FI76785B - Foerfarande foer framstaellning av bensamidoderivat. - Google Patents

Description

1 76785

Menetelmä bentsamidojohdannaisten valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee uusien farmakologisesti aktiivisten bentsamidojohdannaisten valmistusmenetelmiä.

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada sellainen bentsamido-johdannainen, joka on käyttökelpoinen käsiteltäessä emesistä, psykosomaattisia sairauksia ja psykiatrisia häiriöitä.

"Sulpiride" (US-patentti 3 342 826), jolla on kaava

H NSO

2 2 \ _

( ')-CONHCH—k. J

OCH C H

3 2 5 on nykyisin markkinoitu antipsykoottinen aine. Sulpiride aikaansaa heikkoja ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ihmisissä ja heikon katalepsian koe-eläimissä.

US-patentissa 4 232 037 on kuvattu antipsykoottisia yhdisteitä, joilla on kaava 3 1

R OR

\ 7-CONHCH—L J

2 I

R OR C H

2 5 jossa kaavassa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia, ja kumpikin niistä on vety, kloori tai bromi. Näiden yhdisteiden joukossa on esitetty myös yhdiste, jolla on kaava ___ - Γ.

2 76785 0CH3 V V— CONHCH —L ^

M 2 T

Br OCH C H

3 2 5 jota on merkitty merkinnällä FLA 731. US-patentin 4 232 037 mukaisilla yhdisteillä on heikompi antipsykoottinen vaikutus kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 2 1

R OA

\ V-C0NHCH2-Cj 1 1' \ 2 I 3

R OA R

1 2 jossa kaavassa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyli- ryhmä tai asyyliryhmä, R on alempi alkyyliryhmä, alkenyy- liryhmä tai bentsyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, trifuorimetyylillä, alempi 1 2 alkyylillä tai alempi alkoksilla, A ja A ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpikin vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai asyyliryhmä, edellyttäen, että vähintään toinen 12 1 ryhmistä A ja A on alempi alkyyliryhmä, ja että kun A 2 3 ja A ovat sama alempi alkyyliryhmä ja R on etyyli, ovat 1 2 R tai R tai molemmat valittu ryhmästä alempi alkyyli ja asyyli, kaavan I asyyliryhmien ollessa ryhmiä alkyyli-CO-, jossa alkyyli on suora tai haaraketjuinen 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi.

On todettu, että näillä yhdisteillä on arvokkaita terapeutti sia ominaisuuksia.

3 76785

Keksinnön avulla aikaansaadaan täten yhdisteitä ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä terapeuttisesti pahoinvointia, psykosomaattisia sairauksia, kuten maha- ja pöhjukaissuolihaava, ja psykiatrisia häiriöitä, kuten depressiota, pelkotiloja ja erikoisesti psykooseja, esimerkiksi skitsofreniaa.

Kaavan I mukaisen yhdisteen halogeeniatomit käsittävät kloori-, bromi-, jodi- ja fluoriatomit.

Kaavan I mukaiset alemmat alkyyliryhmät ovat suoria tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1-5 hiiliatomia, ja joita ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, s-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, 2-metyy-libutyyli ja 2,2-dimetyylipropyyli.

Asyyliryhmät kaavassa I ovat ryhmiä alkyyli-CO-, jossa alkyy-liryhmä määritellään samoin kuin edellä alempi alkyyli.

Alkenyyliryhmät kaavassa I ovat suoria tai haarautuneita hii-livetyketjuja, joissa on 1-5 hiiliatomia ja 1, 2 tai useampia kaksoissidoksia, esim. vinyyli, allyyli, isopropenyyli, but-2-enyyli, buta-1,3-dienyyli ja pent-2-enyyli.

Alempi alkoksiryhmät kaavassa I ovat ryhmiä alkyyli-O-, joissa alkyyliryhmä on määritelty edellä alempi alkyylin yhteydessä .

Ensimmäinen edullinen keksinnön mukaisten yhdisteiden alaryh- 1 2 mä saadaan, kun kaavassa I R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi 3 alkyyliryhmä tai asyyliryhmä, R on alempi alkyyliryhmä, alkenyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä, ja toinen ryhmistä A ja A on alempi alkyyliryhmä ja toinen on vetyatomi.

4 76785 Tässä ensimmäisessä kaavan I mukaisessa yhdisteiden alaryhmässä ovat edullisimpia sellaiset, joissa R on bromi tai 2 3 kloori ja R on vety tai bromi, R on etyyli ja toinen ryhmistä A ja A on metyyli tai etyyli ja toinen on vety.

Toinen keksinnön mukaisten yhdisteiden edullinen alaryhmä saadaan silloin, kun kaavassa I R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia, ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, 3 alempi alkyyliryhmä tai asyyliryhmä, R on alempi alkyy-liryhmä, alkenyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu bent-syyliryhmä, ja toinen ryhmistä A ja A on alempi alkyyliryhmä ja toinen on asyyliryhmä.

Tässä toisessa alaryhmässä ovat sellaiset kaavan I mukaiset 1 2 yhdisteet edullisimpia, joisa R on bromi, R on vety, 3 1 2 R on etyyli, A on metyyli ja A on asetyyli.

Kolmas edullinen keksinnön mukaisten yhdisteiden alaryhmä 1 2 saadaan, kun kaavassa I R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia, ja kumpikin niistä on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä tai asyyliryhmä, A ja A ovat samanlaisia tai erilaisia, ja kumpikin niistä on vetyatomi, alempi 3 alkyyliryhmä, asyyliryhmä, ja R on alempi alkyyliryhmä, joka ei ole etyyli, tai alkenyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä.

Tässä kolmannessa kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmässä.

ovat edullisimpia sellaiset yhdisteet, ^oisa R on kloori tai bromi, R on vety, A on metyyli, A on metyyli ja 3 R on metyyli, n-propyyli, allyyli tai bentsyyli.

Näitä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti (+)- ja (-)-muotojen raseemisina seoksina, joita saadaan synteesissä. Ne voidaan myös hajottaa vastaaviksi enantiomeereiksi, joita samoin voidaan käyttää terä- 5 76785 piassa. Näitä (+)- ja (-)-muotoja voidaan myös saada vastaavan enantiomeerisen 2-(aminometyyli)-1-alkyyli/alkenyyli-pyrrolidiinin reagoidessa bentsoehapporyhmän kanssa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella vapaiden emästen tai näiden suolojen muodossa myrkyttömien happojen kanssa. Muutamia luonteenomaisia esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hydrobromidi, hydrokloridi, fosfaatti, sulfaatti, sulfonaatti, sitraatti, laktaatti, maleaatti ja tartraatti.

Kliinisessä käytännössä annostellaan keksinnön mukaisia yhdisteitä tavallisesti oraalisesti, rektaalisesti tai injektoimalla farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineosan joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti sopivana myrkyttömänä happoadditiosuolana, esimerkiksi hydrokloridina, hydrobromidina, laktaattina, ase-taattina, sulfaattina, sulfamaattina yms. yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa. Näin ollen ne termit, jotka koskevat keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä yleisesti tai spesifisesti, ovat tarkoitetut käsittämään sekä vapaan amii-niemäksen että tämän vapaan emäksen happoadditiosuolat, ellei se yhteys, jossa näitä termejä käytetään, esim. spesifisissä esimerkeissä, rajoita tätä laajaa tulkintaa.

Kantaja voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen lai-mennusaine tai kapseli. Nämä farmaseuttiset valmisteet käsittävät keksinnön erään toteuttamismuodon. Aktiivista ainetta käytetään tavallisesti välillä 0,1 ja 99 paino-% valmisteesta, tarkemmin sanoen välillä 0,5 ja 20 paino-% valmisteesta, joka on tarkoitettu injektoitavaksi, ja välillä 2 ja 50 paino-% valmisteesta, joka on sopiva oraalista annostelua varten.

Sellaisten farmaseuttisten valmisteiden aikaansaamiseksi, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä annosyksik-köjen muodossa oraalista käyttöä varten, voidaan valittu 6 76785 yhdiste sekoittaa kiinteän/ jauhemaisen kantajan, esim. laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopek-tiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin, ja voiteluaineen, kuten magnesiumstearaatin, kalsiumstearaatin, poly-etyleeniglykolivahojen yms. kanssa ja puristaa tablettien muodostamiseksi. Päällystettyjä tabletteja valmistettaessa voidaan sydänosat, jotka on valmistettu edellä esitetyllä tavalla, päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esim. arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia yms. Vaihtoehtoisesti voidaan tabletti päällystää lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tarkoituksella erottaa helposti toisistaan tabletit, jotka sisältävät erilaisia aktiivisia aineita tai aktiivisen yhdisteen erilaisia määriä.

Pehmeiden gelatiinikapselien valmistamiseksi (helmimäiset, suljetut kapselit), jotka sisältävät gelatiinia ja esimerkiksi glyserolia, tai tämän kaltaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi, sekoitetaan aktiivinen aine kasvisöljyn kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita yhdessä kiinteiden, jauhemaisten kantajien, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esim. perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.

Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut annosyksiköt voidaan valmistaa peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineen seoksena neutraalisen rasvaperusaineen kanssa, tai gelatiinia sisältävien rektaalisten kapselien muodossa, joissa aktiivinen aine on seoksena kasvisöljyn tai parafiiniöljyn kanssa.

Il 7 76785

Nestemäiset valmisteet oraalista annostusta varten voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esim. liuoksina, jotka sisältävät noin 0,2-20 paino-% aktiivista aineosaa loppuosan ollessa sokeria ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat mahdollisesti sisältää myös väriaineita, makuaineita, sakkariinia ja karboksimetyyliselluloosaa sakeutusaineena.

Injektoitaviksi tarkoitettuja parenteraalisia liuoksia voidaan valmistaa vesiliuoksen muodossa, joka sisältää aktiivisen aineen vesiliukoista farmaseuttisesti sopivaa suolaa, edullisesti väkevyydessä noin 0,5-10 paino-%. Tällaiset liuokset voivat sisältää myös stabiloimisaineita ja/tai pusku-riaineita ja ne voidaan sopivasti täyttää erilaisiin annos-yksikköampulleihin.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivat peroraaliset päivittäiset annokset ovat 100-500 mg, edullisesti 200-300 mg.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan saada jollain seu-raavista menetelmistä.

A. Yhdisteitä, joilla on kaava R2 0a1

y 7—CONHCH- -O

Y~\ 2 k3

R1 OA K

1 . 2 jossa kaavassa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, syanoryhmä, alempi al- 3 kyyliryhmä tai asyyliryhmä, R on alempi-alkyyliryhmä, alke- nyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, joka mahdollisesti on substi- tuoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylillä, 1 2 alempi alkyylillä tai alempi alkoksilla, A ja A ovat saman- _ - r 8 76785 laisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, alempi alkyy- liryhmä tai asyyliryhmä, edellyttäen, että vähintään toinen ryhmistä A ja A on alempi alkyyliryhmä, ja että kun 12 3 A^ ja A 2°vat sama alempi alkyyliryhmä ja R on etyyli, R tai R tai molemmat on valittu ryhmästä alempi alkyy-li ja asyyli, kaavan I asyyliryhmien ollessa ryhmiä alkyyli-CO, jossa alkyyli on suora tai haaraketjuinen 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, voidaan saada saattamalla yhdiste, jolla on kaava

2 1 R OA

Qr

R OA

12 1 2 jossa kaavassa R , R , A ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja -CO-Z on reaktiivinen ryhmä, joka kykenee reagoimaan aminoryhmän kanssa niin, että muodostuu amidiryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava -

H N-CH —^ III

2 2 I

* 3

R

3 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä tai tällaisten yhdisteiden reaktiokykyisiä johdannaisia.

Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyyli- eetterissä, asetonissa, metyylietyyliketonissa, kloroformis- o sa tai tolueenissa, lämpötilassa, joka on 0 C ja reaktio-seoksen kiehumispisteen välillä. Saatu amiini-hydrokloridi- 9 76785 suola voidaan ottaa helposti talteen esimerkiksi suodattamalla. Vaihtoehtoisesti saatu suola liuotetaan veteen ja muutetaan vapaaksi emäkseksi käyttäen tavanomaista tekniikkaa, kuten natriumhydroksidiliuoksen lisäämistä.

Z voi olla asyloimisryhmässä -CO-Z halogeeniryhmä, kuten kloori tai bromi, hydroksiryhmä tai orgaaninen jäännös.

Tämä orgaaninen jäännös käsittää ryhmiä, jotka voivat muodostaa reaktiokykyisiä happojohdannaisia. Nämä voivat olla karboksyylihappoestereitä, esim. metyyli-, etyyli-, propyy-li-, butyyri-, isobutyyri- ja pentyyliestereitä tai vastaavia reaktiokykyisiä estereitä, esimerkiksi syanometyyli- tai metoksimetyyliesteri, N-hydroksi-imidoesteri, tai substitu-oituja tai substituoimattomia aromaattisia estereitä, happo-hydratsideja, happoatsideja, symmetrisiä anhydridejä, an-hydridiseoksia, esim. sellaisia, jotka on muodostettu alempien alkyylihalogeeniformaattien kanssa, atsolideja, esim. triatsolidi, tetratsolidi tai imidatsolidi, tai happoisosya-naatteja.

Keksinnön mukaisesti voidaan seuraavia yhdisteitä käyttää amiinin III reaktiokykyisinä johdannaisina:

Amiinin reaktiotuotteet fosforikloridin, fosforioksikloridin, dialkyyli-, diaryyli- tai o-fenyleenikloorifosfiittien tai alkyyli- tai aryylidikloorifosfiittien tai amiinin isosyanaattien kanssa. Mainitut reaktiokykyiset johdannaiset voidaan saattaa reagoimaan hapon kanssa in situ tai edeltävän erottamisen jälkeen.

On myös mahdollista saattaa vapaa happo ja vapaa amiini reagoimaan kondensoimisaineen läsnäollessa, joka voi olla esim. piitetrakloridi, difosforipentoksidi tai karbodi-imidi, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi, NiN'-karbonyylidi-imidatsoli, Ν,Ν'-tionyylidi-imidatsoli ja dietyylidiatsodikarboksylaatti.

__ - 10 76785 Β. Yhdisteitä, joilla on kaava 2 1"

R OA

Y \ 2" I 3

R OA R

12 3 jossa kaavassa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin 1" 2" edellä ja A ja/tai A on vetyatomi ja niistä toinen, mikäli tarpeen alempi alkyyliryhmä, voidaan saada dealkyloi-malla protonihapolla tai Lewis-hapolla yhdistettä, jolla on kaava 2 1'

R OA

\ J-CONHCH —L J IV

\ _ / 2 N

r ^ 2' i 3

R OA R

12 3 jofsa kaavassa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja A ja A ovat alempia alkyyliryhmiä.

Sopivia protonihappoja ovat esimerkiksi HBr ja HI.

Sopivia Lewis-happoja ovat esim. BBr , BC1 , BF , 3 3 3 A1C1 ja AlBr .

3 3

Se}ektiiv^sen^dialkyl9imisen avulla voidaan jokin ryhmistä A ja A (A ja A ovat alkyyli) kaavassa IV muuttaa vetyatomeiksi. Selektiivisessä dealkyloinnissa käytetän ekvi-valenttista määrää dealkyloimisainetta.

1' 2' 1' 2'

Muussa tapauksessa sekä A että A (A ja A ovat alkyyli) kaavassa IV voidaan muuttaa samassa reaktiovaiheessa vetyatomeiksi. Tässä menetelmässä käytetään ylimäärin dealkyloimisainetta .

n 76785 o

Reaktio toteutetaan lämpötilassa välillä 0-20 C halogenoi-dussa alemmassa alifaattisessa hiilivedyssä esim. metyleeni-kloridissa tai kloroformissa. Kysymyksen ollessa halogeenive-dyistä, on etikkahappo edullisin liuotin ja reaktio toteutetaan korotetussa lämpötilassa.

C. Yhdisteitä, joilla on kaava

2 1 R OA

V 'S-CONHCH —L J

V/ V \ 2 I 3

R OA R

3 1 2 jossa kaavassa R , A ^a A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R ja/tai R on halogeeniatomi, alempi alkyy-liryhmä, asyyliryhmä, ja toinen niistä, mikäli tarpeellista, on vetyatomi, voidaan saada halogenoimalla käyttäen halogeenia tai halogeeni-dioksaanikompleksia tai reaktiota alkyyli-halidin kanssa Lewis-happokatalyyttiä käyttäen, tai käyttäen reaktiota asyylihalidin kanssa ja Lewis-happokatalyyttiä, tai reaktiota triklooriasetonitriilin tai syanohalidin kanssa Lewi s-happokatalyyttiä käyttäen, jolloin tässä reaktiossa käytetään yhdistettä, jolla on kaava

OA

\ y-CONHCHj!^/ '"K 2 l3

OA R

3 1 2 jossa kaavassa R , A ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.

Syanoryhmän lisääminen aikaansaadaan triklooriasetonitriilin tai syanohalidin vaikutuksesta Lewis-hapon läsnäollessa.

__- TT.

12 7 6785

Klooraus aikaansaadaan kuumentamalla lähtöyhdistettä kloorin kanssa käyttäen tai käyttämättä Lewis-happokatalyyttiä tai käyttäen HOCljää tai N-klooriamideja happokatalyytin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esim. kloroformissa tai nitro-bentseenissä.

Bromaus suoritetaan käyttäen Br :a ja käyttäen tai käyttä- 2 mättä Lewis-happokatalyyttiä, tai se suoritetaan etikkahapos-sa emäksen, esim. natriumasetaatin läsnäollessa, tai käyttäen bromidioksaani-kompleksia. Myös muita reagensseja voidaan käyttää, kuten HOBr ja N-bromiamideja, erikoisesti N-brorai-meripihkahappoimidiä, happokatalyytin kanssa.

Asyloimiset, alkyloimiset ja syanoryhmän lisääminen suoritetaan käyttäen hyvin tunnettuja Friedel-Crafts -menetelmiä.

D. Yhdisteitä, joilla on kaava 2 1'"

R OA

y~( Γ ]

\ >-CONHCH —V. J

>=/ 2 I

Y\ 2'" · 3

R OA R

12 3 jossa kaavana R , R ^§,9 tarkoittavat samaa kuin edellä, A ja/tai A on asyyliryhmä, ja toinen niistä, mikäli tarpeellista, on alempi alkyyliryhmä, voidaan saada yhdisteen, jolla on kaava 2 1"

R OA

\ V-CONHCH —L J

V X 2" I 3

R OA R

13 76785 12 3 jossa kaavassa R , R , R tarkoittavat samaa kuin edel-1" 2 " IM ja A ja A on vety, ja toinen, mikäli tarpeen, on alempi alkyyliryhmä, esteröityessä sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava R-CO-Z' jossa kaavassa R on alkyyli-, alkoksi- tai dialkyyliaminoryh-mä ja Z' on Cl tai Br.

* 0 2 '''

Sellaisia yhdisteitä, joissa A ja/tai A ovat asyyli, valmistetaan reaktion avulla vastaavan happoanhydri-din kanssa, ilman liuotinta tai sopivassa liuottimessa, kuten bentseenissä tai kloroformissa, käyttäen happokatalyyttiä, tai käyttäen tertiääristä amiinia liuottimena ja/tai katalyyttinä .

Suoritusesimerkit

Esimerkki 1 N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dihydroksibentsamidometyyli)- pyrrolidiini_ 5,0 g saan (0,0118 moolia) N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dimetoksi- bentsamidometyyli)pyrrolidiiniä 125 ml:ssa metyleeniklori- dia lisätään tipottain 7 ml (0,07 moolia) booritribromidia.

Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 9 vrk.

Se pestään sitten 2M NH :11a ja vedellä, kuivataan Na SO :n 3 2 4 avulla, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan. Jäännös kiteyte- o tään uudelleen etanolista. Saanto 0,3 g sp. 166-168 C.

14 76785

Esimerkki 2 N-etyyli-2-(3-bromi-2-hydroksi-6-metoksibentsamidometyyli)-pyrrol i di in i_____ 5.0 g:aan (0,0118 moolia) N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dimetoksi-bentsamidometyyli)pyrrolidiini-hydrokloridia 125 ml:ssa me-tyleenikloridia lisätään 1,3 ml (0,0135 moolia) booritribro-midia. Saadaan valkoinen sakka. Reaktioseoksen annetaan seistä 2 h huoneen lämpötilassa sitä samalla sekoittaen. Se pestään sitten 2M NH^lla ja vedellä ja orgaaninen faasi kuivataan Na2SO^:n avulla. Haihdutettaessa saatiin 4,1 g tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto 2,0 g (48 %). Sp. 68,8-69,4°C.

Esimerkki 3 (-)-N-etyyli-2-(3-bromi-2-hydroksi-6-metoksibentsamido-metyyli)pyrrolidiini-hydrokloridi____ 10.0 g (0,025 ml) (-)-N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dimetoksi- bentsamidometyyli)pyrrolidiiniä liuotetaan 250 ml:aan mety-leenikloridia. Tähän lisätään 2,6 ml (0,027 moolia) boori-tribromidia. Seoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Se pestään sitten 2N NH^illa, kuivataan Na^O^rllä ja haihdutetaan HCl-eetterin lisäämisen jälkeen. Jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Vesifaasi tehdään al-kaliseksi NH^lla ja uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään HCl-eetteriä. Suola erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan P^O-rllä. Sp.: sintraantuu lämpötilassa 100°C. Saanto 6,6 g. Hygroskooppinen tuote = “45,5° (emäs).

Esimerkki 4 (-)-N-etyyli-2-(3-kloori-2-hydroksi-6-metoksi-bentsamido- metyyli)pyrrolidiini-hydrokloridi___ 9,1 g (0,025 moolia) (-)-N-etyyli-2-(3-kloori-2,6-dimetoksi-bentsamidometyyli)pyrrolidiiniä liuotetaan 250 ml:aan mety-leenikloridia. Tähän lisätään 2,6 ml (0,027 moolia) booritri- is 76785 bromidia. Seoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Se pestään sitten 2 x 100 ml:lla 2N NH^:a ja 100 ml:lla vettä, kuivataan Na2SO^:n avulla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan laimeaan HClsään ja uutetaan eetterillä. Vesifaasi tehdään alkaliseksi NH^lla ja uutetaan kloroformilla.

Uute kuivataan Na2SO^:n avulla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan eetteriin ja siihen lisätään HCl-eetteriä. Sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan Ρ2θ^:η avulla. Sp. sint-raantuu lämpötilassa 100°C. Saanto 7,4 g ^ α_7^°= -51,4°C (2 % etanolissa pH 10,3).

Esimerkki 5 N-etyyli-2-(3-bromi-6-etoksi-2-hydroksibentsamidometyyli)-pyrrolidiini___ 5.0 g (0,0115 moolia) N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dietoksi-bentsamidometyyli)pyrrolidiini-hydrokloridia liuotetaan 125 ml:aan metyleenikloridia. Tähän lisätään 1,25 ml (0,013 moolia) booritribromidia. Seoksen annetaan seistä 2 h huoneen lämpötilassa. Se pestään sitten 2M NH^illa ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan. Saatu öljymäinen emäs kiteytyy käsittelyn jälkeen petrolieetteril-lä. Sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Sp. 83-83,5°C. Saanto 2,4 g (56 %).

Esimerkki 6 (-)-N-etyyli-2-(3-bromi-6-etoksi-2-hydroksibentsamidometyyli)-pyrrolidiini___ 10.0 g (0,023 moolia) (-)-N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dietoksi-bentsamidometyyli)pyrrolidiiniä liuotetaan 250 mitään mety* leenikloridia. Tähän lisätään 2,4 ml (0,025 moolia) booritribromidia. Seoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa ja se pestään sitten 2N NH^rlla. Uute kuivataan Na2S04: llä ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytyy jonkin ajan kuluttua. Tuotteeseen lisätään petrolieetteriä, joka erote- λ β O Λ taan sitten suodattamalla. Saanto 7,0 g. Sp. 74-76°C. = -66,7°C. (1 % asetonissa).

_ - r ie 76785

Esimerkki 7 (-)-N-etyyli-2-(3,5-dibromi-2-hydroksi-6-metoksibentsamido-me tyyli) pyrrolidiini-hydrokloridi__________ 44.0 g (10,1 moolia) (-)-2-(aminometyyli)-1-etyylipyrroli-diini(-)ditartraattia liuotetaan 200 ml:aan 20 %:sta NaOH:ta. Seos uutetaan sitten 2 x 100 ml:11a kloroformia. Uute kuivataan kloroformin avulla.

34.0 g:aan (0,1 moolia) 3,5-dibromi-2,6-dimetoksibentsoe- happoa lisätään 40 ml tionyylikloridia ja 300 ml tolueenia. Seosta kuumennetaan samalla sekoittaen höyryhauteella 30 min. Tolueeni ja ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan. Jäännökseen lisätään edellä mainittu kloroformiuute. Seosta kuumennetaan 10 min. höyryhauteella. Kloroformi haihdutetaan sitten. Jäännös liuotetaan laimeaan HCl:ään ja seos uutetaan eetterillä. Vesifaasi jäähdytetään ja tehdään alkaliseksi NaOH:lla. Saatu sakka erotetaan suodattamalla, liuotetaan 500 ml:aan metanolia, hapotetaan HCl-eetterillä ja haihdutetaan. Saanto 32,0 g (0,065 moolia) (-)-N-etyyli-2-(3,5-dibro-mi-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)pyrrolidiini-hydrokloridia. Tuote (0,065 moolia) liuotetaan 500 ml:aan CHCl^ ja tähän lisätään 6,3 ml (0,065 moolia) booritribromidia. Seoksen annetaan olla yli yön huoneen lämpötilassa ja se pestään sitten 2N NH^illa ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan Na2SO^:llä ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan petrolieette-riä ja liukenematon jäännös erotetaan suodattamalla. Eetteri haihdutetaan ja jäännös liuotetaan eetteriin ja hapotetaan HCl-eetterillä. Sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan P20,_:llä. Saanto 2 7,3 g. Sp. sintraantuu jonkin ajan kuluttua. ^i?o°= -8,6°C. (2 % H20).

Esimerkki 8 N-etyyli-2-(2-asetoksi-3-bromi-6-metoksibentsamidometyyli)- pyrrolidiini___

Suspensioon, jossa on 2,6-dimetoksibentsoehappoa (80 g; 0,44 moolia) 1,5 l:ssa kuivaa kloroformia, lisättiin tipottain Π 76785 samalla sekoittaen liuos, jossa oli 70,4 g bromia 100 ml:ssa kuivaa kloroformia 3 h:n kuluessa lämpötilassa 0°C. Liuoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila hitaasti 20 h:n kuluessa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt kiteinen massa kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 3-bromi-2-hydroksi-6-metoksibentsoehappoa. Saanto 82 g (76 %). Sp. 143-144°C.

3-bromi-2-hydroksi-6-metoksibentsoehappoa (24,6 g; 0,1 moolia) liuotettiin 50 ml:aan etikkahappoanhydridiä. Sitten lisättiin muutamia tippoja väkevää rikkihappoa ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 60°C 20 h. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin noin 100 mg natriumbikarbonaattia ja tämän jälkeen jäävettä. Liuottimet haihdutettiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 34,5 g (85 %) haluttua asetoksihappoa. Sp. 146-147°C.

Edellä saatu asetoksihappo (5,8 g 20 mmoolia) liuotettiin 30 mitään tionyylikloridia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 h. Liuotin haihdutettiin ja kuiva tolueeni tislattiin pois jäännöksestä kahdesti. Saatua happokloridia (6 g) käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.

Raaka happokloridi tislattiin 50 mitään kuivaa tolueenia ja tähän liuokseen lisättiin l-etyyli-2-(aminometyyli)pyrroli-diiniä (2,6 g; 20 mmoolia) 10 mltssa kuivaa tolueenia huoneen lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin yli yön. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin kuivalla tolueenilla ja haihdutettiin. Raaka amiinihydrokloridi kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin haluttu amiinisuola valkoisina kiteinä. Saanto 7,2 g (83 %). Sp. 156°C (hajoaa).

Esimerkki 9 N-etyyli-2-(3-bromi-6-hydroksi-2-metoksibentsamidometyyli)-pyrrolidiini___

Liuokseen, jossa oli N-etyyli-2-(2,6-dimetoksibentsamido- 1« 76785 metyyli)pyrrolidiini-hydrokloridia (23,0 g; 0,07 moolia) 300 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain maila sekoittaen liuos, jossa oli booritribromidia (17,5 g; 0,07 moolia) 25 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania lämpötilassa 0°C. Lisäämisen päättymisen jälkeen annettiin liuoksen saavuttaa huoneen lämpötila yön kuluessa. Sitten lisättiin vettä ja pH säädettiin arvoon 7. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^). Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste viskoottisena öljynä (20 g), joka tutkittiin TLC- ja GC-analyysin perusteella ja sen todettiin olevan riittävän puhdasta seuraavas-sa vaiheessa käytettäväksi ilman puhdistusta.

Liuos, jossa oli bromia (4,3 g; 27 mmoolia) 10 ml:ssa jää-etikkahappoa, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli edellä mainittua raakaa amidia (7,5 g; 27 mmoolia) 100 ml:ssa jääetikkahappoa huoneen lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin 15 h. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin viskoottista öljyä (8,5 g). Tuote analysoitiin GC-analyysin perusteella (3 % OV-17) ja se sisälsi 10 % otsikossa mainittua 2-metoksi-3-bromi-6-hydroksi-subs-tituoitua isomeeriä ja 90 % 2-hydroksi-3-bromi-6-metoksi-substituoitua isomeeriä. Haluttu fenoli-isomeeri erotettiin käyttäen preparatiivista HPLC-käsittelyä (SiO^/ CHC^ + EtOH + väkevä NH^, 97 + 3 + 0,1). Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännösöljy kiteytyi seistessään. Saanto 0,75 g. Suoritettaessa uudelleenkiteytys n-heksaanista saatiin puhdasta otsikossa mainittua yhdistettä 0,6 g (6,5 %). Sp. 62-63°C.

Esimerkki 10 (-)-N-n-propyyli-2-(3-bromi-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)- pyrrolidlinl____

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 3-bromi-2,6-dime-toksibentsoehaposta asyylikloridin ja (-)-l-n-propyyli-2-(aminometyyli)pyrrolidiinin välityksellä esimerkissä 8 kuvatulla tavalla. Saanto 79 %. Sp. 103-104°C. -85,4°C.

(c * 0,5; CHC13).

Il 19 76785

Esimerkki 11 (-)-N-etyyli-2-(3/5-dikloori-6-hydroksi-2-metoksibentsamido- metyyli)pyrrolidiini_ '_______

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin (-)-N-etyyli-2-(3,5-dikloori-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)pyrrolidiinis-tä dealkyloimalla samalla tavoin kuin esimerkissä 2 on kuvattu. Saanto 37 %. Sp. 48-49°C (i-oktaani) . ^a/^= -64°C (c = 1,26; CHC13). D

Esimerkki 12 (-)-N-n-propyyli-2-(3-bromi-2-hydroksi-6-metoksibentsamido- metyyli)pyrrolidiini-hydrokloridi_

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin (-)-N-n-propyyli- 2-(3-bromi-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)pyrrolidiinistä dealkyloimalla samalla tavoin kuin esimerkissä 2 on kuvattu. Saanto 48 %. Sp. (HC1) 140-141°C (asetoni). lä/^5= -78°C (c = 0,80, EtOH) emäs.

Esimerkki 13 (-)-N-bentsyyli-2-(3-bromi-2-hydroksi-6-metoksibentsamido- metyyli)pyrrolidiini-hydrokloridi__

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin (-)-N-bentsyyli-2-(3-bromi-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)pyrrolidiinistä dealkyloimalla samalla tavoin kuin esimerkissä 2 on kuvattu. Saanto 55 %. Sp. (HCl) 207-209°C (EtOH).

Esimerkki 14 (-)-N-n-propyyli-2-(3-brorai-6-hydroksi-2-metoksibentsamido- metyyli)pyrrolidiini-hydrokloridi_

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin (-)-N-n-propyyli-

2-(3-bromi-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)pyrrolidiinistä dealkyloimalla samalla tavoin kuin esimerkissä 2 on kuvattu. Saanto 55 %. Sp. (HCl) 137-138°C (asetoni). -68°C

(c = 0,12; MeOH).

Taulukossa I on koottu niiden yhdisteiden fysikaaliset arvot, 20 76785 jotka on valmistettu edellä esitettyjen esimerkkien mukaisesti .

Edellä olevien esimerkkien mukaisesti valmistettujen yhdisteiden NMR-arvot määrättiin. Nämä NMR-arvot vastasivat oletettuja rakenteita.

Il 2i 7 6 7 8 5

S

σ> σ\ ro ro vc vo ·Η

CO H ^ rl (J\ O rl H CO

Λ ^ ^ V V » ^ K ^ ^ ^ V

1*1^ on (N (Nm (N m o en p i—li—I I-H r—I i—j rlrl rl rl rl ^ (O 00 Ν' I— (N (NO in VO LO H mm m m <f -»J 3

2 ι-h vo oo oo iH o r* ld ro in m ui H n* (N o n1 a -P

oo r-~ r~~ i— oo r~ r~ m t~~ r~ m ό vo vo co a <u

OP tr, m (N "S

H H H H · H

P i—I _*>_*· ‘ * 3 O

P 5 U SS 00 00 '£ .3 -P -P δω φ -p -p 3

m r~~ (N (N Ν' vo -P -P

m m m n· KiN inm mm m m ω ω _, y ,, v v ·.*·. ·. 43 m 3 ° £, (N (N H H rl H 00 00 O (N Q > IPHCQ (N (N (N (N (N (N H H (N (N ^ ^

’* co m mo m n· o n* (n oo-h m o 00 m , V

h mm σιο< ίο osio cno n m inr^ oo-Pg ^ (0 Ph ·» «* V «. s.

>, m m lo m m idio ^oio mm 10^0 >Z

rj en m o vo vo <n vo m , Ö v 55 ^ o r-* r-r- r> r- h <* ooh hH+J Φ \ «s G O ^ ^ ^ ^ ^ ·Ρ

Ym n> <<5 00 CO O O m rHiHiHf-ICOr^^Or^rHOWtO

2·“K ^ rr lo lo ^ inmmLnrom^r^rinin-rjjH

-/ O &§ (N 0 O —' O ^ O >1 m (n Q m ω n* ω n-o H · rv |\ *»] «ag *· vo 33 y ITi me h E vo * e h k . a1 n* 33 m 33 vo oo SJ h M § M k| 1 “ ' “ '' «g 0 ° Ϊ ? bb 3 i ° g X V^V S Ϊ li JS5 ϋ iS Ä5 Ji 3 L 1 §ou A A -S 1 -S S A Λ -SlsSA 51 3 vo vo ω ρ ω p oo m m μ φ m m

(Ö (N rH ^ 3 -P

H OS « r—I H rHf-j 5(53 * · ' H H ' 1 H H ' || ^m m §3 °rt; aöWKWWKwÖS^^ m in -¾ -13 m m m K w m m ω ω ^ ® Ö 5 0 o™ o™ 5 Ö « Q to »f $ £ sä" nT o£ sä" af s' if MK U*CJ^ ϋ C;5 •H X* 8$ m ij ϋ) os KffiK«awäaK g il s ω o* äääöäääääpg

5 la L ί: 1 J

-3151¾ (8 8 T T 8 T T 8 S3 SäS

tj -h .o -h ω p p *— "" p ^ ^ p p

£ 25 83 .h (NmNinvor^oooiiH

__ - τ 22 76785 (Ν σι οο σ> ^ η η '—t ι—ι οο r^t^· σι ιηνοί^σι 2; Μ Η ΟΟ 00 00 γΗΟ 00 00 *"* V ^ >> O, ^ V ^ 00 00 ΙΟ VO ιοιοΙΟΙΟ (no ι-H οο eno Ή m 'S· m t— ίο r^r^r^vo dp

oo oo oo r^r^oooo 2 CJ CN(N

v H

Q>-P 'T men vororoo X _0J ro vo in^vom m in v*. v . «. s · n to Q P ο ι—ι σι σι r^-r~ σι σι 1-5 -Ρ (3 (Ν (Ν Η Η ι—I·—I Η Η γ- ο ο οο Γ'- Γ'-'Τ οο (Ν ιηνο οο Γ" οοσίΓΜιΗΟΟΟ ·· a * * % * ^ ^ ν «· μ νοιο mm min inm m νο ^ σι οο 'S* ηη (Nm η σι <-Η σι (Ν 00 Γ" >—I γ—I IjDVO '—ι ο bT (Λ ^ *. V V S K ^ K h C r ι (N (Ο ιΗ r—I ΓΟΓΟ Γ" ("· . <C m in m m inm ·ο< ί· ^ ^ ο ο 2 - 0S Ο τ* _ / (NQ -00 Ο C \ ΙΛ *3* CO 00 <ϋ ι ^ οο νο ι · νο o (n Lr ιιι ι χχ \l y "3· «Η σι oo ό £3 o σι ·<3· o ro

S «H ^ «H 0Ί r—I

-H O (N · ,, I l· I II

<; O <C ä u ro oo o Γ' r~ n n ι o w O o *>< o ro MUI° ι—I Γ-ΙΓΜΗ \ Ä - ' 8 ΪΪ

«J (N ι—I

Eh X K „ _ ^ ro ro ro ^ θ B n a Θ ro ro ro S k S S k

I I I

(N (N (N

? m nl ro ro K ro | ro

* Θ u S s S

(N H

« M U X ffi X

H« & ö ti ä ä M Π ^ — —s

8¾ i -ι- X i X

>g M -H to ,2 ω -H to H o iH rs ro ^PSdJ^OlH ι—i rH ι—I i—i 23 76785

00 (N

<n cm — O m

r—I rH

'j1 o oo r- σ(Ν <τ cn g Γ" r~ m cn oo o o σ ^ V ^ ^ k, ^ ^ 00 00 00 00 Γ"0Ο 00 I"* :<d dt> H ££

H d rH

U <»<*

H Φ +J

Q) X 0) P M T3

(U id O M

e ^ eh m 0) e ” .. rH m Γ' r~- -«a· m σ

00 00 C00 voin H rH

«J 'Π H-4 ^ «k ^ «k ^ V «> +j w oo oo σ oo ΓΊ·'- σι σι Ρ >1 (1) >ι m \ 'll t" ro com oh-t <* vo ™ \ Γ0 2,, T VO OH rH Oil· O <Tl H r, _ (V C U , * , , ·. "* 6 , <C r" r- coco oo mco

rH _/ VO VO VO VO VO VO VO VO

a} I

> CM

a o fi U IN Q 0 o — a |\ <n w < g ,al t"

P H O CM I I

® Ο T O O

•PH 0 \ / o in < x yy' ι-n vo m vo ί· •Η Λί II · I I I I I >1 >1 Ό id 3 & u σ in ή- m cn -m -m

Λ W rH J) WO OV O O rH CO rH rH

>i in 2 rH rH rH »DO

•H (0 ^ N

P O Eh cm H

>i-r-i a PS mmmmcommm p cm aaawaawts O) * rtj uuuuuuuu

p P •H <D

in Φ <dp cncncncncncnmn m η maaw«Kaa id -H < uuuuuuuu in Ό

in £ I

0 >1 cm x —- a 3 u m m m m m mm hw cn i a s: a a a a a

3 a & CMCMCMCMCM CMCM

<0 :id auuuuuuu

P rH rH

<d we m m m m g a a a cn in rH CM CM CM CM a id a> a aaauuuau

> P

® ® CM CM

°g 0" o ?

id in m u H

rH -H a m * JT> m I—I fd rH P cm HI I—Ip CM a m <p a muuumuuu

T 1 1 T T XX

m r-· m o n· t" ση> m tn oo m vo oo oo σ Ή σ σ σ <—ι σ σ ,Ηι—ι Ό ο <<<«<< am Ο Ρ1 ι-3 >4 »4 μΐ ^ a a a a a a a ab 24 76785

OfN

oo W.

Du

W Hl—I

^ rso in r-- mo oo ho oo r- O VD (NO - * v ·.

.-, - - - - OOOO Γ- ΓΗ 00 00 00 00 dp m m r-*a< h*oo m _i σι σι m h mc\i σι r- H _ u o o oo oo <y\ o\ P H H HH Hr-1

-P -P <U *P X 0) w Ό it) 0 P Ρ» -P <C

•«t ·<* _ '»m σι h

" „ Γ-CM 00^ oim HN

H IS -- _ -- -- W Γ- f- voo I—Γ— 00 00 >1 >1 Tr tN in[s oo vo η νο σι H]£j m^j. m m C U mm (μοί oo o o < mm mm mm vo vo o

-v (N Q 0 0 o O

— \ rn ΓΧ tN tn <n m 0 2 -« ,βΙ 7 7 7 7 X _/ \|

-P I

ifl <N

•n EC

'—U nj m cn H o (V)

H I I >1 I ’—· I m I

< z a u .ft η ^ -η h|7j ο ^ Λ O too r-H 'S’ mHOdär^Svo

H H U tN :θ H H :0 H ' H tN

o I ^ ,ν \ / m m m m m m mm

Λ! Π cn ECECECECECECECEC

d < υυυυυυυυ 1 ΛΛ

Eh <N H m ¢: (¾ H to

< UECECECECECECEC

mm mmmm mm

Km m m m m mm

m CN CN (N(N(N(N «NCN

ec uuuuuuuu

(M

rn ®

EC U

Λ] -J f\J w __1 ti

EC UKfeHCjmuEC

EC

U

<N

(N

EC

U

m

H EC pH

EC U EC ECECECEC ECU

T T TTT? ? ?

1-. H TfHmiO 00 ΓΙΟ 00 m >X) VD 00 ID ID

Η Η σι σ\ σι σι σι <Ti <Ti Ό ο ecc <<<<<< EC ExjEuEhEhEihEihEhEii

VI

25 7 6785

HO

, VO θ' rH

„V &

A

co vo αχΜ vo O' nm

O 'TM· iHrH

rH r—i r—Hi—1 o co on m1 cm n m n o coo- vo m ho vom ·«* n xr n £5 K ^ ·. » k ». V · — ^ I*.

vovo vo vo mm vovo o- o* o~ O' (N n nm av m cv m vovo μ·^γ r- o~ o- oo rH * v v % ^ * κ U CO 00 COCO 00 00 00 00

i—i i—I rH rH

OP

rr n co vo *3**si· h «a*m voo- avo -P 3 - v -«»-· -P -P u a» av "W ooav

Qj -P PH i—\ i—I i—11—i r—li—I

MH OOOmcNiH iHr—I Η1 M' i-un vo m av av on cm av o av av ·· cc mm Γ" mm vovo vo r~ vo vo (0 ^ m1 cm n nm hh oh o oh m rH 0Ό0 M1 CM n rH TT n rH OH rH n

[rt V *k V ». * * K K

-v c u nn av av vovo oooo ή tj< »t ** •n ' n iS *τ·*τ m m tt*5t om1 mm mm rt 2-o5 v _/ o $ —i ^ rt oh •n tC I»1 <3

£ ^1 S

S 1

<d rH O OH

ji u *5

HOI O O- VO m O VO rH

0 %0Ό vö ιλ Λ ΐ n h1 A

S Y' Ti n -¾1 vr di h vr r'

2 I I rHiHHU^iOiHrH

^ cj' Mfvj n n n n n n n |« « « SS S S S S 5

H

"~k te te te rc te cc te

mm m m m m m CC cc te K CC 35 CC

n OH OH (N OH CM CM OH

« uu uaou u mm m

cm u ^ jp * rH

cc äaoäauu m mm m I-H ^ u ^ ^ rH ^ 05 Cnumouuo

XX X X X X X

o co vo m· o rH OH

m co vo o» h n n

av av av av rH i—i »—I

26 76785

Farmakologia

Joukko tutkimuksia osoittaa, että neuroleptisten lääkkeiden antipsykoottinen vaikutus johtuu jollain tavoin katekoliamii-nin siirtymisen vähenemisestä aivoissa näiden lääkeaineiden vaikutuksesta ja tarkemmin sanoen keskeisen dopamiinin (DA) reseptorin salpautumisesta aivokuoren ja sen alapuolisilla alueilla. Useimmat yhdisteet, joilla on antipsykoottinen vaikutus, vaikuttavat useisiin DA-järjestelmiin aivoissa. On olemassa todisteita, että antipsykoottinen vaikutus voi liittyä DA-reseptorin salpautumiseen määrätyissä limbisissä rakenteissa aivokuoressa ja sen alapuolella (J. Pharm. Pharmacol. Z5, 346, 1973; Lancet, marraskuu 6, 1027, 1976), kun taas hyvin tunnetut neuroleptisten lääkkeiden aiheuttamat ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset johtuvat DA-reseptorien salpautumisesta nigroneostriataalisessa DA-järjestelmässä (Intern. J. Neurol. 6, 27-45 (1967)).

Nykyisin on käytettävissä useita menetelmiä DA-reseptorien

II

27 76785 salpautumisen tutkimiseksi aivoissa in vivo. Eräs menetelmä perustuu antipsykoottisten lääkkeiden kykyyn salvata ne käyttäytymisvaikutukset/ jotka DA-vasta-aineapomorfiini aikaansaa rotissa. Useat tutkimukset osoittavat sen tarkan suhteen, joka esiintyy DA-reseptorien salpautumisen in vivo, mitattuna apomorfiinikokeen avulla, ja erilaisten antipsykoottisten lääkeaineiden terapeuttisen vaikutuksen välillä. Apomorfiini aikaansaa rotissa ja muissa vastaavissa eläinlajeissa luonteenomaisen syndrooman, joka käsittää toistuvia liikkeitä (stereotypioita) ja yliaktiivisuuden, joka näyttää johtuvan jälkisynaptisten DA-reseptorien aktivoitumisesta aivoissa (J. Pharm. Pharmacol, lj), 627, 1967; J. Neurol. Transm. £0, 97-113, 1977). Stereotypiat (pureskelu, nuoleminen, pureminen) näyttävät pääasiallisesti aiheutuvan sellaisten DA-reseptorien aktivoitumisesta, jotka ovat yhteydessä neostriataaliseen DA-järjestelmään (J. Psychiat. Res., 11, 1, 1974), kun taas lisääntynyt liikkuvuus (yliak-tiivisuus) näyttää johtuvan pääasiallisesti DA-reseptorien aktivoitumisesta mesolimbisissä rakenteissa (nucleus olfacto-rium, nucleus accumbens), so. mesolimbisestä DA-järjestelmästä. (J. Pharm. Pharmacol. 2jj, 1003, 1973).

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että erilaisiin rakenteellisiin luokkiin kuuluvat neuroleptiset aineet salpaavat apomorfiini-stereotypiat rotassa ja että tämä salpautuminen on selvässä suhteessa DA-siirt.ymisen estymiseen mitattuna biokemiallisilla tai neurofysiologisilla menetelmillä. Täten antiapomorfiinivaikutus on selvässä suhteessa DA:n siirtymisen muutoksiin, jotka aiheutuvat neuroleptisista lääkkeistä (Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970), DA-reseptorin sitoutu-mistutkimuksissa (Life Science, 1J7, 993-1002, 1976), ja kaikkein selvimmin antipsykoottisen tehokkuuden (Nature, 263, 388-341, 1976) kanssa.

__- τη ;__ 28 76785

Menetelmät

Kokeissa käytettiin urospuolisia Sprague-Dawley-rottia (paino 225-275 g). Näitä rottia tarkastettiin "perspex"-häkeissä (40 x 25 x 30 cm) ja käyttäytyminen tarkastettiin 5, 20, 40 ja 60 min apomorfiinin antamisen jälkeen. Yhdisteet annettiin 60 min ennen apomorfiinihydrokloridia (1 mg/ kg), jota injektoitiin subkutaanisesti (s.c.) niskaan. Tämän annoksen ja annostusmuodon todettiin aikaansaavan erittäin pysyvän vaikutuksen ja erittäin alhaisen vaihtelun vaikutuksen suuruudessa. Lisäksi apomorfiini, joka annettiin s.c., aikaansai myös erittäin pysyvän yliaktiivisuuden.

Heti injektion jälkeen eläimet pantiin häkkeihin, yksi kuhunkin häkkiin. Stereotypian arviointi suoritettiin käyttäen kahta erillistä menetelmää. Ensimmäinen arviointimenetelmä oli Costall'in ja Naylor1in järjestelmän muunnelma (1973). Stereotypian voimakkuus arvioitiin mittakaavassa 0-3 seuraavasti:

Mittakaava Stereotypia-käyttäytymisen kuvaus 0 Ei muutosta käyttäytymisessä verrattuna ruoka- suolavertailunäytteisiin tai rauhoittuminen • 1 Epäjatkuva nuuskiminen 2 Jatkuva nuuskiminen 3 Jatkuva nuuskiminen, pureskeleminen, pureminen ja nuoleminen.

Toisessa järjestelmässä tutkittiin joukkoa eläimiä, joissa esiintyi apomorfiinin aikaansaama yliaktiivisuus. Kussakin ryhmässä oli 6-8 eläintä. Ruokasuola-vertailunäytteet annettiin aina samanaikaisesti. ED^-arvot ovat ensimmäisessä arviointijärjestelmässä (mittakaava 0-3) ne annokset, jotka pienentävät stereotypian voimakkuutta 50 % 60 min pituisen tarkkailujakson aikana. ED^-arvot toisessa arviointijärjestelmässä ovat ne annokset, jotka pienentävät niiden eläinten lukumäärää, joissa esiintyy yliaktiivisuutta, 50 %:lla 60 min tarkkailujakson aikana. ED^-arvot laskettiin logarit- 29 76785 misista annosvaikutuskäyristä käyttäen viimeisten neliöiden menetelmää ja 4-6 erilaista annostusmäärää sekä 6-8 eläintä kutakin annosta tutkittaessa.

Tulokset

Tulokset on esitetty tulukossa 2. Keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu ennen tunnettuihin antipsykoottisiin yhdisteisiin "sulpirideen" (Life Science, 17^ 1551-1556, 1975) ja N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)pyrro-lidiiniin (raseeminen ja vasemmalle taittava), joille annettiin vastaavasti merkinnät FLA 731 ja FLA 731 (-). Taulukossa olevat tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita DA-reseptorien estoaineita aivoissa. Johtuen niiden kyvystä vastustaa sekä apomorfiini-stereo-typioita että yliaktiivisuutta, ne oletettavasti salpaavat DA-reseptorit sekä striataalisilla että limbisillä alueilla (katso johdantoa). Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat selvästi voimakkaampia kuin aikaisemmin tunnetut yhdisteet FLA 731 ja FLA 731 (-) (raseemisia ja vasemmalle taittavia yhdisteitä verrattiin erikseen) apomorfiinin vaikutuksen estämisessä. Lisäksi ne ovat huomattavasti tehokkaampia kuin antipsy-koottinen lääke "sulpiride". Koska on olemassa erittäin selvä suhde apomorfiinin salpautumisen ja kliinisen antipsy-koottisen vaikutuksen välillä (Nature, 263, 338-341, 1976), on erittäin luultavaa, että keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat erittäin voimakkaan antipsykoottisen vaikutuksen ihmisissä.

-I

.30 76785

Taulukko II

Kyky salvata apomorfiinin aiheuttamia stereo^ _typioita ja yliaktiivisuutta _

Yhdiste Rakenne Apomorfiinin salpautuminen ED50f /.^ooHa/kiT i.p.

...... .stereotypiat yliaktiivusuus "Sulpiride" 203 50 .och3 FLA 731 ft \V- CONHCH-, σ 23 11 >=T l»

Br ÖCH3 C2H5 FLA 731 (-) 5,6 0,83 .-.

FLA 797 ff v C0NHCH9-L S 1»1 0,22

ΗΓ i H

Br OH C2W5 FLA 797(-) 0,38 0,035 >^0CH3 _ FLA 814 ft y—CONHCH2Hn/ CI OH C2H5 FLA 814(-) 1,1 0,14

Brv . OH _

FLA 659 ft y—CONHCH2Q

Br' ^ OCH3 C2H5 FLA 659(-) 2,3 0,40 31 76785

Taulukko II (jatkoa)

Kyky salvata apomorfiinin aiheuttamia stereo-_typioita ja yliaktiivisuutta__

Yhdiste Rakenne Apomofriinin salpautuminen ED50, yUmoolia/kg i.p._ _stereotypiat yliaktlivisuus .och2h5 _ FLA 901 ^ Vc0NHCH2O 3,4 1,1 / \ Le,

Br OH 25 FLA 908 ^”\-CONHCH2 u 10 1,1

Br' '0CH3 C2H5 FLA 870 y— CONHCH2 /\ C,H5 cr och3 2 5 FLA 870(-) 2,4 0,11 FLA 903 A- conhch2 σ 0,53 0,28

Br'OCCHo C2H5 fl 3

O

_/°ch3 _ FLA 889 V__V—C0NHCH2\ '

Br oh (!:h2ch2ch3 FLA 889 H 0,75 0,27

Keksinnön mukaisia yhdisteitä vertailtiin myös sulpiriden kanssa samassa koejärjestelmässä oraalisen annostelun jälkeen. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

32 7 6785

Taulukko III

Kyky salvata apomorfiinia oraalisen annostelun jäkeen rotille__' ' ' ' ___

Yhdiste esi- ED50' /Mnoolia/kg p.o.

merkistä n:o . .... .

_Stereotypiat Yliaktiivisuus 797(-) 22 3 814 (-) 25 4,4 901(-) 34 3,0 659 (-) 12 3,2 "Sulpiride” >586 >586

Kuten voidaan todeta, on sulpiride menettänyt kaiken aktiivisuutensa. Tämä on päinvastoin kuin kokeillut keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovat vielä erittäin aktiivisia oraalisen annostelun jälkeen rotille.

Keksinnön paras toteuttamistapa

Keksinnön piiriin kuuluvista kaavan I mukaisista yhdisteistä muodostavat N-etyyli-2-(5-klöori-2-hydroksi-6-roetoksibents-amidometyyli)pyrrolidiinin, N-etyyli-2-(3,5-dibromi-2-hydroksi- 6-metoksibentsamidometyyli)pyrrolidiinin, N-etyyli-2-(3,5-dietyyli-2-hydroksi-6-metoksibentsamidometyyli)pyrrolidiinin ja N-etyyli-2-(3-bromi-2-hydroksi-6-metoksibentsamidometyyli)-pyrrolidiinin vasemmalle valoa taittavat enantiomeerit ja niiden käyttö psykoosin käsittelyyn keksinnön parhaat toteuttamismuodot.

33 76785

Esimerkki 15 Menetelmä A

S-(-)-5-bromi-3-etyyli-N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-hydroksi-6-metoxibentsamidi (FLA 966)____ 3-etyyli-2-hydroksi-6-metoxibentsoehapon (12,8 g, 0,065 moolia) liuokseen, joka oli valmistettu demetyloimalla bromivedyllä vastaavaa 2,6-dimetoxibentsoehappoa (Robinson et ai., J. Chem. Soc. 1934, 1491), 60 ml:ssa etikkahappoa lisättiin natriumasetaattia (6,4 g, 0,078 moolia) ja bromiliuosta (10,5 g, 0,065 moolia) 40 o ml:ssa etikkahappoa. Lämpötila nousi 38 Cseen. Viidentoista minuutin jälkeen lisättiin vettä ja seosta uutettiin 2x100 ml :11a kloroformia. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin 16 g jäännöstä. Kiteyttäminen 50 ml:sta 80-prosenttista metanolia antoi 12,3 g (saanto 92 %) 5-bromo-3-etyyli-2-hydroxi-6-metoksibent- o soehappoa, s.p. 109-111 C.

Tämä happo (10 g, 0,036 moolia) liuotettiin 300 ml:aan tolueenia.

Lisättiin tionyylikloridia (8 ml, 0,10 moolia) ja 0,3 ml dimetyy- o liformamidia. Seosta kuumennettiin 70 C:ssa yhden tunnin ajan.

Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 200 ml:aan klorofor- o mia. Lisättiin hitaasti 25 C:ssa S-(-)-aminometyyli-N-etyyli-pyrrolidiniin (6,1 g, 0,047 moolia) liuosta 100 ml:ssa kloroformia. 30 minuutin jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin 2x100 1-normaalisella HCl:llä ja pestiin 2x75 ml :11a eetteriä. Neutrolointi väkevällä ammoniakilla ja uutto metyleeniklori-dilla antoi 14 g otsikon yhdistettä öljymäieessä muodossa.

Tartraatti valmistettiin liuottamalla emäs 100 ml:aan etanolia ja lisäämällä 5 g (+)-viinihapon liuosta 150 ml:ssa 96-prosenttista etanolia. Saostettaessa saatiin 14 g (72 %) suolaa. S.p. 143-o 145 C.

_ ,. τ 34 76785

Analyysi: (C H BrN O ) 21 32 2 9.5 % C: laskettu arvo 46,33; saatu arvo 46,15, % H: laskettu 5,92; saatu 5,91, % Br: laskettu 14,68; saatu 14,76, % N: laskettu 5,14; saatu 5,02, % O: laskettu 27,92; saatu 27,72.

Esimerkki t6 Menetelmä F

S(-)-3,5-dibromi-N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-hydroxi- 6-metoksibentsamidi (FLA 659)__ 3-bromi-N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli )-2-hydroxi-6-met.oksi- bentsamidin hydrokloridin (3,93 g, 0,010 moolia) liuokseen 100 mlsssa metyleenikloridia lisättiin hitaasti bromia (1,6 g, 0,010 . o moolia) 20 C:ssa.

40 minuutin jälkeen lisättiin 30 ml 1-normaalista ammoniakkia ja tuote uutettiin metyleenikloridilla. Pestiin vedellä, kuivattiin (Na SO ) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 4,5 g raa- 2 4 kaa tuotetta. Se liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja lisättiin kuumaan (+)-viinihapon (1,2 g, 0,008 moolia) liuokseen 20 ml:ssa 90-prosenttista asetonia (aq). Jäähdyttäminen antoi 4,40 g (89 %) . o tartraattia. S.p. 103-105 C.

Analyysi: (C H Br N O ) 19 26 2 2 9 % C: laskettu 38,93; saatu 38,71, % H: laskettu 4,47; saatu 4,47, % Br: laskettu 27,26; saatu 27,15, % N: laskettu 4,78; saatu 4,62, % 0: laskettu 24,56; saatu 24,73.

Esimerkki 17 Menetelmä I

8-(-)-3,5-dietyyli-N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-6-metokei- 2-pivaloatobentsamidi (FLB 428)__

Pivaloyylihappokloridia (2,0 g, 0,016 moolia) lisättiin 3,5-di-etyyli-N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-hydroksi-6-metoksi- 35 76785 bentsamidin hydrokloridin (1,85 g, 0,005 moolia) liuokseen 10 o mltssa trifluoroetikkahappoa 20 C:ssa. Sekoitettiin 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kyllästetyllä ka-liumbikarbonaattiliuoksella (10 ml). Uuttaminen eetterillä antoi 3,0 g raakaa amidiesteriä. Kiteyttäminen heksaanista antoi 2,1 g.

S.p. 99-l00°C.

Analyysi: (C H NO) 24 38 2 4 % C: laskettu 68,87; saatu 69,13, % H: laskettu 9,15; saatu 8,76, % N: laskettu 6,69; saatu 6,63, % 0: laskettu 15,29; saatu 15,46.

Esimerkki 18 R( + )-3-bromi-N-/( 1-(4-fluorofenyyli)metyyli-2-pyrrolidinyyli)me-tyyli7“2-hydroksi-6-metoksibentsamidien valmistus R( + )-3-bromi-N-/Tl-(4-fluorofenyyli)metyyli - 2-pyrrolidinyyli)me-tyyli7-2,6-dimetoksibentsamidia (1,22 g, 0,0027 moolia) liuotettiin 25 ml:aan metyleenikloridia ja käsiteltiin 1,0 ml :11a 3-nor-maalista HCl-eetteriä, jonka jälkeen lisättiin boronitribromidin (0,70 g, 0,003 moolia) liuosta 15 ml:ssa metyleenikloridia. Seos- o , ...

ta sekoitettiin 20 C:ssa yhden tunnin ajan. Liuotin poistettiin ja jäännöstä käsiteltiin 50 ml :11a 0,2 M -ammoniakkia ja tuotetta uutettiin 2x100 ml :11a eetteriä. Kuivaaminen (Na SO ) ja 2 4 liuottimen haihduttaminen antoi 1,23 g raakaa bentsamidia öljy- 26 o mäisessä muodossa. Optinen rotaatio: /a_/ - 93 (C = 0,59

D

CHC1 ). Hydrokloridi seostettiin eetteristä ja uudelleenkitey-3 o tettiin etanolista. Saanto 0,80 g (77 %), s.p. 219 C (haj.).

Analyysi: (C H BrCIFN O ) 20 23 23 S C: laskettu 50,70; saatu 50,59, % H: laskettu 4,85; saatu 4,91, % Br: laskettu 16,86; saatu 16,82, % Cl: laskettu 7,48, saatu 7,41, % N: laskettu 5,91; saatu 5,89.

36 7 6 7 8 5 Förfarande för frametälining av beneamidoderivat

Den föraliggande uppfinningen hänför eig tili förfaranden för frametällning av nya, farmakologiekt aktiva derivat av bene-amid.

Andamälat mad uppfinningen är att tillhandah&lla ett beneamid-darivat soin är användbart vid bahandling av kräkningar, peyko-eomatieka och peykiatrieka ejukdomar.

“Sulpiride", (US-patant 3 342 626) mad formeln h2nso2 f COHHCH,—C / \_Γ γ och3 c2h5 är ett nyligan marknadafört antipaykotiekt medal. Sulpiride föroreakar avaga extrapyramidala bieffektar hoe homo och avag katalepei hoe experimentdjur.

I US-patant 4 232 037 baekrivee antipeykotieka föraningar mad f ormaln 3 1

R OR

\ V— CONHCH^—l J

/ \ K

2^2 I

R OR C2H5 1 2 3 där R är an alkylgrupp mad 1-3 kolatomar, R och R är like allar olika och är vardera väte, klor eller brom. Bland daeea föraningar finne föreningen mad formeln

II

37 76785 OCH, m _r~i C y-CONHCHj^S. ) / ^ l

Br OCH3 C2H5 med beteckningen FLA 731. Föreningarna enligt US-patent 4 232 037 har en mindre kraftig antipeykotiek verkan än före-ningarna enligt den föreliggande uppfinningen.

Den föreliggande uppfinningen hänför eig tili ett förfarande för frametällning av föreningar med formeln

2 1 R OA

^ CONHCHj—I

1// \ 2 13

R OA R

1 2 där R och R är lika eller olika och vardera repreeenterar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp eller en 3

acylgrupp, R är en lägre alkylgrupp, en alkenylgrupp, eller en beneylgrupp eom kan vara eubetituerad med fluor, klor, brom, trifluormetyl, lägre alkyl eller lägre alkoxi, A

m ocn A är lika eller olika och repreeenterar vardera en väteatom, en lägre alkylgrupp eller, en acylgrupp, föruteatt att minet^en av ^rupper A och A är en lägre alkylgrupp, och att när A och A är eamma lägre alkylgrupp och R är etyl, * e eä väljee R eller R eller bäda bland, lägre alkyl och acyl, varvid acylgrupper i formeln I är grupper alkyl-CO-, väri al-kylen är en rak eller grenkedjad alkylgrupp med 1-5 kolatomer, eller ett fyeiologiekt acceptabelt aalt därav.

Det har befunnite att eädana föreningar har värdefulla tera-peutiaka egenekaper.

38 7 6 7 8 5

Uppfinningen tillhandahAller aAledea föreningar och fyaiolo-giakt acceptable ealter darav, vilka föreningar är anvandbara för terapeutiek behandling av kräkningar, av peykoeomatieka ajukdomar e&eom mageAr ocn tarmaAr, och av paykiatriaka ajuk-domar aAaom depression, Angeet och aärakilt paykoaer t. ex. achizof reni.

Halogenatomerna i formeln I kan vara klor, brom, jod och fluor.

Lägre alkylgrupper i formeln I är raka eller grenade alkyl-grupper mad 1 till 5 kolatomer, aAaom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, e-butyl, iaobutyl, t-butyl, pentyl, 2-me-tylbutyl och 2,2-dimetylpropy1.

Acylgrupper i formeln I är grupper alkyl-CO- där alkyldelen definieraa aom lägre alkyl ovan.

Alkenylgrupper i formeln I är raka eller grenade kolväteked-jor mad 1-5 kolatomer och en, tvA eller flera dubbelbindnin-gar, t. ex. vinyl, allyl, ieopropenyl, but-2-enyl, buta-1,3-dienyl och pent-2-enyl.

Lägre alkoxigrupper i formeln I är grupper alkyl-O- där alkyldelen definieraa aom lägre alkyl ovan.

En förata föredragen undergrupp av föreningar enligt uppfin- 1 2 ningen erhAllee när i formeln I R och R är lika eller olika och vardera repreaenterar en väteatom, en halogenatom, en läg- 3 re alkylgrupp eller en acylgrupp, R är en lägre alkylgrupp; en alkenylgrupp eller en beneylgrupp aom kan vara aubatitue- 1 2 rad och den ena av A och A är en lägre alkylgrupp och den andra är en väteatom.

39 76785

Inom derma företa undergrupp föredragee foreningar med 1 2 formeln I där R är brom eller klor ocn R är väte eller 3 12 brom, R är etyl och den ena av A och A är metyl eller etyl och den andra är väte.

En andra föredragen undergrupp av föreningar enligt uppfin- 12 ningen erhällee när i formal I R och R är lika eller olika och vardera repreeenterar en väteatom, en halogenatom, en 3 lägre alkylgrupp eller en acylgrupp, R är en lägre alkyl- grupp; en alkenylgrupp eller en eventuellt eubetituerad ben- 1 2 eylgrupp ocn den ena av A och A är en lägre alkylgrupp och den andra är en acylgrupp.

Inom denna andra undergrupp föredragee föreningar mod formeln 1 2 3 1 2

I där R är brom, R är väte, R är etyl, A är metyl och A

är acetyl.

En tredje föredragen undergrupp av föreningar enligt uppfin- 1 2 ningen erhällee när i formel I R och R är lika eller olika och vardera repreeenterar en väteatom,^en halogenatom, en lägre alkylgrupp eller en acylgrupp, A ocn A är lika eller olika och repreeenterar vardera en väteatom, en lägre alkyl- 3 grupp, en acylgrupp, och R är en lägre alkylgrupp eom ej är etyl eller en alkenylgrupp eller en eventuellt eubetituerad beneylgrupp.

Inom denna tredje undergrupp föredragee föreningar med for- ^ mein I där R är klor eller brom, R är väte, A är metyl, A 3 är metyl ocn R är metyl, n-propyl, allyl eller beneyl.

De nya föreningarna enligt denna uppfinning kan användae te-rapeutiekt eom racemieka blandningar av <+)- och <-)-former, vilka erhällee vid eyntee. De kan ockeä uppdelae i motevaran-de enantiomerer eom, även de, kan användae i terapin. (+)-och (-)-formerna kan ockeä erhällae genom omeättning av mot-evarande enantiomera 2-<aminometyl)-1-alky1/alkenylpyrrolidin med beneoeeyradelen.

40 76785 Föreningarna enligt denna uppfinning kan adminiatrarae i form av fria baaer aller eom aalter mad icke-toxiaka ayror. Nägra typiaka axampel pä a&dana aalter är hydrobromid, hydroklorid, foefat, eulfat, aulfonat, citrat, laktat, maleat och tartrat.

I kliniak praxia kommer föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen normalt att adminietreraa oralt, rektalt aller via injektion, i form av farmaceutieka beredningar innefat-tande den aktiva beatändadelen antingen eom en fri baa aller eom ett farmaceutiakt acceptabelt, icke-toxiakt ayraaddi-tionaealt, t. ex. eom hydroklorid, hydrobromid, laktat, ace-tat, aulfat, aulfamat och liknande, i förening med en farma-ceutiakt fördragbar bärare. Följaktligen avaea termer, eom hänför aig tili de nya föreningarna enligt uppfinningen antingen ganeriakt eller epecifikt inkludera bäde de fria ami-nobaaerna och ayraadditionaaalterna av den fria baaen, om inte det aammanhang i vilket sädana termer användea, t. ex. i de epecifika utföringaexemplen, ej atammer med det vida begrep-pet. Bäraren kan vara ett faet, halvfaat eller flytande ut-apädningamedel eller en kapael. Deaaa farmaceutieka beredningar utgör en ytterligare aapekt av uppfinningen. Vanligtvia utgör den aktiva aubatanaen mailan 0,1 och 99 vikt-X av be-redningen mer apeciellt mailan 0,5 och 20 vikt-X för beredningar avaedda för injektion och mailan 2 och 50 vikt-X för beredningar lämpliga för oral adminiatering.

För att framatälla farmaceutieka beredningar innehällande en förening enligt uppfinningen i form av doaeringeenheter för oral applicering kan den utvalda föreningen blandae med en faet, pulverformig bärare, t. ex. laktoe, aackaroa, aorbitol, mannitol, atärkelae aäeom potatia atärkelae, majaatärkelae eller amylopektin, celluloaaderivat eller gelatin, och ett amörjmedel aäeom magneaiumatearat, kalciumatearat, polyety-lenglykolvaxer och liknande och eedan eammanpreaaaa tili 41 76785 bildning av tabletter. Om överdragna tabletter önekae, Jean kärnorna frametällda eom ovan beekrivite, överdrae med en koncentrerad eockerloaning, eom kan innehAlla t. ex. gummi-arabikum, gelatin, talk, titandioxid och liknande. Alterna-tivt kan tabletten täckae med ett lack eom har löete i ett lättflyktigt organiekt löeningemedel eller en blandning av organieka löeningemedel. Pärgämnen kan eättae till deeea be-läggningar för att man lätt ekall kunne ekilja mollan tabletter eom innehAller olika aktiva eubetaneer, eller olika mäng-der av den aktiva föreningen.

För frametällning av mjuka gelatinkapelar (pärlformade elutna kapelar) beetAende av gelatin ocn exempelvie glycerol eller liknande elutna kapelar kan den aktiva eubetaneen blandae med en vegetabiliek oija. HArda gelatinkapelar kan innehAlla ett granulat av den aktiva eubetaneen i förening med faeta, pulveri ormiga bärare aAeom laktoa, eackaroe, eorbitol, mannitol, etärkeleer (t. ex. potatieetärkelee, majeetärkelee eller amy-lopektin), celluloeaderivat eller gelatin.

Doeeringeenheter för rektal adminietrering kan frametällae i form av euppoeitorier innehAllande den aktiva eubetaneen i blandning med en neutral fettbae, eller rektalkapelar av gelatin innehAllande den aktiva eubetaneen i blandning med vegetabiliek olja eller paraffinolja.

Flytande beredningar för oral adminietrering kan föreligga i form av eirupar eller euepeneioner, t. ex. löeningar innehAl-lande frAn omkring 0,2 tili omkring 20 vikt-X av den aktiva eubetaneen eom här beekrivite varvid reeten utgöree av eocker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylengly-kol. Eventuellt kan eAdana flytande beredningar innehAlla färgämnen, emakämnen, eackarin och karboximetylcelluloea eom f örtjockningemedel.

42 767 8 5 Löeningar för parenteral adminietrering genom injicering lean frametällae i vattenlöening av ett vattenlöeligt farmaceu-tiekt acceptabelt ealt av den aktiva eubetanaan, företrädea-via i en koncentration frän omkring 0,5 tili omkring 10 vikt-%. Deaaa löeningar kan ockaä inneh&lla atabiliaeringame-del och/eller buffringamedel och kan lämpligen tillhandahäl-laa i olika doaeringaenhetaampuller.

Lämpliga perorala doaer av föreningarna enligt uppfinningen är 100-500 mg, företrädeavia 200-300 mg.

Föreningarna enligt uppfinningen kan erhällaa medelet nägon av följande metoder.

A. Föreningarna med formeln

2 1 R OA

Ηη-»π V \ 2 13

R OA R

1 2 där R och R är lika eller olika och vardera repreaenterar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp eller en 3 acylgrupp, R är en lägre alkylgrupp, en alkenylgrupp, eller en benaylgrupp aom kan vara eubatituerad med fluor, klor, brom, trifluormetyl, lägre alkyl eller lägre alkoxi, A £ och A är lika eller olika och repreaenterar vardera en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en acylgrupp, förutaatt 1 2 att minät en av grupperna A och A är en lägre alkylgrupp, och att när A^ och A är aamma lägre alkylgrupp och dä R är etyl, aä är R eller R eller bäda valda bland lägre alkyl och acyl, varvid acylgrupperna i formeln I är grupper alkyl-CO, där alkylen är en rak eller grenad alkylgrupp med 1-5 kol-atomer kan erhällaa genom omaättning av en förening med formeln

II

43 76785

2 1 R OA

i CO-Z I I

\ 2

R OA

12 1 2 där R , R , A och A h&r den ovan angivna definitionen och -CO-Z är en reaktiv grupp eom kan omaättae med en aminogrupp till bildning av en amid, med en förening med formeln h2n-ch2\ ) 111 |3

R

3 där R bar den ovan angivna definitionen, eller ett reaktivt derivat därav.

Reaktionen utförea i ett lämpligt löeningemedel, e&eom dietyl- eter, aceton, metyletylketon, kloroform eller toluen mel-o lan 0 C och kokpunkten för reaktioneblandningen. Det erhällna amin-hydrokloridealtet ätervinnee lätt t. ex. genom filtre-ring. Alternativt kan det erhällna ealtet löeae i vetten och överförae till ain fria baa med användning av konventionella tekniker, eäaom genom tillaate av natriumhydroxidlöening.

Z i den acylerande gruppen -CO-Z kan vara en halogangrupp, aäeom klor eller brom, en hydroxigrupp eller en organiek reet.

Den organiaka reaten omfattar grupper eom kan bilda reaktiva ayraderivat. Deaaa kan vara karboxylayraeatrar, t. ex. metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, ieobutyl- och pentyleatrar eller jämförbara reaktiva eatrar, t. ex. cyanometyl- eller metoxymetyleater, N-hydroxiimidoeater eller aubatituerade eller oaubatituerade aromatiaka eatrar; ayrahydrazider; ayra- 44 76785 azider; aymmetriaka anhydrider; blandade anhydrider t. ex. bildade mod lägre alkylhalogenformiater; azolider, t. ex. triazolid, tetrazolid eller imidazolid; eller ayraieocyanater.

Enligt uppfinningen kan följande föreningar användaa eom reaktiva derivat av aminen III:

Reaktioneprodukter av aminen med foaforklorid, foaforoxiklo-rid, dialkyl-, diaryl- eller o-fenylenklorfoaf iter eller alkyl- eller aryldiklorfoaf iter, eller ett ieotiocyanat av aminen. De namnda reaktiva derivaten kan omaättaa med ayran in aitu eller efter föregäende ieolering.

Det är ockai möjligt att omaätta den fria eyran och den fria aminen i närvaro av ett kondenaationamedel, t. ex. kiaeltet-raklorid, difoaforpentoxid eller karbodiimider aAaom dicyklo-hexylkarbodiimid, H,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-tionyldiimi-dazol och dietyldiazodikarboxylat.

B. Föreningarna med formeln 2 i"

R OA

^^“CONHCHrl J

/ \ V ' 2" 13

R OA R

12 3 1 ·· där R , R och R har den ovan angivna definitionen och A 2" och/eller A är en väteatom och den andra, när aä är till-lämpligt, är en lägre alkylgrupp, kan erhällaa genom dealky-lering med en protonayra eller en Lewia-ayra av en förening med formeln 45 7 6 7 8 5 2 1'

R OA

-COHHCHg-l^ IV

\ 2' *3

R OA R

1 2 3 l'

dar R2'' R och R har den ovan »ngivna definitionen och A

och A är lägre alkylgrupper.

Lampiiga protoneyror är t. ax. HBr och HI.

Lämpliga Lawia-ayror är t. ex. BBr3, BC13, BFg, AlClg och AlBr3.

1' 2' 1' 2'

Via aelektiv dealkylering kan en av A och A (A och A är alkyl) i formaln IV övarföraa till an väteatom. Vid dan aalaktiva daalkylaringan användaa an akvivalent mängd av daalkylaringamadal.

1' 2' 1' 2'

Eljeat kan eäväl A aom A <A och A är alkyl) i formaln IV övarföraa till väteatomer i aamma raaktionaatag. Vid datta förfaranda användaa ett övarakott pä daalkylaringamadal.

o

Raaktionan utföraa mailan 0-20 C i ett halogenerat lägre ali-fatiakt kolväte, t. ex. metylanklorid allar kloroform. När vätahaloganidar användaa vid raaktionan föredragee ättikaayra aom löaningamedel och raaktionan utföraa vid förhöjd tempera-tur.

C. Föreningarna mad formaln

2 1 R OA

CONHCHyl^ j \ 2 f 3

R OA R

46 7 6 7 8 5 3 12 1

där R , A och A her den oven angivna dafinitionen och R

m och/eller R är en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en acyl-grupp, och den andra, när aä är tillämpligt, en väteatom, Jean erhällaa genom halogenering mad halogen eller ett halogen-dioxankomplex, reepektive omaättning med en alkylhalogenid med Lewia-ayrakatalye reepektive omaättning med en acylhalo-genid med Lewia-ayrakatalye reepektive omaättning med en cya-nohalogenid med Lewia-ayrakatalye av en förening med formeln

OA

^ X-COHHCHjJ^ J

' 2 ?3

OA R

3 1 2 där R , A och A har den oven angivna dafinitionen.

Införandet av en cyanogrupp utförea genom inverkan av triklor-acetonitril eller cyanohalogenid i närvaro av en Lewia-ayra.

Kloreringen utförea genom att upphetta atartmaterialet med klor med eller utan Lewia-ayrakatalye eller med H0C1, N-klor-amider i närvaro av en eyrakatalyaator i lämpligt löaningame-del t. ex. kloroform eller nitrobenaen.

Bromeringen utförea med Br2 med eller utan Lewia-ayrakatalye eller bromering i ättikaayra i närvaro av en baa, t. ex. nat-riumacetat eller genom användning av ett bromdioxan-komplex. Andra reagena kan användaa, bland dem HOBr och N-bromamider, aärakilt N-brombärnateneayraimid med ayrakatalya.

Acyleringar, alkyleringar och införande av en cyanogrupp ut-förea genom att använda välkända Friedel-Crafta förfaranden.

li 47 7 6 7 8 5 D. Föreningarna mad formeIn 2 1'' '

R OA

f CONHCHf\ J

yc.... y

R OA R

12 3 1' ' '

där R , R och^R har dan ovan angivna definitionen och A

A

och/aller A är en acylgrupp, och dan andra, när eh hr til- lämpligt, an lägre alkylgrupp, kan erhAllae ganom aetraring av en förening med formeln 2 1"

R OA

1X \ 2" 13

R OA R

12 3 1 ··

där R , R , R har dan ovan angivna definitionen och A

och A är en väteatom, och den andra, när eä är tillämpligt, är en lägre alkylgrupp, med en förening med formeln R-CO-Z' där R är an alkyl-, alkoxi- ellar dialkylaminogrupp och Z' är Cl eller Br.

1 " ' 2--- Föreningarna där A och/ellar A är acyl framatällea genom omaättning med den tillämpliga ayraanhydriden utan löe-ningemedel eller i ett lämpligt löeningamedel eäeom hanaan eller kloroform med ayrakatalya eller genom att använda en tartiär amin eom löeningamedel och/eller katalyaator.

4β 76785

Utf örinaaexempel

Exempel 1. N-ety1-2-<3-brom-2,6-dihydroxibenaamidometyl)- pyrrol idin_

Till 5,0 g (0,0118 mol) N-etyl-2-<3-brom-2,6-dimetoxibeneami- dometyl)pyrrolidin i 125 ml metylenklorid aättee droppvie

7 ml <0,07 mol) bortribromid. Reaktionabl&ndningen fAr etA

vid rumatemper&tur i 9 dagar. Den tvättaa därefter mad 2M NHg och vatten, torkae over Na2S04, varefter löaningemedlet avdri- vee. Ateratoden omkriatalliaeraa ur metanol. Utbyte 0,3 g.

o

Smaltpunkt 166-8 C.

Exempel 2. N-etyl-2-<3-brom-2-hydroxi-6-metoxibenaamido- metyl)pyrrolidin_

Till 5,0 g (0,0118 mol) N-ety1-2-<3-brom-2,6-dimetoxibena- amidomety1)pyrrolidin-hydroklorid i 125 ml metylenklorid aät- tea 1,3 ml (0,0135 mol) bortribromid. En vit fällning erhAl- lee. Reaktionablandningen fAr atA i 2 timmar vid rumatempera- tur under omrörning. Den tvättaa aedan med 2M NHg och med vatten varefter den organiaka faaen torkae over NagSO^. In- drivning reaulterar i 4,1 g av produkten aom omkriatalliaeraa o ur etanol. Utbyte 2,0 g (48 X) . Smaltpunkt 68,8-69,4 C.

Exempel 3. <-)-N-etyl-2-(3-brom-2-hydroxi-6-metoxibena- amidometvl)pyrrolidin-hvdroklorid_ 10,0 g (0,025 ml) <-)-N-etyl-2-<3-brom-2,6-dimetoxibenaamido-mety1>pyrrolidin loaee i 250 ml metylenklorid. 2,6 ml (0,027 mol) bortribromid tillaättea. Blandningen lämnaa vid rumatem-peratur over natten. Den tvättaa därefter med 2N NH2, torkae over Na2SO^ och indunataa efter tilleata av HCl-eter. Ateratoden loaee i vatten och extraherae med eter. Vattenfaeen göree alkaliek med NH3 och extraherae med kloroform. Kloroformfaeen torkae over Na2SO^ och indunataa. Till Ateratoden aättee HCl-eter. Saltet filtrerae av, tvättaa med eter och torkaa o over P205. Smaltpunkt: aintrar vid 100 C. Utbyte 6,6 g. Hyg-roakopiak £"bt_7D * -45,5 (baa).

II

49 7 6 7 8 5

Exempel 4. <-)-N-etyl-2-<3-klor-2-hydroxi-6-matoxibane- amidoroetvl)pyrrolidin-hvdroklorid_ 9,1 g <0,025 mol) <-)-N-atyl-2-<3-klor-2,6-dimetoxibenaamido- metyDpyrrolidin ideas i 250 ml matylenklorid. 2,6 ml <0,0027 mol) bortribromid tilleättes. Blandningen fAr atA vid rume- temparatur over nattan. Dan tvättae därefter mad 2 x 100 ml 2N NHg och 100 ml vattan, torkae over Na-jSO^ och indunatae.

Ataratodan löeea i utapädd HC1 och axtraharaa mad eter. Vat- tenfaean göree alkaliakt mad HH3 och axtraharaa mad kloroform.

Extraktet torkae over Na2S04 och indunatae. Ataratodan Ideas i eter och HCl-eter tilla&ttee. Pällningan filtraraa ifrAn o och torkaa^over P205. Smaltpunkt: aintrar vid 100 C. Utbyta 7.4 g £*a_7D = -51,4 <2 % etanol); pH 10,3).

Exempel 5. N-etyl-2-<3-brom-6-atoxi-2-hydroxibaneamidometyl)-pvrrolidin_ 5.0 g <0,0155 mol) N-atyl-2-<3-brom-2,6-dietoxibanaamido-metyl)pyrrolidin hydroklorid Ideaa i 125 ml metylenklorid.

1,25 ml <0,013 mol) bortribromid tillaättaa. Blandningen fAr atA vid rumatamperatur i 2 timmar. Dan tvättaa därefter mad 2M NHg och mad vattan. Dan organiaka faaen torkae dvar Na2SO^ och indunatae. Den oljiga baa aom arhAllaa kriatalliaarar after bahandling mad patrolaumatar. Pällningan filtraraa ifrAn o och omkriatalliaaraa ur etanol. Smältpunkt 83-63,5 C. Utbyta 2.4 g <56 X).

Exempel 6. <-)-N-atyl-2-<3-brom-6-atoxi-2-hydroxibana- ΑΒΰ49Β^Υΐ?ΡΥΕ£.9Π<1ίη_ 10.0 g <0,023 mol) <-)-N-etyl-2-<3-brom-2,6-dietoxibenaamido-matyl)pyrrolidin Ideaa i 250 ml metylenklorid. 2,4 ml <0,025 mol) bortribromid tillaättaa. Blandningen fAr atA vid ruma-tamparatur dvar nattan och tvättaa därefter mad 2M NH3. Extraktet torkae mad Na2SO^ och indunatae. Dan oljiga Ataratodan kriatalliaarar after an etund. Patrolaumatar tillaättaa pro- duktan, aom därefter filtraraa ifrAn. Utbyta 7,0 g. Smält-o 20 o punkt 74-76 C. faJO = -66,7 <1 X acaton).

so 76785

Exempel 7. <->-N-ety1-2-(3,5-dibrom-2-hydroxi-6-metoxi- benaamidometvl) pyrrolidin-hvdroklorid_ 44,0 g <10,1 mol) <-)-2-<aminomety1)-l-etylpyrrolidin<-)di-tartrat loses i 200 ml 20 X NaOH. Blandningen extraheras dar-efter med 2 x 100 ml kloroform. Extraktet torkaa med kloro-f orm.

Till 34,0 g <0,1 mol) 3,5-dibrom-2,6-dimetoxibenaoeayra aät- taa 40 ml tionylklorid och 300 ml toluen. Blandingen upphet- taa under omrörning pA ett Angbad i 30 minuter. Toluen och överekottet tionylklorid avdrivea. Till Ateratoden aättea det ovan nämnda kloroformextraktet. Blandningen upphettaa i 10 minuter pA ett Angbad. Kloroformen avdrivea darefter.

Ateratoden löaea i utapädd HC1 och blandning extraheraa med eter. Vattenfaaen kylea och gores alk&liak med NaOH. Den erhAllna fällningen filtreras ifrAn, löaea i 500 ml metanol, aurgöres med HCl-eter och indunataa. Utbyte 32,0 <0,065 mol) <->-N-etyl-2-<3,5-dibrom-2,6-dimetoxibenaamidomety1>pyrroli- din-hydroklorid. Produkten <0,065 mol) löaea i 500 ml CHClg och 6,3 ml <0,065 mol) bortribromid tillaättea. Blandningen fAr at* vid rumatemperatur over natten och tvättaa darefter med 2N NH3 och vatten. Den organiaka faaen torkaa med Na 2S04 och indunataa. Ateratoden löaea i 400 ml petroleumeter och den olöata resten filtreraa ifrAn. Btern avdrivea och Ater- atoden löaea i eter och aurgörea med HCl-eter. Fällningen filtreraa ifrAn och torkaa over PoOc. Utbyte 27,3 g. Smält- Λ °20 o punkt: aintrar after en atund. £aj D * -8,6 <2 X H20>.

Exempel 8. N-etyl-2-<2-acetoxi-3-brom-6-metoxibeneamido- metvl)pyrrolidin_

Till en euepeneion av 2,6-dimetoxibenaoeayra <80 g, 0,44 mol) i 1,5 1 torr kloroform aättea droppvia under omrörning en loaning av 70,4 g brom i 100 ml torr kloroform under 3 timmar o vid 0 C. Löaningen tillAtee att eakta nA rumatemperatur under li si 76785 20 timm&r. Lösningsmedlet avdrivee in vacuo och den Ater- stAende kristallina massan omkristalliseras ur metanol varvid erhAlles 3-brom-2-hydroxi-6-metoxibsnsoesyra. Utbyte 82 g o <76 X). Smaltpunkt 143-4 C.

3-brom-2-hydroxi-6-metoxibensoesyra (24,6 g, 0,1 mol) loses i 50 ml kttikssyraanhydrid. NAgra droppar koncentrerad svavel- o syra tillsattes och blandningen upphettas vid 60 C under 20 timmar. Efter avsvalning tillsattes ungefär 100 mg natriumbi- karbonat och därefter isvatten. Lösningsmedlen avdrivee under reducerat tryck. Aterstoden omkristalliseras ur diisopropyl- eter varvid erhAlles 34,5 g (85 X) av den önskade acetoxi- o eyran . Smältpunkt 146-7 C.

Den föregAende acetoxisyran (5,8 g, 20 mmol) loses i 30 ml tionylklorid. Lösningen omröres vid rumstemperatur i 20 timmar. Lösningsmedlet avdrivee och frAn Aterstoden destilleras torr toluen 2 ginger. Den erhillna syrakloriden (6 g) användee i nasta steg utan ytterligare rening.

Den rAa syrakloriden loses i 50 ml torr toluen och till denna loaning sättes l-etyl-2-(aminometyl>-pyrrolidin <2,6 g, 20 mmol) i 10 ml torr toluen vid rumstemperatur. Omrörningen fortsattes over natten. Fällningen filtreras ifrin och tvät- tas med torr toluen och torkas. Den rAa aminhydrokloriden om- kristalliserar ur aceton varvid erhAlles det önskade aminaal- tet som vita kristaller. Utbyte 7,2 g <83 X). Smaltpunkt o 156 C (sonderdelning).

Exempel 9. N-etyl-2-<3-brom-6-hydroxi-2-metoxibensamido- metvl) pyrrolidin__

Till en loaning av N-etyl-2-<2,6-dimetoxibeneamidomety1>pyrro- lidin-hydroklorid <23,0 g, 0,07 mol) i 300 ml torr diklorme- tan sättes droppvia under omrörning en loaning av bortribro- o mid <17,5 g, 0,07 mol) i 25 ml torr diklormetan vid 0 C. Sedan tillsatsen har slutförts tillAts lösningen nA rumstempe- __-· i.

52 7678 5 ratur over natten. Vatten tillaättea och pH inetällee pA 7.

Det organiaka akiktet tvättaa med vatten och torkaa <MgS04>. Löaningamedlet avdrivee in vacuo varvid erhAllea titelföre-ningen aom en trogflytande olja <20 g) aom bedömd med TLC-och GC-analya anaea vara tillräckligt ren för att användaa i nasta ateg utan ytterligare rening.

En loaning av brom <4,3 g, 27 mmol) i 10 ml iaättika aättea droppvia under omrörning till en loaning av den föregAende rAa amiden (7,5 g, 27 mmol) i 100 ml ieättika vid rumatempe- ratur, Omrörningen forteattee i 15 timmar. Löaningamedlet avdriva in vacuo varvid en trogflytande olja <8,5 g) erhAllea.

Produkten analyaeraa med GC <3 X OV-17) och konatateraa beatA

av 10 X av den 2-metoxi-3-brom-6-hydroxi-aubatituerade iaome- ren enligt titeln och 90 X av den 2-hydroxi-3-brom-6-metoxi- eubetituerade iaomeren. Den önakade fenol-iaomeren iaoleraa med använing av preparativ HPLC (Si02, CHC12 + EtOH + kone.

NHg, 97 + 3 + 0,1). Löaningmedlet avdrivea in vacuo och den

AteratAende oljan kriatalliaerar när den fAr atA. Utbyte 0,75 g. Omkriatalliaation ur n-hexan ger den rena titelfore- o ningen 0,6 g <6,5 X). Smältpunkt 62-3 C.

Exempel 10. <-)-N-n-propyl-2-<3-brom-2,6-dimetoxibenaamido- metvl) pyrrol idin .., ____________-___

Titelföreningen framatällea frAn 3-brom-2,6-dimetoxibenaoeay- ra via acylkloriden och <-)-1-n-propyl-2-<aminometyl)pyrroli- din pA aamma aätt aom beakrivita i exemplet 8. Utbyte 79 X.

o 20 o

Smältpunkt 103-104 C. £"&_?D = -85,4 C (c * 0,5; CHC13) .

Exempel 11. <->-N-etyl-2-<3,5-diklor-6-hydroxi-2-metoxi- t>9n4ftm.id9m?tYAj.PYfC9lidin ---

Titelföreningen framatällea frAn <-)-N-etyl-2-<3,5-diklor-

2,6-dimetoxibenaamidometyl)pyrrolidin medelat dealkylering pA

aamma aätt aom beakrivita i exemplet 2. Utbyte 37 X. Smält-0 25 o punkt 48-49 C <i-oktan>. Γθ7β s "64 C <c * 1,26; CHClg).

53 7 6 7 8 5

Exempel 12. (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2-hydroxi-6-metoxibene- amidometv1>pyrrolidin-hydroklorid _

Titelf öreningen frametällee frAn (->-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxibeneamidometyl)pyrrol idin genom dealkylering pA eamma aätt eon beakrivita i exemplet^. Utbyte 48 X. Smältpunkt (HC1) 140-141 C (aceton). £OC7d s -78 C <c = 0,80, EtOH) baa.

Exempel 13. (-)-N-benay1-2-(S-brom-a-hydroxi-e-metoxi-bena- AI&idfiffifi^LlLLLEXXJLSiLliiilLzllYilLSlJLl^JLld...__

Titelföreningen frametällee frAn <->-H-beneyl-2-<3-brom-2,6-dimetoxibenaamidomety1>pyrrolidin genom dealkylering pA eamma aätt eon beakrivita i exemplet 2. Utbyte 55 X. Smältpunkt < HC1> 207-209 C (EtOH).

Exempel 14. <->-N-n-propy1-2-(3-brom-6-hydroxi-2-metoxi- benaamidometvl) pyrrolidin-hvdroklorid_

Titelföreningen frametällee frAn <-)-H-n-propyl-2-<3-brom-2,6-dimetoxibenaamidometyl>pyrrolidin genom dealkylering pA eamma aätt aom beakrivita i exemplet 2. Utbyte 55 X. Smältpunkt o 25 o (HC1) 137-138 C (aceton). CcC?^ * -68 C (c * 0,12; MeOH).

I tabell I har fyeikalieka data för föreningarna frametällda enligt beakrivningen i den föregAende exemplen aammanatällte.

NMR-data för de föreningar eom framatällta enligt de föregAende exemplen har upptagita. NMR-data var överenaatämmande med de tillekrivna atrukturerna.

54 7 6 7 8 5 τ-----1 · * o·* *3 O' n n <e <e ιΕί? «o - < e rt θ' o en -- -i ^ iiSo O n j n n im n n (MD o » *23"* ^ m* m* m* m* m4 > 3 ieco «»n- <ni n o <r\ \o ιλ ·- n n n n >5 k co 1,3 Jj h id oo co ri O m <rt n ton O' — -j n o ί M ·- e « * ..... ........ ...... o «or- r- rt- rt. e s n n m n. m ie vOOCon~f~n-»-« w e _ «< n N I *

** ri -- -< — ^ .«JS

u * * · · u n tl O O 00 CO u. a •V M L.

CU . .£ o> n is oi ^ m ^ * w C r·»·*® «η«9ΐΛον n n n n mo m

WCM ·. ..·· .......MC

vs m o* oi *-*·-< —i*~t cocoono^^ ti —

® t· N N OI O} N N

- >p4 eon oion «n < ^ n cd ·-» ^ΟΦν*9νΪ«

® ^ ^ ^ NO NO Ό'Λ »ANOO^OiOE

·· m m m m in «o«o «9«» « >* £7 *1? m y£> %c so oi >o m c* *-> ra « O' O ^ N NN NN FlOv C0HNh9)NOu

^ U oo co O O m mm hih eoo \ON>^nrsnAjS

<5 -J «ΛΛ «5 ΙΛ«0 ιΟ ΙΛ »i «4 »O O «O ·Λ m C

^ aa ~ IA «x

«I

«0 > *» so

-y *J

\ o oo o o-SS

Se. — o£ O 4Λ /-s ο. O «9 ^ ka

/ *NQ · * · a ·>© * a »a C

_/ *Λ«»-ί« Ό· m a O.··*

-f O *9 »Λ .O s£> CO CO X C

Jr1 “ < w 1 w I I I *— « t> il Cu y I 41 :0 £ ^MfM M CO »O ^ Z N» U ** SO »4 _ o * ®° aa e «h o a w ·** , o cn 4J4J «o o·* u u <y m w a m «m > *o < * < ^ Ji i « u u « rs u ih φ i «m M ° ' o « C .o i c c i I c%ewiA« \ /V>v / E 3 Ο Ό o -rt -rt n <T -rt >n II N o JC « •rt Vvrt Y to 0.0 ^ o « « co r- ib n -o io ί- n χ S I 2 * W N H rt rt- f) ^(Tj »rt Oi VK X I I U O I I U XI , « « XX X Cu A " ? υ ci u ^ n r·. n -o «

< x X X X X X X 5 5 5 u O

ns L- •Π «Λ w J*> λ h s s n n n w « *-· X x x es cm ® ® saa

< SOUUOOOOSUO.M

a I .* a oi aa ~ c e m a 3: 00 u

n <y SO

»ΟίΛιΛ^ιΛίΠίΛίΑΐΛν' «m

_ ä je tn jc se x x x o a M

OI OI oi OI OI OI OI OlOJfc^sa te OUOUOOOUUO a^

•H

o. a o a

01 u Ji Z

et x x x x ® x cq x x ® » .* O :o m a X CQ 03 03 O f0 SC 03 Λ Ä « X T5

C

►a x

CL

2 rt- * s M- * 1 c »# x £ ·5

-rt u e o C

C a a o u <0 u ^ ^ u *j l# a *

a e k a a i < a ι i a a i a S

m a a m u w w u v» h l w e o SO N»

lie <m »H m OI f**» *Λ f> CD O' O

M «M

II

55 7 67 8 5 n tr» cp σ» o nn rv r* r*. σ» ^ rv o·*

OO CO CO O CO CO

CD 00 «o vO sO D «C

«MO -J ® θ' O H 1Λ «3 ιΛ rv «£> Γ-- Γν fs ^ N O · * ...... ~

OO » ® h. N ® CO

W (N (N

c*j *n esi ^2 72 e-» o JK 4/ ‘O sf (ΟιΛ new ·.··..

w C tt h> hv ^ ^

Il 3 —< «-I ^ CP u-

O O »N ^ 2 ® N

00 rv co σ» «o o X · · · · * · ·

·· *ΛιΛ «Λ ΙΛ LO LO ιΛ »O

0) ►» esi ΙΛ CO «3 *-<1-1^.« H ^

«C CD rv i~t ~t . . r- O

«< O ·-* f-4 K N ΓΠ ΓΠ rv hv (Π«Λ «9 <3 ΙΟ ιΛ <9 <3

K

O

r—v o \ ™ o O o rs

'H «9 CO CD

Ä oi d Ό rv %c L/ “

. » *N

K !E h (T (O

M» O I V® O O

m X o» ·-< cm «-<

o ? -+ M -5 1 II

te* O M C 1 O r- rv.

^ O cm EDO CD -o· O m <><(/} 0.0 -9 IM W h = VV° . s s s £ J\ K I x x x

m n' n/ m H X X

ΓΊ C->

ΓΜ X X

< U X X o en n «-· X X _

< X O O X

|n l(M

Λ

CM I CM

X CM X

U X o ιΛ w o w X ro I en

m cm x XX

X O U X o cm ^

X O X X X

—e «-* M krf M

X O 00 03 X

00 e •H /«S <^v ,<"*.

e 1111 41 W «M»· Sm» Sm» w # JO cm en <r

|m *>4 »H

56 7 6 7 8 5 00 σ\ es O '»m

rH »H

O 00 Γ" <T\<N tJ* <N

53 r** ro es oo o o σ> < k k K ^ *. k» 00 CO 00 OO r- 00 00

6^ <J\ VO

H <*°° ϊ υ σσ C -P ^ a> :«J e H P (2 Lj

Φ 0> 3 CQ

Ή PO pw

H

(1) h m t^"» γμ σι

Moo oo coo ιο m hm ' ' n ^ ·»«» ^ ” oo oo σναο Γ' I— σιοη τί O __ Β-ί Ρ \ td Γ' ro mm mrr vo m \ n en '»vo m H oih om e r1 ^ < r' γόοοο oo σ> oo _ _/ vo vo vovo vovo vo vo Ό 1 g cn E 33 o

” K Tx3 °CN

5 * H § «N ,*1 7

3 H O. Ϊ O O

S n r il · 7 7 7 7 7««

2 7 £·<-> m in -» m n ^ J

«« Λ ,/^\ ® ° ^ S S 7 00 ° °

Jj C E-· m h JS* di Ph nnnnnnnn 45 „ cm 33 33 33 33 33 33 33 33

c" < UUUUUUUU

fö r-Ό C

S., nnnnnn nn c .¾ h 3553333333353333

c ;§ < UUUUUUUU

0) ,

7 r <N

H C

21¾ u m m m m m min -92, n | 33 33 33 33 33 33 S3 2 >T PS xjmmmmmmm

UUUUUUUU

H e —λ 2 in in m 2 .¾ K 33 33 n Γ, m m m m 33

PS 33 33 53 U U U 33U

O'

C W <M fN

CO J λ J

M ° in S sf Un ^ » ϊ h P Km H p “m x £ CC PQUUUCQU uu T T T T T xx m m o r-~ σι*» m m oo n vo oo oo σ> σι σι σι h σι en h h 'S <<<(υ<<βΜ " ti ti ti ti tl ti ti ti s’ 76785

O (N CO

Cu 'P'P

W rHrH

® c-ad m t" in o o id i—io oo r* ID ID (NO -* * » ocoo r~ <* 00 CO 00 00 öp tn ro (''Ί· ·<ροο ro _j mm πη ro (N en r- I) Ti «.«.*.*. *-**· o E c-J o o oo oo m en ^ _p i—I H rHrH Hrl

Λί Φ :nJ C M C

O) 0 CP Cm «

Ί* 'P _ 'Pro Oi rH

™ £m m<Ji H(N

a »·>*·. - ' * ” ,χ,ΐβ r'-r- oo co >i rp «n inp' oo id «-H id o c"§ m^r m in ttf - - ^Tl - ~ .

Cu m in fvjrN eno o o *£ m m mm mm id co o

_„ (N Q 0 O o O

\ ,« Γν n) ro cm m _ z-« 7 7 7 7 m (

+J (N

}-( X

OU (Nm nj -H o ro m S3 . « >i l Π 1 ΐ »

— 2 Q| U .& H 'P -Γ-l Hq o ^ rH

O E o r-ΐ ** m r-t og r^· ir ID

<1 rH u (N Oi aD rH -H :0 «H‘— rH (N

H < I < \ / roro rorororo roro ih 7< (n aaaKccffiK® γη < υυυυυυυυ

l M

EH fN «H (O

« a rH k rfi υ S3 s3 k k S3 κ S3 mm m m m m mm aa a k S3 S3 S3S3

ro CN (N (N (N (N (N (N(N

X uuuuuuuu

(N

m S3 S3 υ

CN rH CN rH iH

X US3(hHUcouPQ

S3 υ

(N

CN

S3 υ ro

rH S3 >H rH

03 U S3 aS3S3S3 CPU

T 7 ? ? ? ? Xj, Γ» rH H" rH m ID 00 O'

IDOO LO VO ID 00 IDID

rHtn en ei o <n men O μΡμΡμΡμΡμΡμΡμΡμΡ W ΕηΡηΕηΡηΙηΡη[η&4 58 7 6 7 8 5

HO

, MD r~ H

* ä Λ 00 VO 00CM vor~ com O m· tr hh

H rH HH

O 00 O m TT CM tr tr CM MD CM O

oor* vo un ho voin t* on tr en ^ ^ ^ ·· >» V S » ·> ^ »k h, ^ vo vo vo vo m in vovo r* r- r- r-~ cMcn Hm <r> m en m vovo trtr r~ r* rt oo OP rH * h. t ». v w ^ ^ U 0000 OOCO 00 00 00 00

-p rH H rH H

(0

St! ro oo v£> ^·ττ M u) m vo eno :eC £ ^ j_i e hl oven -¾1 'S' oo tn

fl) rj ffl i—11—I rH rH i ll I

(fl Pm O O O Ifl CM rH rHrH tr TT t}< *3· H cm vo in oven cm cm en o tn tn DC unin rt r-» mm vovo vo r» vo vo tn tn _i rr cm m r~ m in ηη cm o cm in PJ ΗΌ0 'S’ CM 00 1—I Tfn rH CM rH 00 ’U ·>·* V *« W *. ·» ^ V. V *.

D_ Co coco <τ\ <t\ <d<o 0000 «=r ^ ^ \ m <3 m in uo m tn in

m I CM Q

S * e' y u \i ^ O m vo

MH S I

^ I-H o CM

< u <

^ O I O n, 1 vo m o vo H

i* v JL y C CJ II IVOtHl I

H \^\/ s o voin en i -n tr cb \y^ 7f W en tr tr en rH tr Γ"

rH rH rH rH m »D rH rH

ί ΑΛ hh (-0 -J cm on m on on on m on

g « * * 5 B B B B B B

Cc as s: a se χ ® x in in in in in m in

l-rl m l-r-l ΙηΗ Ιτ-Ι l-T

_ MH Mh M-t Hh Mh Mj Hh

on , CM CM CM CM CM CM CM

« uuuuuuu in m m

CM μ ^ ^Tm Mj ^1 H

« ra u o m « u u m m m in

rH M K0M ^ rH KCM

ra ra u ra υ υ u u

TT T T T T T

O 00 VO M* O rH CM

m 00 vo Is h on on

0> CT» O σ\ «H H rH

11 59 76785

Farmakologi I ett etort antal atudier förelAa att den antipaykotiaka verkan av neuroleptika pA nAgot aätt är relaterad tili minak-ningen i katekolamin-tranamiaaionen i hjärnan oraakad av dea-aa läkemedel och mera epeciellt till central dopamin<DA)-receptor blockad i kortikala och aubkortikala hjärnregioner.

De fleata föreningar med antipaykotiak verkan pAverkar flera DA-ayatem i hjarnan. Bevia tyder pA att den antipaykotiaka verkan kan vara kopplad tili blockad av DA-reaeptorer i aub-kortikala och kortikala limbieka atrukturer (J. Pharm. Pharmacol. 25 346, 1973; Lancet, nov. £. 1027, 1976) medan de väl kända extrapyramidala biverkningarna aom Aatadkommea av neuroleptiaka läkemedel beror pA blockad av DA-receptorer i det nigroneoatriatala DA-ayatemet < Intern. J. Neurol. £., 27-45, 1967).

Det finna för närvarande flera tekniker tillgängliga för att atudera DA-receptorblockad i hjarnan in vivo. En metod baae-rar aig pA förmAgan hoe antipaykotiaka läkemedel att blockera de beteendeeffekter aom framkallaa av DA-agoniaten apomorfin hoe rAtta. Flera atudier antyder en utomordentlig korrelation mellan in vivo DA-receptorblockaden aAaom den mätea i apomor-finteatet och den terapeutiaka effekten hoe olika antipayko-tieka läkemedel. Apomorfin Aatadkommer hoe rAttor och andra arter ett karaktäriatiakt ayndrom beatAende av repetitiva rörelaer <atereotypier) och hyperaktivitet, aom aynea vara or-aakad av aktivering av poataynaptieka DA-receptorer i hjärnan <J. Pharm. Pharmacol. 627, 1967; J. Neurol. Tranam.

40, 97-113, 1977). Stereotypierna (tuggande, alickande, bi-tande) aynea huvudaakligen framkallaa via aktivering av DA-receptorer kopplade tili det neoatriatala DA-ayatemet <J. Paychiat. Rea., 1« 1974) medan den ökade rörelaen (hy- peraktiviteten) huvudaakligen aynea vara att hänföra tili aktivering av DA-receptorer i meaolimbiaka atrukturer (nucleua olfactorium, nucleua accumbena) d v a det meaolimbiaka DA-ayatemet, <J. Pharm. Pharmacol. 25.» 1003, 1973).

60 7 6 7 8 5 I ett antal etudier har demonatrerate att neuroleptika av olika etrukturella klaeeer blockerar apomorfinetereotypier hoe rAtta och att denna blockering är väl relaterad till blocke-ring av DA-tranemieeionen matt mad biokemieka eller neurofy-eiologieka tekniker. SAlunda korrelerar anti-apomorfineffek-ten väl mad förändringar i den DA-omeättning eom producerae av neuroleptieka läkemedel (Eur. J. Pharmacol., ϋ, 303, 1970). DA-receptorbindningeetudier (Life Science, 12» 993-1002, 1976) och viktigaet av allt med antipeykotiek verkan (Nature, 263. 388-341, 1976).

Metier

Sprague-Dawley -rAttor av hankön mod vikten 225-275 g använ-dee. RAttorna obeerveradee i burar (40 (1) x 25 (b> x 30 (h) cm) och beteendet poängeattee 5, 20, 40 och 60 min efter tillföreel av apomorfin. Poreningarna injiceradee 60 min innan apomorfinhydroklorid (1 mg/kg) tillfördee, vilket injiceradee eubkutant i haleen. Denna doeering och adminietrationeform befanne Aetadkomma en mycket koneekvent reepone och mycket liten variation i reeponeene etyrka. Deeeutom Aetadkom apomorfin tillfört eubkutant ockeA en mycket koneekvent hyper-aktivitet.

Omedelbart efter injektionen placeradee djuren i burarna, en i varje bur. Bedömningen av etereotypierna genomfordee me-delet tvA separata metoder. Det företa bedömningesystemet var en modifierad version av det av Coetall och Naylor (1973) in-förda systemet. Styrkan av etereotypin poängeattee pA en 0-3 ekala enligt foljande:

Poäna Beskrivning av det stereotype beteendet 0 Ingen förändring i beteende jämfört med kontrol-ler eom erhAllit ealtöening. Ingen eedering.

1 Vädrar med avbrott.

2 Vädrar utan avbrott.

3 Vädrar utan avbrott. Tuggar, biter och slicker.

II

ei 76785 I det andra eyetemet räknadee det antal djur aom vieade hyper-aktivitet oreakad av apomorfin. Varje grupp beetod av 6-8 djur. Kontrollgrupper eom fick ealtlöening kördes alltid eam-tidigt. ED5q är i det företa eyetemet (0-3 ekala) den doe eom reducerar etyrkan hoe etereoetypierna med 50 % under ob-eervationeperioden pA 60 min. EDS0 i det andra eyetemet är doeen eom reducerar antalet djur eom viear hyperaktivitet med 50 X over obeervationeperioden pA 60 min. EDgg beräknadee frAn logaritmerade doe-reeponekurvor medelet metoden med mineta kvadraterna frAn 4-6 doenivAer med 6-Θ djur per doeni-vA .

RMUltat

Reeultaten preeenterae i tabell II. Föreningarna enligt upp-finningen jämfördee med de tidigare kända antipeykotieka föreningarna eulpirid (Life Science, 17, 1551-1556, 1975) och N-ety1-2-(3-brom-2,6-dimetoxibeneamidometyl)pyrrolidin (race-miek och vänetervridande) betecknade FLA 731 reepektive FLA 731 (-). De tabulerade reeultaten antyder att föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är etarka hämmare av DA-receptorer i hjärnan. Beroende pA derae förmAga att antagoni-eera eAväl apomorfin-etereotypier eom hyperaktivitet blocke-rar de troligtvie DA-receptorer i bAde etriatala och limbieka omrAden (ee introduktion). Föreningarna enligt uppfinningen är klart mera potenta än de tidigare kända föreningarna FLA 731 och FLA 731 (-) (racemieka och vänetervridande föreningar jämföree eeparat) att hämma apomorfin. Vidare är de aveevärt mera potenta än det antipeykotieka läkemedlet eulpirid. Ef-tereom det föreligger en etarkt eignifikant korrelation mailan blockad av apomorfin och kliniek antipeykotiek verkan (Nature, 263. 338-341, 1976), är det mycket troligt att föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen kommer att viea en höget potent antipeykotiekt verkan hoe homo.

62 76785

Tabell II

FonnSga att blockera aponorfin-fraokallade stereotypier och hyperaktivitet Förening Struktur Blockering av apomorfin ED50> /mol/kg i .p.

atereotypier hyperaktivitet

Sulpirid 203 50 /0CH3 FLA 731 (/ ^COKHChA y 23 11 >=< Ϊ

Br 0CH3 C2H5 FLA 731 (-) 5.6 0.83 ^-/°CH3 r—.

FLA 797 0 'V-C0KHChJv J 1.1 0.22 t

Br OH C2H5 FLA 797 (-) 0.38 0.035 /0CH3 FLA 814 0 ^)-C0KHCH rC -

/ \ r H

Cl OH L2 5 FLA 814 (-) 1.1 0.14 forts.

II

63 7 6 7 8 5 label1 II forts.

FÖrening Struktur Blockering av apomorfin ED50' Hmol/k8 ί·Ρ· stereotypier hyperaktivitet

Br OH

FLA 659 (/ y-CONHCH J

' ' C H

Br OCH3 25 FLA 659 (-) 2.3 0.40 _^OC2«5 _ FLA 901 (/ CONHCH —J 3.4 1.1 *

Br OH C2W5

OH

FLA 908 7-C0NHCHr-T~J 10 1.1

M T

Br 0CH3 C2H5

C^/°H

FLA 870 (/ y— C0NHCH2-l^ J

ci och3 c2h5 FLA 870 (-) 2.4 0.11 7 / 0C«3 .

FLA 903 0 'y-C0NHCH2—J 0.53 0.28

/A L

Br OCCH, 25 II 3 0 forts.

64 76785

Tabell 11 forts.

Förening Struktur Blockering av apomorfin ED50, μηοΐ/kg i.p._ stereotypier hyperaktivitet °ch3

FLA 889 U 'V-CONHCH-—L J

W Γ „ OH CHjCHjCHj FLA 889 (-) 0.7> 0.27 Föreningarna enligt uppfinningen jämfördes ocksa med sulpirid i saama testsystem after oral tillförsel. Resultaten tabuleras nedan.

Tabell III

Förmäga att blockera apomorfin efter oral tillförsel till rStta Förening ^^50' p.o.

enligt exempel nr Stereotypier Hyperaktivitet 797 (-) 22 3 614 (-) 25 4.4 901 (-) 34 3.0 659 (-) 12 3.2

Sulpirid >566 >566

Som synes har sulpirid förlorat all altivitet. Detta i kontrast till de testade föreningarna enligt upp-finriingen. som fortfarande ar högst effektiva efter oral tillförsel till rStta.

II

65 7678 5 Β&βΛ». Utförinqeformen av uppfinninaen

Bland föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen en-ligt formal I repraeanterar da vänatarvridande anantiomararna av N-atyl-2-(2-5-klor-hydroxi-6-metoxi-benaamidometyl)pyrroli-din, N-aty1-2-(3,5-dibrom-2-hydroxi-6-metoxibenaamidomety1)-pyrrolidin, N-etyl-2-<3,5-diatyl-2-hydroxi-6-matoxibenaamido-matyl)pyrrolidin och N-atyl-2-(3-brom-2-hydroxi-6-metoxibene-amidometyl)pyrrolidin och derae användning vid behandling av peykoeer den nu kända bäeta utföringeforman av uppfinningen.

ΒχβΠΨβΙ 15 Förfarande A

5- <-)-5-brom-3-atyl-N-<l-atyl-2-pyrrolidinmatyl)-2-hydroxi- 6- metoxibansamid (FLA 966)_

Till an loaning av 3-atyl-2-hydroxi-6-matoxibaneoaeyra <12,8 g, 0,065 mol) eom framatällte genom att demetylera mad brom- väta motevarande 2,6-dimetoxibaneoeayra (Robinson at ai., J.

Chem. Soc. 1934, 1491), i 60 ml ättikaayra tillaattea natrium- acetat (6,4 g, 0,078 mol) och bromlöening <10,5 g, 0,065 mol) o 1 40 ml ättikaayra, Tamperaturen stag till 38 C. Efter femton minuter tillaattea vatten och blandningan extraharadea mad 2 x 100 ml kloroform. Efter torkning och indunetning arhölla 16 g ätaratod. Kriatalliaering ur 50 ml 80-procantig matanol gav 12,3 g (utbyta 92 %> 5-bromo-3-atyl-2-hydroxi-6-matoxi banaoa- o ayra, amältpunkt 109-111 C.

Donna ayra (10 g, 0,036 mol) löatea i 300 ml toluen. Tionyl- klorid (8 ml, 0,10 mol) och 0,3 ml dimetylformamid tillaattea.

o

Blandningan upphettadee vid 70 C under an timma. Löaningsmad- let indunatadaa och rastan löatea i 200 ml kloroform. Vid o 25 C tillaattea l&ngaamt an loaning av S-<-)-aminometyl-N-etylpyrrolidin (6,1 g, 0,047 mol) i 100 ml kloroform. Efter 30 min indunatadaa löaningamedlat och rastan extraharadea mad 2 x 100 1-normal HC1 och tvättadea mad 2 x 75 ml eter. Haut-raliaering mad koncentrarad ammoniak och extraktion mad mety-lenklorid gav 14 g av rubricarada föraning i oljaform.

66 76785

Tartrat frametälldea genom att löea bae i 100 ml etanol och tilleätta 5 g (+>-vineyralöening i 150 ml 96-procentigt etanol. Vid utfällning erhölle 14 g <72 X) aalt. Smältpunkt 143-o 145 C.

Analye: <C2^H22BrN2Og 5^ X C: beräknat värde 46,33; erhället värde 46,15, X H: baräknat 5,92; erhället 5,91, X Br: beräknat 14,6β; erh&llet 14,76, X N: beräknat 5,14; erhället 5,02, X 0: beräknat 27,92; erhället 27,72.

Exemoel 16 Förfarande F

S-<->-3,5-dibrom-N-<l-etyl-2-pyrrolidinylmety1>-2-hydroxy-6- metoxibenaamid <FLA 659)_

Tili en loaning av 3-brom-N-<i-etyl-2-pyrrolidinylmetyl>-2-hydroxi-6-metoxi-benaamid hydroklorid <3,93 g, 0,010 mol) i 100 ml metylenklorid aattoa längaamt brom <1,6 g, 0,010 mol) vid 20 C.

Efter 40 minuter tilleattee 30 ml 1-normalt ammoniak och pro-dukten extraheradea med metylenklorid, tvättadea med vatten, torkadea <Na2S04> och löaningamedlet indunatadea, varvid erhölle 4,5 g rä produkt. Den löatea i 20 ml aceton och tili en loaning av het <+)-vineyra <1,2 g, 0,008 mol) tilleattee i 20 ml 90-procentigt aceton <aq.). Nedkylningen gav 4,40 g <89 X) o tartrat. Smältpunkt 103-105 C.

Analye: <CigH26Br2N2Og) X C: beräknat 38,93; erhället 38,71, X H: beräknat 4,47; erhället 4,47, X Br: beräknat 27,26; erhället 27,15, X N: beräknat 4,78; erhället 4,62, X 0: beräknat 24,56; erhället 24,73.

11 67 76785

Exempel 17 Fqrfarftnde I

S-<-)-3,5-dietyl-N-<1-ety1-2-pyrrolidinylmety1>-6-metoxi-2-

Pivaloatobenaamid <FLB 426)_

Pivaloyleyraklorid <2,0 g, 0,016 mol) eattee till an loaning av 3,5-diaty1-N-< i-ety1-2-pyrrolidinylmety1)-2-hydroxi-6-ma- toxibaneamid-hydroklorid <1,85 g, 0,005 mol) i 10 ml trifluo- o ro&ttikeeyra vid 20 C. Omrördae i 16 timmar. Löaningamadlet indunetadee och rastan bahandladae mad mättad kaliumbikarbo- natlöening <10 ml). Extraktion mad star gav 3,0 rä amideeter.

o

Krietalliaering ur haxan gav 2,1 g. Smältpunkt 99-100 C.

Analye : ^^24^36^2^4^ X C: baräknad 68,67; arhällat 69,13, X H: baräknat 9,15; er-hället 8,76, X N: baräknat 6,69; arhällat 6,63, X O: baräknat 15,29; arhällat 15,46.

Exempel 18

Frametälining av R< +)-3-brom-N Ci 1-<4-fluorofanyl)mety1-2- PYrroUdinYl)matvl7-2-hYdroxi-e-matoxibanaamidar_ R< +)-3-brom-N-^l-<4-fluorof anyl)metyl-2-pyrrolidinyl)matyl7- -2,6-dimetoxibaneamid <1,22 g, 0,0027 mol) löataa i 25 ml ma- tylenklorid och bahandladae mad 1,0 ml 3-normalt HCl-etar, varaftar tilleattae an loaning av boronitribromid <0,70 g, 0,003 mol) i 15 ml metylenklorid. Blandningan omrördae vid o 20 C under an timme. Löeningemedlet avlägenadee och produkten axtraharadae mad 2 x 100 ml eter. Torking <Na SO ) och in-dunetning av löeningemedlet^gav 1,23 g rä baneamid i olja-form. Optiek rotation: - 93 <C= 0,59 CHCI3). Hydro- kloridan utfälldae ur atarn och omkrietallieeradae ur etanol. Utbyta 0,80 g <77 X), smältpunkt 219 C <eöndardalning).

An alye: <C2QH23^rClPN2O0) X C: baräknat 50,70; arhällat 50,59, X H: baräknat 4,65; ar-hället 4,91, X Br: baräknat 16,66; arhällat 16,62, X Cl: baräknat 7,46, arhällat 7,41, X N: baräknat 5,91; arhällat 5,69.

Claims (3)

68 76785

1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävän bentsamidijohdan- naisen valmistamiseksi, jolla on kaava

2. R OA ( V-CONHCH -L / I M7 2 r, R OA R tai sen^fysiologisesti sopivan suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä tai asyyliryhmä, R on alempi alkyyliryhmä, alkenyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, trifuorimetyylillä, alempi alkyylillä tai alempi alkoksilla, A ja A ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai^asyyliryhmä, edellyttäen, että vähintään toinen ryhmistä A ja A on alempi alkyyliryhmä, ja edelleen 1 , 2 edellyttäen, että kun A ^a A ovat sama alempi alkyyliryhmä ja R on etyyli, R tai R tai molemmat on valittu ryhmästä alempi alkyyli ja asyyli, kaavan I asyyliryhmien ollessa ryhmiä alkyyli-CO, jossa alkyyli on suora tai haaraketjuinen 1-5 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää a) yhdisteen, jolla on kaava

2. R OA K-00-, 1 \ 2 R OA 12 1.2 jossa kaavassa R , R , A ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja -CO-Z on reaktiokykyinen ryhmä, joka kykenee reagoimaan aminoryhmän kanssa niin, että muodostuu amidiryhmä, reaktion sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava li m 76785 H N-CH — 2. la R 3 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä niin, että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, tai b) sellaisen yhdisteen dealkyloimisen, jolla on kaava

2. R OA y~( j~\ M 2 i 1 x 2 »3 R OA R 12 3 jossa kaavassa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja A ja A ovat alempi alkyyliryhmiä, protoniahpon tai Lewis-hapon kanssa niin, että muodostuu yhdiste, jolla on kaava I, jossa kaavassa A ja/tai A on vetyatomi ja toinen, mikäli välttämätöntä, on alempi alkyyliryhmä, tai c) sellaisen yhdisteen, jolla on kaava OA r \ /-CONHCH —1k. J X=J 2 N ' 2 I 3 OA R 3 1 2 jossa kaavassa R , A ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reaktion halogeenin tai halogeeni-dioksaanikompleksin tai asyylihalidin kanssa Lewis-hapon ollessa katalyyttinä, tai alkyy-lihalidin kanssa Lewis-hapon ollessa katalyyttinä, tai trikloo-riasetonitriilin tai syanohalidin kanssa Lewis-happokatalyytin läsnäollessa niin, että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja/tai R on halogeeniatomi, asyyliryhmä tai alempi alkyyliryhmä, ja toinen, mikäli tarpeellista, vetyatomi, tai 70 7 6 7 8 5 d) yhdisteen, jolla on kaava 2 1" R OA (f 7-CONHCH -L y \-( 2 N l' \ 2" 13 R OA R 12 3 jossa Jaavassa R^t,R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja A ja/tai A on vety, ja toinen, mikäli tarpeellista, on alempi alkyyliryhmä, esteröimisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava R-CO-Z' jossa kaavassa R on alkyyli-, alkoksi- tai dialkyyliaminoryhmä ja Z' on Cl tai Br niin, että muodostuu sellainen kaavan I mukainen 1 , 2 yhdiste, jossa A ja/tai A on asyyliryhmä, ja toinen, mikäli välttämätöntä, on alempi alkyyliryhmä, jonka jälkeen haluttaessa jollain menetelmällä a) - d) saatu yhdiste muutetaan sen fysiologisesti sopivaksi suolaksi ja/tai muutetaan pääasiallisesti puhtaaksi stereoisomeerikseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukai sen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste on (-)-N-etyyli-2-(2,3-dikloori-6-hydroksi-2-metoksibensamidometyyli)-pyrrolidiini tai sen optinen isomeeri tai fysiologisesti sopiva suola. Il 71 76785