CS239943B2 - Processing of benzoamide derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových, farmaceuticky účinných derivátů benzamidu. Popisují se zde tak* meziprodukty pro způsob jejich výroby, dále farmaceuticky účinné prostředky s obsahem derivátů benzamidu a způsob jejich použití jako léčiva.

Předmětem vynálezu je psychosomatických chorob a způsob výroby derivátů benzamidu, vhodných k léčbě zvracení, psychiatrických poruch.

Podle US patentu č. 3

342 826 vyrobený sulpirid vzorce

ří

CONHCHj — и

С_Л antipsychotický prostředek, který je dostupný v současné době na trhu. U člověka vytvásulpirid mírný extrapyramidální vedlejší účinek a u pokusných zvířat mírnou katalepsii.

V US patentu č. 4 232 037 jsou popsány antiasychotické sloučeniny vzorce

R³ or¹

conhch2—J

I ^C2^H5 ve kterém

R¹ je alk^ylov^á s^ku^pina s 1 až ³ a^tom^y uhlíku,

R s a RJjsou stejné nebo rozdílné a každý znamená vodík, chlor nebo brom.

Mezi těmito sloučeninami je popsána sloučenina vzorce

která má označení FLA 731. Sloučeniny podle US patentu č. 4 232 037 vykazují menší antipsychotický účinek než sloučeniny oodle tohoto vynálezu.

Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

OCH3 '2-Q

I ^C2^H5 ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou aliylovou skupinu s znamená vod^kk , chlor , brom nebo altylovou sbipinu znamená chlor’, brom nebo alkylovou skupinu s 1 až až 18 atony uhlíuu, s 1 až 3 aOoi^r uhlílus atomy uhlíku, (I).

R

R¹

R² a jejich fyziologicky snášenlivých solí nebo optických izomerů

Bylo zjištěno, že takové sloučeniny vykzují cenné terapeutické vlastnosti.

Vynález se tedy týká sloučenin a jejich fyziologicky snášenlivých soH, které jsou vhodné při léčbě zvracení, psycho somatických chorob, jako je gastrický a duodeenání vřed a psychiatrických poruch, nie. Tyto sloučeniny jako je deprese, úzkost a zvláště psychózy, například schlzofreprodlouženou dobu - -účinku. až 3 atomy Uhlíku v obecném vzorci I jsou přímé nebo rozvětvené motýl, etýl, n-propyl a izopropyl. Přímé nebo rozvětvené alkyAlkylové skupiny s 1 alkylové skupiny, jako je lové skupiny se 6 až 18 atomy uh-íku maj obecný vzorec ve kterém c je číslo 0 až 16 a

R ^a a Н- jsou stejné nebo rozdílné a každý značí vodík, nebo ethyl, přičemž celkový počet atomů uhlíku je nejméně 6 a nejvíce 13.

Příklady přímých nebo rozvětvených alkylových skupin ae 6 a 12 atomy uhlíku jsou •⁽Wj

-СНССНз)СН₂СН₂СН₂СНз

-^(^2^5)3

-^(ен ₂)_и ^ен3

-СН(С₂Н₅)СН₂СН₂СН₂СН3

Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou pouuít pro terapeutické účely ve formě racemických sidíií (+) a (-)ffonea, které se získají syntézou. Tyto simsi s.e mohou rovněž dělit na о^^ба^с! elantioaetrl, které mohou být podobným způsobem pou^ty k terapeutce^ým účelům (+)- a (-)- formy se mohou rovněž získat reakcí odpρoídatícího enantiometního 2-(tailomeehhl)-l-alllrl)tвkenlrlplrrslidinj s derivátem kyseliny benzoové.

Výchozí látky jsou známé a v případě, že jsou nové, mohou být připraveny o sobě znáými způsoby. *

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě volných bází nebo jejich scH s ^toxickými kyselinami. Typickými příklady těchto soU jou hydrobrosϊid,·ýdroshlooid, fosfát, siufát, sulfonát, citrát, laktát, mmasát a tartrát.

V klinické praxi se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat orálně, rektálně nebo Lijekcí ve formě farmaceutických prostředků, obsaauuících účinnou složku buď ve formě volné báze nebo jako farmaceuticky snášenlivou mtoxickou ediční sůl s kyselinou, jako je například UldrocChosid, hydrobromid, laktát, acetát, sulfát, sulfnát a podobně, společně s farmaceuticky přimeteným nosičem. Popisované nové sloučeniny podle vynálezu jsou míněny aí už genericky nebo sppnCfLckl, jako volné aminové báze a jako adiční soli s kyseliími tvořené těmito volnými bázemi, pokud nebude v kontextu, například ve tpenifickýcU příkladech, tento rozsah vymezen jinak. *

Nosič může být pevný, P01ltuUý nebo kapalné ředidlo nebo kapsle.

Ve farmaceutickém prostředí tvoří’ účinná složxa obvykl® 0,1 až 99 % hmotnostních·, přesnéji 0,5 ež 20 ;á hmotnootních pro prostředky, určené ort injekce a 2 až 50 % hrnmtnnotních prt prostředky vhodné k orál^nmu podávááií. .

K výrobě farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální aplikaci, může být vybrané sloučenina smíšena s pevným práškotvorným nosičem, například laktózou, sacharózou, so^bbt,ole^o, шагтШ^еш, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amyloppetin, deriváty celulózy nebo želatinou a látkou zlepšující kluznost, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý a podobně a potom . stlačena do formy tablet. Vyžžadjj-li se potažené tablety, jádra se připraví způsobem popsaným výše a ty se následně potáhnou povlakem koncentrovaného cukerného roztoku, které může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, maatek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně mohou být tablety opatřeny povlakem laku, rozpuštěného ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo smOsi organických rozpouštědel. bo těchto povlaků se může přidat barvivo k okamžitému rozeznání tablet obsahujíc-cU různé účinné sloučeniny nebo různé mmožtví účinné sloučeniny. '

Pro přípravu měklých želatnnových kapslí (perličkové kapsle), tvořených želatinou a například glycerolem nebo podobiých uzavřených kaossí, se může účinná látka smísit s roštlirnýo olejem. Tvrdé želatnnové kapsle mohou obsahovat účinné sloučeniny ’ společně s pevným, práškotvorzým nosičem, jako je lokt^z^ sacharóza, sorbbtol, oaanniol, škroby (například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amioopekin), deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky pro rektální pobití se mohou připravovat ve formě čípků, obsahujících účinnou sloučeninu ve smOsi s neutrálním tukovým základem nebo želatnnových rektálních kappsí, obsahuuících účinnou sloučeninu ve s rostinným nebo parafnoovým olejem.

Kapalné prostředky pro orální pouužtí·mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků, obsahuuících 0,2 až 20 % hrnoonnotních účinné sloučeniny popsané v oředchozím popisu, ořičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Výhodně mohou takové kapalné prostředky obsahovat barviva, chutové přísady, sa^arin a karboxyrnettylcelulózu jako zahušťovadlo. ¹

Roztoky pro parenterální pouužtí injťkcceoi mohou být připraveny ve vodném roztoku z faroaccuticky snášenlivé soli účinné sloučeniny rozpustné ve vodě výhodně v konceenraci od 0,5 do asi 10 % UшoOnoooSnícU. Ityto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizátory a/nebo pufry a mohou být obvykle obsaženy v amppuích v různých dávkových jednotkách.

Výhodnou formou podle tohoto vynálezu je farmaceuticky depotní prostředek pro subkutánní nebo int^i^í^o^í^)^i^]^l^]rní podíání, který obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I. Vhodná perorální denní dávku sloučenin podle vynálezu je 100 až 500 mg, výhodně 200 až 300 og. Depotní podání se může provádět v dávkách 25 až 2 000 mg každý první až třetí týden. . '

Sloučeniny se způsobem podle vynálezu vyrábějí ester^i-kací. Přioom se postupuje tak, že se sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém

R · a R maj výše uvedený význam, ‘v nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce III R - CO - Z* (III), ve'kterém má výše uvedený význam a znamená c&Lor nebo brom.

Sloučeniny se připravují reakcí s vhodným halogenidem kyseliny za nepřítomiooti rozpouStědla nebo ve vhodném rozpouštědle jako v kyseině trilUooroctové, v přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo zaipoužití terciárního aminu jako rozpouštědla a/nebo katalyzátoru.

Následující příklady Horují podstatu vynálezu, aniž by ji nějalým způsobem omezovaly. .

Příklad 1

S-^-Ž-Dekanoyloxy^jS-dietkyl-N- £( 1-ethyl-2-pyrrolidiryimethyl] -6-aeth$rxybenzaaid (FLS 427)

1,85 g (0,005 mol) (-)-3,5-dieehyl-N-[(1-ethyl-2-oyrrolidOIyL))aetl·yl]---Уydroxy-6-aethyo:!ςybenzamadhhУdronloгidu se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové. Při teplotě 21 °C se přidá chlorid kyseliny děkanové. Reakční směs se míchá přes noc, načež se odpaří rozpouštědlo. K odparku se přidá nasycený roztok hydroggnoHfčitanu sodného a produkt . se extrahuje etherem. Vysušením síranem hořečnatým a odpařením se dostane 2,1 g (86 %) dekanoát-esten v podobě oleje. C^romatoogrfie na tenké vrstvě siHaagelu se směsí rozpouštědel a 3,5 M amoniaku (19 : 1) v ethanolu vykazuje novou skvrnu při Rf 0,56, ve srovnání s R^ 0,63, odpoovídaící výchozímu aaterl.áll. ·Hmatnootní spektrum esteru vykazuje ao0elшlární pík při m^e 488.

midů. tédel

Podobným způsobem se připraví následující alkanoáty·z odpovíddjících 2-hydroxybenza· Chaarattrrstika při chromaatorraii na tenké vrstvě silikagelu (TLC) a směs rozpouš. jsou uvedeny u každného příkladu.

Pří klad 2

S-(-))3-Brom^- 2-d ekanoyloxy-N- [(1-eehyl-2-oyrrolidOIyLl)ae thyl]-6 -methyoxybenzarnid (FLB

422)

Rj 0,28 v porovnání s Rf 0,38 pro materiál v motth^^ bloudu, ethanolu a amoniaku (80:20:1). Hmonnstní spektrum m^e: 510/512.

Příklad 3

S-(-)5--Broa-2-detaoo^ylo:χf-3-ethyl-N- [(1-eehyl-2-pyrrolid0nyl)aeehyl] -6-aαthσχybeožaaid

Příklad 4

3(-)-3, S-Dichlor-^eetivlaexanoyloxy)-^-^ leethyl-2e -yrrrolidiyyl)ettyyl]-e-me thoxybenzamid (FLB 567)

Rf 0,64 v meeth/lenchloridu a ethanolu (4 : 1). R? 0,23 v izoorocylalkoholu a mmthanolu (1 : 4).

Příklad 5

3(-).5.Chlor~2-dekнnoyloxy-3-eltyl-N-£1 1 eethyl^epyrrolidiryl) methyl] e^emethoxylenzamid (FIB 492)

Rr lu (1 :

0,56 v meetцflenchloгidu a ethanolu (4 : I). R? 0,30 v izoorooylalkoholu a methanó4).

P řík lad 6

S.(.)-3 5-Diihlor-2-nonanoylox-y-N- [(1 eettll-2e-□yrroliiinyl)mδttyll ~6-methoxybenzamid (FIB 501)

0,49 v meenyyenchloridu a ethanolu (4 : 1). R? 0,13 v izoprooylalkoholu a methano4).

P řík

S-(-)-2-DekanoylO2qr-3,5-dibrom-N--(1-etlhl-~2-?yrrolidinyl) methyl] ^-methoxylenzamid

Příklade

S-1-)-3,5-Dichloг-2-0f-et)hllvaleroyloxy-N-[( 1-ettyle2-pyrrolidinyl) methyl] ^“methoxylenzamid

Příklad 9 &(-)-2-Dekanoolooχle_l55dichtQr-N-[(1-ettyl-2eэyrrolidiIyrl)mettyll ^-methoxybenzamid (FIB 491) .

R? 0,50 v meetyleachloridu a ethanolu (1 : 4). R? 0,14 v izopropylalkoholu a methanolu (4 : 1).

Příklad 10

Se(e^)^.^;j_>5-dihlore^2e^-^ír_>f.^d^;^(thyllb\tyroiyoo2y^e^Ne [(1 e_ethyle2epirrolidiiyl)methil] e6emetho~ xybenzamid

Příklad 11

Násseddjící příklady popisují přípravu farmaceutických prostředků /formulací) podle vynálezu. Výraz účinná látka oznamuje sloučeninu podle vynálezu nebo její sůl.

Formulace A. Měkké želatinové kapsle

500 g účinné sloučeniny se smísí s 500 g kukuřičného oleje, načež se směs naplní do měkkých želatnnových kappsí, z nichž každá obsahuje 100 g směsi (50 mg účinné látky).

Formulace B. Měkké želatinové kapsle

500 g účinné látky se želatinové kapsle, z nichž každá se 750 g arašídového oleje, načež se směsí . naplní měkké obsahuje 125 mg směsi (50 mg účinné látky).

Formuláce C. Tablety kg účinné látky se sm^í s 20 kg kyseliny křemičitě obchodního označení (ochranné známky) Aeeoosi. Následně se přidá 45 kg bramborového Škrobu a 50 kg laktózy a smms“ se zvlhčí škrobovou pastou, připravenou z 5'kg bramborového škrobu a destilované vody, načež granuluje sítem. Granule se vysuší a oroseeí, Finálně se směs komprimuje do tablet, každá o se směs načež se přimísí 2 kg stearátu hořečnatého. ? hmoonosti 171 mg.

Formulace D. Šumivé tablety

Smísí se 100 g účinné látky, 140 g jemně rozemleté kyseliny citrónové, 100 g jemně rozem.etého kyselého uJh.ičitenu sodného, 3,5 g stearátu hořečnatého a směs se komprimuje do tablet o hmoOnosSi účinné látky v každé tabletě 100 mg.

Formulace B..Tablety s postupným uvolňováním

200 g účinné látky se rozehřeje s 50 g kyseliny-stearové a 50 g karnaubového vosku. Takto získaná směs se ochladí a rozemele do průměru částic 1 mm Takto získaná směs se smísí s 5 g stearátu hořečnatého a komprimuje do tablet, z nichž každá váží 305 mg. Obsah účinné látky v každé tabletě činí 200 mg.

Formulace F. Injekční roztok

Účinné látky

Pyyostřičitao sodný

Bdetát dvojsodný

Chlorid sodný

Sterilisovaoá voda pro inj. do

3,000 mg

0,5000 mg

0,100 mg

8,500 mg

1,00 ml

Form^uce F. přípravek

Účinná látka (báze/sůl)

01. vegeeabil.

200 mg tenue (DAK 63) ad 1 ml

Farmmkooogické údaje

Celá řada prací se zmiňuje o tom, že aotisaychstické působení neuroleptických látek je nějakém zoůsobem ve vztahu ke snížení přenosu katecholaminu v mozku, které je způsobeno tšmi8 to látkami a ještě specifičtěji je’ spojeno s centrální blokádou receptorů dopaminu, a to v kůře a v oodkorových oblastech mozku. Většina látek s antipsychoticýfa účinkem ovlivňuje několik dopaminových systémů v mozku. -Je možno prokázat, že antipsychotický účinek může být spojen s blokádou receptorů dopaminu v podkorových a corových limbických strukturách, jak bylo popsáno v J. Pharmacol. 25, 346, 1973 a Lancet, 6. listopadu 1976, str. 1 027, kdežto dobře známé extrapyramidové vedlejší účinky, vyvolané neurtlepticlýfai látkami jsou způsobeny blokádou receptorů dopaminu v nigrtteostrictátníщ dopaminovém·systému, jak bylo popsáno v publikaci Intern. J. Neuuol. 6, 27 až 45, 1967).

Je zřejmé, že existuje několik způsobů, jak studovat blokádu receptorů dopaminu v mozku in vivo. Jedna z těchto metod je založena na schopnooti cntipsyihtticCýih látek blokovat chovánn, které je vyvolané apomorfinem u krys. Je totiž známo, že spomoofin do určité míry působí stejně jako dopamin. Několik prací ukazuje dobrý soulad mezi blokádou receptorů dopaminu in vivo při apomorfinovám testu a mezi léčebným účinkem různých antipsychotických látek. A^omorfin vyvolává u krys a jiných zvířat typický · syndrom, který spočívá v opakovaných stereotypních pohybech a Нурс^тСС^!^, která je pravděpodobně způsobena aktivací postsynaptiiCýih receptorů d^eminu v mozku, jak ;bylo popsáno v publikacích J. Pharm. Pharrmacol. 12, 627, 1967, J. Neurol. Transm. £0, 97 až 113, 1977.

Stereotypní pohyby, například žvýkání, kousání nebo lízání jsou patrně vyvolány aktivací těch receptorů dopaminu, které jsou spojeny s neostriatálním dopaminovým systémem, jak bylo popsáno v o^U>likaci. J. Psychist. Ree., £1, 1, 197-4, kdežto zvýšené mužství pohybů a hyperaktivita je patrně způsobena aktivací receptorů dooaoinu v mozoliobiiCýih strukturách, například v nucieus olfactorium, nucleus aiiumbens, to jest v mezolioickér droθminovém systému, jak bylo popsáno v puIíCccí J. Phaim. Pharmacol. 25. 1 003, 1973.

V řadě oraci bylo prokázáno, že neuroleotické látky různé struktury blokují stereotypní pohyby po spomo^inu u krys a tato blokáda je ve vztahu k blokádě přenosu dopominu, kterou je možno měěit birihemliCy nebo neurofyziologíclým způsobem. To znamená, že antiaorooofinový účinek je ve vztahu Ce změnám mmtabolismu dopadnu, které jsou vyvolány neшrrlepticými látkami, jak bylo popsáno v publikaci Eur. J. Ρ^Γίαθ^·, 11. 303, 1970.

Práce, týkající se vazby dopaminu na feieotrfech podle publikace Liře Science, 17. 993 až 1 002, 1976 a rovněž práce týkající se ^^psychotického účinku, jako Nture, . 263. 288 až 341, 1976, dospíváaí.C týmž výsledkům.

Při stanoveni účinků sloučenin vyrobených podle vynálezu se postupovalo takto:

Krysy Sprague-Deley, a to samci o hmortttSi 225 až 275 g, byly pozorovány v klecích o délce 400 mm, šířce 250 mm a výšce 300 mm a jejich chování bylo zaznamenáváno 5, 20, 40 a 60 minut po podání eormorfinu. Účinné látky se podaly 60 minut před podáním 1 mg/kg apomorfinhy3l‘ooii.oridu, který byl podán podkožně do CrCu zvířat. Tato dávka a forma podání vyvolává dobrou a malou variaci v odp(^\^v^c^ji. Mimoto aprmorfin při podkožním podání rovněž vyvolává rerrrduCovatelnru hcporaacivitu.

Těsně po podání byla zvířata uložena do klecí po jednom a stereotypní pohyby se hodnotí dvěma způsoby. Prvním způsobem je mάOlfiCrvaný zoůsob podle Cc^ella a N^rlora (1973). Intenzita stereotypních pohybů se hodnot podle stupnice se Stupni 0 až 3 tímto způsobem:

žádná změna v chování ve srovnání s kontrolními ooCusy při používání chloridu sodného čas od času se dostaví stereotypní pohyby, zejména 'kýchání kýcháni je kontinuální

Cýchání je kontinuální, mimoto se dostavuje žvýkání, kousání a lízání.

Podle druhého systému počet zvířat s h/ppeaktivitou vyvolanou apomoffinem je rozhoduuícím hodnocením. Každá skupina obsahuje 6 až 8 zvířat. Kontolní pokusy jsou prováděny s chloridem sodným. EDjq je v prvním systému hodnocení dávka, která sníží stereotypní pohyby na 50 % po dobu 60 minut. Při druhém způsobu hodnocení je dávka, která snižuje na 50 % počet zvířat s ^^pre^ivitou po dobu 60 minut. Hodnoty se vyppoítavají z křivek dávek a odpovědí metodou nejmenších čtverců ze čtyř až šesti užitých dávek při použití šesti až osmi zvířat na jednu dávku.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle . vynálezu_zbyly srovnávány s dříve známými látkami, jako jsou sulpirid (Iife Science, £7» 1 551 až 1 556, 1975) a N-ethУl-²-(3-bгom-2,6-dimethtχybpnzamidutethyl)pyrrotidin (racemický i levotočivý), označený FLA 731 a FLA 731 (-). Přitom bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu se v živém organismu po podání hydrolyzují tím způsobem, že se esterové skupiny všech karboxylových kysplin v poloze 2 fenylu odštěpní za vzniku 2-hydrt:χfslouδρniiy. Tak například když se psovi intramuskulárnn podá dekanoát sloučeniny FLA 870, struktury uvedené v tabulce I dále, analýzou plazmy se zjistí, že se FLA 870-dekanoát takřka kvalitativně obsahuje FLA 870 po delší dobu; ve přítomnat ELA 870 v plazmě.

srovnání přeměnil na sloučeninu FIA 870. Přitom plazma s orálním podáním samotné FLA 870 se prodlouží

Protože obdobné výsledky byly v následující tabulce I se uváddjí jejich hydrolýze.

i u všech zjištěny hodnoty dosahované dalších sloučenin podle vynálezu, se sloučeninami podle vynálezu po

Výsledky uvedené v tabulce I ukázní, že sloučeniny podle vynálezu jsou velmi účinnými inhibitory receotorů dopaminu v mozku. Vzhledem k jejich schopno^! antagonizovat jak stereotypní pohyby, tak hyρperativitž po apornoofinu je možno soudit, že tyto látky pravděpodobně blotaijí receptory dopaminu jak ve strijtálií, tak v limbické ^1θ«^ϊ, jak bylo popsáno v úvodu k farmakologic^ým zkouškám. Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu, jsou zřejm? úČ:in^?^^|ší než dříve známé sloučeniny FLA 731 a FLA 731 (-) při inhibici αpomotfinových účinků. Mimoto jsou daleko účinnější než antipsychotická látka sulpirid. Protože existuje vysoká statistce^ významná korelace mezi blokádou účinku apomeofinu a klincklým aitiρsychttCtým účinkem, jak bylo popsáno v Nátuře, 263. 338 až 341, 1976, je velmi pravděpodobné, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu budou mít vysoký aitiρsychttictý účinek i u lidí.

Schopnost blokovat stereotypy s hyppeaktivittu, indukovanou, apomorfinem

Sloučenina

Struktura

Blokáda účinku apomitfinu

ED₅o,Zamot/kg i. p.

stereotypy ^opera^v^ a

Sulpirid

203

FLA 731	,OCH3 /~\—conhch2 —	23
FLA 731 (-)	/\ 1 Br OCH3 C2H5	5,6

FLA 797

1,1

0,83

FLA 797 (-)

Br OH

0,22

0,38

0,035

Pokr. tab. I

Sloučenina

FLA 814

FLA 814 (-)

FLA 659

FLA 659 (-)

FLA 901

FLA 908

FLA 870

FLA 870 (-)

FLA 903

FLA 889

FLA 889 (-)

Cl

Struktura

OH

conhch₂ -O <3 ^C2^H5

Blokáda účinku apomoofinu /jumoo/kg i.p. stereotypy hy^eaktivita

1,1

2,3

3,4

0,14

OH

Cl

-φ

I

CH₂CH₂CH₃

0,53

0,75

0,40

1,1

0,11

0,28

0,27

Sloučniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly rovněž srovnávány se suloirddeo oři stejných testech po perorálnío. poddáií. Výsledky ·jsou uvedeny v následující tabulce II.

.. ; · · · ' · · ^Λ » .

·' · c · · . ® · · . - » - a. ·· 4

V

1

Tabulka II

Schopnost blokovat účinky apomorfinu po perorálním podání u<krysy

Sloučenina

ED^q, umoo/kg p. o.

StrrrztyzLr Hypeerativita

797	(-)	22	3
814	(-)	•	25	4,4
901	(-)		34	3,0
659	(-)		12	3,2
Suupirid		>586	>586

Je zřejmé» že su^^plrid při perorálním podání ztrácí veškerou účinnost na rozdíl od sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, soce účinné.

které jsou i po perorálním podání u krysy vy-

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VY

   NÁLEZ

   Způsob výroby derivátů benzamidu obecného vzorce I

   O R2 OC-R (I), ve kterém

   R

   R1

   R² značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s znamená vodík, chlor, brom nebo alkylovou skupinu znamená chlor, brom nebo alkylovou skupinu s 1 až až 18 atomy áhlíku,

   I až 3 atomy uhlíku a atomy uhlíku, a jejich fyziologicky snáěenlivých solí nebo optických izomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve

   R¹ kterém a R² maaí (II), výše uvedený význam, г8^гПЧ1ш;|г sloučeninou obecného vzorce III

   R - CO - Z' (III), ve kterém má výše uvedený význam a znamená chlor nebo brom, vzniku sloučeniny obecného vzorce I, a potom se získaná sloučenina popřípadě převede na za fyziologicky snášenlivou sůl a/nebo na svůj čistý stereoizomer