KR20210124976A - 볼리난세린의 중수소화 형태 및 유도체 - Google Patents

볼리난세린의 중수소화 형태 및 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20210124976A
KR20210124976A KR1020217022981A KR20217022981A KR20210124976A KR 20210124976 A KR20210124976 A KR 20210124976A KR 1020217022981 A KR1020217022981 A KR 1020217022981A KR 20217022981 A KR20217022981 A KR 20217022981A KR 20210124976 A KR20210124976 A KR 20210124976A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
deuterium
compound
same
hydrogen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020217022981A
Other languages
English (en)
Inventor
스콧 웨인트라웁
스콧 엘. 하베슨
Original Assignee
콘서트 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. filed Critical 콘서트 파마슈티컬즈, 인크.
Publication of KR20210124976A publication Critical patent/KR20210124976A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70571—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

구조식 (I)에 따른 중수소화 형태의 볼리난세린, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 이들 화합물 또는 약학적 조성물을 사용한 치료 또는 예방 방법이 기재된다:
Figure pct00052

상기 화합물은 정신병, 정신분열증, 분열 정동 장애, 파킨슨병, 루이소체 치매, 수면 장애 (불면증 포함), 불안, 기분 장애 (우울증 포함), 혈전색전성 장애, 자폐증 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 데 유용하다.

Description

볼리난세린의 중수소화 형태 및 유도체
관련 출원
본 출원은 2018년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/784,056의 혜택을 주장한다. 이 출원의 전체 교시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
현재의 많은 의약품은 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설 (absorption, distribution, metabolism and/or excretion: ADME) 특성이 좋지 않아 광범위하게 사용되지 못하거나 특정 적응증에서의 사용이 제한된다. 좋지 않은 ADME 성질은 또한 임상 시험에서 약물 후보가 실패하는 주요 원인이다. 특정 ADME 특성을 개선하기 위해 일부 경우에 제형 기술 및 전구약물 전략을 사용할 수 있지만, 이러한 접근법은 많은 약물 및 약물 후보에 존재하는 근본적인 ADME 문제를 해결하는데 실패하는 경우가 빈번하다. 그러한 문제 중 하나는 많은 약물을 신체로부터 너무 빠르게 제거되도록 하는 신속한 대사인데, 그렇지 않다면 질환을 치료하는데 매우 효과적일 수 있다. 빠른 약물 제거에 대한 가능한 해결책은 충분히 높은 약물 혈장 수준을 얻기 위해서 빈번하게 또는 고용량으로 투여하는 것이다. 그러나, 이러한 해결책은 투약 요법에 대한 불량한 환자 순응성, 고용량에 따라 더욱 극심해지는 부작용, 및 치료 비용의 증가와 같은 많은 잠재적인 치료 문제를 초래한다. 신속하게 대사된 약물은 또한 환자를 바람직하지 않은 독성 또는 반응성 대사물에 노출시킬 수 있다.
많은 의약품에 영향을 미치는 또 다른 ADME 제한은 독성 또는 생물학적 반응성 대사물의 형성이다. 그 결과, 약물이 투약되는 일부 환자는 독성 효과를 경험할 수 있거나, 이러한 약물의 안전한 투여는 환자가 차선의 활성제를 투여받을 수 있도록 제한될 수 있다. 특정 경우에, 투여 간격 또는 제형 접근법을 수정하면 임상적 부작용을 줄이는데 도움이 될 수 있지만, 보통 이러한 바람직하지 않은 대사물의 형성은 화합물 대사에 내재한다.
일부 특정의 경우에는, 대사 억제제가 아주 빠르게 제거되는 약물과 함께 공동-투여될 수 있다. 그러한 경우는 HIV 감염증을 치료하기 위해서 사용되는 프로테아제 억제제 부류의 약물이다. FDA는 이러한 약물을 이들 대사에 전형적으로 관여하는 효소인 시토크롬 P450 효소 3A4 (CYP3A4)의 억제제인 리토나비르와 공동-투약할 것을 권장하고 있다 (참조: Kempf, D.J., et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60). 그러나, 리토나비르는 부작용을 유발하고 상이한 약물을 병용하여 이미 복용하고 있는 HIV 환자에 부담을 주는 알약을 추가한다. 유사하게, 감정실금 (pseudobulbar affect)의 치료시에 덱스트로메토르판의 신속한 CYP2D6 대사를 감소시킬 목적으로 CYP2D6 억제제 퀴니딘이 덱스트로메토르판에 추가된다. 그러나, 퀴니딘은 잠재적인 병용 요법에서의 사용을 크게 제한하는 원치 않는 부작용을 가지고 있다 (참조: Wang, L., et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56 (6 Pt 1): 659-67; 및 FDA label for quinidine at www.accessdata.fda.gov).
일반적으로, 약물을 시토크롬 P450 억제제와 병용하는 것은 약물 제거를 감소시키기에 만족스런 전략이 아니다. CYP 효소 활성의 억제는 그러한 동일한 효소에 의해서 대사되는 다른 약물의 대사 및 제거에 영향을 미칠 수 있다. CYP 억제는 다른 약물이 독성 수준으로 체내에 축적되게 할 수 있다.
약물의 대사 성질을 개선하기에 잠재적으로 주목을 끄는 전략은 중수소 개질이다. 이러한 방법에서, 하나 이상의 수소 원자를 중수소로 대체시킴으로써 약물의 CYP 매개 대사를 늦추거나 바람직하지 않은 대사물의 형성을 감소시키려는 시도가 있었다. 중수소는 수소의 안전하고 안정한 비방사성 동위원소이다. 수소에 비해, 중수소는 탄소와 더 강한 결합을 형성한다. 일부 경우에, 중수소에 의해 부여된 증가된 결합 강도는 약물의 ADME 특성에 긍정적으로 영향을 미쳐, 약물 효능, 안전성 및/또는 관용성에 대한 개선의 잠재성에 대한 여지가 있다. 동시에 중수소의 크기와 모양은 수소의 것과 본질적으로 동일하기 때문에, 수소를 중수소로 대체해도 수소만 포함된 원래의 화학 물질에 비해 약물의 생화학적 효능과 선택성에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
과거 35 년 동안, 대사율에 대한 중수소 치환의 효과는 승인된 약물의 아주 소수에 대해서만 보고되었다 (참조: 예를 들어 Blake, MI, et al., J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ, et al., Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB, et al., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")). 결과는 가변적이고 예측할 수 없었다. 일부 화합물의 경우, 중수소화로 인해 생체 내 대사 제거율이 감소하였다. 다른 경우에서는 대사에 변화가 없었다. 또 다른 경우에는 증가된 대사 제거율을 보여주었다. 중수소 효과의 가변성으로 인해 전문가들은 중수소 변형을 유해 대사를 억제하기 위한 실행 가능한 약물 설계 전략으로 의문을 제기하거나 무시하게 되었다 (참조: Foster at p. 35 및 Fisher at p. 101).
발명의 요약
본 발명은 볼리난세린의 중수소화 형태 및 유도체 (전구약물 포함) 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 일 측면에서, 본 발명은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고; X는 -OH 또는 -F이고; Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되;
단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하되; 단, Y1a, Y1b, Y2a, 및 Y2b가 각각 중수소이면, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하고; 단, Y3a, Y3b, Y4a, 및 Y4b가 각각 중수소이면, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 주요 효과가 세로토닌 2A (5-HT2A) 수용체 역작용 또는 길항 작용에 의해 매개되는 볼리난세린 또는 기타 약물을 투여함으로써 유익하게 치료되는 질환 및 상태를 치료하는 방법에서 이러한 화합물, 염 및 조성물의 용도를 제공한다. 일부 예시적인 구체예는 본 발명의 약학적으로 허용되는 화합물, 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 정신병, 정신분열증 (만성 정신분열증 포함), 정신 분열 정동 장애, 파킨슨병 (파킨슨병 정신병 포함), 루이소체 치매, 수면 장애 (불면증 포함), 불안, 기분 장애 (우울증 포함), 혈전색전성 장애, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
(R)-(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올로도 알려진 볼리난세린은 고 선택성 5-HT2A 수용체 길항제이다. 이것은 5-HT2A 수용체의 기능을 조사하기 위해 과학 연구에서 널리 사용되고 있다.
볼리난세린은 잠재적인 항정신병제, 항우울제 및 불면증 치료제로서 임상 시험에서 조사되고 있으며, 사람의 정신분열증의 일부 행동 증상과 유사한 것으로 알려진 효과로서 NMDA 글루타메이트 채널 수용체 차단을 포함한 동물 모델에서 활성적이다 (De Paulis T, Curr Opin Investig Drugs. 2001 Jan;2(1):123-32).
볼리난세린의 유익한 활성에도 불구하고 앞서 언급한 질환 및 상태를 치료하기 위한 새로운 화합물이 계속해서 요구되고 있다.
정의
용어 "치료"는 질환 (예를 들어, 본원에서 설명된 질환)의 발생 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 저지 또는 안정화하거나, 질환의 중증도를 완화시키거나, 질환과 연관된 증상을 개선시키는 것을 의미한다.
용어 "질환"은 세포, 조직, 또는 기관의 정상 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 상태 또는 장애를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 인간 및 비인간 포유동물을 포함한다. 비인간 포유동물의 비제한적인 예는 마우스, 래트, 기니피그, 토끼, 개, 고양이, 원숭이, 유인원, 돼지, 소, 양, 말 등을 포함한다.
용어 "알킬"은 1가 포화 탄화수소기를 의미한다. Ca-Cb 알킬은 a 내지 b 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 일부 구체예에서, 알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬은 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 알킬기의 비제한적인 예는 메틸; 에틸; n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 프로필; n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 t-부틸을 포함하는 부틸; 예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸을 포함하는 펜틸; 및 예를 들어, n-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함하는 헥실을 포함한다. 1급 알킬기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다. 2급 알킬기의 비제한적인 예는 이소프로필, sec-부틸, 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 3급 알킬기의 비제한적인 예는 t-부틸을 포함한다.
용어 "알케닐"은 불포화가 이중 결합으로 표시되는 1가 불포화 탄화수소기를 의미한다. C2-C6 알케닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐이다. 알케닐은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐 기의 예는 CH2=CH- (비닐), CH2=C(CH3)-, CH2=CH-CH2- (알릴), CH3-CH=CH-CH2- (크로틸), CH3-CH=C(CH3)- 및 CH3-CH=CH-CH(CH3)-CH2-를 포함한다. 이중 결합 입체이성질체가 가능한 경우, 알케닐의 입체 화학은 (E), (Z) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
용어 "알키닐"은 불포화가 삼중 결합으로 표시되는 1가 불포화 탄화수소기를 의미한다. C2-C6 알키닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐이다. 알키닐은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐 기의 예는 HC≡C-, CH3-C≡C-, CH3-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-CH2- 및 CH3-C≡C-CH(CH3)-CH2-를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 페길화될 수 있다. "페길화된" 화합물은 공유 결합된 적어도 하나의 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬을 갖는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 하기에 기재된 구조식 (II)의 R3은 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 기일 수 있다. 전형적으로, 폴리(에틸렌 글리콜)은 복수의 (예를 들어, n) 반복 단위 (예를 들어, n이 5 내지 350인 -O(CH2CH2O) n H)를 가질 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 생성된 페길화 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 구조식 (II)의 것)이 전구약물로서 적합하다면, 임의 특정 수의 반복 단위 n 또는 임의의 특정 분자량으로 제한되지 않는다. 예를 들어, PEG 기는 최대 25 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, PEG 기는 예를 들어 분자량이 300 Da 내지 12 kDa, 1 kDa 내지 12 kDa, 3 kDa 내지 12 kDa, 또는 3 kDa 내지 8 kDa인 저분자량 (즉, ≤12 kDa) PEG일 수 있다. 또 다른 예에서, PEG 기는 예를 들어 분자량이 12 kDa 내지 25 kDa 또는 18 kDa 내지 22 kDa인 고분자량 (즉, ≥12 kDa) PEG일 수 있다.
"아미노산 에스테르"는 카복실산기가 에스테르로 전환되는 아미노산의 유도체를 의미한다. 예를 들어, 아미노산 에스테르는 발린 에스테르, 류신 에스테르, 이소류신 에스테르, 알파-t-부틸 글리신 에스테르, 디메틸 글리신 에스테르 등을 포함한다.
적합한 아미노산은 히스티딘 (His), 이소류신 (Ile), 류신 (Leu), 라이신 (Lys), 메티오닌 (Met), 페닐알라닌 (Phe), 트레오닌 (Thr), 트립토판 (Trp), 발린 (Val), 아르기닌 (Arg), 시스테인 (Cys), 글루타민 (Gln), 글리신 (Gly), 프롤린 (Pro), 세린 (Ser), 티로신 (Tyr), 알라닌 (Ala), 아스파라긴 (Asn), 아스파르트산 (Asp), 글루탐산 (Glu) 및 셀레노시스테인 (Sec)을 포함하지만 이에만 제한되지는 않는다.
합성에 사용되는 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 자연 동위원소 존재비(natural isotopic abundance)의 변화가 일부 발생함을 알 수 있을 것이다. 따라서, 볼리난세린 제제는 고유적으로 소량의 중수소화된 동위원소를 함유할 것이다. 이러한 변화에도 불구하고 자연적으로 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환 정도에 비해 작고 중요하지 않다. 예를 들어, Wada, E., et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ, et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725 참조.
본 발명의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 위치는 이의 자연 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다. 그러나, 언급된 특정 구체예에서, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 위치는 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 수소를 갖는다. 언급된 일부 구체예에서, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 위치는 ≤20% 중수소, ≤10% 중수소, ≤5% 중수소, ≤4% 중수소, ≤3% 중수소, ≤2% 중수소 또는 ≤1% 중수소를 갖는다. 또한 달리 명시되지 않는 한, 위치가 "D" 또는 "중수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 그 위치는 0.015%인 중수소의 자연 존재비보다 적어도 3340 배 더 많은 존재비로 중수소를 갖는 것으로 이해된다 (즉, 적어도 50.1%의 중수소 혼입).
본원에서 사용된 용어 "동위원소 풍부 인자"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 풍부 인자를 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 52.5%의 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 60%의 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 67.5%의 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 75%의 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 82.5%의 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 90%의 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 95%의 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 97.5%의 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 99%의 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 원자는 적어도 99.5%의 중수소 혼입을 갖는다.
용어 "이소토폴로그 (isotopologue)"는 화학적 구조가 본 발명의 특정 화합물과 이의 동위원소 조성에서만 다른 종을 의미한다.
본 발명의 화합물을 지칭할 때 용어 "화합물"은 분자의 구성 원자간에 동위원소 변화가 있을 수 있다는 점을 제외하고는 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 의미한다. 따라서, 특정 화학 구조로 표시되는 화합물은 화학 구조에 중수소로 지정된 각 위치에 중수소를 갖는 분자를 포함할 것이며, 또한 그 구조에서 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에 수소 원자를 갖는 동위원소를 포함할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 화합물에서 이러한 이소토폴로그의 상대적인 양은 화합물을 제조하기 위해 사용되는 중수소화 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하기 위해 사용되는 다양한 합성 단계에서 중수소의 혼입 효율을 포함하는 많은 인자에 따라 달라질 것이다. 특정 구체예에서, 이러한 이소토폴로그의 전체적인 상대적 양은 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 구체예에서, 이러한 이소토폴로그의 전체적인 상대적 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만일 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염 (예를 들어, 약학적으로 허용되는 염)을 제공한다. 달리 지정되지 않고 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물의 염 (예를 들어, 약학적으로 허용되는 염)이 본원에 기술된 임의의 구체예, 또는 그 측면에서 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 구조식 (I), (II)의 화합물)을 대신할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 산과 화합물의 염기성 기, 예컨대, 아미노 작용기, 또는 염기와 화합물의 산성 기, 예컨대, 카복실 작용기 사이에 형성된다. 일 구체예에 따르면, 화합물은 약학적으로 허용되는 산부가염이다. 일 구체예에서, 산 부가염은 중수소화된 산 부가염일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 및 알러지 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 성분을 나타낸다. "약학적으로 허용되는 염"은, 수용자에게 투여시에, 본 발명의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비-독성 염을 의미한다. "약학적으로 허용되는 대이온"은, 수용자에게 투여시, 염으로부터 방출되는 경우 비독성인 염의 이온성 부분이다.
약학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 산은 무기산, 예컨대, 이황화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라, 유기산, 예컨대, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 및 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서 이러한 약학적으로 허용되는 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등의 염을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 산부가염은 무기산, 예컨대, 염산 및 브롬화수소산과 형성된 것, 및 특히, 유기산, 예컨대, 말레산과 형성된 것들을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 상기 나열된 무기산을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 수소는 중수소로 대체된다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 예를 들어, 중수소 치환 또는 다른 결과로서 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 그로서, 본 발명의 화합물은 개별적인 거울상이성질체 또는 두 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물 또는 스칼레믹 (scalemic) 혼합물로서, 또는 다른 가능한 입체이성질체가 실질적으로 없는 개별적인 각각의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 25% 미만의 다른 입체이성질체, 바람직하게는 10% 미만의 다른 입체이성질체, 보다 바람직하게는 5% 미만의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 2% 미만의 다른 입체이성질체가 존재함을 의미한다. 주어진 화합물에 대한 개별적인 거울상이성질체를 얻거나 합성하는 방법은 당 업계에 공지되어 있으며, 최종 화합물 또는 출발 물질 또는 중간체에 실행 가능하게 적용될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 개시된 화합물은 화학양론을 명시하지 않으면서 명칭을 기재하거나 구조로 도시되며 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 경우에, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "안정한 화합물"은 이들의 제조를 허용하기에 충분한 안전성을 지니며 본원에서 상세된 목적 (예를 들어, 치료 생성물, 치료 화합물의 생산에 사용하기 위한 중간체, 치료제에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하는 단리 가능하거나 저장 가능한 중간체 화합물로의 제형화)에 유용하기에 충분한 시간 동안 화합물의 일체성을 유지하는 화합물을 나타낸다.
"D" 및 "d"는 둘 다 중수소를 나타낸다. "입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 둘 다를 나타낸다. "tert" 및 "t-"는 각각 3급을 나타낸다. "Sec" 또는 "s-"는 각각 2급을 나타낸다. "n-"은 노말을 나타낸다. "i-"는 이소를 나타낸다. "US"는 미합중국을 나타낸다.
"중수소로 치환된"은 하나 이상의 수소 원자를 상응하는 수의 중수소 원자로 대체함을 나타낸다.
본 명세서 전체에 걸쳐서, 변수는 일반적으로 (예를 들어, "각각의 R"로) 나타낼 수 있거나, 특정적으로 (예를 들어, R1, R2, R3, 등으로) 나타낼 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 변수가 일반적으로 지칭되는 경우, 이는 그 특정한 변수의 모든 특정 구체예를 포함하는 것을 의미한다.
치료 화합물
특정 구체예에서, 본 발명은 구조식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고;
X는 -OH 또는 -F이고;
Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11는 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되;
단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하고;
단, Y1a, Y1b, Y2a, 및 Y2b가 각각 중수소이면, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하고;
단, Y3a, Y3b, Y4a, 및 Y4b가 각각 중수소이면, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고; X는 -OH 또는 -F이고; Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되; 단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하는 구조식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 구조식 (II)의 화합물 (즉, 구조식 (I)의 화합물의 전구약물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고;
R3은 -C(O)-C1-21 알킬 (예를 들어, C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C5-19 알킬, -C(O)-C9-17 알킬, 또는 -C(O)-C15 알킬 (즉, 팔미토일)), -C(O)-C2-8 알케닐, C(O)-C2-8 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 아미노산이고, 여기서 아미노산은 R3 기가 이의 카복실산기를 통해 결합된 산소에 부착되어 아미노산 에스테르를 형성하고;
Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되;
단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
이러한 구조식 (II)의 화합물의 구체예의 일 측면에서, 단, Y1a, Y1b, Y2a, 및 Y2b가 각각 중수소이면, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하되; 단, Y3a, Y3b, Y4a, 및 Y4가 각각 중수소이면, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하는 것이 추가로 제공된다.
구조식 (I)의 화합물 또는 구조식 (II)의 화합물의 특정 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택된다. 이러한 구체예의 일 측면에서, X는, 존재하는 경우, -OH이다. 이러한 구체예의 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이다. 이러한 구체예의 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y1a 및 Y1b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y2a 및 Y2b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y4a 및 Y4b는 동일하다.
이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y1a 및 Y1b은 동일하고; Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하고; Y4a및 Y4b는 동일하고; Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이다
이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a, Y1b, Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a, Y2b, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y2a 및 Y2b는 중수소이다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
구조식 (I)의 화합물 또는 구조식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y1a 및 Y1b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y2a 및 Y2b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a, Y1b, Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a, Y2b, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y2a 및 Y2b는 중수소이다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
구조식 (I)의 화합물 또는 구조식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, Y1a 및 Y1b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, Y2a 및 Y2b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a, Y1b, Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a, Y2b, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y2a 및 Y2b는 중수소이다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
구조식 (I)의 화합물 또는 구조식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, Y2a 및 Y2b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a, Y1b, Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a, Y2b, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y2a 및 Y2b는 중수소이다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
구조식 (I)의 화합물 또는 구조식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a, Y1b, Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a, Y2b, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, Y2a 및 Y2b는 중수소이다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
구조식 (I)의 화합물 또는 구조식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a, Y1b, Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, Y2a 및 Y2b는 중수소이다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
구조식 (I)의 화합물 또는 구조식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a, Y2b, Y3a 및 Y3b는 동일하다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, Y2a 및 Y2b는 중수소이다. 이러한 구체예의 다른 추가 측면 또는 이러한 구체예의 전술한 임의 측면에서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
구조식 (I)의 화합물 또는 구조식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, Y2a 및 Y2b는 중수소이다. 이러한 구체예의 또 다른 추가 측면에서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
구조식 (I)의 화합물 또는 구조식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
일부 구체예에서, 구조식 (I) 또는 구조식 (II)의 화합물은 표 1 (하기)에 나타낸 화합물 중 어느 하나로부터 선택되고, 여기서 X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b은 동일하고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이다:
구조식 (I)의 예시적인 구체예
화합물# R1 R2 Y1a/Y1b Y2a/Y2b Y3a/Y3b Y6
100 CH3 CH3 H H H D
101 CH3 CH3 H H D H
102 CH3 CH3 H H D D
103 CH3 CH3 H D H H
104 CH3 CH3 H D H D
105 CH3 CH3 H D D H
106 CH3 CH3 H D D D
107 CH3 CH3 D H H H
108 CH3 CH3 D H H D
109 CH3 CH3 D H D H
110 CH3 CH3 D H D D
111 CH3 CH3 D D H H
112 CH3 CH3 D D H D
113 CH3 CH3 D D D H
114 CH3 CH3 D D D D
115 CH3 CD3 H H H H
116 CH3 CD3 H H H D
117 CH3 CD3 H H D H
118 CH3 CD3 H H D D
119 CH3 CD3 H D H H
120 CH3 CD3 H D H D
121 CH3 CD3 H D D H
122 CH3 CD3 H D D D
123 CH3 CD3 D H H H
124 CH3 CD3 D H H D
125 CH3 CD3 D H D H
126 CH3 CD3 D H D D
127 CH3 CD3 D D H H
128 CH3 CD3 D D H D
129 CH3 CD3 D D D H
130 CH3 CD3 D D D D
131 CD3 CH3 H H H H
132 CD3 CH3 H H H D
133 CD3 CH3 H H D H
134 CD3 CH3 H H D D
135 CD3 CH3 H D H H
136 CD3 CH3 H D H D
137 CD3 CH3 H D D H
138 CD3 CH3 H D D D
139 CD3 CH3 D H H H
140 CD3 CH3 D H H D
141 CD3 CH3 D H D H
142 CD3 CH3 D H D D
143 CD3 CH3 D D H H
144 CD3 CH3 D D H D
145 CD3 CH3 D D D H
146 CD3 CH3 D D D D
147 CD3 CD3 H H H H
148 CD3 CD3 H H H D
149 CD3 CD3 H H D H
150 CD3 CD3 H H D D
151 CD3 CD3 H D H H
152 CD3 CD3 H D H D
153 CD3 CD3 H D D H
154 CD3 CD3 H D D D
155 CD3 CD3 D H H H
156 CD3 CD3 D H H D
157 CD3 CD3 D H D H
158 CD3 CD3 D H D D
159 CD3 CD3 D D H H
160 CD3 CD3 D D H D
161 CD3 CD3 D D D H
162 CD3 CD3 D D D D
일부 구체예에서, 화합물은 표 1 (상기)에 제시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되며, 여기서 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자는 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
일부 구체예에서, 구조식 (I) 또는 구조식 (II)의 화합물은 표 2 (하기)에 제시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되며, 여기서 X는, 존재하는 경우, -OH이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이다:
구조식 (I)의 예시적인 구체예
화합물# R1 R2 Y1a/Y1b Y2a/Y2b Y3a/Y3b Y6
131 CD3 CH3 H H H H
115 CH3 CD3 H H H H
147 CD3 CD3 H H H H
132 CD3 CH3 H H H D
116 CH3 CD3 H H H D
148 CD3 CD3 H H H D
139 CD3 CH3 D H H H
123 CH3 CD3 D H H H
155 CD3 CD3 D H H H
135 CD3 CH3 H D H H
119 CH3 CD3 H D H H
151 CD3 CD3 H D H H
137 CD3 CH3 H D D H
121 CH3 CD3 H D D H
153 CD3 CD3 H D D H
138 CD3 CH3 H D D D
122 CH3 CD3 H D D D
154 CD3 CD3 H D D D
145 CD3 CH3 D D D H
129 CH3 CD3 D D D H
161 CD3 CD3 D D D H
146 CD3 CH3 D D D D
130 CH3 CD3 D D D D
162 CD3 CD3 D D D D
일부 구체예에서, 화합물은 표 2 (상기)에 제시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되며, 여기서 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자는 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
일부 구체예에서, 구조식 (I) 또는 구조식 (II)의 화합물은 표 3 (아래)에 제시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되며, 여기서 X는 -OH이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하고; Y4a및 Y4b는 동일하고; Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이다:
구조식 (I)의 예시적인 구체예
화합물# R1 R2 Y1a/Y1b Y2a/Y2b Y3a/Y3b Y4a/Y4b Y5 Y6
200 CH3 CH3 H H H D D D
201 CH3 CH3 H H H D H D
202 CH3 CH3 H H H H D D
203 CH3 CH3 H H D D D H
204 CH3 CH3 H H D D H H
205 CH3 CH3 H H D H D H
206 CH3 CH3 H H D D D D
207 CH3 CH3 H H D D H D
208 CH3 CH3 H H D H D D
209 CH3 CH3 H D H D D H
210 CH3 CH3 H D H D H H
211 CH3 CH3 H D H H D H
212 CH3 CH3 H D H D D D
213 CH3 CH3 H D H D H D
214 CH3 CH3 H D H H D D
215 CH3 CH3 H D D D D H
216 CH3 CH3 H D D D H H
217 CH3 CH3 H D D H D H
218 CH3 CH3 H D D D D D
219 CH3 CH3 H D D D H D
220 CH3 CH3 H D D H D D
221 CH3 CH3 D H H D D H
222 CH3 CH3 D H H D H H
223 CH3 CH3 D H H H D H
224 CH3 CH3 D H H D D D
225 CH3 CH3 D H H D H D
226 CH3 CH3 D H H H D D
227 CH3 CH3 D H D D D H
228 CH3 CH3 D H D D H H
229 CH3 CH3 D H D H D H
230 CH3 CH3 D H D D D D
231 CH3 CH3 D H D D H D
232 CH3 CH3 D H D H D D
233 CH3 CH3 D D H D D H
234 CH3 CH3 D D H D H H
235 CH3 CH3 D D H H D H
236 CH3 CH3 D D H D D D
237 CH3 CH3 D D H D H D
238 CH3 CH3 D D H H D D
239 CH3 CH3 D D D D D H
240 CH3 CH3 D D D D H H
241 CH3 CH3 D D D H D H
242 CH3 CH3 D D D D D D
243 CH3 CH3 D D D D H D
244 CH3 CH3 D D D H D D
245 CH3 CD3 H H H D D H
246 CH3 CD3 H H H D H H
247 CH3 CD3 H H H H D H
248 CH3 CD3 H H H D D D
249 CH3 CD3 H H H D H D
250 CH3 CD3 H H H H D D
251 CH3 CD3 H H D D D H
252 CH3 CD3 H H D D H H
253 CH3 CD3 H H D H D H
254 CH3 CD3 H H D D D D
255 CH3 CD3 H H D D H D
256 CH3 CD3 H H D H D D
257 CH3 CD3 H D H D D H
258 CH3 CD3 H D H D H H
259 CH3 CD3 H D H H D H
260 CH3 CD3 H D H D D D
261 CH3 CD3 H D H D H D
262 CH3 CD3 H D H H D D
263 CH3 CD3 H D D D D H
264 CH3 CD3 H D D D H H
265 CH3 CD3 H D D H D H
266 CH3 CD3 H D D D D D
267 CH3 CD3 H D D D H D
268 CH3 CD3 H D D H D D
269 CH3 CD3 D H H D D H
270 CH3 CD3 D H H D H H
271 CH3 CD3 D H H H D H
272 CH3 CD3 D H H D D D
273 CH3 CD3 D H H D H D
274 CH3 CD3 D H H H D D
275 CH3 CD3 D H D D D H
276 CH3 CD3 D H D D H H
277 CH3 CD3 D H D H D H
278 CH3 CD3 D H D D D D
279 CH3 CD3 D H D D H D
280 CH3 CD3 D H D H D D
281 CH3 CD3 D D H D D H
282 CH3 CD3 D D H D H H
283 CH3 CD3 D D H H D H
284 CH3 CD3 D D H D D D
285 CH3 CD3 D D H D H D
286 CH3 CD3 D D H H D D
287 CH3 CD3 D D D D D H
288 CH3 CD3 D D D D H H
289 CH3 CD3 D D D H D H
290 CH3 CD3 D D D D D D
291 CH3 CD3 D D D D H D
292 CH3 CD3 D D D H D D
293 CD3 CH3 H H H D D H
294 CD3 CH3 H H H D H H
295 CD3 CH3 H H H H D H
296 CD3 CH3 H H H D D D
297 CD3 CH3 H H H D H D
298 CD3 CH3 H H H H D D
299 CD3 CH3 H H D D D H
300 CD3 CH3 H H D D H H
301 CD3 CH3 H H D H D H
302 CD3 CH3 H H D D D D
303 CD3 CH3 H H D D H D
304 CD3 CH3 H H D H D D
305 CD3 CH3 H D H D D H
306 CD3 CH3 H D H D H H
307 CD3 CH3 H D H H D H
308 CD3 CH3 H D H D D D
309 CD3 CH3 H D H D H D
310 CD3 CH3 H D H H D D
311 CD3 CH3 H D D D D H
312 CD3 CH3 H D D D H H
313 CD3 CH3 H D D H D H
314 CD3 CH3 H D D D D D
315 CD3 CH3 H D D D H D
316 CD3 CH3 H D D H D D
317 CD3 CH3 D H H D D H
318 CD3 CH3 D H H D H H
319 CD3 CH3 D H H H D H
320 CD3 CH3 D H H D D D
321 CD3 CH3 D H H D H D
322 CD3 CH3 D H H H D D
323 CD3 CH3 D H D D D H
324 CD3 CH3 D H D D H H
325 CD3 CH3 D H D H D H
326 CD3 CH3 D H D D D D
327 CD3 CH3 D H D D H D
328 CD3 CH3 D H D H D D
329 CD3 CH3 D D H D D H
330 CD3 CH3 D D H D H H
331 CD3 CH3 D D H H D H
332 CD3 CH3 D D H D D D
333 CD3 CH3 D D H D H D
334 CD3 CH3 D D H H D D
335 CD3 CH3 D D D D D H
336 CD3 CH3 D D D D H H
337 CD3 CH3 D D D H D H
338 CD3 CH3 D D D D D D
339 CD3 CH3 D D D D H D
340 CD3 CH3 D D D H D D
341 CD3 CD3 H H H D D H
342 CD3 CD3 H H H D H H
343 CD3 CD3 H H H H D H
344 CD3 CD3 H H H D D D
345 CD3 CD3 H H H D H D
346 CD3 CD3 H H H H D D
347 CD3 CD3 H H D D D H
348 CD3 CD3 H H D D H H
349 CD3 CD3 H H D H D H
350 CD3 CD3 H H D D D D
351 CD3 CD3 H H D D H D
352 CD3 CD3 H H D H D D
353 CD3 CD3 H D H D D H
354 CD3 CD3 H D H D H H
355 CD3 CD3 H D H H D H
356 CD3 CD3 H D H D D D
357 CD3 CD3 H D H D H D
358 CD3 CD3 H D H H D D
359 CD3 CD3 H D D D D H
360 CD3 CD3 H D D D H H
361 CD3 CD3 H D D H D H
362 CD3 CD3 H D D D D D
363 CD3 CD3 H D D D H D
364 CD3 CD3 H D D H D D
365 CD3 CD3 D H H D D H
366 CD3 CD3 D H H D H H
367 CD3 CD3 D H H H D H
368 CD3 CD3 D H H D D D
369 CD3 CD3 D H H D H D
370 CD3 CD3 D H H H D D
371 CD3 CD3 D H D D D H
372 CD3 CD3 D H D D H H
373 CD3 CD3 D H D H D H
374 CD3 CD3 D H D D D D
375 CD3 CD3 D H D D H D
376 CD3 CD3 D H D H D D
377 CD3 CD3 D D H D D H
378 CD3 CD3 D D H D H H
379 CD3 CD3 D D H H D H
380 CD3 CD3 D D H D D D
381 CD3 CD3 D D H D H D
382 CD3 CD3 D D H H D D
383 CD3 CD3 D D D D D H
384 CD3 CD3 D D D D H H
385 CD3 CD3 D D D H D H
386 CD3 CD3 D D D D D D
387 CD3 CD3 D D D D H D
388 CD3 CD3 D D D H D D
일부 구체예에서, 화합물은 표 3 (상기)에 제시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되며, 여기서 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자는 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
일부 구체예에서, 구조식 (I) 또는 구조식 (II)의 화합물은 표 4 (아래)에 제시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되며, 여기서 X는 -OH이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하고; Y4a및 Y4b는 동일하고; Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이다:
화합물# R1 R2 Y1a/Y1b Y2a/Y2b Y3a/Y3b Y4a/Y4b Y5 Y6
100 CH3 CH3 H H H H H D
107 CH3 CH3 D H H H H H
155 CD3 CD3 D H H H H H
115 CH3 CD3 H H H H H H
131 CD3 CH3 H H H H H H
147 CD3 CD3 H H H H H H
148 CD3 CD3 H H H H H D
151 CD3 CD3 H D H H H H
159 CD3 CD3 D D H H H H
203 CH3 CH3 H H D D D H
215 CH3 CH3 H D D D D H
347 CD3 CD3 H H D D D H
359 CD3 CD3 H D D D D H
383 CD3 CD3 D D D D D H
일부 구체예에서, 화합물은 표 4 (상기)에 제시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되며, 여기서 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y1a 또는 Y1b가 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y1a 또는 Y1b에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y2a 또는 Y2b가 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y2a 또는 Y2b에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y3a 또는 Y3b가 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y3a 또는 Y3b에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y4a 또는 Y4b가 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y4a 또는 Y4b에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y5가 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y5에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y6이 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y6에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y7이 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y7에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y8이 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y8에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y9가 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y9에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y10이 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y10에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y11이 중수소인 경우, 중수소로 지정된 각각의 Y11에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, R1이 -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3인 경우, R1의 각각의 지정된 중수소에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, R2가 -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3인 경우, R2의 각각의 지정된 중수소에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
다른 구체예 세트에서, 본원에 기재된 임의의 구체예에서 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자는 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, 각각의 지정된 중수소 원자에서의 중수소 혼입은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 화합물의 일부 구체예에서, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11 중의 적어도 하나는 수소이거나, R1은 -CH3, -CH2D, 또는 -CHD2이거나, R2는 -CH3, -CH2D, 또는 -CHD2이다.
구조식 (I)의 화합물의 합성은 본원에 개시된 예시적인 합성 및 실시예를 참조하여 통상의 기술을 가진 합성 화학자에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물 및 이의 중간체의 제조에 사용되는 것과 유사한 관련 절차가 예를 들어 미국 특허 공개 번호 2005/0,261,341; Huck, L., et. al., Org. Lett., 2017, 19, 3747-3750; Reddy, B. P., et. al., WO 2017017630 A1; Winkler, M., et. al., Adv. Synth. Cat., 2007, 8+9, 1475-1480; Barker, O., et. al., WO 2012035023 A1; Ratton, S., et. al., EP0037353A1; Huet, L., et. al., Synlett, 2012, 23, 1230-1234; Senaweera, S., et. al., Chem. Comm., 2017, 53, 7545-7548; Shaik, S., et. al., Eur. J. Med. Chem., 2017, 126, 36-51; Mahtab, R., et. al., J. Chem. Pharm. Sci., 2014, 7, 34-38; Sakamuri, S., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 495-500에 개시되었다.
이러한 방법은 본원에 기술된 화합물을 합성하기 위한 상응하는 중수소화 및 선택적으로 다른 동위원소 함유 시약 및/또는 중간체를 사용하거나, 동위원소 원자를 화학 구조에 도입하기 위해 당 업계에 공지된 표준 합성 프로토콜을 적용하여 수행할 수 있다.
예시적인 합성
구조식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 편리한 방법을 반응식 1에 나타내었다.
반응식 1
Figure pct00004
Figure pct00005
볼리난세린 (7a)의 합성은 록스 등 (Laux et. al.)에 의해 미국 특허 공개 번호 2005/0261341에 기술되었으며, 메톡시메틸아민 및 CDI (카보닐디이미다졸)로의 처리를 통해 카복실산 1을 상응하는 웨인렙 (Weinreb) 아미드 2로 전환하는 것으로 시작된다. 아릴 브로마이드 3으로부터 생성된 그리냐드 시약과 2의 반응으로 케톤 4가 제공된다. 이것은 위치 R1, R2, Y7, Y8 및 Y9에서 비대칭 중수소화 패턴을 갖는 볼리난세린 유사체의 제조를 허용하도록 록스 등에 의해 설명된 경로를 변형한 것이다. 다음은 헉 엘. 등 (Huck, L., et. al.)에 의해 설명된 바와 같이 (Org. Lett., 2017, 19, 3747-3750), 제안된 아릴 그리냐드와 웨인렙 아미드 사이의 반응을 나타내는 all-수소의 자연 동위 원소 (all-protio) 예이다.
Figure pct00006
Boc 보호기를 제거하고 알킬 브로마이드 9 (일차 알콜 8로부터 일 단계로 제조됨)와 반응시켜 케톤 6을 생성한 다음, 키랄 촉매 ((R)-메틸-CBS)의 존재하에 보란-디메틸설파이드를 사용함으로써 비대칭 환원을 통해 볼리난세린으로 용이하게 전환시킬 수 있다.
중간체 6의 최종 교환 과정 (K2CO3/D2O 또는 DCl 사용)을 이용하여 최종 비대칭 환원 전에 위치 Y5에서 높은 수준의 D%를 얻을 수 있다. 대안적으로, 이 단계에서 높은 수준의 H%가 필요한 경우에는 중간체 6을 K2CO3/H2O 또는 HCl로 처리함으로써 위치 Y5의 농축을 완전히 제거할 수 있다.
상기에 나타낸 바와 같이, 반응식 1에 제시된 중수소화 유사체에 접근하려면 다음과 같은 합성 중간체 및 시약이 필요하다. 1, 3, 8 및 BD3·SMe2. 시약 BD3·SMe2는 Cambridge Isotope Laboratories로부터 상업적으로 입수할 수 있지만, 중간체 1, 3 및 8의 중수소화 유사체에 접근하려면 아래 반응식 2 내지 4에 나타낸 바와 같이 상업적으로 입수가능한 중수소화 전구체 및 시약으로부터 개별적인 합성 제조가 필요하다.
카복실산 1 (1a, Y3a=Y3b=Y4a=Y4b=Y5=H)의 all-수소의 자연 동위 원소 유사체의 합성을 아래 반응식 2a에 나타내었다. 과정의 제 1 단계는 WO 2017/017630A1에서 레디 등 (Reddy et. al.)에 의해 기술된 절차에 따라 소듐 보로하이드라이드 (NaBH4) 처리를 통한 케톤 10a (Sigma Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)의 환원을 포함한다. 이어 생성된 알콜 11a를 윙클러 등 (Winkler et. al.) (Adv. Synth. Cat., 2007, 8+9,1475-1480)에 의해 보고된 2 단계 절차를 통해 니트릴 12a로 전환시킨다. 이어서 니트릴 12a를 구조적으로 유사한 화합물의 가수분해에 대한 WO 2012/035023A1에서 바커 등 (Barker et. al.)에 의해 기술된 절차에 따라 수성 수산화칼륨 처리를 통해 카복실산 1a로 가수분해시킨다. 반응식 2a에서 소듐 보로하이드라이드를 Cambridge Isotope Laboratories로부터 상업적으로 입수가능한 소듐 보로듀테라이드 4 ((NaBD4 (99% D)로 대체하면 1b (Y3a=Y3b=Y4a=Y4b=H, Y5=D)가 제공된다 (반응식 2b).
나머지 유사체 (1c 내지 1h)는 아래 반응식 2c 내지 2h에 도시된 바와 같이 적절하게 표지된 상업적으로 입수가능한 출발 물질 (CDN Isotope으로부터 입수가능한 10b (99% D), APIChemical로부터 입수가능한 10c (95-98% D) 및 CombiPhos로부터 입수가능한 10d (98% D)로부터 출발하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
적절하게 중수소화된 시약의 사용은 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 화합물 7) 또는 본원의 임의의 적절한 중간체의 Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, 및 Y5 위치에서 중수소 혼입, 예를 들어 Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, 및 Y5의 임의 위치에서 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 중수소 혼입을 허용한다.
반응식 2. 중간체 1a 내지 1h의 합성
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
아릴 브로마이드 3의 all-수소의 자연 동위 원소 유사체 (3a, Y7=Y8=Y9=H; R1=R2=CH3)는 Alfa Aesar로부터 상업적으로 입수할 수 있긴 하지만, 문헌 절차에 따른 이의 제조를 반응식 3a에 나타내었다. 과정의 제 1 단계는 유럽 특허 0037353A1호에서 래턴 에스. 등 (Ratton, S. et. al.)에 의해 기술된 바와 같이 아세트산나트륨 및 아세트산의 존재하에 카테콜 (13a, Alfa Aesar로부터 상업적으로 입수가능)과 메탄올을 반응시켜 모노메틸 에테르 14a를 형성하는 것을 포함한다. 이어 문헌 (Huet, L. et. al., Synlett, 2012, 23, 1230-1234)에 기술된 바와 같이, 생성된 페놀을 브롬화에 이어 메틸 요오다이드로 알킬화하는 것을 포함하는 2 단계 공정을 통해 3a로 전환시킬 수 있다.
나머지 유사체 (3b 내지 3h)는 카테콜 (13a) 또는 d 4 -카테콜 (13b (96% D), Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)로부터 출발하여 d 4-메탄올 (99.8% D, Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)로 메탄올을, 및/또는 적합하다면, d 3-메틸 요오다이드 (99.5% D, Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)로 메틸 요오다이드를 치환하여 반응식 3a에 나타낸 일반적인 경로에 따라 제조할 수 있다 (반응식 3b 내지 3h).
적절하게 중수소화된 시약의 사용은 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 화합물 7) 또는 본원의 임의의 적절한 중간체의 Y7, Y8, Y9, R1, 및 R2 위치에서 중수소 혼입, 예를 들어 Y7, Y8, Y9, R1, 및 R2의 임의 위치에서 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 중수소 혼입을 허용한다.
반응식 3. 중간체 3a 내지 3h의 합성
Figure pct00012
Figure pct00013
일차 알콜 8 (8a, Y1a=Y1b=Y2a=Y2b=Y10=Y11=H)의 all-수소의 자연 동위 원소 유사체는 Aldrich로부터 상업적으로 입수할 수 있긴 하지만, 문헌 절차에 따른 이의 제조를 반응식 4a에 나타내었다. 과정의 제 1 단계는 문헌 (Senaweera et. al., Chem. Comm., 2017, 53, 7545-7548)에 기술된 방법에 따라 4-플루오로 벤조산 (16a, Aldrich로부터 입수가능)을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 벤질 알콜 17a를 제공하는 것을 포함한다. 삼브롬화인으로 후속 처리한 후, 문헌 (Shaik et. al., Eur. J. Med. Chem., 2017, 126, 36-51)에 기술된 방법에 따라 알킬 브로마이드 18a를 제공한 다음, 문헌 (Mahtab et. al., J. Chem. Pharm. Sci., 2014, 7, 34-38)에 보고된 2 단계 절차를 통해 카복실산 19a로 전환시킨다. 마지막으로, 문헌 (Sakamuri et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 , 11, 495-500)의 절차에 따라 일차 알콜 8a를 보란으로 환원시켜 일차 알콜 8a를 수득한다.
나머지 유사체 (8b 내지 8h)는 4-플루오로벤조산 (16a) 또는 d 4-4-플루오로벤조산 (16b (99% D), CDN Isotopes로부터 상업적으로 입수가능)로부터 출발하여 LiAlD4 (98% D, Cambridge Isotope Laboratories로부터 상업적으로 입수가능)로 LiAlH4를, 및/또는 BD3 (98% D, Cambridge Isotope Laboratories로부터 상업적으로 입수가능)으로 BH3을 치환하여 반응식 4a에 나타낸 일반적인 경로에 따라 제조할 수 있다 (반응식 8b 내지 8h).
적절하게 중수소화된 시약의 사용은 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 화합물 7) 또는 본원의 임의의 적절한 중간체의 Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y10, 및 Y11 위치에서 중수소 혼입, 예를 들어 Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y10, 및 Y11의 임의 위치에서 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 중수소 혼입을 허용한다.
반응식 4. 중간체 8a 내지 8h의 합성
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
제안된 d 27 -볼리난세린 (7h)의 합성을 본원에 기술된 중수소화된 중간체를 사용한 대표적인 예로서 아래 반응식 5에 나타내었다.
반응식 5. d 27 -볼리난세린 (7h)의 대표적인 합성
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
적절하게 중수소화된 시약의 사용은 구조식 (I)의 화합물 또는 본원의 임의의 적절한 중간체의 Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1, 및 R2 위치에서 중수소 혼입, 예를 들어 임의의 Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1, 및/또는 R2에서 약 90%, 약 95%, 약 97%, 또는 약 99% 중수소 혼입을 허용한다.
상기 나타낸 특정 접근법 및 화합물은 제한하려는 의도가 아니다. 본원의 반응식에서의 화학 구조는 동일한 변수 부호 (즉, R1, R2, R3 등)로 식별되는지의 여부에 관계없이, 본원 화합물의 화학식에서 상응하는 위치의 화학기 정의 (모이어티, 원자 등)에 적합하게 본원에서 정의되는 변수를 나타낸다. 또 다른 화합물의 합성을 위해 사용되는 화합물 구조식에서 화학기의 적합성은 당업자의 지식 내에 있다.
본원에서 반응식에 명시적으로 나타내지 않은 경로 내의 것을 비롯해, 구조식 (I)의 화합물 및 이의 합성 전구체를 합성하는 추가 방법은 당 업계의 숙련된 화학자의 수단 내에 있다. 본원에 기재된 방법은 또한 본원에 구체적으로 기재된 단계 이전 또는 이후에 본원에서 화합물의 합성을 궁극적으로 허용하기 위해 적합한 보호기를 추가 또는 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 목적하는 화합물을 제공하기 위해 다양한 합성 단계를 대체 과정 또는 순서로 수행할 수 있다. 적용가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변화 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)은 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 (Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L., et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)) 및 이들의 후속판에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 구상되는 치환체와 변수의 조합은 안정한 화합물의 형성으로 이어지는 것들 뿐이다.
조성물
본 발명은 또한 유효량의 구조식 (I) (예를 들어, 제 1 또는 제 2 구체예, 또는 상기에 기술된 임의의 구체예 또는 그 구체예의 측면), 또는 구조식 (II)의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는, 제형의 다른 성분과 상용가능하고, 약학적으로 허용되는 담체의 경우 의약에 사용되는 양으로 이의 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용된다".
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 부형제는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방 (wool fat)을 포함하지만, 이에만 제한되지 않는다.
필요에 따라, 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 용해도 및 생체이용률을 당 업계에 널리 공지된 방법으로 향상시킬 수 있다. 한 가지 방법은 제형에 지질 부형제의 사용을 포함한다 (참조: "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; 및 "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006).
생체이용률을 향상시키는 또 다른 공지된 방법은 임의로 폴록사머, 예컨대, LUTROLTM 및 PLURONICTM (BASF Corporation), 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머와 함께 제형화된 비정질 형태의 본 발명의 화합물을 사용하는 것이다 (참조: 미국 특허 제7,014,866호; 및 미국 특허 공보 제20060094744호 및 제20060079502호).
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 직장, 비강 내, 국소 (구강 및 설하 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육 내, 정맥 내 및 피 내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원의 화학식의 화합물은 경피로 투여된다 (예를 들어, 경피 패치 또는 이온영동 기술을 이용). 그 밖의 제형은 단위 투여형, 예를 들어, 정제, 서방형 캡슐, 및 리포솜으로 편리하게 존재할 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지된 임의 방법에 의해 제조될 수 있다 (참조: 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000).
이러한 제조법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 같은 성분을 투여하고자 하는 분자와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 리포솜 또는 미분된 고형 담체, 또는 이들 모두와 균일하고 친밀하게 조합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조된다.
또 다른 구체예는 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의 구체예 또는 구체예의 측면의)을 포함하는 제어 방출형 약학적 조성물이다.
제어 방출형 약학적 조성물의 한 측면에서, 제어 방출형 약학적 조성물은 방출 조절제(들) 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
방출 조절제는 친수성 방출 조절제, 소수성 방출 조절제, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
친수성 방출 조절제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시 에틸 셀룰로스 (HEC), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄검, 구아검, 키토산 및 그 유도체, 카보머, 카라기난, 카복시메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리글리콜화 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물로부터 선택되나 이에만 제한되지 않는다.
소수성 방출 조절제는 폴리비닐 아세테이트 분산액, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트 (저분자량, 중분자량 또는 고분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트) 및 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 밀랍, 카마우바 왁스, 파라핀 왁스, 미정질 왁스 및 오조케라이트와 같은 왁스; 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 미리스틸 알콜과 같은 지방 알콜, 및 글리세릴 모노 스테아레이트와 같은 지방산 에스테르; 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화 모노글리세리드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 또는 수소화 식물성 오일로부터 선택되나 이에만 제한되지 않는다.
방출 조절제의 양은 조성물의 약 5% 내지 약 95%, 보다 전형적으로 조성물의 약 25% 내지 약 75%, 보다 바람직하게는 조성물의 약 35% 내지 약 65 중량%의 범위일 수 있다.
약학적으로 허용되는 부형제는 당업자에게 공지된 희석제, 결합제, 가용화제, 용해 촉진제, 기공 형성제, 삼투제, 가스 형성제, 윤활제 및 활택제를 포함하지만 이에만 제한되지 않는다.
또 다른 구체예는 구조식 (I)의 화합물 (또는 구조식 (I)의 화합물의 임의의 구체예 또는 구체예의 측면), 친수성 방출 조절제, 소수성 방출 조절제, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 방출 조절제 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제어 방출형 약학적 조성물이다.
또 다른 구체예는 구조식 (I)의 화합물 (또는 구조식 (I)의 화합물의 임의의 구체예 또는 구체예의 측면), 친수성 방출 조절제, 소수성 방출 조절제, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 방출 조절제 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 여기서 친수성 방출 조절제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시 에틸 셀룰로스 (HEC), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄검, 구아 검, 키토산 및 그 유도체, 카보머, 카라기난, 카복시메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리글리콜화 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 제어 방출형 약학적 조성물이다.
또 다른 구체예는 구조식 (I)의 화합물 (또는 구조식 (I)의 화합물의 임의의 구체예 또는 구체예의 측면), 친수성 방출 조절제, 소수성 방출 조절제, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 방출 조절제 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 여기서 소수성 방출 조절제는 폴리비닐 아세테이트 분산액, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트 (저분자량, 중분자량 또는 고분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트) 및 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 밀랍, 카마우바 왁스, 파라핀 왁스, 미정질 왁스 및 오조케라이트와 같은 왁스; 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 미리스틸 알콜과 같은 지방 알콜, 글리세릴 모노 스테아레이트와 같은 지방산 에스테르; 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화 모노글리세리드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 수소 첨가 식물성 오일로부터 선택되는, 제어 방출형 약학적 조성물이다.
2013년 6월 6일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제2013/0143897호에는 블로난세린을 포함하는 제어 방출형 약학적 조성물이 기재되어 있다. 기재된 조성물에서, 블로난세린은 구조식 (I)의 화합물 (또는 구조식 (I)의 화합물의 임의의 구체예 또는 구체예의 측면)으로 치환되어 본 발명의 화합물의 제어 방출형 약학적 조성물을 형성할 수 있다.
특정 구체예에서, 화합물은 경구로 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셰 또는 정제와 같은 분리된 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유 액상 에멀젼; 유중수 액상 에멀젼으로 존재할 수 있거나; 리포솜에 패킹될 수 있거나, 또는 볼루스 등으로서 존재할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐이 그러한 현탁액을 함유하는데 유용할 수 있고, 화합물 흡수 속도를 유리하게 증가시킬 수 있다.
경구용 정제의 경우에, 보통 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구로 투여되는 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 필요 시, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 향미 기반 성분, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 포함하는 로젠지; 및 불활성 기반 활성 성분, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 포함하는 패스틸 (pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀폐형 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 냉동 건조된 (동결 건조된) 상태로 저장되어 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만이 요구될 수 있다. 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 즉석 주사 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다.
이러한 주사 용액은 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, Tween 80과 같은) 및 현탁제를 이용하여 당 업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 약학적으로 허용되는 천연 오일이기 때문에, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화 버젼이 주사제 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에만 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 비강 내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 업계에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당 업계에 공지된 다른 안정화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다 (참조: 예를 들어, Rabinowitz JD and Zaffaroni AC, Alexza Molecular Delivery Corporation에 양도된 미국 특허 제6,803,031호).
본 발명의 약학적 조성물의 국소 투여는 요망되는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 특히 유용하다. 피부에 국소 적용하기 위해, 약학적 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스, 및 물을 포함하지만, 이에만 제한되지 않는다. 대안적으로, 약학적 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜, 및 물을 포함하지만, 이에만 제한되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적-경피 패치 및 이온영동 투여가 또한 본 발명에 포함된다.
대상 치료제의 적용은 해당 부위에 투여되도록 국소적일 수 있다. 다양한 기술, 예컨대, 주사, 카테터 사용, 투관침 (trocar), 프로젝타일 (projectile), 플루로닉 겔 (pluronic gel), 스텐트 (stent), 서방형 약물 방출 폴리머 또는 체내 접근을 가능하게 하는 다른 장치가 해당 부위에 본 발명의 조성물을 적용하기 위해 이용될 수 있다.
따라서, 추가의 또 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 이식용 의료 장치, 예컨대, 보철물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트, 또는 카테터를 코팅하기 위해 조성물에 도입될 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅 이식용 장치의 일반적인 제조는 당 업계에 공지되어 있으며, 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 예시되어 있다. 코팅은 전형적으로 생체적합성 폴리머 물질, 예컨대, 하이드로겔 폴리머, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물이다. 코팅은 임의로 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들 조합물의 적합한 탑코트에 의해 추가로 도포되어 조성물에서 제어 방출 특징을 부여할 수 있다. 침습 장치용 코팅은 본원에 사용되는 바와 같은 용어로서 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 부형제의 정의 내에 포함되어야 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식용 의료 장치를 상기 기재된 코팅 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 이식용 의료 장치를 코팅하는 방법을 제공한다. 장치의 코팅은 포유동물에 이식하기 전에 이루어질 것임이 당업자에게는 자명할 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식용 약물 방출 장치를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 이식용 약물 방출 장치를 함침시키는 방법을 제공한다. 이식용 약물 방출 장치는 생분해성 중합체 캡슐 또는 불릿 (bullet), 비분해성, 확산성 중합체 캡슐 및 생분해성 중합체 웨이퍼를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식형 의료 장치를 제공하며, 상기 화합물은 치료적으로 활성이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그 화합물을 포함하는 조성물이 함침된 이식형 약물 방출 장치를 제공하며, 상기 화합물은 상기 장치로부터 방출되고, 치료적으로 활성이다.
대상으로부터 제거되어 기관 또는 조직 접근이 가능한 경우, 상기 기관 또는 조직은 본 발명의 조성물을 함유하는 매질에 침지될 수 있거나, 본 발명의 조성물은 기관에 도포될 수 있거나, 본 발명은 조성물은 임의의 다른 통상적인 방식으로 적용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함한다. 추가 치료제는 볼리난세린과 동일한 작용 메커니즘을 갖는 화합물과 함께 투여되는 경우 유리한 특성을 갖거나 나타내는 것으로 알려진 임의의 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다. 이러한 제제는 에스시탈로프람을 포함하지만 이에만 제한되지 않는, 볼리난세린과 조합하여 유용한 것으로 제시된 것들을 포함한다.
바람직하게는, 추가 치료제는 정신병, 정신분열증 (만성 정신분열증 포함), 정신 분열 정동 장애, 파킨슨병 (파킨슨병 정신병 포함), 루이소체 치매, 수면 장애 (불면증 포함), 불안, 기분 장애 (우울증 포함), 혈전색전성 장애, 자폐증 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 약제이다.
일 구체예에서, 추가 치료제는 에스시탈로프람이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 추가 치료제 중 어느 하나 이상의 별개의 투여 형태를 제공하며, 여기서 화합물 및 추가 치료제는 서로 회합되어 있다. 본원에서 사용되는 용어 "서로 회합된"은 별개의 투여 형태가 함께 판매되고 투여되도록 (서로 24 시간 미만 이내에, 연속적으로 또는 동시에) 의도된 것을 쉽게 알 수 있도록 함께 포장되거나 다른 방식으로 서로 결합된 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 적절한 투여 요법으로 투여되는 경우 표적 질환을 치료하기에 충분한 양을 나타낸다.
용어 "치료를 필요로 하는 대상"은 정신병, 정신분열증 (만성 정신분열증 포함), 정신 분열 정동 장애, 파킨슨병 (파킨슨병 정신병 포함), 루이소체 치매, 수면 장애 (불면증 포함), 불안, 기분 장애 (우울증 포함), 혈전색전성 장애, 자폐증 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애로부터 선택된 질환 또는 상태를 갖거나 이로 진단받았거나, 또는 그러한 질환이나 장애가 지속되거나 이로 발전될 위험이 있는 대상을 의미한다.
동물과 인간에 대한 투여량 (체표면적 제곱 미터 당 밀리그램 기준)의 상호관계는 문헌 (Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219)에 기재되어 있다. 체표면적은 대상의 키와 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 (Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537)이 참조된다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 0.4 mg 내지 4 mg, 0.2 mg 내지 10 mg, 또는 0.02 mg 내지 20 mg의 범위일 수 있다. 바람직한 구체예에서 유효량은 2 mg이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 0.4 mg/일 내지 4 mg/일, 0.2 mg/일 내지 10 mg/일, 또는 0.02 mg/일 내지 20 mg/일의 범위일 수 있다. 바람직한 구체예에서 유효량은 2 mg/일이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 0.008 mg/kg 내지 0.08 mg/kg, 0.004 mg/kg 내지 0.2 mg/kg, 0.0004 mg/kg 내지 0.4 mg/kg 범위일 수 있다. 바람직한 구체예에서 유효량은 0.04 mg/kg이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 1 일 0.008 mg/kg 내지 0.08 mg/kg, 1 일 0.004 mg/kg 내지 0.2 mg/kg, 1 일 0.0004 mg/kg 내지 0.4 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 구체예에서 유효량은 하루에 0.04 mg/kg이다.
유효량은 1 일 1 회 또는 2 회, 격일, 매주 또는 격주로 투여할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 유효량은 1 일 1 회 투여된다. 유효 용량은 또한 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 치료되는 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 대상의 성별, 연령 및 전반적인 건강 상태, 부형제 사용, 다른 치료적 처리와의 공동 사용, 예컨대 다른 작용제와의 공동 사용 가능성 및 치료 의사의 판단에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 유효 용량을 선택하기 위한 지침은 볼리난세린에 대한 처방 정보를 참조하여 결정될 수 있다.
하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물의 경우, 추가 치료제의 유효량은 해당 제제만을 사용하는 단일 요법에서 일반적으로 사용되는 투여량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 정상 단일 치료 용량의 약 70% 내지 100%이다. 이들 추가 치료제의 정상적인 단일 치료 투여량은 당 업계에 잘 알려져있다. 예를 들어, [Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)]이 참조되며 이들 각각의 참고문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
상기 언급된 추가 치료제 중 일부는 본 발명의 화합물과 상승적으로 작용할 수 있다. 상승작용이 발생하면, 추가 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 단일 요법에서 요구되는 것보다 감소되도록 할 것이다. 이것은 본 발명의 화합물의 추가 치료제의 독성 부작용을 최소화하고, 효능을 상승적으로 개선하고, 투여 또는 사용의 용이성을 개선하고/거나 화합물 제제 또는 제형의 전체 비용을 감소시키는 이점을 갖는다.
치료 방법
또 다른 구체예에서, 본 발명은 세포를 하나 이상의 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 임의의 구체예 또는 이의 구체예 측면의 화합물) 또는 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 세레토닌 5-HT2A 수용체의 활성을 길항하거나 역작용시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 세포는 시험관 내에서 접촉된다. 일부 구체예에서, 세포는 생체 내에서 접촉된다. 일부 구체예에서, 세포는 생체 외에서 접촉된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 조성물 (본원에 기재된 약학적 조성물 및 제어 방출형 약학적 조성물 포함)을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 구조식 (I)의 화합물에 의해 유익하게 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 대상은 이러한 치료가 필요한 환자이다. 특정 구체예에서, 대상은 인간이다.
추가 구체예에서, 본 발명은 정신병, 만성 정신분열증 (만성 정신분열증 포함), 분열 정동 장애, 파킨슨병 (파킨슨병 정신병 포함), 루이소체 치매, 수면 장애 (불면증 포함), 불안, 기분 장애 (우울증 포함), 혈전색전성 장애, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한, 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 구체예 또는 이의 구체예 측면의 화합물) 또는 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 정신병, 정신분열증 (만성 정신분열증 포함), 정신 분열 정동 장애, 파킨슨병 (파킨슨병 정신병 포함), 루이소체 치매, 수면 장애 (불면증 포함), 불안, 기분 장애 (우울증 포함), 혈전색전성 장애, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 구체예 또는 이의 구체예 측면의 화합물) 또는 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 정신병, 정신분열증 (만성 정신분열증 포함), 정신 분열 정동 장애, 파킨슨병 (파킨슨병 정신병 포함), 루이소체 치매, 수면 장애 (불면증 포함), 불안, 기분 장애 (우울증 포함), 혈전색전성 장애, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 구체예 또는 이의 구체예 측면의 화합물) 또는 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본원에 개시된 치료 방법에 적용될 수 있는 질환은 당 업계에 잘 알려져 있으며 정신병, 정신분열증 (만성 정신분열증 포함), 분열 정동 장애, 파킨슨병 (파킨슨병 정신병 포함), 루이소체 치매, 수면 장애 (불면증 포함), 불안, 기분 장애 (우울증 포함), 혈전색전성 장애, 자폐증 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애를 포함 하나 이에만 제한되지는 않는다.
치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 것은 대상 또는 의료 전문가의 판단에 따라 이루어질 수 있으며 주관적 (예: 의견) 또는 객관적 (예: 검사 또는 진단 방법으로 측정 가능)일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 임의의 상기 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 추가 치료제를 공동-투여하는 추가 단계를 포함한다. 추가 치료제의 선택은 볼리난세린과의 공동-투여에 유용한 것으로 알려진 임의의 추가 치료제로부터 이루어질 수 있다. 추가 치료제의 선택은 또한 치료할 특정 질환 또는 상태에 따라 달라진다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 추가 치료제의 예는 본 발명의 화합물 및 추가 치료제를 포함하는 조합 조성물에 사용하기 위해 상기 기재된 것들이다.
특히, 본 발명의 조합 요법은 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 구체예 또는 이의 구체예 측면의 화합물) 또는 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 추가 치료제를 하기 증상 (적응증 뒤 괄호안에 특정 추가 치료제가 표시됨)의 치료를 필요로 하는 대상에게 공동-투여하는 것을 포함한다: 우울증 (에스시탈로프람).
본원에서 사용되는 용어 "공동-투여된"은 추가 치료제가 단일 투여 형태 (예컨대, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 바와 같은 추가 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물)의 일부로서 또는 별개의 다수의 투여 형태로서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 추가 작용제는 본 발명의 화합물의 투여 전, 본 발명의 화합물의 투여와 동반하여, 또는 본 발명의 화합물의 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 추가 치료제(들)는 모두 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본 발명의 화합물 및 추가 치료제를 모두 포함하는 본 발명의 조성물의 대상으로의 투여는 치료 과정 동안 다른 시간에 상기 대상에 상기 동일 치료제, 임의의 다른 추가 치료제 또는 본 발명의 임의의 화합물의 별도의 투여를 배제하지 않는다.
상기 추가 치료제의 유효량은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 투여를 위한 지침은 본원에 언급된 특허 및 공개된 특허 출원뿐만 아니라 문헌 (Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)), 및 다른 의학 교과서에서 확인할 수 있다. 그러나, 추가 치료제의 최적의 유효량 범위를 결정하는 것은 전적으로 당업자의 권한 내에 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 추가 치료제가 대상에 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 유효량은 추가 치료제가 투여되지 않는 경우의 유효량보다 작다. 또 다른 구체예에서, 추가 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우의 유효량보다 작다. 이로써, 어느 한 작용제의 높은 용량과 관련된 바람직하지 않은 부작용을 최소화할 수 있다. 다른 잠재적인 이점 (투여 요법 개선 및/또는 약물 비용 감소를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)은 당업자에게 명백할 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 질환, 장애 또는 증상의 대상에서의 치료를 위한 단일 조성물 또는 별개의 투여 형태로서의 의약의 제조에서의 구조식 (I) (예를 들어, 본원에 기재된 구체예 또는 이의 구체예 측면의 화합물) 또는 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 단독 또는 하나 이상의 상기 기재된 추가 치료제와의 병용 용도를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 상기 기재된 질환, 장애 또는 증상의 대상에서의 치료를 위한 구조식 (I)의 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 구체예 또는 이의 구체예 측면의 화합물) 또는 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
실시예
실시예 1. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 147)의 합성.
반응식 6. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 147)의 제조.
Figure pct00022
단계 1. 1,2-비스(메톡시-d 3)벤젠 (21b).
무수 DMSO (250 mL) 중 1,2-디하이드록시벤젠 (20a) (30 g, 272.5 mmol)의 용액에 KOH (61.2 g, 1090 mmol)에 이어 메틸 요오다이드-d3 (42.4 mL, 681.1 mmol, Sigma Aldrich, >99.5% 원자 D)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (4 × 600 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 물 (3 × 1L)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 건조 (진공 오븐)시켜 21b (36.4 g, 92%)를 황색 오일로 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 4-(2,3-비스(메톡시-d 3)벤조일)피페리딘-1-카복실레이트 (4b).
헥산 중 2.5M n-부틸리튬 (50 mL, 125 mmol)의 용액을 THF (230 mL) 중 21b (18 g, 125 mmol)의 용액에 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반한 다음, 0 ℃로 재냉각하였다. THF (400 mL) 중 2a (34.0 g, 125 mmol)의 용액을 0 ℃로 예냉하고 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (400 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 × 600 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 (1 × 600 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 조 물질을 세 배치에서 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, SorbTech 330 g 실리카 카트리지, 헥산 중 5-20% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 4b (26.6 g, 60%)를 맑은 오일로 수득하였다.
단계 3. (2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(피페리딘-4-일)메타논 (5b).
4b (26.6 g, 75 mmol)와 트리플루오로아세트산 (172 mL, 2240 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 맑은 오일을 얻었다. Et2O (800 mL)를 혼합물에 첨가하여 백색 침전물을 얻고, 여과하여 5b (26.5 g, 95%)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 4. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메타논 (6b).
무수 DMF (66 mL) 중의 5b (5.0 g, 14.2 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (3.0 g, 35.5 mmol)에 이어 9a (2.88 g, 14.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석한 다음, 물 (3 × 100 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage Sfaer 60 g 실리카 카트리지, CH2Cl2 중 0-5% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 6b (2.96 g, 55%)를 갈색 오일로 수득하였다.
단계 5. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메탄올 (7b).
소듐 보로하이드라이드 (0.24 g, 6.37 mmol)를 MeOH (30 mL) 중 6b (0.80 g, 2.12 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 소듐 보로하이드라이드 (0.16 g, 4.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 감압하에 농축시키고, 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, Interchim 25 g HP 실리카 카트리지, CH2Cl2 중 0-10% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 라세믹 7b (0.51 g, 64%)를 백색 고체로 수득하였다.
(R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 147)의 키랄 분리.
7b (0.44g)를 키랄 SFC (Chiralpak AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 25% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 Bar; 유속 65 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (220 mg)로 수득하였다.
생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 147 (212 mg, 96%)을 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.53 (m, 3H), 1.68 (td, J = 3.9, 7.8, 11.6 Hz, 1 H), 1.81-2.02 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.46 -2.58 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.92 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81-7.00 (m, 4H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 7.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H). LCMS (방법: SorbTech C18 AQ, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 체류 시간: 4.7 분; 99.3% 순도; (EI-MS): m/z=380.2 ([M+H]+).
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 150 mm × 4.6 mm, 3 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 0.8 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 4.1 분, (S) 이성질체: 5.3 분; 99.9% ee.
선광도 [α]D 20 (2.14 g/100 mL MeOH) = +19.1°
실시예 2. (R)-(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(2-메톡시-3-(메톡시-d 3)페닐)메탄올 (화합물 115)의 합성.
반응식 7. (R)-(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(2-메톡시-3-(메톡시-d 3)페닐)메탄올 (화합물 115)의 제조.
Figure pct00023
단계 1. 2-((1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(하이드록시)메틸)-6-(메톡시-d 3 )페놀 (30b).
THF (27 mL, 27 mmol) 중 1.0M L-Selectride의 용액을 무수 THF (100 mL) 중 6b (2.5 g, 7 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O (2 × 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 100 g 실리카 카트리지, CH2Cl2 중 MeOH 중 0-10% 0.3M 암모니아의 구배로 용리)에 의해 정제하여 30b (0.8 g, 33%)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2. (1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(3-(메톡시-d 3)-2-메톡시페닐)메탄올 (7c).
탄산세슘 (1.2 g, 3.8 mmol)을 아세톤 (60 mL) 중 30b (680 mg, 1.9 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 메틸-4-메틸벤젠설포네이트 (321 mg, 1.7 mmol)를 실온에서 4 시간에 걸쳐 4 번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 (10 g)를 통해 여과한 다음, 필터 케이크를 CH2Cl2 (2 × 50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 55 g KP-NH 카트리지, CH2Cl2 중 0-10% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 얻은 물질을 상기와 같이 재정제하여 라세믹 7c (458 mg, 65%)를 맑은 오일로 수득하였다.
(R)-(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(2-메톡시-3-(메톡시-d 3)페닐)메탄올 (화합물 115)의 키랄 분리.
7c (0.45 g)를 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 25% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 Bar; 유속 60 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (230 mg)로 수득하였다. 생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 115 (184 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.43 (m, 1H), 1.44 - 1.54 (m, 1H), 1.68 (tdt, J = 3.9, 7.8, 11.6 Hz, 1 H), 1.91 (dt, J = 2.8, 11.5 Hz, 1 H), 1.99 (dt, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 2.05 - 2.11 (m, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.49 - 2.56 (m, 2H), 2.73 - 2.81 (m, 2H), 2.93 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H).
LCMS (방법: Atlantis T3 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 체류 시간: 4.5 분; 98.8% 순도; (EI-MS): m/z=377.2 ([M+H]+)
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 250 mm × 4.6 mm, 5 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 1.0 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 4.8 분, (S) 이성질체: 5.8 분; 98.9% ee.
실시예 3. (R)-(2,3-비스(메톡시-d3)페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메탄-d-올 (화합물 148)의 합성.
반응식 8. (R)-(2,3-비스(메톡시-d3)페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메탄-d-올 (화합물 148)의 제조.
Figure pct00024
단계 1. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메탄-d-올 (7d).
소듐 보로듀테라이드 (0.64 g, 15.12 mmol, CIL, 99% D4)를 MeOD (70 mL, Aldrich, 99.5 원자% D) 중 6b (1.90 g, 5.04 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 감압하에 농축시켜 7d (2.4 g, 정량적)를 황색 오일로 수득하였다.
키랄 분리. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메탄-d-올 (화합물 148).
7d (830 mg)를 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 25% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 Bar; 유속 65 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (398 mg)로 수득하였다.
생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 148 (286 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.32 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.67 (tt, J = 3.8, 7.8, 11.6 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 2.9, 11.5 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 2.08 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.31 (br s, 1H), 2.49 - 2.54 (m, 2H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 2.92 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, j = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 2H).
LCMS (방법: SorbTech C18AQ 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 4.6 분; 99.6% 순도; (EI-MS): m/z=381.3 ([M+H]+).
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 150 mm × 4.6 mm, 3 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 0.8 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 4.1 분, (S) 이성질체: 5.3 분; 99.7% ee.
실시예 4. (R)-(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(3-메톡시-2-(메톡시-d 3)페닐)메탄올 (화합물 131)의 합성.
반응식 9. (R)-(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(3-메톡시-2-(메톡시-d 3)페닐)메탄올 (화합물 131)의 제조.
Figure pct00025
단계 1. tert-부틸 4-(2,3-비스메톡시벤조일)피페리딘-1-카복실레이트 (4a).
헥산 중 2.5M n-부틸리튬 (7.8 mL, 19.5 mmol)의 용액을 무수 THF (30 mL) 중 21a (2.7 g, 19.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 가온한 다음, 0 ℃로 재냉각하였다. 예냉한 무수 THF (50 mL) 중 2a (5.3 g, 19.5 mmol)의 0 ℃ 용액을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 × 120 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, SorbTech 220 실리카 카트리지, 헥산 중 5-20% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 4a (4.05 g, 60%)를 맑은 오일로 수득하였다.
단계 2. (2,3-비스메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트 염 (5a).
트리플루오로아세트산 (44 mL, 576 mmol)을 4a (6.7 g, 19 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켜 맑은 오일을 얻었다. Et2O (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 뒤, Et2O (50 mL)로 세척하여 5a (5.9 g, 90%)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 3. (2,3-디메톡시페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)메타논 (6a).
NaHCO3 (3.6 g, 43 mmol) 및 9a (3.5 g, 17 mmol)를 DMF (80 mL) 중 5a (5.9 g, 17 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트 (25 g)에 흡착시킨 다음, 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 100 g 실리카 카트리지, CH2Cl2 중 0-10% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 6a (4.3 g, 68%)를 암갈색 오일로 수득하였다.
단계 4. 2-((1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(하이드록시)메틸)-6-메톡시페놀 (30a).
THF 중 1.0 L-Selectride (46 mL, 46 mmol) 용액을 무수 THF (200 mL) 중 6a (4.3 g, 12 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 물 (150 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O (2 × 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 용액으로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 100 g 실리카 카트리지, CH2Cl2 중 0-10% 0.3M 암모니아/MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 30a (2.9 g, 70%)를 황색 고체로 수득하였다.
단계 5. (1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(3-메톡시-2-(메톡시-d 3)페닐)메탄올 (7e).
탄산세슘 (564 mg, 1.7 mmol)을 아세톤 (50 mL) 중 30a (310 mg, 0.86 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 메틸-d3-4-메틸벤젠설포네이트 (151 mg, 0.8 mmol, CDN, 99.5 원자% D)를 실온에서 4 시간에 걸쳐 4 개의 동일한 부분으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 (10 g)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (2 × 50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 110 g KP-NH 카트리지, CH2Cl2 중 0-10% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 7e (0.2 g, 62%)를 맑은 오일로 수득하였다.
(R)-(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)(3-메톡시-2-(메톡시-d 3)페닐)메탄올 (화합물 131)의 키랄 분리.
7e (390 mg)를 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 25% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 Bar; 유속 60 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (180 mg)로 수득하였다.
생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 131 (148 mg, 82% 회수율)을 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.33 (m, 1H), 1.34 - 1.43 (m, 1H), 1.44 - 1.54 (m, 1H), 1.68 (tdt, J = 3.9, 7.8, 11.6 Hz, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.90 (dt, J = 2.9, 11.4 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 2.08 (quint, J = 2.8, 13.1 Hz, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.48 - 2.56 (m, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.93 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 2H).
LCMS (방법: Atlantis T3 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 체류 시간: 4.6 분; 99.9% 순도; (EI-MS): m/z=377.2 ([M+H]+)
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 250 mm × 4.6 mm, 5 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 1.0 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 4.8 분, (S) 이성질체: 5.8 분; 99.9% ee.
실시예 5. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 151)의 합성
반응식 10. 1-(2-브로모에틸-2,2-d 2)-4-플루오로벤젠 (9b)의 제조
Figure pct00026
단계 1. 2-(4-플루오로페닐)에탄-1,1-d 2 -1-올 (8b).
19a (5.0 g, 32.45 mmol)를 MeOD (8 mL, Cambridge Isotope, 99.8 원자% D)에 용해시키고 감압하에 농축시킨 다음, 2 회 반복하였다. 잔류물을 무수 THF (20 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 무수 THF (50 mL) 중의 리튬 알루미늄 듀테라이드 (1.36 g, 32.45 mmol, Boc Sciences, 98 원자% D)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반한 다음, 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1.5 mL), 15% 수산화나트륨 용액 (2 mL) 및 물 (3 mL)로 차례로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트 패드 (20 g)를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, RediSep 80 g 실리카 카트리지, 헥산 중 0-25% 아세톤 구배로 용리)에 의해 정제하여 8b (4.0 g, 87%)를 황색 오일로 수득하였다.
단계 2. 1-(2-브로모에틸-2,2-d 2 )-4-플루오로벤젠 (9b).
사브롬화탄소 (5.08 g, 15.32 mmol)를 CH2Cl2 (25 mL) 중 8b (1.74 g, 12.26 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고 이어 트리페닐포스핀 (4.82 g, 18.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 (100 mL) 및 헥산 (40 mL)으로 희석하고 40 분 동안 교반한 뒤, 백색 침전물을 얻었다. 현탁액을 셀라이트 패드 (20 g)를 통해 여과하여 맑은 여액을 얻고 이를 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 100 g 실리카겔 카트리지, 헥산 중 0-10% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 9b (1.57 g, 63%)를 맑은 오일로 수득하였다.
반응식 11. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 151)의 제조.
Figure pct00027
단계 3. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2 )피페리딘-4-일)메타논 (6c).
중탄산나트륨 분말 (0.89 g, 10.61 mmol)에 이어 무수 DMF (1 mL) 중 9b (0.87 g, 4.24 mmol)의 용액을 무수 DMF (21 mL) 중 5b (1.5 g, 4.24 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 감압하에 농축시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 물 (30 mL), 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, SorbTech 80 g 실리카겔 카트리지, CH2Cl2 중 0-5% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 6c (0.58 g, 36%)를 황색 오일로 수득하였다.
단계 4. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2 )피페리딘-4-일)메탄올 (7f).
소듐 보로하이드라이드 (0.173 g, 4.59 mmol)를 MeOH (20 mL) 중 6c (0.58 g, 1.53 mmol)의 용액에 0 ℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 7f (0.46 g, 80%)를 백색 고체로 수득하였다.
키랄 분리. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 151)
7f (437 mg)를 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 25% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 Bar; 유속 60 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (230 mg)로 수득하였다.
생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 151 (220 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.34 (m, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.48 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.67 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H).
LCMS (방법: SorbTech C18AQ 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 체류 시간: 4.6 분; 98.6% 순도; (EI-MS): m/z=382.2 ([M+H]+
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 150 mm × 4.6 mm, 3 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 0.3 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 10.9 분, (S) 이성질체: 14.2 분; 99.7% ee
실시예 6. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1,2,2-d 4)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 159)의 합성
반응식 12. 1-(2-브로모에틸-1,1,2,2-d 4)-4-플루오로벤젠 (9c)의 제조
Figure pct00028
단계 1. 메틸 2-(4-플루오로페닐)아세테이트-d 2 (20b).
MeOD 중에 새로 제조된 2.11M 소듐 메톡사이드 용액 (2.82 mL, 5.9 mmol)을 실온에서 MeOD (100 mL) 중 20a (10 g, 59.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 농축하여 백색 반고체를 얻었다. 추가 MeOD (110 mL) 및 MeOD (2.82 mL, 5.9 mmol) 중 새로 제조된 2.11M 소듐 메톡사이드 용액을 실온에서 첨가한 다음 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 과정을 총 4 사이클 반복하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 20b (11.50 g, 정량적 수율)를 수득하였다.
단계 2. 2-(4-플루오로페닐)에탄-1,1,2,2-d 4 -1-올 (8c).
무수 THF (50 mL) 중 20b (10 g, 58.7 mmol)의 현탁액을 무수 THF (100 mL) 중 리튬 알루미늄 듀테라이드 (3.69 g, 88.0 mmol, Boc Sciences, 98 원자% D)의 현탁액에 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반한 다음, 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 물 (3 mL), 15% NaOH 용액 (4 mL)에 이어 물 (6 mL)로 차례로 켄칭하였다. 켄칭 동안 혼합물이 매우 농후해기 때문에 필요하면 THF를 첨가하였다. 이어 혼합물을 셀라이트 패드 (20 g)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (Interchim 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 350 g 실리카겔 카트리지, 헥산 중 0-25% 아세톤의 구배로 용리)에 의해 정제하여 8c (7.06 g, 83%)를 맑은 오일로 수득하였다.
단계 3. 1-(2-브로모에틸-1,1,2,2-d 4 )-4-플루오로벤젠 (9c).
사브롬화탄소 (23.95 g, 72.0 mmol)를 CH2Cl2 (140 mL) 중 8c (8.33 g, 58.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고 이어 트리페닐포스핀 (22.73 g, 86.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 Et2O (400 mL)로 희석하고 40 분 동안 교반하여 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 셀라이트 패드 (20 g)를 통해 여과하여 맑은 여액을 얻고 이를 감압하에 농축시켰다. 헥산 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하여 더 많은 백색 침전물을 얻었다. 침전물을 미세 프릿 깔때기를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Biotage 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 350 g 실리카겔 카트리지, 헥산 중 0-25% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 9c (7.7 g, 64%)를 맑은 오일로 수득하였다.
반응식 13. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1,2,2-d 4)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 159)의 제조
Figure pct00029
단계 4. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1,2,2-d 4 )피페리딘-4-일)메타논 (6d).
중탄산나트륨 분말 (0.71 g, 8.4 mmol)에 이어 DMF (3 mL) 중 9c (0.70 g, 3.35 mmol, 1 equiv)의 용액을 DMF (15 mL) 중 5b (1.2 g, 3.35 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (35 mL)로 희석하고 EtOAc (3 × 35 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 (50 mL), 물 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (Biotage 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 50 g 실리카겔 카트리지, CH2Cl2 중 0-5% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 6d (0.86 g, 68%)을 황색 오일로 수득하였다.
단계 5. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1,2,2-d 4 )피페리딘-4-일)메탄올 (7g).
소듐 보로하이드라이드 (0.26 g, 6.80 mmol, 3 equiv)를 MeOH (30 mL) 중 6d (0.86 g, 2.27 mmol, 1 equiv)의 용액에 0 ℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 38 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 (30 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 7g (0.77 g, 89%)를 백색 고체로 수득하였다.
(R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1,2,2-d 4)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 159)의 키랄 분리
7g (700 mg)를 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 25% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 bar; 유속 65 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (385 mg)로 수득하였다.
생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 159 (270 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.42 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.68 (dtd, J = 4.0, 7.8, 11.6 Hz) (s, 2H), 1.91 (br t, J= 11.0 Hz, 1H), 1.99 (br t, J= 11.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 2.7, 13.1 Hz, 1H), 2.35 (br s, 1H), 2.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 2H).
LCMS (방법: Atlantis T3 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 체류 시간: 4.5 분; 99.9% 순도; (EI-MS): m/z=384.3 ([M+H]+)
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 250 mm × 4.6 mm, 3 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 0.3 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 16.9 분, (S) 이성질체: 21.5 분; 99.7% ee.
실시예 7. (R)-(2,3-디메톡시페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 203)의 합성
반응식 14. tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 (2b)의 제조.
Figure pct00030
단계 1. 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 산 (1h)
MeOD (12 mL, Sigma Aldrich, 99.5 원자% D)를 피페리딘-4-카복실-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 산 (3 g, CDN Isotope, 98.6 원자% D)에 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이 과정을 두 번 더 반복하였다. 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중 피페리딘-4-카복실-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 산 (3 g, 22.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (6.6 g, 65.0 mmol)에 이어 Boc 무수물 (5.7 g, 26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. THF (40 mL)를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 1N 염화중수소 (aq.) (30 mL, Sigma, ≥99 원자% D)로 산성화시켰다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, EtOAc (70 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 산화중수소 중 포화 염수 (1 × 70 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 감압하에 농축시키고, 건조 (진공 오븐)시켜 1h (4.81 g, 93%)를 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 (2b).
트리에틸아민 (3.1 mL, 22.0 mmol)을 고체 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.14 g, 22.0 mmol)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 유리 염기 N,O-디메틸하이드록실아민을 오일로 얻었다. DBU (3.38 g, 22.0 mmol)에 이어 프로판포스핀산 무수물 (1.07 g, 64.5 mmol)을 무수 아세토니트릴 (60 mL) 중 1h (4.81 g, 20.16 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 유리 염기 N,O-디메틸하이드록실아민을 상기 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. EtOAc (400 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 25% 시트르산 (aq.) (2 × 200 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (2 × 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 2b (3.31 g, 58%)를 황색 오일로 수득하였다.
반응식 15. (R)-(2,3-디메톡시페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 203)의 제조.
Figure pct00031
단계 1. tert-부틸 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘-1-카복실레이트-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 (4c).
헥산 중 2.5M n-부틸리튬 (1.95 mL, 4.86 mmol)의 용액을 무수 THF (11 mL) 중 21a (0.64 g, 4.6 mmol, 1 equiv)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반한 다음, 0 ℃로 재냉각하였다. 예냉한 (0 ℃) 무수 THF (9 mL) 중 2b (1.30 g, 4.6 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 0 ℃에서 무수 THF (11 mL) 중 21a (0.64 g, 4.6 mmol)의 추가 부분을 헥산 중 2.5M n-BuLi (1.95 mL, 4.86 mmol)로 처리한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 산화중수소 중 포화 ND4Cl 용액 (25 mL, CIL, 99.9 원자% D)으로 켄칭하고 15 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 산화중수소 중 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 조 4c (2.9 g)를 황색 오일로 얻었다. 조 물질을 크로마토그래피 (Biotage 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 100 g 실리카겔 카트리지, 헥산 중 10-15% EtOAc의 구배로 용리)에 이어 역상 크로마토그래피 (Biotage 자동 크로마토그래피 시스템, Teledyne 100 g C18 카트리지, 물 중 0-85% 아세토니트릴로 용리)에 의해 정제하여 케톤 알파에 22% 양성자가 혼입된 4c (0.51 g, 31%)를 얻었다. 산화중수소 (50 mL, CIL, 99.9 원자% D) 및 무수 THF (50 mL)의 1:1 혼합물 중 얻은 4c (0.51 g, 1.43 mmol) 용액에 탄산칼륨 (0.3 g, 2.15 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산화중수소 중 포화 염수 (20 mL, CIL, 99.9 원자% D)로 희석한 다음, CH2Cl2 (150 mL)로 추출하였다. 수성층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 산화중수소 중 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 4c (0.51 g)를 수득하였다.
단계 2. (2,3-디메톡시페닐)(피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 )메타논 트리플루오로아세테이트 염 (5c).
트리플루오로아세트산-d (7.54 g, 66.11 mmol, Sigma Aldrich, 99.5 원자% D)를 4c (0.79 g, 2.20 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. Et2O (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 고체를 여과하여 5c (0.66 g, 85%)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 3. (2,3-디메톡시페닐)(피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 )메탄올 (30b).
소듐 보로하이드라이드 (0.28 g, 7.45 mmol)를 MeOD (35 mL, Sigma Aldrich, 99.5 원자% D) 중 5c (0.66 g, 1.86 mmol)의 용액에 0 ℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 산화중수소 중 포화 중탄산나트륨 (60 mL, CIL, 99.9 원자% D)과 CH2Cl2 중 10% MeOH (100 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 중 10% MeOH (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 산화중수소 (50 mL, CIL, 99.9 원자% D)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 30b (0.17 g)를 얻었다. 상기에서 합해진 수성층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 감압하에 농축시켜 전체 30b (0.40 g, 83%)를 수득하였다.
단계 4. (2,3-디메톡시페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 )메탄올 (7j).
중탄산나트륨 분말 (0.13 g, 1.54 mmol)에 이어 무수 DMF (3 mL) 중 9a (0.15 g, 0.77 mmol)의 용액을 실온에서 무수 DMF (7 mL) 중 30b (0.2 g, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 7j (0.26 g, 88%)를 방치하면 고화되는 황색 오일로 수득하였다.
키랄 분리. (R)-(2,3-디메톡시페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 203).
7j (260 mg)를 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 20% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 Bar; 유속 60 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (130 mg)로 수득하였다.
생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 203 (86 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (bs, 1H), 2.49 - 2.55 (m, 2H), 2.72 - 2.83 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 4.63 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 2H).
LCMS (방법: Atlantis T3 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 체류 시간: 4.5 분; 99.9% 순도; (EI-MS): m/z=383.3 ([M+H]+)
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 250 mm × 4.6 mm, 5 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 0.3 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 16.6 분, (S) 이성질체: 21.2 분; 99.9% ee.
실시예 8. (R)-(2,3-디메톡시페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 215)의 합성
반응식 16. (R)-(2,3-디메톡시페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 215)의 제조.
Figure pct00032
단계 1. (2,3-디메톡시페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2 )피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 )메탄올 (7i).
중탄산나트륨 (0.13 g, 1.6 mmol)에 이어 DMF (3 mL) 중 9b (0.16 g, 0.80 mmol)의 용액을 DMF (7 mL) 중 30b (0.21 g, 0.80 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 조 7i (0.26 g, 87% 수율)를 방치하면 고화되는 맑은 오일로 수득하였다.
(R)-(2,3-디메톡시페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 215)의 키랄 분리.
7i (266 mg)를 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 20% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 bar; 유속 60 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (134 mg)로 수득하였다.
생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 215 (105 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (br s, 1H), 2.74 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 4.63 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H).
LCMS (방법: Atlantis T3 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 체류 시간: 4.6 분; 99.8% 순도; (EI-MS): m/z= 385.3 ([M+H]+)
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 250 mm × 4.6 mm, 5 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 0.3 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 16.8 분, (S) 이성질체: 21.3 분; 99.2% ee
실시예 9. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 347)의 합성
반응식 17. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 347)의 제조.
Figure pct00033
단계 1. tert-부틸 4-(2,3-비스(메톡시-d 3 )벤조일)피페리딘-1-카복실레이트-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 (4d).
헥산 중 2.5M n-부틸리튬 (2.89 mL, 7.23 mmol)의 용액을 무수 THF (16 mL) 중 21b (0.99 g, 6.90 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반한 다음, 0 ℃로 재냉각하였다. 예냉한 (0 ℃) THF (14 mL) 중 2b (1.94 g, 6.90 mmol) 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 0 ℃에서 무수 THF (16 mL) 중 21b (0.99 g, 6.9 mmol)의 추가 부분을 헥산 중 2.5M n-BuLi (2.89 mL, 7.23 mmol)로 처리한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 산화중수소 중 포화 염화암모늄 용액 (35 mL, CIL, 99.9 원자% D)으로 켄칭하고 15 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 산화중수소 중 포화 염수 (60 mL, CIL, 99.9 원자% D)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 조 4d (3.9 g)를 황색 오일로 얻었다. 조 물질을 크로마토그래피 (Biotage 자동 크로마토그래피 시스템, Biotage 100 g 실리카겔 카트리지, 헥산 중 10-15% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제한 후 역상 크로마토그래피 (Biotage 자동 크로마토그래피 시스템, Teledyne 100 g C18 카트리지, 물 중 0-85% 아세토니트릴로 용리)에 의해 재정제하여 케톤기 알파에 19% 양성자가 혼입된 4d (1.16 g, 46% 수율)를 수득하였다.
산화중수소 (100 mL, CIL, 99.9 원자% D) 및 무수 THF (100 mL)의 1:1 혼합물 중에 상기에서 수득한 4d (1.16 g, 3.18 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.66 g, 4.77 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산화중수소 중 포화 염수 (60 mL, CIL, 99.9 원자% D)와 CH2Cl2 (300 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 산화중수소 중 포화 염수 (100 mL, CIL, 99.9 원자% D)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 4d (1.18 g)를 맑은 오일로 수득하였다.
단계 2. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 )메타논 트리플루오로아세테이트 염 (5d).
트리플루오로아세트산-d (10.88 g, 95.5 mmol, Sigma Aldrich, 99.5 원자% D)를 0 ℃에서 니트 (neat)로 4d (1.16 g, 3.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. Et2O (100 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하여 많은 백색 침전물을 얻었다. 고체를 여과하여 5d (1.17 g, 정량적 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 3. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 )메탄올 (30c).
소듐 보로하이드라이드 (0.49 g, 12.9 mmol)를 MeOD (60 mL, Sigma Aldrich, 99.5 원자% D) 중 5d (1.17 g, 3.22 mmol)의 용액에 0 ℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 산화중수소 (50 mL, CIL, 99.9 원자% D) 중 포화 중탄산나트륨 용액과 CH2Cl2 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 산화중수소 (50 mL, CIL, 99.9 원자% D)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 30c (0.26 g)를 얻었다. 수성층을 합해 감압하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축시켜 30c (0.74 g, 87%)를 수득하였다.
단계 4. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 )메탄올 (7k).
중탄산나트륨 분말 (0.15 g, 1.8 mmol)에 이어 DMF (3 mL) 중 9a (0.18 g, 0.90 mmol)의 용액을 DMF (7 mL) 중 30c (0.24 g, 0.90 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 조 7k (0.31 g, 88%)를 방치하면 고화되는 맑은 오일로 수득하였다.
키랄 분리. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 347).
7k (290 mg)를 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 20% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 bar; 유속 60 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체 (154 mg)를 맑은 오일로 수득하였다.
생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 347 (102 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 2.32 (br s, 1H), 2.51 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H).
LCMS (방법: Atlantis T3 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 체류 시간 4.6 분; 99.8% 순도; (EI-MS): m/z= 389.3 ([M+H]+)
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 250 mm × 4.6 mm, 5 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 0.3 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 16.9 분, (S) 이성질체: 21.4 분; 99.3% ee.
실시예 10. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 359)의 합성
반응식 18. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 359)의 제조.
Figure pct00034
단계 1. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2 )피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 )메탄올 (7m).
중탄산나트륨 분말 (0.15 g, 1.8 mmol)에 이어 DMF (3 mL) 중 9b (0.19 g, 0.90 mmol)의 용액을 DMF (7 mL) 중 30c (0.24 g, 0.90 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 7m (0.30 g, 83%)을 방치하면 고화되는 맑은 오일로 수득하였다.
(R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1-d 2)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 359)의 키랄 분리.
7m (289 mg)을 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 20% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 Bar; 유속 60 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (148 mg)로 수득하였다. 생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 359 (113 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (br s, 1H), 2.74 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 13.9 Hz, 2H).
LCMS (방법: Atlantis T3 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 4.5 분; 99.8% 순도; (EI-MS): m/z= 391.3 ([M+H]+)
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 250 mm × 4.6 mm, 3 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 0.3 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 16.8 분, (S) 이성질체: 21.4 분; 99.2% ee.
실시예 11. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1,2,2-d 4)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 383)의 합성
반응식 19. (R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1,2,2-d 4)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 383)의 제조
Figure pct00035
단계 1. (2,3-비스(메톡시-d 3 )페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1,2,2-d 4 )피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9 )메탄올 (7n).
DMF (7 mL) 중 30c (0.27 g, 1.0 mmol)의 용액에 NaHCO3 (0.17 g, 2.0 mmol)에 이어 DMF (3 mL) 중 9c (0.21 g, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축시켜 7n (0.35 g, 90%)을 방치하면 고화되는 맑은 오일로 수득하였다.
(R)-(2,3-비스(메톡시-d 3)페닐)(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-1,1,2,2-d 4)피페리딘-4-일-2,2,3,3,4,5,5,6,6-d 9)메탄올 (화합물 383)의 키랄 분리.
7n (350 mg)을 키랄 SFC (AD-H, 250 × 20 mm, 5 mm; 20% EtOH (0.1% 디에틸아민/CO2, 100 Bar; 유속 60 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 정제하여 초기 용출되는 (R) 거울상이성질체를 맑은 오일 (150 mg)로 수득하였다.
생성된 맑은 오일을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 화합물 359 (142 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 14.1 Hz, 2H).
LCMS (방법: Atlantis T3 컬럼, 2.1 × 50 mm, 3 μm; 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 14 분, 4 분 유지; 유속: 0.7 mL/분; 파장: 210 nm): 체류 시간: 4.5 분; 99.9% 순도; (EI-MS): m/z= 393.3 ([M+H]+)
키랄 HPLC (Chiralpak IG 컬럼, 250 mm × 4.6 mm, 5 μm, 방법: 100% EtOH; 유속: 0.3 mL/분; 파장: 230 nm): 체류 시간: (R) 이성질체: 16.8 분, (S) 이성질체: 21.4 분; 99.3% ee.
실시예 12. 인간 간 마이크로솜에서의 대사 안정성 평가
마이크로솜 분석 : 인간 간 마이크로솜 (20 mg/mL)은 Xenotech, LLC (Lenexa, KS)에서 구입하였다. β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원형 (NADPH), 염화마그네슘 (MgCl2) 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 Sigma Aldrich에서 구입하였다.
대사 안정성 결정 : 구조식 (I) (예를 들어, 본원에 기술된 일 구체예 또는 그 구체예의 측면) 또는 구조식 (II)의 시험 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 7.5 mM 스톡 용액을 DMSO 중에서 제조하였다. 7.5 mM 스톡 용액을 아세토니트릴 (ACN)에서 12.5-50 μM로 희석하였다. 20 mg/mL 인간 간 마이크로솜을 3 mM MgCl2를 함유하는 0.1 M 인산칼륨 완충액, pH 7.4에서 0.625 mg/mL로 희석하였다. 희석된 마이크로솜을 깊은 웰의 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 삼중으로 첨가하였다. 12.5-50 μM 시험 화합물의 분취액 10 μL를 마이크로솜에 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 사전 가온하였다. 사전 가온된 NADPH 용액을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 최종 반응 부피는 0.5 mL이고, 4.0 mg/mL 인간 간 마이크로솜, 0.25 μM 시험 화합물 및 0.1 M 인산칼륨 완충액, pH 7.4 및 3 mM MgCl2 중 2 mM NADPH를 포함하였다. 반응 혼합물을 37 ℃에서 인큐베이션하고, 0, 5, 10, 20 및 30 분에 50 μL 분취액을 제거하여 반응을 중지하기 위한 내부 표준 물질과 함께 50 μL의 빙냉 ACN (아세토니트릴)을 함유한 얕은 웰의 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 4 ℃에서 20 분 동안 저장한 다음에, 물 100 μL를 플레이트의 웰에 첨가하고 원심분리하여 침전된 단백질을 펠렛화하였다. 상등액을 다른 96 웰 플레이트로 옮기고 Applied Bio-systems API 4000 질량 분석기를 사용하여 LC-MS/MS에 의해 잔류 모체의 양을 분석하였다. 화학식 (I)의 화합물 및 양성 대조군인 7-에톡시쿠마린 (1 μM)의 중수소화되지 않은 대응물에 대해서도 동일한 절차를 따랐다. 시험은 삼중으로 수행되었다.
데이터 분석: 잔류 모체 퍼센트 (ln) 대 인큐베이션 시간의 선형 회귀 기울기 관계로부터 시험 화합물에 대한 시험관 내 t1/2를 계산하였다.
시험관 내 t½ = 0.693/k
k = -[잔류 모체 % (ln) 대 인큐베이션 시간의 선형 회귀 기울기]
겉보기 고유 클리어런스를 다음 식을 사용하여 계산하였다.
CLint (mL/min/kg) = (0.693/시험관 내 t½) (인큐베이션 부피/마이크로솜 mg) (45 mg 마이크로솜/간 그램) (간 20 gm/kg b.w.)
Microsoft Excel 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 결과를 아래 표 5 및 6에 나타내었다.
화합물 ID EXP# 2506
t1/2
(분)		 EXP# 2506
CLint
(mL/분/kg)		 % Δ
볼리난세린 48.5 3.2 　
화합물 147 67.2 2.3 38.7
화합물 115 69.5 2.3 43.3
화합물 148 71.2 2.2 46.9
화합물 131 71.3 2.4 47.1
화합물 151 69.9 2.3 44.3
화합물 159 84.9 1.9 75.0
화합물 ID EXP# 2503
t1/2 (분)		 EXP#2503
CLint
(mL/분/kg)		 % Δ
볼리난세린 44.69 3.5 　
화합물 203 47.65 3.4 6.6
화합물 215 46.62 3.4 4.3
화합물 347 48.92 3.2 9.5
화합물 359 65.80 2.4 47.2
화합물 383 74.04 2.3 65.7
이들 실험에서, 반감기가 15% 이상 증가한 값을 유의한 차이로 간주한다. 겉보기 고유 클리어런스 비율 (중수소화 화합물/볼리난세린)이 >1.15 또는 <0.85인 경우 유의적인 차이가 있는 것으로 간주한다.
결과로부터 중수소화 화합물 147, 115, 148, 131, 151, 159, 359 및 383이 중수소화되지 않은 볼리난세린과 비교하여 인간 간 마이크로솜에서 반감기 (t1/2)에서 유의한 증가를 나타낸 반면, 중수소화된 화합물 203, 215 및 347은 그렇지 않은 것으로 나타났다.
실시예 13. CYP3A4 수퍼솜의 대사 안정성 평가
재료 및 방법:
재료: CYP3A4 supersomesTM을 Corning Gentest에서 구입하였다. β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원형 (NADPH), 염화 마그네슘 (MgCl2) 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. D-크리조티닙 화합물은 Concert Pharmaceuticals에서 공급받았다.
대사 안정성 결정: 10 mM의 시험 화합물 스톡 용액을 DMSO 중에서 제조하였다. 7.5 mM 스톡 용액을 아세토니트릴 (ACN)에서 12.75 μM로 희석하였다. CYP3A4 수퍼솜을 3 mM MgCl2를 함유하는 0.1M 인산칼륨 완충액, pH 7.4에서 50 pmol/mL로 희석하였다. 희석된 수퍼솜을 깊은 웰의 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 3 중으로 첨가하였다. 12.75 μM의 시험 화합물 10 μL을 수퍼솜에 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 사전 가온하였다. 사전 가온된 NADPH 용액을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 최종 반응 부피는 0.5 mL이고 50 pmol/mL CYP3A4 수퍼솜, 0.25 μM 시험 화합물 및 0.1M 인산칼륨 완충액, pH 7.4 및 3 mM MgCl2 중의 2 mM NADPH를 포함하였다. 반응 혼합물을 37 ℃에서 인큐베이션하고, 분취액 50 μL를 0, 5, 10, 20 및 30 분에 제거하여 반응 중지를 위한 내부 표준과 함께 50 μL의 빙냉 ACN을 포함한 얕은 웰의 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 4 ℃에서 20 분 동안 저장한 다음에, 물 100 μL를 플레이트의 웰에 첨가하고 원심분리하여 침전된 단백질을 펠렛화하였다. 상등액을 다른 96 웰 플레이트로 옮기고 Applied Bio-systems API 4000 질량 분석기를 사용하여 LC-MS/MS에 의해 잔류 모체의 양을 분석하였다.
데이터 분석: 잔류 모체 퍼센트 (ln) 대 인큐베이션 시간의 선형 회귀 기울기 관계로부터 시험 화합물에 대한 시험관 내 t1/2를 계산하였다.
시험관 내 t½ = 0.693/k
k = -[잔류 모체 % (ln) 대 인큐베이션 시간의 선형 회귀 기울기]
Microsoft Excel 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 결과를 아래 표 7 및 8에 나타내었다.
화합물 ID EXP# 2503
t1/2
(min)		 % Δ
볼리난세린 12.6
화합물 147 20.4 61.4
화합물 115 19.1 50.9
화합물 148 19.6 54.9
화합물 131 17.5 38.5
화합물 151 16.8 33.0
화합물 159 18.1 43.2
화합물 ID EXP# 2505
t1/2
(min)		 % Δ
볼리난세린 14.6 　
화합물 203 13.7 -5.9
화합물 215 15.0 2.9
화합물 347 20.4 39.7
화합물 359 19.3 32.3
화합물 383 19.0 30.1
이들 실험에서, 반감기가 15% 이상 증가한 값을 유의한 차이로 간주한다. 결과로부터 중수소화 화합물 147, 115, 148, 131, 151, 159, 347, 359 및 383이 중수소화되지 않은 볼리난세린과 비교하여 CYP3A4 슈퍼솜에서 반감기 (t1/2)의 유의적인 증가를 나타낸 반면, 중수소화 화합물 203 및 215는 그렇지 않은 것으로 나타났다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 관련 교시 내용은 그 전체가 참조로 포함된다.
추가 설명없이, 당업자라면 전술한 설명 및 예시적인 실시예를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조하고 이용할 수 있고 청구된 방법을 실행할 수 있을 것으로 판단된다. 상기 논의 및 실시예들은 단지 특정의 바람직한 구체예의 상세한 설명을 제시한 것일 뿐이라고 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형 및 균등이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.

Claims (26)

  1. 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고;
    X는 -OH, 또는 -F이고;
    Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되;
    단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하고;
    단, Y1a, Y1b, Y2a, 및 Y2b가 각각 중수소이면, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하고;
    단 Y3a, Y3b, Y4a, 및 Y4b가 각각 중수소이면, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함하고;
    여기서 중수소로서 특정하게 지정된 각각의 위치는 적어도 50.1%의 중수소 혼입을 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -OH인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y4a 및 Y4b는 동일한 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y1a 및 Y1b는 동일한 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y2a 및 Y2b는 동일한 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y3a 및 Y3b는 동일한 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는 -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a, Y1b, Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일한 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고; X는 -OH이고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a, Y2b, Y3a 및 Y3는 동일한 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y2a 및 Y2b는 중수소인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비(natural isotopic abundance)로 존재하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X는 -OH이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; 화합물은 하기 표 1에 나타낸 화합물 또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00037

    Figure pct00038
    ;
    여기서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
  15. 제1항에 있어서, X는 -OH이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하고; Y4a, Y4b, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; 화합물은 하기 표 2에 나타낸 화합물 또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00039

    Figure pct00040
    ;
    여기서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
  16. 제1항에 있어서, X는 -OH이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하고; Y4a및 Y4b는 동일하고; Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; 화합물은 하기 표 3에 나타낸 화합물 또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00041

    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045
    ;
    여기서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
  17. 제1항에 있어서, X는 -OH이고; Y1a 및 Y1b는 동일하고; Y2a 및 Y2b는 동일하고; Y3a 및 Y3b는 동일하고; Y4a및 Y4b는 동일하고; Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 수소이고; 화합물은 하기 표 4에 나타낸 화합물 또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00046
    ;
    여기서, 중수소로서 지정되지 않은 임의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 특정하게 지정된 각각의 위치는 적어도 90%의 중수소 혼입을 갖는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 특정하게 지정된 각각의 위치는 적어도 95%의 중수소 혼입을 갖는 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 특정하게 지정된 각각의 위치는 적어도 97%의 중수소 혼입을 갖는 화합물.
  21. 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고;
    X는 -OH 또는 -F이고;
    Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되;
    단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  22. 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 정신병, 정신분열증, 분열 정동 장애, 파킨슨병, 루이소체 치매, 수면 장애, 불안, 기분 장애, 혈전색전성 장애, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법:
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고;
    X는 -OH 또는 -F이고;
    Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되;
    단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  23. 제22항에 있어서, 대상은 인간인 방법.
  24. 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 정신병, 정신분열증, 분열 정동 장애, 파킨슨병, 루이소체 치매, 수면 장애, 불안, 기분 장애, 혈전색전성 장애, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00049

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고;
    X는 -OH 또는 -F이고;
    Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되;
    단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  25. 정신병, 정신분열증, 분열 정동 장애, 파킨슨병, 루이소체 치매, 수면 장애, 불안, 기분 장애, 혈전색전성 장애, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고;
    X는 -OH 또는 -F이고;
    Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되;
    단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  26. 정신병, 정신분열증, 정신 분열 정동 장애, 파킨슨병, 루이소체 치매, 수면 장애, 불안, 기분 장애, 혈전색전성 장애, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    Figure pct00051

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되고;
    X는 -OH 또는 -F이고;
    Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, 및 Y11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되되;
    단, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
KR1020217022981A 2018-12-21 2019-12-20 볼리난세린의 중수소화 형태 및 유도체 KR20210124976A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862784056P 2018-12-21 2018-12-21
US62/784,056 2018-12-21
PCT/US2019/067885 WO2020132461A1 (en) 2018-12-21 2019-12-20 Deuterated forms and derivatives of volinanserin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210124976A true KR20210124976A (ko) 2021-10-15

Family

ID=71101633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217022981A KR20210124976A (ko) 2018-12-21 2019-12-20 볼리난세린의 중수소화 형태 및 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20220106272A1 (ko)
EP (1) EP3897507A4 (ko)
JP (1) JP2022515156A (ko)
KR (1) KR20210124976A (ko)
CN (1) CN113747870A (ko)
AU (1) AU2019403391A1 (ko)
BR (1) BR112021012082A8 (ko)
CA (1) CA3124399A1 (ko)
EA (1) EA202191731A1 (ko)
IL (1) IL284201A (ko)
MX (1) MX2021007437A (ko)
SG (1) SG11202106692UA (ko)
WO (1) WO2020132461A1 (ko)
ZA (1) ZA202104656B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115057774A (zh) * 2022-04-28 2022-09-16 北京绮一舟新材料技术有限公司 一种α-氘代羧酸衍生物类化合物及氘代药物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8198305B2 (en) * 2007-04-13 2012-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds
WO2009020569A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Merck & Co., Inc. Treatment of psychosis with a 5ht2a antagonist and a metabotropic glutamate receptor agonist or potentiator
US8609673B2 (en) * 2008-01-22 2013-12-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Vandetanib derivatives
US20130197032A1 (en) * 2010-09-20 2013-08-01 A. Carlsson Research Ab Phenylpiperidine compounds for the treatment of neurological and psychiatric disorders
KR20140030267A (ko) * 2011-05-23 2014-03-11 사노피 Ｎ­알킬 그룹을 함유하는 중수소화된 화합물의 제조방법
LT2720989T (lt) * 2011-06-20 2016-11-25 H. Lundbeck A/S Deuterinti 1-piperazin-3-fenilindanai, skirti šizofrenijos gydymui
WO2014145718A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
WO2018023009A1 (en) * 2016-07-29 2018-02-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lurasidone

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022515156A (ja) 2022-02-17
US20220106272A1 (en) 2022-04-07
WO2020132461A1 (en) 2020-06-25
EP3897507A4 (en) 2022-09-14
CA3124399A1 (en) 2020-06-25
EP3897507A1 (en) 2021-10-27
BR112021012082A8 (pt) 2023-03-21
CN113747870A (zh) 2021-12-03
AU2019403391A1 (en) 2021-08-05
SG11202106692UA (en) 2021-07-29
BR112021012082A2 (pt) 2021-08-31
EA202191731A1 (ru) 2021-10-28
MX2021007437A (es) 2021-09-08
ZA202104656B (en) 2022-10-26
IL284201A (en) 2021-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012151361A1 (en) Carbamoylpyridone derivatives
AU2014205472B2 (en) Deuterated momelotinib
US20150166601A1 (en) Deuterated carfilzomib
US20150299166A1 (en) Deuterated alk inhibitors
EP3377179B1 (en) Deuterated epi-743
WO2011017612A1 (en) Substituted diphenylpyrazine derivatives
WO2018005328A1 (en) Deuterated bictegravir
US10385042B2 (en) Inhibitors of the enzyme UDP-glucose: N-acyl-sphingosine glucosyltransferase
KR20210124976A (ko) 볼리난세린의 중수소화 형태 및 유도체
US9676790B2 (en) Substituted thienotriazolodiazapines
WO2011091035A1 (en) Aminoquinoline derivatives
US20140128469A1 (en) Deuterated n-butyl bumetanide
WO2016061488A1 (en) Amine reuptake inhibitors
WO2015009889A1 (en) Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
US20160009732A1 (en) Deuterated pacritinib
WO2018013686A1 (en) Deuterated idalopirdine
US20140363523A1 (en) Deuterated alpha-lipoic acid
WO2014150044A1 (en) Amine reuptake inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal