualmente, se converte o composto obtido por qualquer dos processos a) a h) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico e/ou se converter em um seu estereoisómero substancialmente puro.
2.- Processo de preparação de compostos intermédios na preparação de derivados de benzamidometilpirrolidona, de fórmula geral

na qual R, R^ e R₂caracterizado pelo facto de geral

têm o significado definido antes, se fazer reagir um composto de fórmula

0

ll

OC-R

na qual R tem o significado definido antes, pela maneira seguinte:

a) quando o símbolo R^ e/ou o símbolo R₂ representa(m) um átomo de cloro ou de bromo: mediante cloração ou bromação, por exemplo, como se descreve no processo de acordo com

a alínea e) da reivindicação 1;

ou

b) quando o símbolo R^ e/ou o símbolo R^, representa(m) um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono: mediante reacçao com um halogeneto de alquilo, por exemplo, como se descreve no processo de acordo com a alínea e) da reivindicação 1.
3.Processo de preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da emese, de doenças psicossomáticas e de perturbações psiquiátricas no homem, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade efectiva compreendida entre 0,1 % e 99 % em peso de um composto preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou isómero óptico com um excipiente apropriado aceitável em farmácia.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se preparar a composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se preparar a composição farmacêutica sob a forma de "depôt"
6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se preparar a composição farmacêutica sob uma forma apropriada para administração por via subcutânea ou intramuscular.