BRPI0808758A2 - Derivados de benzamida e processo para o preparo dos mesmos - Google Patents

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Jae-Keol Rhee
Weon-Bin Im
Sung-Hak Choi
Eun-Jung Kim
Jung-Sang Park
Sun-Ho Choi
Tae-Kyoung Shon
Hyun-Jung Sung
Ja-Young Kim
Ju-Hee Shon
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Dong A Pharm Co Ltd
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Description

“DERIVADOS DE BENZAM IDA E PROCESSO PARA O PREPARO DOS MESMOS” Área Técnica
A presente invenção se refere a um novo derivado de benzamida representado pela fórmula 1 e um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo, e uma composição para ativar um receptor 5-HT4 que compreende o mesmo, como um ingrediente ativo.
Anterioridade
É geralmente sabido que agonistas do receptor 5-HT4 são terapeuticamente
eficazes para o tratamento de diversas condições de doença, tal como doença do refluxo gastroesofagèano, doenças gastrointestinais, distúrbios de mobilidade gástrica, dispepsia não-ulcerativa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, íleo pós-operatório, gastroparese, dispepsia, esofagite, doenças gastroesofageanas, náusea de 15 movimento, doenças do sistema nervoso central, mal de Alzheimer, déficit cognitivo, emese, enxaqueca, doença neurológicas, dor, doenças cardiovasculares, falência cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apnéia (veja Tips, 1992,13, 141; Ford One. P. D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. 20 N. et al., Arzheim Forsch./ Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., NaunynSehmiedeberg1S. 1991, 344, 150; e Romanelli Μ. N. et ai, Arzheim Forsch./ Drug Res., 1993, 43, 913).
Um típico agonista do receptor 5-HT4 cisaprida é um de um classe de compostos conhecidos como derivados de benzamida, cujo composto de origem é a metoclopramida. As patentes US n° 4.962.115, 5.057.525 e 5.137.896 divulgam N-(3-hidróxi-4- piperidinil)benzamidas inclusive cisaprida. Esses compostos são conhecidos por estimular a mobilidade gastrointestinal.
Derivados de benzamida ter diversas ações farmacológicas proeminentes. Essas excelentes atividades farmacológicas dos derivados de benzamida são devido a seus efeitos 30 sobre os sistemas nervosos os quais são regulados pelo neurotransmissor serotonina. O papel de serotonina, ou seja, a ação farmacológica dos derivados de benzamida tem sido amplamente implicada em uma variedade de condições para muitos anos. Assim, um grande volume de estudo e pesquisa tem se concentrado na localização de sítios de produção e de armazenamento de serotonina assim como na localização de receptores de serotonina no 35 corpo humano a fim de determinar a relação entre esses sites e diversos estados ou condições de doença.
Outra ação notável dos derivados de benzamida é o aumento da atividade do músculo liso gastrointestinal a partir do esôfago através do intestino delgado proximal, acelerando assim o trânsito esofageano e do intestino delgado assim como facilitando o 5 esvaziamento gástrico e aumentando o tônus do esfíncter esofageano inferior (Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). Embora os derivados de benzamida não sejam agonistas do receptor colinérgico per se, os supracitados efeitos sobre o músculo liso podem ser bloqueados por agentes bloqueadores do receptor muscarínico tal como atropina, ou por inibidores da neurotransmissão do tipo tetrodotoxina os quais afetam os canais de sódio. 10 Além disso, atividade bloqueadora similar tem sido relatada para os efeitos contráteis da serotonina no intestino delgado. Acredita-se que os efeitos primários sobre o músculo liso dos derivados de benzamida são resultados da ação agonista sobre os receptores de serotonina citados como receptores 5-HT4 que estão localizados nos interneurônios no plexo mientérico da parede intestinal. A ativação destes receptores subsequentemente 15 aumenta a liberação de acetilcolina de terminais nervosos parassimpáticos localizados próximo às fibras circunvizinhas do músculo liso, e é a combinação de acetilcolina com seus receptores nas membranas do músculo liso, o que é o verdadeiro gatilho para a contração muscular.
A cisaprida é usada primariamente para o tratamento de doença do refluxo 20 gastroesofageano (GERD) que é caracterizada pelo fluxo do conteúdo estomacal de volta para o esôfago. Um dos fatores mais importantes na patogênese de doença do refluxo gastroesofageano é uma redução na barreira de pressão devido à falência do esfíncter esofageano inferior. A disfunção do esfíncter esofageano inferior pode surgir devido a uma pressão basal baixa ou relaxamento do esfíncter, ou devido a um aumento não-compensado 25 na pressão intragástrica. Outros fatores responsáveis para a patogênese da doença são esvaziamento gástrico retardado, esvaziamento esofageano insuficiente devido à peristalse deficiente e a natureza corrosiva dos materiais de refluxo o qual pode danificar a mucosa esofageana. Imagina-se que a cisaprida aumenta a pressão do esfíncter esofageano inferior e melhora o trânsito esofageano.
Por causa de sua atividade como um agente procinético gastrointestinal, a cisaprida
pode ser eficaz para o tratamento de dispepsia, gastroparese, constipação, íleo pósoperatório, pseudo-obstrução intestinal, e similares. O termo "dispepsia" como usado neste significa uma condição caracterizada por uma deficiência da força ou da função de digestão que pode surgir como um sintoma de uma disfunção primária gastrointestinal ou como uma 35 complicação devido a outros distúrbios tal como apendicite, distúrbios da vesícula biliar, ou desnutrição. O termo "gastroparese" como usado neste significa uma paralisia do estômago provocada por uma anormalidade motora no estômago ou como uma complicação de doenças tais como diabetes, esclerose sistêmica progressiva, anorexia nervosa, ou distrofia miotônica. O termo "constipação", como usado neste, significa uma condição caracterizada por evacuação de fezes infrequente ou difícil resultante de condições tais como falta de tônus muscular intestinal ou espasticidade intestinal. O termo "íleo pós-operatório" como 5 usado neste significa uma obstrução no intestino devido a uma perturbação no tônus muscular seguinte à cirurgia. O termo "pseudo-obstrução intestinal" como usado neste significa uma condição caracterizada por constipação, cólicas, e vômito, mas sem evidência de obstrução física.
Mais do que 90% de uma dose de cisaprida é metabolizada principalmente por N10 desalquilação oxidativa no nitrogênio da piperidina ou por hidroxilação aromática ocorrendo tanto no anel 4-fluorfenóxi como no anel benzamida. Descobriu-se que a administração de cisaprida a um ser humano causa sérios efeitos adversos colaterais inclusive distúrbios do SNC, aumento na pressão sistólica, interações com outros fármacos, diarréia, e cólica abdominal. Além disso, tem sido relatado que a administração intravenosa de cisaprida 15 demonstra a ocorrência de efeitos adversos colaterais adicionais não experimentados após a administração oral de cisaprida (Stacher et al., 1987 Digestive Diseases and Sciences 31
(11): 1223-1230).
Acredita-se que esses efeitos colaterais são causados pelos metabólitos que resultam da desalquilação oxidativa ou hidroxilação aromática do composto que ocorre no sistema de detoxificação do citocromo P450. Além disso, a cisaprida exibe suscetibilidade a uma variedade de interações farmacológicas indesejáveis, o que é também atribuível ao metabolismo pelo sistema do citocromo P450.
Entre Julho de 1993 e Dezembro de 1999, a cisaprida (PREPULSIDTM, Janssen Pharmaceutica Products, L.P.) tem sido associada de acordo com o relatado com pelo 25 menos 341 cardíacas sérias arritmias. Essas arritmias incluem taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes (arritmia ventricular), e prolongamento do intervalo QT. Oitenta óbitos foram relatados. Janssen Pharmaceutica interrompeu a comercialização de cisaprida nos EUA devido ao risco de tais efeitos adversos. Está disponível apenas através de um programa de acesso investigativo limitado.
Certos derivados de cisaprida foram divulgados na Patente US n° 6.552.046 e
W001/093849. Entretanto, a segurança de agonistas do receptor 5-HT4 com atividade procinética gastrointestinal tem sido limitada devido aos efeitos cardíacos indesejáveis (prolongamento dos intervalos QT, taquicardia, e torsades de pointes) e interações farmacológicas adversas devido ao metabolismo do citocromo P450 hepático. Portanto, há 35 uma necessidade de desenvolvimento de um agente procinético Gl que não tenha essas responsabilidades em áreas terapêuticas inclusive distúrbios GERD e de esvaziamento gástrico. Como resultado de uma variedade de estudos e experimentos extensivos e intensivos para solucionar os problemas como descrito acima, os inventores da presente invenção foram bem-sucedidos na síntese de novos derivados de benzamida o qual exibem atividade agonista através de ligação forte com um receptor 5-HT4 e boa absorção 5 gastrointestinal e o qual são capazes de minimizar os efeitos adversos colaterais de arritmia cardíaca exibidos pela cisaprida. A presente invenção foi completa com base nesta descoberta.
Divulgação da Invenção
Problema Técnico
Portanto, é um objeto da presente invenção fornecer um novo derivado de
benzamida e um processo para o preparo do mesmo.
É outro objeto da presente invenção fornecer uma composição para ativar um receptor 5-HT4, que compreende um novo derivado de benzamida capaz de minimizar o efeito colateral de arritmia cardíaca, como um ingrediente ativo, e um uso e um preparo dos mesmos.
Solução Técnica
De acordo com um aspecto da presente invenção, os objetos acima e outros podem ser alcançados pela provisão de um novo derivado de benzamida representado pela fórmula 1:
onde:
R1 é hidrogênio ou alquila Ci^;
R2 é hidrogênio ou alquila C1^;
R3, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, alquila C1^, alcóxi C^, amino, hidróxi, ciano, nitro, ou halogênio; e
o
_ ^n-X-R. _fru 1 __n -(CH2)m-jI-N-R10
L é , Vt^Jm Q ou r® , onde m é um número
inteiro de 1 a 5; X é -(C=O)-, -(C=S)-, ou -S02-; R6 é alquila Cm0, alquenila C-M0, alcóxi Cm0, tioalcóxi C1--IO, ou NR7R8 onde R7 e R8, que são idênticos ou diferentes, são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1^0; Q é pirrol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, 30 oxazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, ou benzofurano, sendo que cada um dos quais é opcionalmente substituído por cicloalquila C3_i0, alquila C1^ ou nitro; e R9 e R101 que são idênticos ou diferentes, são, independentemente, piridina, indol, ou quinolina, sendo que cada um dos quais é opcionalmente substituído por hidrogênio ou alquila C1^.
O derivado de benzamida de fórmula 1 de acordo com a presente invenção pode cada um dos quais é opcionalmente substituído por hidrogênio ou alquila C1^.
O derivado de benzamida de fórmula 1 de acordo com a presente invenção pode ser usado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. O sal pode ser um sal de adição ácida com um ácido livre aceitável. O ácido livre pode ser ácido inorgânico ou 5 orgânico. Os exemplos do ácido inorgânico podem incluir ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e similares. Os exemplos de ácido orgânico podem incluir ácido cítrico, ácido acético, ácido lático, ácido maléico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido metanosulfônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfônico, ácido trifluoracético, ácido galacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico, ácido aspártico e 10 similares.
Um sal de adição ácida de uma base livre de um composto com fórmula 1 (inclusive mistura racêmica e formas oticamente ativas) pode ser preparado usando-se um método convencional conhecido na técnica, por exemplo pela mistura de uma base livre do composto de fórmula 1 com um certos ácidos em um solvente adequado, o qual é então 15 seguida pela evaporação para formar um sal ou adição de um não-solvente para precipitar um sal. Por exemplo, pode ser mencionado um método o qual envolve tratar uma solução ou suspensão de uma base livre em um solvente não-reativo com um certo ácido, seguido por concentração sob pressão reduzida, cristalização, ou qualquer manipulação química padrão para formar um sal desejado.
Como será claro para aqueles versados na técnica, um composto representado
pela fórmula 1 tem um ou mais átomos de carbono assimétricos, e portanto pode estar presente na forma de um isômero oticamente ativo ou mistura racêmica, todos dos quais recaem dentro do escopo da presente invenção. A resolução racêmica para a produção de isômeros oticamente ativos de um composto representado pela fórmula 1 pode ser realizada 25 por um método de resolução convencional conhecido na técnica. Por exemplo, uma base do composto de fórmula 1 é reagida com um ácido oticamente ativo para formar um sal dos mesmos, a partir do qual as formas dextro (direita) e levo (esquerda) de isômeros óticos são então separadas por cristalização fracionada. Os exemplos de ácidos adequados para a dissolução do composto de fórmula 1 pode incluir as formas oticamente ativas de ácido 30 tartárico, ácido ditoliltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido málico, ácido mandélico e ácido canforsulfônico e qualquer ácido oticamente ativo conhecido na técnica relativa. Preferencialmente, formas estereoisoméricas mais biologicamente e oticamente ativas de um composto de fórmula 1 são preferencialmente separadas.
Além disso, os compostos de fórmula 1, e isômeros ou sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem exibir poliformismo. Estes compostos podem estar presentes na forma de tautômeros ou solvatos (por exemplo, hidratos, etc).
A presente invenção também fornece o composto de fórmula 1, onde a posição 3e 5a a posição 4 na fórmula 1 estão em configuração cis, configuração (3S,4R) ou configuração (3R.4S).
A presente invenção fornece o composto de fórmula 1, onde R1 é metila.
A presente invenção fornece o composto de fórmula 1, onde R2 é hidrogênio.
A presente invenção fornece o composto de fórmula 1, onde R31 R4 e R5 são, independentemente, cloro, amino ou metóxi.
A presente invenção fornece o composto de fórmula 1, onde R3 é 2-metóxi, R4 é Aamino, e R5 é 5-cloro.
A presente invenção fornece o composto de fórmula 1, onde L é
-(CHj)s--Mi-Rw
KJ — ϊ®^<3 í* .
I
^ * ou
A menos que indicado de maneira diferente, os termos definido neste devem ter o significados como em seguida.
Como usado neste, o termo “alquila” refere-se a um radical hidrocarboneto saturado monovalente de cadeia linear ou ramificada C1-C2O contendo apenas átomos de carbono e hidrogênio. Os exemplos de radical alquila podem incluir metila, etila, propila, isopropila, 2,2- dimetilpropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 3-metilbutila, pentila, 3-metilpentila, Ametilpentila, n-hexila, 2-etilexila, octila, dodecila, e similares.
Como usado neste, o termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada divalente saturado C1-C2O contendo apenas átomos de carbono e hidrogênio. Exemplos de radical alquenila podem incluir etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, pentenila, n-hexenila, ocenila, dodecenila, e similares.
Como usado neste, o termo "alcóxi" refere-se a um radical OU onde R é alquila ou alquenila como definido acima. Exemplos de radical alcóxi podem incluir metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 3-metilpentóxi, Ametilpentóxi, n-hexóxi, 2-etilexóxi, e similares.
Como usado neste, o termo "tioalcóxi" refere-se a um radical SR onde R é alquila como definido acima. Exemplos de radical tioalcóxi podem incluir tiometóxi, tioetóxi, tiopropóxi, tioisopropóxi, tiobutóxi, tioisobutóxi, sec-tiobutóxi, terc-tiobutóxi, tiopentóxi, tioexóxi, e similares.
Como usado neste, o termo "cicloalquila" refere-se a um radical cíclico
hidrocarboneto monovalente saturado consistindo em um ou mais anéis que podem ser opcionalmente substituídos por hidróxi, dano, alquila, alcóxi, halogênio, nitro, alcoxicarbonila, amino, dialquilamino, aminocarbonila ou carbonilamino. Exemplos do radical cicloalquila podem incluir ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, biciclo[2,2,1]heptila, biciclo[3,2,1]octila, e similares. monovalente de cadeia linear ou ramificada C1.C20 contendo apenas átomos de carbono e hidrogênio. Os exemplos de radical alquila podem incluir metila, etila, propila, isopropila, 2,2- dimetilpropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 3-metilbutila, pentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, n-hexila, 2-etilexila, octila, dodecila, e similares.
Como usado neste, o termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto de
cadeia linear ou ramificada divalente saturado C1-C20 contendo apenas átomos de carbono e hidrogênio. Exemplos de radical alquenila podem incluir etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, pentenila, n-hexenila, ocenila, dodecenila, e similares.
Como usado neste, o termo "alcóxi" refere-se a um radical OU onde R é alquila ou alquenila como definido acima. Exemplos de radical alcóxi podem incluir metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 3-metilpentóxi, 4- metilpentóxi, n-hexóxi, 2-etilexóxi, e similares.
Como usado neste, o termo "tioalcóxi" refere-se a um radical SR onde R é alquila como definido acima. Exemplos de radical tioalcóxi podem incluir tiometóxi, tioetóxi, tiopropóxi, tioisopropóxi, tiobutóxi, tioisobutóxi, sec-tiobutóxi, terc-tiobutóxi, tiopentóxi, tioexóxi, e similares.
Como usado neste, o termo "cicloalquila" refere-se a um radical cíclico hidrocarboneto monovalente saturado consistindo em um ou mais anéis que podem ser opcionalmente substituídos por hidróxi, ciano, alquila, alcóxi, halogênio, nitro, alcoxicarbonila, 20 amino, dialquilamino, aminocarbonila ou carbonilamino. Exemplos do radical cicloalquila podem incluir ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, biciclo[2,2,1]heptila, bicicIo[3,2,1]octila, e similares.
Como usado neste, o termo "halogênio" refere-se a um radical flúor, bromo, cloro ou
iodo.
Como usado neste, o termo “tratar” refere-se à reversão, alívio, inibição do
progresso de, ou evitar o distúrbio ou condição à qual tal termo se aplique, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo “tratamento”, como usado neste, refere-se ao ato de tratar, do modo como “tratar” é definido imediatamente acima.
Especificamente, os exemplos preferidos de novos derivados de benzamida de acordo com a presente invenção podem incluir os seguintes compostos:
(1) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de etila,
(2) 4-[((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1 il)metil]piperidina-1-carboxilato de etila,
(3) 4-[2-(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1
il)etila]piperidina-1-carboxilato de etila,
(4) 2-[2-(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)etila]piperidina-1 -carboxilato de etila,
(5) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1 il)metil]piperidina-1 -carboxilato de metila,
(6) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carboxilato de propila,
(7) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de butila,
(8) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de isopropila,
(9) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1
il)metil]piperidina-1-carboxilato de isobutila,
(10) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de alila,
(11) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de 2-etilexila,
(12) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)metil] piperidina-1-carboxilato de 3-metila-pentila,
(13) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)metil] piperidina-1-carboxilato de 4-metila-pentila,
(14) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]
2-metoxibenzamida,
(15) (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin4-il]-2-metoxibenzamida,
(16) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1-isobutirilpiperidin-4-il)etil)-3-metoxipiperidin-4-il]2-metoxibenzamida,
(17) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-propionilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]2-metoxibenzamida,
(18) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1-propionilpiperidin-4-il)etil)-3-metoxipiperidin-4-il]2-metoxibenzamida,
(19) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-propionilpiperidin-3-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]
2-metoxibenzamida,
(20) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-butirilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida,
(21) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-butirilpiperidin-3-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida,
(22) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pentanoilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]2-metoxibenzamida, (23) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-hexanoilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]2-metoxi benzamida,
(24) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(2-metilpentanoil)piperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(25) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-4-il)metil)-3-
metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(26) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(27) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(4-metilpentanoil)piperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(28) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-acetilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida,
(29) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida,
(30) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(2-metilpropanotioil)piperidin-4-il)metil)-3-
metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(31) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-etanotioilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il]2-metoxibenzamida,
(32) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-propanotioilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4- il]-2-metoxibenzamida,
(33) cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -((1 -pentanotioilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4- il]-2-metoxibenzamida,
(34) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-hexanotioilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4- il]-2-metoxibenzamida,
(35) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-butanotioilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin-4-
il]-2-metoxibenzamida,
(36) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(3-metilbutanotioil)piperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperídin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(37) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(4-metilpentanotioil)piperidin-4-il)metii)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(38) cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -((1 -(2,2-dimetilpropanotioil)piperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperídin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(39) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carbotioato de S-etila,
(40) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-
il)metil]piperidina-1-carbotioato de S-propila,
(41) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carbotioato de S-propila,
(41) 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1 il)metil]piperidina-1-carbotioato de S-butila,
(42) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(43) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(metilsulfonil)piperiidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin4-il]-2-metoxibenzamida,
(44) (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(45) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etil)-3-metoxipiperidin
4-il]-2-metoxibenzamida,
(46) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil)-3-metoxipiperidin-4 il]2-metoxibenzamida,
(47) (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil)-3-metoxipiperidin4-il]-2-metoxibenzamida,
(48) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-(1 H-tetrazol-2-il)propil)-3-metoxipiperidin-4-il] 2- metoxibenzamida,
(49) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)-3-metoxipiperidin-4 il]2-metoxibenzamida,
(50) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-(1 H-pirrol-1-il)propil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2
metoxibenzamida,
(51) cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(2-(1 H-pirrol-1 -il)etil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2 metoxibenzamida,
(52) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)etil)-3-metoxipiperidin-4-il]2-metoxibenzamida,
(53) cis-4-amino-5-cloroN-[l-(benzofuran-2-ilmetil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2 metoxibenzamida,
(54) cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(2-(5-metii-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)-3-metoxipiperidin4-il]-2-metoxibenzamida,
(55) (3S,4R)-4-amino-5-cloroN-[l-(2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil)-3-
metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(56) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3-(quinolin-5-ilamino)propil)-3-metoxipiperidin4-il]-2-metoxibenzamida,
(57) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3-(quinolin-6-ilamino)propil)-3-metoxipiperidin4-il]-2-metoxibenzamida,
(58) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(6-oxo-6-(quinolin-5-ilamino)hexil)-3-metoxipiperidin-4- il]-2-metoxibenzamida, (60) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(6-oxo-6-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)hexil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(61) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3-(1 H-indol-5-ilamino)propil)-3-metoxipiperidin4-i l]-2-metoxi benza m ida,
(62) cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(6-oxo-6-(1H-indol-5-ilamino)hexil)-3-metoxipiperidin
4-il]-2-metoxibenzamida,
(63) isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoilamino)-3- metóxi-piperÍdin-1-ilmetil]-piperidina-1-carboxílico,
(64) dimetilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoilamino)-3- metóxi-piperidin-1-ilmetil]-piperidina-1-carboxilico,
(65) (3R,4S)-4-arnino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin
4-il]-2-metoxibenzamida,
(66) cloridrato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(67) maleato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)-3-
metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,
(68) cloridrato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperid in-4-il]-2-metoxi benzam ida,
(69) maleato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzarnida,
(70) cloridrato de isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetil]-piperidina-1-carboxílico, e
(71) maleato de isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetil]-piperidina-1-carboxílico.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provided um processo para o
preparo de um derivado de benzamida representado pela fórmula 1.
Um processo para o preparo de um composto de fórmula 1-1 que é um composto de fórmula 1 de acordo com a presente invenção compreende (1) a introdução de um substituinte na amina de um composto de fórmula Ill para formar um composto de fórmula IV 30 (Etapa 1); (2) a substituição do hidróxi do composto de fórmula IV por halogênio ou sulfonato para formar um composto de fórmula V (Etapa 2); e (3) a reação do composto resultante de fórmula V com o seguinte composto piperidina-benzamida (um composto de fórmula II) para preparar um composto de fórmula 1-1 (Etapa 3).
O Esquema Reacional 1 abaixo ilustra um processo para o preparo do composto de fórmula 1-1.
<Esquema Reacional 1> <Esquema Reacional 1>
Ho-(CHdm-£^H —► HO-(CH2)m-0«'x R‘
In IV
1-1
No Esquema Reacional 1, X, R11 R21 R31 R4, R51 R61 e m são como definido na fórmula 1, e Y é um átomo de halogênio ou sulfonato.
O composto piperidina-benzamida (composto de fórmula II) usado no Esquema
Reacional 1 pode ser facilmente sintetizado por um método conhecido (EP 0076530).
A Etapa 1 destina-se a introduzir um substituinte na amina de um anel piperidina do composto de fórmula IN. O substituinte a ser introduzido neste pode ser ácido carboxílico substituído com alquila, alcóxi ou tioalcóxi ou cloreto de ácido carboxílico ou isocianato. Preferencialmente, a reação é iniciada a 0°C, seguida por gradual elevação à temperatura ambiente.
A Etapa 2 inclui o substituição de hidróxi de composto de fórmula IV com halogênio ou sulfonato. Para este fim, N-bromosuccinimida, tetrabrometo de carbono ou cloreto de metanosulfonila pode ser usado. Preferencialmente, o halogênio pode ser bromo ou cloro. Preferencialmente, a reação é iniciada a 0°C, seguida por gradual elevação à temperatura ambiente.
A Etapa 3 inclui a reação de composto de fórmula V com o composto piperidinabenzamida (composto de fórmula II) para se obter composto de fórmula 1-1 da presente invenção. Para este fim, carbonato de potássio e iodeto de potássio pode ser usado. A solvente da reação pode ser N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou etanol. A reação é preferencialmente realizada a uma temperatura de 80 a 90°C.
Um processo para o preparo de um composto de fórmula 1-2 o qual é um composto de fórmula 1 de acordo com a presente invenção compreende (1) a substituição de Y2 de um composto de fórmula Vl por Q para formar um composto de fórmula Vll (Etapa 1); e (2) a reação do composto resultante de fórmula Vll com um composto piperidina-benzamida (um composto de fórmula II) para preparar um composto de fórmula 1-2 (Etapa 2).
O Esquema Reacional 2 abaixo ilustra um processo para o preparo do composto de fórmula 1-2.
<Esquema Reacional 2>
Y-(CH2)ra
-X-B8 No Esquema Reacional 2, X, R11 R21 R31 R41 R5, m, e Q são como definido na fórmula 1, e Y1 e Y21 que podem ser idênticos ou diferentes, são, independentemente, um átomo de halogênio.
O composto piperidina-benzamida (Composto de fórmula II) usado no Esquema
Reacional 2 pode ser facilmente sintetizado por qualquer método conhecido na técnica.
A Etapa 1 inclui a substituição de Y2 do composto de fórmula Vi com Q. Para este fim, hidreto de sódio e N.N-dimetilformamida como um solvente podem ser usados. Preferencialmente, o halogênio pode ser bromo ou cloro. Preferencialmente, a reação é iniciada a 0°C, seguida por elevação gradual à temperatura ambiente.
A Etapa 2 inclui a reação de composto de fórmula Vll com o composto piperidinabenzamida (Composto de fórmula II) para se obter o composto de fórmula 1-2 da presente invenção. Para este fim, carbonato de potássio e iodeto de potássio podem ser usados. O solvente da reação pode ser N.N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou etanol. A reação é preferencialmente realizada a uma temperatura de 80 a 90°C.
O composto de fórmula Vll pode ser preparado como divulgado na Etapa 1, ou de outra forma está facilmente disponível comercialmente.
Um processo para o preparo de um composto de fórmula 1-3 que é um composto de fórmula 1 de acordo com a presente invenção compreende (1) a reação de um composto 20 cloreto ácido de fórmula Vlll ou Xl com um composto amina de fórmula X para formar um composto amida de fórmula IX ou Xll (Etapa 1), e (2) a reação do composto resultante de fórmula IX ou Xll com um composto piperidina-benzamida (um composto de fórmula II) para preparar um composto de fórmula 1-3 (Etapa 2).
O Esquema Reacional 3 abaixo ilustra um processo para o preparo do composto de fórmula 1-3.
<Esquema Reacional 3> Ct X ϋ
O
VIt
O
IX
R»
I
O
Xl
Cl X
Y
ir
ο
Xil
No Esquema Reacional 3, X, R11 R21 R31 R41 R51 R91 R101 e m são como definido na fórmula 1, e Y é um átomo de halogênio.
O composto piperidina-benzamida (composto de fórmula II) usado no Esquema Reacional 3 pode ser facilmente sintetizado por qualquer método conhecido na técnica.
A Etapa 1 inclui a reação de cloreto de acriloila ou halogênio-substituído cloreto ácido com amina de fórmula X para formar um composto amida de fórmula IX ou XII. Para este fim, trietilamina e diclorometano como um solvente pode ser usado. Preferencialmente, o halogênio pode ser bromo ou cloro. Preferencialmente, a reação é iniciada a 0°C, seguida por elevação gradual à temperatura ambiente.
A Etapa 2 inclui a reação de composto de fórmula IX ou Xll com o composto piperidina-benzamida (composto de fórmula II) para se obter Composto 1-3 da presente invenção. Onde adequado, carbonato de potássio e iodeto de potássio podem ser usados. A solvente da reação pode ser N.N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou etanol. A 15 reação é preferencialmente realizada a uma temperatura ambiente ou a uma temperatura de 80 a 90°C.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um agonista do receptor 5ΉΤ4 que compreende um derivado de benzamida de fórmula 1 o qual é capaz de minimizar a incidência de arritmia cardíaca que é um efeito colateral fatal de cisaprida, como 20 um ingrediente ativo. O derivado de benzamida de fórmula 1 de acordo com a presente invenção minimiza o risco de arritmia cardíaca que é um efeito farmacológico colateral fatal de cisaprida e aumenta a atividade do receptor 5-HT4, assim esse composto pode ser usado como um agonista do receptor 5-HT4.
5-HT4, que compreende um composto de fórmula 1, ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato dos mesmos, como um ingrediente ativo.
A composição para ativar um receptor 5-HT4 de acordo com a presente invenção pode compreender um composto selecionado a partir do grupo que consiste em compostos
Além disso, a presente invenção fornece uma composição para ativar um receptor preferidos (1) a (71) como listado dentre os novos compostos derivados de benzamida supracitados.
A composição para ativar um receptor 5-HT4 de acordo com a presente invenção pode ser terapeuticamente eficaz para o tratamento de uma ou mais condições de doença 5 selecionadas a partir do grupo que consiste em doença do refluxo gastroesofageano, doenças gastrointestinais, distúrbios de mobilidade gástrica, dispepsia não-ulcerativa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, íleo pós-operatório, gastroparese, dispepsia, esofagite, doenças gastroesofageanas, náusea de movimento, doenças do sistema nervoso central, mal de Alzheimer, déficit cognitivo, emese, enxaqueca, 10 doença neurológicas, dor, doenças cardiovasculares, falência cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apnéia. Ou seja, a composição da presente invenção pode ser usada para o tratamento de condições de doença mediadas pela atividade do receptor 5- HT4, tal como doença do refluxo gastroesofageano, doenças gastrointestinais, distúrbios de mobilidade gástrica, dispepsia não-ulcerativa, dispepsia funcional, síndrome do intestino 15 irritável (IBS), constipação, íleo pós-operatório, gastroparese, dispepsia, esofagite, doenças gastroesofageanas, náusea de movimento, doenças do sistema nervoso central, mal de Alzheimer, déficit cognitivo, emese, enxaqueca, doenças neurológicas, dor, doenças cardiovasculares, falência cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apnéia.
Além disso, a presente invenção fornece um método para ativar um receptor 5-HT4, que compreende a administração da composição supracitada a um indivíduo mamífero. As condições de doença mediadas pela atividade do receptor 5-HT4 podem ser tratadas pela administração da composição da presente invenção a um indivíduo mamífero que necessite de ativação do receptor 5-HT4.
Além disso, a presente invenção fornece um uso da composição supracitada para ativar um receptor 5-HT4.
Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento de condições de doença mediada pela atividade do receptor 5-HT4, que compreende a administração de um composto de fórmula 1 ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato dos mesmos a um indivíduo mamífero que necessite dos mesmos.
A condição de doença mediada pela atividade do receptor 5-HT4 pode ser
selecionado a partir de doença do refluxo gastroesofageano, doenças gastrointestinais, distúrbios de mobilidade gástrica, dispepsia não-ulcerativa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, íleo pós-operatório, gastroparese, dispepsia, esofagite, doenças gastroesofageanas, náusea de movimento, doenças do sistema nervoso central, 35 mal de Alzheimer, déficit cognitivo, emese, enxaqueca, doenças neurológicas, dor, doenças cardiovasculares, falência cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apnéia.
Além disso, a presente invenção fornece um uso de um composto de fórmula 1 ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato dos mesmos, para o preparo de um medicamento para o tratamento de condições de doença mediada pela atividade do
receptor 5-HT4 emjum indivíduo mamífero.
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Em relação a isso, a condição de doença mediada pela atividade do receptor 5-HT4 5 pode ser selecionada a partir de doença do refluxo gastroesofageano, doenças gastrointestinais, distúrbios de mobilidade gástrica, dispepsia não-ulcerativa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, íleo pós-operatório, gastroparese, dispepsia, esofagite, doenças gastroesofageanas, náusea de movimento, doenças do sistema nervoso central, mal de Alzheimer, déficit cognitivo, emese, enxaqueca, 10 doenças neurológicas, dor, doenças cardiovasculares, falência cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apnéia.
A cisaprida exibe afinidade farmacológica excessivamente alta com um receptor hERG, o que resulta em prolongamento do intervalo QT cardíaco, assim a administração de cisaprida é acompanhada por efeitos adversos colaterais tais como arritmia cardíaca.
O derivado de benzamida de acordo com a presente invenção é capaz de
conseguir uma diminuição no tempo de evacuação gástrica enquanto tem excelente afinidade ao receptor 5-HT4, alívio de efeitos adversos colaterais (tal como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes e prolongamento de QT) que são geralmente sofridos por fármacos de cisaprida convencionais, baixa toxicidade e excelentes efeitos in vivo.
A composição da presente invenção pode ainda compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais com a ação farmacológica idêntica ou similar àquela do composto derivado de benzamida de fórmula 1 ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo. Além disso, o método de tratamento da presente 25 invenção pode ainda compreender a administração de um ou mais ingredientes ativos adicionais com a ação farmacológica idêntica ou similar àquela do derivado de benzamida, concomitantemente ou seqüencialmente.
Para fins de administração desejada, a composição da presente invenção pode ser formulada em uma variedade de formas de dosagem por inclusão adicional de um ou mais 30 veículos farmaceuticamente aceitáveis em associação com o ingrediente ativo supracitado inclusive o composto derivado de benzamida de fórmula 1 ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo. Para formulação da composição de uma preparação líquida, um veículo farmaceuticamente aceitável que seja estéril e biocompatível pode ser usado tal como salina, água estéril, solução de Ringer, salina 35 fisiológica tamponada, solução de infusão de albumina, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, e etanol. Esses materiais podem ser usados sós ou em qualquer associação dos mesmos. Se necessário, outros aditivos convencionais podem ser adicionados tal como antioxidantes, tampões, agentes bacteriostáticos, e similares. Além disso, diluentes, dispersantes, tensoativos, aglutinantes e lubrificantes podem ser adicionalmente adicionados à composição para preparar formulações injetáveis tal como soluções aquosas, suspensões, e emulsões, ou formulações tal como pílulas, cápsulas, 5 grânulos, e comprimidos. Além disso, a composição pode ser preferencialmente formulada em uma forma de dosagem desejada, dependendo das doenças a serem tratadas e ingredientes, usando-se qualquer método adequado conhecido na técnica, como divulgado em “Remington’s Pharmaceutical Sciences,” (edição mais recente), Mack Publishing Co., Easton, PA.
As formas de dosagem da composição da presente invenção podem incluir
grânulos, pós, comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas, supositórios, xaropes, suco, suspensões, emulsões, gotas ou formulações líquidas injetáveis e formulações de liberação controlada de ingrediente ativo(s).
Dependendo das aplicações desejadas do composto derivado de benzamida de 15 fórmula 1 da presente invenção ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato dos mesmos, a composição da presente invenção pode ser administrada através de uma via convencional, por exemplo por administração parenteral (intraperitoneal, intramuscular, intrarterial, intratorácica, percutânea, intranasal, local, retal, intraocular, intradérmica, ou por inalação) ou por administração per oral.
Como será aparente àqueles versados na técnica, a dose eficaz do ingrediente
ativo de acordo com a presente invenção pode variar dependendo de diversos fatores tal como peso, idade, sexo, saúde, e hábitos alimentares dos pacientes, quantidade de vezes e vias de administração, taxas de excreção, e severidade de doenças. O composto derivado de benzamida da presente invenção pode ser administrado a uma dose de 1-1000 pg/., 25 preferencialmente cerca de 10-500 pg/., e mais preferencialmente cerca de 83-167 pg/. uma ou diversas vezes ao dia.
De acordo com os resultados do teste de toxicidade por administração oral do derivado de benzamida da presente invenção a camundongos, uma dose letal de 50% (LD50) do derivado de benzamida foi de 1 g/kg ou mais, representando assim que o composto da presente invenção é seguro.
Efeitos Vantajosos
Como discutido antes, um novo composto derivado de benzamida de acordo com a presente invenção fornece diversas vantagens tal como excelente afinidade aos receptores
5-HT4, capacidade de reduzir o tempo de evacuação gástrica, alívio de taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes e prolongamento de QT, e promissora aplicabilidade como um agente terapêutico para doenças do sistema digestório, devido à baixa toxicidade. Modo para a Invenção
Agora, a presente invenção será descrita em mais detalhe com referência aos seguintes Exemplos. Esses exemplos são fornecidos apenas para ilustrar a presente invenção e não deveriam ser interpretados como limitadores do escopo e espírito da presente invenção.
Exemplo 1: Preparo de 4-f(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipiperidin-1-iDrnetinpiperidina-1-carboxilato de etila
Etapa 1: Preparo de 4-(hidroximetinpiperidina-1-carboxilato de etila g de 4-piperidinametanol foram dissolvidos em diclorometano, e a solução foi resfriada a 0°C. Então, 38,4 ml_ de trietilamina (Et3N) foram adicionados seguidos por adição lenta de 13,7 ml_ de cloroformato de etila. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente, agitada para 3 horas, e extraída com diclorometano. A camada orgânica extraída foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgSO4), concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna para render 12 g (49%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): & 4,23-4,08(m, 4H), 3,49(d, J=6,0Hz, 2H) 2,80-2,68(m, 2H), 1,76- 1,60(m, 3H), 1,24(t, J=7,2Hz, 3H), e 1,20-1,08(m, 2H)
Etapa 2: Preparo de 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de etila 461 mg de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de etila foram dissolvidos em 20 diclorometano, e a solução foi resfriada a 0°C, à qual 710 mg de trifenilfosfina (PPh3) e 482 mg de N-bromosuccinimida (NBS) foram então adicionados. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente, agitada por 12 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 453 mg (74%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): 6 4,28-4,08(m, 4H), 3,27(d, J=6,4Hz, 2H), 2,80-2,64(m, 2H), 1,86-
1,72(m, 3H),e 1,25-1,12(m, 5H)
Etapa 3: Preparo de 4-r(cis-4-í4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipiperidin-1-iPmetinpiperidina-1-carboxilato de etila
455 mg de cis-4-amino-5-cloro-2-metóxi-N-(3-metoxipiperidin-4-il)benzamida (daqui 30 por diante, citado como “cis-norcisaprida”) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (DMF) à qual 435 mg de etila 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de, 280 mg de carbonato de potássio (K2CO3), 48 mg de iodeto de potássio (KI) foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração 35 com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna Ή RMN(CDCI3): δ 8,14(0, J=8,0Hz, 1 Η), 8,02(s, 1Η), 6,25(s, 1Η), 4,48(bs, 2H),
4.20-4,00(m, 5H), 3,81(s, 3H), 3,36(bs, 4H), 2,92-2,82(m, 1H), 2,76-2,56(m, 3H), 2,19- 2,09(m, 4H), 1,90-1,52(m, 5H), 1,20(t, J=6,8Hz, 3H), e 1,12-0,97(m, 2H)
M25d = -0,6 (c=0,2, MeOH)
Exemplo 2: Preparo de 4-í((3S.4R)-4-(4-amino-5-cloiO-2-metoxibenzamido)-3-
metoxipiperidin-1-il)metil1piperidina-1-carboxilato de etila
De modo análogo ao Exemplo 1, 208 mg do composto título foram preparados a partir de 485 mg de 4-piperidinametanol, 0,4 ml_ de cloroformato de etila e 400 mg de 4- amino-5-cloro-2-metóxi-N-((3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il)benzamida (daqui por diante, citado como “(+)-norcisaprida”).
[QfJ25D = +11,5 (c=0,5, MeOH)
Exemplo 3: Preparo de 4-[2-(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamidoV3- metoxipiperidin-1-il)etilalpiperidina-1-carboxilato de etila
De modo análogo ao Exemplo 1, 157 mg do composto título foram preparados a partir de 591 mg de 4-piperidinetanol, 0,73 mL de cloroformato de etila, e 300 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,4Hz, 1H), 8,01(s, 1H), 6,25(s, 1H), 4,49(bs, 2H),
4.15-3,96(m, 4H), 3,80(s, 3H), 3,37(bs, 4H), 3,04-2,96(m, 1H), 2,75-2,61(m, 3H), 2,41- 2,24(m, 3H), 2,16-2,00(m, 2H), 1,85-1,71(m, 2H), 1,65-1,56(m, 2H), 1,48-1,33(m, 3H), 1,19(t,
J=6,8Hz,3H),e 1,15-1,00(m,2H)
Exemplo 4: Preparo de 2-r2-(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipiperidin-1-il)etila1piperidina-1-carboxilato de etila
De modo análogo ao Exemplo 1, 186 mg do composto título foram preparados a partir de 1,39 g de 2-piperidinetanol, 1,37 mL de cloroformato de etila, e 300 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,17(d, J=8,0Hz, 1H), 8,04(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,41 (bs, 2H), 4,30-4,20(m, 1H), 4,19-4,03(m, 3H), 4,02-3,92(m, 1H), 3,83(s, 3H), 3,44-3,36(m, 3H), 3,08- 2,92(m, 1H), 2,85-2,66(m, 2H), 2,40-2,04(m, 4H), 2,02-1,73(m, 4H), 1,64-1,46(m, 6H), 1,43- 1,31(m, 1H), e 1,21(t, J=7,2Hz, 3H)
Exemplo 5: Preparo de 4-f(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-
metoxipiperidin-1-i0metinpiperidina-1-carboxilato de metila
De modo análogo ao Exemplo 1, 187 mg do composto título foram preparados a partir de 199 mg de 4-piperidinametanol, 0,15 mL de cloroformato de metila, e 400 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,03(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,45(bs, 2H),
4.16-4,05(m, 3H), 3,82(s, 3H), 3,64(s, 3H), 3,37(bs, 4H), 2,2-2,82(m, 1H), 2,80-2,60(m, 3H),
2.20-2,00(m, 4H), 1,90-1,59(m, 5H), e 1,17-0t98(m, 2H) Exemplo 6: Preparo de 4-f(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipiperidin-1-inmetiflpÍperidina-1-carboxilato de propila
De modo análogo áo Exemplo 1, 200 mg do composto título foram preparados a partir de 250 mg de 4-piperidinametanol, 0,27 mL de cloroformato de propila, e 500 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): é 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,38(bs, 2H),
4.20-4,01 (m, 3H), 4,00(t, J=6,8Hz, 2H), 3,85(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 2,95-2,84(m, 1H), 2,80- 2,60(m, 3H), 2,22-2,09(m, 4H), 1,87-1,57(m, 9H), 1,14-1,01(m, 2H), e 0,92(t, J=7,2Hz, 3H)
Exemplo 7: Preparo de 4-r(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipiperidin-1-il)metinpiperidina-1-carboxilato de butila
De modo análogo ao Exemplo 1, 223 mg do composto título foram preparados a partir de 244 mg de 4-piperidinametanol, 0,3 mL de cloroformato de butila, e 500 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): 6 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,36(bs, 2H), 4,19-3,96(m, 5H), 3,86(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 2,95-2,86(m, 1H), 2,80-2,62(m, 3H), 2,22-2,11(m, 4H) 1,87-1,55(m, 7H), 1,41-1,32(m, 2H), 1,15-1,00(m, 2H), e 0,91(t, J=7,6Hz, 3H)
Exemplo 8: Preparo de 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido')-3- metoxipiperidin-1 -inmetillpiperidina-1 -carboxilato de isopropila
De modo análogo ao Exemplo 1, 320 mg do composto título foram preparados a partir de 232 mg de 4-piperidinametanol, 2,2 mL de 1 M-isocloroformato de propila/tolueno, e 400 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=7,6Hz, 1H), 8,04(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,90-4,82(m, 1H), 4,44(bs, 2H), 4,20-4,00(m, 3H), 3,83(s, 3H), 3,37(bs, 4H), 2,94-2,82(m, 1H), 2,75-2,60(m, 3H), 2,20-1,95(m, 4H), 1,90-1,56(m, 5H), 1,19(d, J=5,6Hz, 6H), e 1,12-0,99(m, 2H)
Exemplo 9: Preparo de 4-f(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-
metoxipiperidin-1 -ihmetil1piperidina-1 -carboxilato de isobutila
De modo análogo ao Exemplo 1, 221 mg do composto título foram preparados a partir de 371 mg de 4-piperidinametanol, 0,46 mL de isocloroformato de butila, e 400 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,4Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,36(bs, 2H),
4.20-4,05(m, 3H), 3,90-3,80(m, 5H), 3,39(bs, 3H), 2,95-2,84(m, 1H), 2,76-2,63(m, 3H), 2,22- 2,11(m, 4H), 1,94-1,65(m, 8H), 1,15-1,00(m, 2H), e 0,91(d, J=6,8Hz, 6H)
Exemplo 10: Preparo de 4-í('cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxiDÍperidin-l-inmetillpÍperidina-1-carboxilato de alila De modo análogo ao Exemplo 1, 175 mg do composto título foram preparados a
partir de 299 mg de 4-piperidinametanol, 0,3 mL de cloroformato de alila, e 500 mg de cisnorcisaprida. norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,96-5,87(m, 1H), 5,27(dd, J=17,2Hz, 12Hz, 1H), 5,18(dd, J=9,2Hz, 0,9Hz, 1H), 4,56(dd, J=3,9Hz, 0,8Hz, 2H), 4,37(bs, 2H), 4,25-4,08(m, 3H), 3,88(8, 3H), 3,40(bs, 4H), 2,99-2,60(m, 4H), 2,22-2,11(m, 3H), 1,94-1,58(m, 6H), e 1,19-1,05(m, 2H)
Exemplo 11: Preparo de 4-f(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipiperidin-1-inmetillpiperidina-1-carboxilato de2-etilexila
Etapa 1: Preparo de carbonato de 2-etilexila-4-nitrofenila
2 mL de 2-etilexanol foram dissolvidos em diclorometano, e a solução foi resfriada a 10 0°C, à qual 1,89 mL de trietilamina, 1,64 g de 4-dimetilaminopiridina e 2,71 g de cloroformato de 4-nitrofeni!a foram então adicionados seqüencialmente. Amistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 3,2 g 15 (85%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,26(dd, J=7Hz, 2Hz, 2H), 7,36(dd, J=7Hz, 2Hz, 2H), 4,19(dd, J=6Hz, 2,8Hz, 2H), 1,68(m, 1H), 1,45-1,26(m, 8H), e 0,94-0,86(m, 6H)
Etapa 2: Preparo de 2-etilexila-4-(hidroximetinpiperidina-1-carboxilato 1,13 g de 4-piperidinametanol foram dissolvidos em diclorometano e a solução foi resfriada a O0C, à qual 3,59 mL de Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIPEA) e 3,19 g de carbonato de 2-etilexila-4-nitrofenila foram então adicionada. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para render 2,59 g (97%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,24-4,04(m, 2H), 3,99-3,93(m, 2H), 3,50-3,47(m, 2H), 2,80- 2,67(m, 2H), 1,75-1,50(m, 4H), 1,40-1,25(m, 8H), 1,20-1,10(m, 2H), e 0,95-0,86(m, 6H)
Etapa 3: Preparo de 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de 2-etilexila 2,59 g de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de 2-etilexila foram dissolvidos em diclorometano e a solução foi resfriada a 0°C, à qual 2,75 g de trifenilfosfina e 1,86 g de Nbromosuccinimida foram então adicionada. Os reagentes foram aquecidos à temperatura ambiente, agitados por 12 horas, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 2,84 g (89%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,22-4,02(m, 2H), 3,98-3,93(m, 2H), 3,26(d, J=6,4Hz, 2H), 2,80- 2,65(m,2H), 1,84-1.75(m, 3H), 1,60-1,50(m, 1H), 1,38-1,11(m, 10H), e 0,95-0,83 (m, 6H)
Etaoa 4: Preparo de 4-r(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipiperidin-1 -il)metinpiperidina-1 -carboxilato de 2-etilexila 500 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 639 mg de 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de 2-etilexila, 308 mg de carbonato de potássio, e 53 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura 5 ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 450 mg (57%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,35(bs, 2H), 4,30-4,00(m, 3H), 3,97-3,94(m, 2H), 3,86(s, 3H), 3,41(bs, 4H), 2,99-2,81(m, 1H), 2,80- 2,60(m, 3H), 2,20-2,13(m, 4H), 1,89-1,50(m, 6H), 1,37-1,21(m, 8H), 1,19-1,00(m, 2H), e 0,92-0,85(m, 6H)
Exemplo 12: Preparo de 4-í(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxiDÍperidin-1-iDmetin piperidina-1-carboxilato de 3-metila-pentila De modo análogo ao Exemplo 11, 195 mg do composto título foram preparados a
partir de 0,56 mL de 3-metilpentanol, 957 mg de cloroformato de 4-nitrofenila, e 500 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,36(bs, 2H), 4,24-4,01 (m, 4H), 3,85(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 2,97-2,85(m, 1H), 2,78-2,60(m, 3H), 2,24- 2,08(m, 3H), 1,92-1,57(m, 6H), 1,45-1,31 (m, 4H), 1,23-1,04(m, 4H), e 0,89-0,84(m, 6H)
Exemplo 13: Preparo de 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipiperidin-1-i0metin piperidina-1-carboxilato de 4-metila-pentila
De modo análogo ao Exemplo 11, 166 mg do composto título foram preparados a partir de 0,76 mL de 4-metilpentanol, 1,29 g de 4-nitrofenil cloroformato, e 500 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,38(bs, 2H),
4,23-3,98(m, 5H), 3,85(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 2,94-2,84(m, 1H), 2,78-2,58(m, 3H), 2,21- 2,10(m, 3H), 1,87-1,50(m, 9H), 1,23-1,17(m, 2H), 1,11-1,03(m, 2H), 0,86(d, J=6,8Hz, 6H)
Exemplo 14: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-((1-isobutirilpiperidin-4-iDmetil)-3- metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
Etapa 1: Preparo de 1-í4-(hidroximetil)piperidin-1-iD-2-metilpropan-1-ona 2 mL de ácido isobutírico foram dissolvidos em diclorometano e a solução foi resfriada a 0°C, à qual 9,08 mL de trietilamina e 4,11 mL de cloroformato de etila foram então adicionada. A mistura reacional foi agitada para 30 min, seguida por adição de 2,98 g 35 de 4-piperidinametanol. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 1H RMN(CDCI3): δ 4,67-4,63(m, 1Η), 3,96-3,92(m, 1H), 3,56-3,43(m, 2H), 3,03- 2,96(m, 1H), 2,82-2,74(m, 1H), 2,55-2,48(m, 1H), 1,84-1,68(m, 4H), e 1,23-1,07(m, 7H)
Etapa 2: Preparo de 1-(4-(bromometiDpiperidin-1-ilV2-metilpropan-1-ona 1,97 g de 1-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona foi dissolvido em diclorometano e a solução foi resfriada a O0C, à qual 3,06 g de trifenilfosfina e 2,08 g de Nbromosuccinimida foram então adicionada. Os reagentes foram aquecidos à temperatura ambiente, agitados por 12 horas, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 1,95 g (74%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,72-4,6(m, 1H), 4,02-3,90(m, 1H), 3,34-3,22(m, 2H), 3,05- 2,90(m, 1H), 2,81-2,75(m, 2H), 2,57-2,43(m, 1H), 2,00-1,77(m, 3H), e 1,28-1,00(m, 8H)
Etapa 3: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-((1-isobutirilpiperidin-4-inmetin-3- metoxÍpiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
400 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 379 mg de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona, 246 mg de carbonato de 15 potássio, e 42 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 195 mg (31%) do 20 composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,61-4,58(m, 1H), 4,39(bs, 2H), 4,14-4,23(m, 1H), 3,96-3,84(m, 4H), 3,39(bs, 4H), 3,03-2,84(m, 2H), 2,80- 2,74(m, 1H), 2,70-2,60(m, 1H), 2,57-2,44(m, 1H), 2,22-2,15(m, 3H), 1,92-1,66(m, 6H), e
1,14-0,98(m, 8H)
[a]25D = -0,2 (c=0,5, MeOH)
Exemplo 15: Preparo de (3S.4RV4-amino-5-cloro-N-f1-((1-isobutirilpiperidin-4- inmetin-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 229 mg do composto título foram preparados a partir de 0,48 mL de ácido isobutírico, 717 mg de 4-piperidinametanol, e 490 mg de (+)norcisaprida.
[a]25d = +12,8 (c=0,5, MeOH)
Exemplo 16: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-(2-(1-isobutirilpiperidin-4-i0eti0-3- metoxiPÍperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 118 mg do composto título foram preparados a partir de 0,34 mL de ácido isobutírico, 568 mg de 4-piperidinetanol, e 300 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): (5 8,17(d, J=8,4Hz, 1H), 8,04(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,59-4,51(m, 1H), 4,44(bs, 2H), 4,17-4,08(171, 1H), 3,90-2,82(m, 4H), 3,39(bs, 4H), 3,06-2,91 (m, 2H), 2,80- 2,68(m, 2H), 2,54-2,44(m, 1H), 2,43-2,26(m, 2H), 2,18-2,02(m, 2H), 1,88-1,63(m, 4H), 1,55- 1,36(m, 3H), e 1,17-1,00(m, 8H)
Exemplo 17: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-((1-propionilpiperidin-4-il)metin-3- metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 115 mg do composto título foram preparados a partir de 0,31 mL de ácido propiônico, 573 mg de 4-piperidinametanol, e 300 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,59-4,55(m, 1H), 4,43(bs, 2H), 4,22-4,16(m, 1H), 3,86-3,76(m, 4H), 3,38(bs, 4H), 3,00-2,85(m, 2H), 2,70- 2,60(m, 1H), 2,55-2,48(m, 1H), 2,30(q, J=15Hz, 7,2Hz, 2H), 2,24-2,08(m, 3H), 1,92-1,65(m, 6H), e1,12-0,99(m, 5H)
Exemplo 18: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-(2-(1-propionilpiperidin-4-il)etin-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 14, 83 mg do composto título foram preparados a
partir de 0,35 mL de ácido propiônico, 729 mg de 4-piperidinetanol, e 300 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,01(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,56-4,47(m, 3H),
4.13-4,05(m, 1H), 3,83-3,72(m, 4H), 3,37(bs, 4H), 3,04-2,88(m, 2H), 2,76-2,66(m, 1H), 2,52- 2,43(m, 1H), 2,40-2,25(m, 4H), 2,16-2,00(m, 2H), 1,85-1,61(m, 4H), 1,53-1,36(m, 3H), e
1.13-0,99(m, 5H)
Exemplo 19: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-((1-propionilpiperidin-3-inmetiO-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 30 mg do composto título foram preparados a partir de 0,28 mL de ácido propiônico, 651 mg de 3-piperidinametanol, e 200 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,23-8,10(m, 1H), 8,05(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,43(bs, 2H),4,24- 4,12(m, 2H), 3,86-3,84(m, 3H), 3,72-3,63(m, 1H), 3,47-3,38(m, 4H), 3,07-2,79(m, 2H), 2,73- 2,55(m, 1H), 2,44-2,04(m, 5H), 1,93-1,58(m, 5H), 1,50-1,35(m, 2H), 1,25-1,21(m, 2H), e 1,11(t, J=7,6Hz, 3H)
Exemplo 20: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-n-((1-butirilpiperidin-4-iDmetin-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 215 mg do composto título foram preparados a partir de 700 mg de butirato de sódio, 770 mg de 4-piperidinametanol, e 500 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,17(d, J=8,4Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,64-4,56(m, 1H), 4,36(bs, 2H), 4,25-4,15(m, 1H), 3,92-3,78(m, 4H), 3,40(bs, 4H), 3,04-2,85(m, 2), 2,72-2,62(m, 1H), 2,57-2,47(m, 1Η), 2,28(t, J=6,8Hz, 2H), 2,22-2,09(m, 3H), 1,92-1,58(m, 8H), 1,1 ΟΙ, 02(m, 2H), e 0,94(t, J=7,2Hz, 3H)
Exemplo 21: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-((1-butirilpiperidin-3-il)metiD-3- metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 14, 135 mg do composto título foram preparados a
partir de 714 mg de butirato de sódio, 1,12 g de 3-piperidinametanol, e 300 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): ó 8,24-8,10(m, 1H), 8,03(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,47(bs, 2H), 4,21- 4,04(m, 2H), 3,92-3,65(m, 4H), 3,52-3,32(m, 4H), 3,06-2,79(m, 2H), 2,73-2,52(m, 1H), 2,40- 2,04(m, 5H), 1,96-1,55(m, 5H), 1,48-1,34(m, 2H), 1,30-1,08(m, 4H), e 1,04-0,88(m, 3H)
Exemplo 22: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-((1-pentanoilpiperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 296 mg do composto título foram preparados a partir de 0,36 mL de ácido valérico, 403 mg de 4-piperidinametanol, e 500 mg de αεί 5 norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,60-4,56(m, 1H), 4,38(bs, 2H), 4,22-4,12(m, 1H), 3,85-3,77(m, 4H), 3,39(bs, 4H), 3,01-2,84(m, 2H), 2,72- 2,60(m, 1H), 2,58-2,46(m, 1H), 2,29(t, J=7,6Hz, 2H), 2,24-2,08(m, 3H), 1,92-1,64(m, 6H), 1,61-1,54(m, 2H), 1,36-1,31(m, 2H), 1,15-0,98(m, 2H), e 0,90(t, J=7,2Hz, 3H)
Exemplo 23: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-((1-hexanoilpiperidin-4-inmetil)-3-
metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 242 mg do composto título foram preparados a partir de 0,41 mL de ácido hexanóico, 396 mg de 4-piperidinametanol, e 500 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,17d, J=8,4Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,60-4,56(m, 1H),
4,37(bs, 2H), 4,24-4,13(m, 1H), 3,90-3,76(m, 4H), 3,40(bs, 4H), 3,02-2,84(m, 2H), 2,71- 2,62(m, 1H), 2,58-2,44(m, 1H) 2,28(t, J=8,0Hz, 2H), 2,24-2,05(m, 3H), 1,92-1,55(m, 8H),
1,39-1,10(m, 4H), 1,14-0,97(m, 2H), e 0,87(t, J=6,8Hz, 3H)
Exemplo 24: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-((1-(2-metilpentanoinpiperidin-4- il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 580 mg do composto título foram preparados a partir de 0,8 mL de ácido 2-metilvalérico, 776 mg de 4-piperidinametanol, e 800 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,17(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,68-4,58(m, 1H), 4,36(bs, 2H), 4,23-4,13(m, 1H), 3,96-3,90(m, 1H), 3,86(s, 3H), 3,40(bs, 4H), 3,04-2,86(m, 2H), 2,74-2,63(m, 2H), 2,57-2,47(m, 1H), 2,26-2,09(m, 4H), 1,92-1,56(m, 6H), 1,38-1,20(m, 3H), 1,16-0,99(m, 5H), e 0,90-0,85(m, 3H) Exemplo 25: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-((1-(3-metilbutanoilk)iperidin-4- inmetil)-3-metoxipÍperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 148 mg do composto título foram preparados a partir de 0,33 mL de ácido isovalérico, 371 mg de 4-piperidinametanol, e 500 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCl3): δ 8,17(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,64-4,57(m, 1H), 4,37(bs, 2H), 4,24-4,16(m, 1H), 3,93-3,78(m, 4H), 3,40(bs, 4H), 3,02-2,84(m, 2H), 2,72- 2,60(m, 1H), 2,56-2,47(m, 1H), 2,25-2,00(m, 6H), 1,92-1,65(m, 6H), 1,14-1,00(m, 2H), e 0,94(d, J=6,8Hz, 6H)
Exemplo 26: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-((1-(3.3-dimetilbutanoil)piperidin
4-inmetil)-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 14, 202 mg do composto título foram preparados a partir de 0,58 mL de ácido 3,3-dimetilbutírico, 546 mg de 4-piperidinametanol, e 500 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,17(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,68-4,61(m, 1H),
4,36(bs, 2H), 4,23-4,13(m, 1H), 3,97-3,82(m, 4H), 3,40(bs, 4H), 3,03-2,85(m, 2H), 2,72- 2,62(m, 1H), 2,56-2,44(m, 1H), 2,27-2,10(m, 5H), 1,92-1,61(m, 6H), e 1,15-0,96(m, 11H)
Exemplo 27: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-((1-(4-metilpentanoil)piperidin-4- inmetil)-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 14, 252 mg do composto título foram preparados a
partir de 0,36 mL de ácido 4-metilvalérico, 345 mg de 4-piperidinametanol, e 500 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=7,6Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,59-4,55(m, 2H), 4,40(bs, 2H), 4,24-4,12(m, 1H), 3,91-3,73(m, 4H), 3,39(bs, 4H), 3,05-2,81 (m, 2H), 2,72- 2,45(m, 1H), 2,29(t, J=7,6Hz, 2H), 2,23-2,06(m, 3H), 1,95-1,65(m, 6H), 1,61-1,42(m, 3H),
1,15-0,98(m, 2H), e 0,88(d, J=6,0Hz, 6H)
Exemplo 28: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-((1-acetilpiperidin-4-i0metil)-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
Etaoa 1: Preparo de 1-(4-(hidroximetiQpiperidin-1-inetanona 1 mL de ácido acético foi dissolvido em diclorometano e a solução foi resfriada a
O0C1 à qual 7,3 mL de trietilamina e 3,3 mL de cloroformato de etila foram então adicionada. A mistura reacional foi agitada para 1 hora, seguida por adição de 2,19 g de 4- piperidinametanol. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada para 5 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi 35 seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 1,04 g (38%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,62(ddd, J=13,2Hz, 2,4Hz, 2Hz, 1H), 3,82(ddd, J=13,6Hz, 2,4Hz, 1,6Hz, 1Η), 3,56-3,44(m, 2Η), 3,03(ddd, J=13,0Hz, 13,OHz1 2,4Hz, 1H), 2,53(ddd, J=13,0Hz, 13,0Hz, 2,8Hz, 1H), 2,07(s, 3H), 1,85-1,70(m, 3H), e 1,24-1,06(m, 2H)
Etapa 2: Preparo de metanosulfonato de (1-acetilpiperidin-4-inmetila
1,04 g de 1-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)etanona foi dissolvido em diclorometano e 5 a solução foi resfriada a 0°C, à qual 1,39 mL de trietilamina e 0,76 mL de cloreto de metanosulfonila foram então adicionada. Os reagentes foram aquecidos à temperatura ambiente e agitados por 6 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 1,02 g(62%) do 10 composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,68-4,07(m, 1H), 4,07-4,05(m, 2H), 3,86-3,82(m, 1H), 3,08- 2,99(m, 4H), 2,58-2,48(m, 1H), 2,07(s, 3H), 2,05-1,93(m, 1H), 1,86-1,74(m, 2H), e 1,28- 1,14(m, 2H)
Etapa 3: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-M-((1-acetilpiperidin-4-inmetiO-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
400 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 360 mg de (1-acetilpiperidin-4-il)metila metanosulfonato de, 246 mg de carbonato de potássio, e 42 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi 20 adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 27 mg (5%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,60-4,50(m, 1H), 4,42(bs, 2H), 4,21-4,11(m, 1H), 3,84(s, 3H), 3,80-3,72(m, 1H), 3,38(bs, 4H), 3,08-2,84(m, 2H), 2,70-2,60(m, 1H), 2,57-2,46(m, 1H), 2,25-1,61(m, 12H), e 1,15-0,96(m, 2H)
Exemplo 29: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-í1-((1-pivaloilpiperidin-4-i0meti0-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
Etapa 1: Preparo de 1-(4-(hidroximetilk>iperidin-1-i0-2.2-dimetilpropan-1-ona 1 g de 4-piperidinametanol foi dissolvido em diclorometano e a solução foi resfriada
a 0°C, à qual 3,18 mL de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 1,12 mL de cloreto de pivaloíla foi então adicionado. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 1,48 g (86%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,45-4,41 (m, 2H), 3,49(d, J=12,4Hz, 2H), 2,81-2,72(m, 2H), 1,81- 1,70(m, 3H), 1,26(s, 9H), e 1,22-1,13(m, 2H) Etapa 2: Preparo de 1-(4-(bromometilbiperidin-1-in-2.2-dimetilpropan-1-ona
1,48 g de 1-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona foi dissolvido em diclorometano e a solução foi resfriada a 0°C, à qual 2,14 g de trifenilfosfina e 1,46 g de Nbromosuccinimida foram então adicionada. Os reagentes foram aquecidos à temperatura ambiente,x agitada por 12 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 1,61 g(83%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,42-4,38(m, 2H), 3,24(dd, J=6,0Hz, 2,4Hz, 2H), 2,78-2,66(m, 2H), 1,92-1,79(m, 3H), e 1,28-1,06(m, 11H)
Etapa 3: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-M-((1-pivaloilpiperidin-4-il)metin-3- metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
500 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 501 mg de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 308 mg de carbonato de potássio, e 53 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura 15 ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 228 mg (29%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,49-4,31(m, 4H), 4,24-4,13(m, 1H), 3,84(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 2,98-2,84(m, 1H), 2,82-2,60(m, 3H), 2,21- 2,08(m, 3H), 1,95-1,68(m, 6H), 1,24(s, 9H), e 1,16-1,00(m, 2H)
Exemplo 30: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-(í1-(2-metilpropanotioil)piperidin4-il)metin-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
Etapa 1: Preparode 1-(4-íbromometinpiperidin-1-il)-2-metilpropan-1-tiona 740 mg de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona foram dissolvidos
em tetraidrofurano (THF), e a solução foi resfriada a 0°C, seguida por adição de 724 mg de reagente de Lawesson. Os reagentes foram aquecidos à temperatura ambiente e agitados para 30 min, seguida por agitação sob refluxo para outras 20 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi 30 seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para render 730 mg (93%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 5,79-5,74(m, 1H), 4,48-4,00(m, 1H), 3,35-3,09(m, 4H), 2,92(td, J=12,8Hz, 2,8Hz, 1H), 2,10-1,98(m, 2H), 1,96-1,88(m, 1H), e 1,46-1,12(m, 7H)
Etapa 2: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-í1-((1-(2-metilpropanotioil)piperidin-4-
il)metil)-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
722 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 730 mg de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-tiona, 480 mg de carbonato de potássio, e 74 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A 5 camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 380 mg (33%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,08(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,69-5,64(m, 1H), 4,44-4,30(m, 3H), 4,24-4,15(m, 1H), 3,87(s, 3H), 3,40(bs, 4H), 3,22-3,07(m, 2H), 3,03- 2,84(m, 2H), 2,75-2,63(m, 1H), 2,28-2,10(m, 4H), 2,01-1,71(m, 5H), e 1,35-1,08(m, 8H)
Exemplo 31: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-í1-((1-etanotioilpiperidin-4-i0metil)-3- metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
Etapa 1: Preparo de metanosulfonato de (1-etanotioilpiperidin-4-i0metila 660 mg de metanosulfonato de (1-acetilpiperidin-4-il)metila foram dissolvidos em tetraidrofurano e a solução foi resfriada a 0°C, seguida por adição de 681 mg de reagente de Lawesson. Os reagentes foram aquecidos à temperatura ambiente e agitados por 30 min, seguida por agitação sob refluxo para outras 20 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para render 590 mg (84%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 5,67-5,63(m, 1H), 4,27-4,23(m, 1H), 4,12-4,03(m, 2H), 3,2(td, J=13,2Hz, 3,2Hz, 1H), 3,02-2,91(m, 4H), 2,64(s, 3H), 2,19-2,06(m, 1H), 1,94-1,84(m, 2H), e 1,48-1,28(m, 2H)
Etapa 2: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-((1-etanotioilpiperidin-4-il)metil)-3-
metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
614 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 590 mg de metanosulfonato de (1-etanotioilpiperidin-4-il)metila, 405 mg de carbonato de potássio, e 65 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura 30 reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 290 mg (32%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,58-5,51(m, 1H),
4,36(bs, 2H), 4,23-4,13(m, 2H), 3,86(s, 3H), 3,43(m, 4H), 3,22-3,13(m, 1H), 3,03-2,85(m, 2H), 2,73-2,62(m, 4H), 2,24-2,12(m, 4H), 1,98-1,72(m, 5H), e 1,36-1,12(m, 2H) Exemplo 32: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-((1-propanotioilpÍperidin-4- inmetin-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 30, 400 mg do composto título foram preparados a partir de 760 mg de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)propan-1-ona, 788 mg de reagente de Lawesson, e 770 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,59-5,52(m, 1H), 4,39(bs, 2H), 4,22-4,14(m, 2H), 3,85(s, 3H), 3,39(m, 4H), 3,19-3,12(m, 1H), 2,99-2,82(m, 4H),
2,72-2,61 (m, 1H), 2,25-2,12(m, 4H), 1,98-1,76(m, 5H), e 1,30-1,15(m, 5H)
Exemplo 33: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-((1-pentanotioilpÍperidin-4- inmetin-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 30, 510 mg do composto título foram preparados a partir de 1,11 g de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)pentan-1-ona, 1,71 g de reagente de Lawesson, e 921 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,57-5,52(m, 1H), 4,38(bs, 2H), 4,22-4,13(m, 2H), 3,85(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 3,20-3,09(m, 1H), 2,98-2,80(m, 4H), 2,72-2,60(m, 1H), 2,25-2,09(m, 4H), 2,00-1,57(m, 7H), 1,38(q, J=7,2Hz, 2H), 1,32- 1,11(m, 2H), e 0,91(t, J=7,2Hz, 3H)
Exemplo 34: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-((1-hexanotioilpiperidin-4-inmetil)
3-metoxipi peridi n-4-il1-2-metoxi benzam ida De modo análogo ao Exemplo 30, 390 mg do composto título foram preparados a
partir de 660 mg de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)hexan-1-ona, 967 mg de reagente de Lawesson, e 590 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,59-5,51(m, 1H), 4,37(bs, 2H), 4,22-4,08(m, 2H), 3,84(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 3,20-3,10(m, 1H), 2,99-2,76(m, 4H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,25-2,08(m, 4H), 1,97-1,56(m, 7H), 1,40-1,12(m, 6H), e 0,88(t, J=7,2Hz, 3H)
Exemplo 35: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-Γ1-(Π-butanotioilpiperidin-4-il’)metil,)
3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 30, 230 mg do composto título foram preparados a partir de 350 mg de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)butan-1-ona, 575 mg de reagente de Lawesson, e 331 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,60-5,52(m, 1H), 4,36(bs, 2H), 4,24-4,12(m, 2H), 3,86(s, 3H), 3,41 (bs, 4H), 3,21-3,09(m, 1H), 3,00-2,76(m, 4H), 2,73-2,62(m, 1H), 2,28-2,09(m, 4H), 2,01-1,57(m, 7H), 1,38-1,13(m, 2H), e 0,99(t, J=7,2Hz, 3H)
Exemplo 36: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-í1-((1-(3-metilbutanotioil)piperidin-4-
il)metil)-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 30, 600 mg do composto título foram preparados a partir de 1,21 g de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, 1,87 g de reagente de Lawesson, e 930 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): <S8,15(d, J=8,4Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,65-5,57(m, 1H), 4,38(bs, 2H), 4,26-4,13(m, 2H), 3,85(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 3,21-3,12(m, 1H), 3,02-2,83(m, 2H), 2,76(d, J=7,2Hz, 2H), 2,71-2,63(m, 1H), 2,25-2,06(m, 5H), 1,98-1,71(m, 5H), 1,33- 1,109m, 2H), e 0,98(d, J=6,4Hz, 6H)
Exemplo 37: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-n-((1-(4-metilpentanotioil)piperidin
4-il)metih-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 30, 400 mg do composto título foram preparados a
partir de 740 mg de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)-4-metilpentan-1-ona, 1,2 g de reagente de Lawesson, e 582 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): 6 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,58-5,54(m, 1H), 4,38(bs, 2H), 4,24-4,12(m, 2H), 3,86(s, 3H), 3,40(bs, 4H), 3,21-3,11(m, 1H), 3,00-2,91(m, 2H), 2,86(t, J=8,8Hz, 2H), 2,77-2,64(m, 1H), 2,35-2,08(m, 4H), 2,04-1,70(m, 5H), 1,68- 1,46(m, 3H), 1,36-1,13(m, 2H), e 0,91(d, J=6,4Hz, 6H)
Exemplo_38:_Preparo_de_cis-4-amino-5-cloro-N-f1-((1-(2,2-
dimetilpropanotioinpiperidin-4-inmetil)-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 30, 657 mg do composto título foram preparados a partir de 938 mg de 1-(4-(bromometil)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, 1,6 g de reagente de Lawesson, e 620 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=7,6Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,28-4,96(m, 2H), 4,38(bs, 2H), 4,25-4,12(m, 1H), 3,86(s, 3H), 3,40(bs, 4H), 3,19-3,04(m, 2H), 3,00-2,85(m, 1H), 2,80-2,60(m, 1H), 2,41-2,04(m, 4H), 2,02-1,65(m, 5H), e 1,52-1,10(m, 11H)
Exemplo 39: Preparo de 4-r(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamidoV3-
metoxipiperidin-1-iDmetillpiperidina-1-carbotioato de S-etila
Etapa 1: Preparo de Ο-4-nitrofenil carbonotioato de S-etila
1,19 mL de etanotiol foi dissolvido em diclorometano, e a solução foi resfriada a O0C, à qual 2,4 mL de trietilamina, 2,1 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), e 3,41 g de 4-nitrofenil 30 cloroformato foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 1,7 g (47%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,25(d, J=9,2Hz, 2H), 7,33(d, J=9,2Hz, 2H), 2,96(q, J=7,2Hz, 2H),
e 1,38(t, J=7,2Hz, 3H)
Etaoa 2: Preparo de 4-('hidroximetil)piperidina-1-carbotioato de S-etila 760 mg de 4-piperidinametanol foram dissolvidos em diclorometano e a solução foi resfriada a O0C1 à qual 2,42 mL de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 1,65 g de S-etila Ο-4-nitrofenil carbonotioato foram então adicionada. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para render 1,17 g (87%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,60-4,34(m, 1H), 3,98-3,74(m, 1H), 3,44(bs, 2H), 2,96-2,56(m, 4H), 2,10(bs, 1H), 1,79-1,43(m, 3H), 1,23(t, J=7,2Hz, 3H), e 1,18-1,12(m, 2H)
Etapa 3: Preparo de 4-(bromometil)piperidina-1-carbotioato de S-etila
1,17 g de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carbotioato de S-etila foi dissolvido em diclorometano e a solução foi resfriada a 0°C, à qual 1,66 g de trifenilfosfina e 1,13 g de Nbromosuccinimida foram então adicionada. Os reagentes foram aquecidos à temperatura ambiente, agitados por 12 horas, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 1,35 g (88%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): 6 4,62-4,32(m, 1H), 4,12-3,78(m, 1H), 3,25(d, J=5,6Hz, 2H), 2,96- 2,52(m, 4H), 1,90-1,76(m, 3H), e 1,32-1,16(m, 5H)
Etapa 4: Preparo de 4-r(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipiperidin-1-inmetil1piperidina-1-carbotioato de S-etila
1,2 g de cis-norcisaprida foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 1,22 g de 4- (bromometil)piperidina-l-carbotioato de S-etila, 792 mg de carbonato de potássio, e 127 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 700 mg (37%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,38(bs, 2H),
4.22-4,13(m, 1H), 3,85(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 2,97-2,56(m, 7H), 2,24-2,11(m, 4H), 1,91-1,65(m, 6H), 1,26(t, J=7,6Hz, 3H), e 1,18-1,04(m, 2H)
Exemplo 40: Preparo de 4-í(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido')-3- metoxipiperidin-1 -il)metil1piperidina-1 -carbotioato de S-propila
De modo análogo ao Exemplo 39, 600 mg do composto título foram preparados a partir de 1 mL de propane-1-tiol, 2,34 g de 4-nitrofenil cloroformato, e 1,12 g de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,40(bs, 2H),
4.22-4,12(m, 1H), 3,84(s, 3H), 3,38(bs, 4H), 2,96-2,56(m, 7H), 2,23-2,08(m, 4H), 1,90- 1,66(m, 6H), 1,63-1,58(m, 2H), 1,17-1,03(m, 2H), e 0,95(t, J=6,8Hz, 3H)
20
25
30 Exemplo 41: Preparo de 4-r(cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3- metoxipÍperidin-1-inmetil1piperidina-1-carbotioato de S-butila
De modo análogo aò Exemplo 39, 1 g do composto título foi preparado a partir de 1 mLde butano-1-tiol, 1,97 g de 4-nitrofenil cloroformato, e 1,1 g de cis-norcisaprida.
; 1H RMN(GDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,40(bs, 2H),
4,20-4,11(m, 1H), 3,84(s, 3H), 3,38(bs, 4H), 2,98-2,53(m, 7H), 2,23-2,08(m, 4H), 1,91-1,62(m, 6H), 1,58-1,52(m, 2H), 1,40-1,34(m, 2H), 1,17-1,02(m, 2H), e 0,88(t, J=7,2Hz, 3H)
Exemplo 42: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-í(1-flsopropilsulfoni0piperidin-4- inmetin-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida Etapa 1: Preparo de isooropilsulfonato de M-(isopropilsulfonil)piperidin-4-i0metila
1 g de 4-piperidinametanol foi dissolvido em diclorometano, e a solução foi resfriada a 0°C. Então, 2,56 mL de trietilamina foram adicionados seguidos por adição lenta de 2,05 mL de cloreto de 2-propanosulfonila. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. 15 A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna para render 1,99 g (70%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,05(d, J=6,8Hz, 2H), 3,88-3,80(m, 2H), 3,31-3,22(m, 1H, 3,18- 3,11(m, 1H), 2,89-2,82(m, 2H), 1,96-1,76(m, 3H), 1,40(d, J=6,8Hz, 6H), e 1,36-1,29(m, 8H)
Etapa 2: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-M-((1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-
i0metil)-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
400 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 501 mg de (1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)metila isopropila sulfonato, 246 mg de carbonato de potássio, e 42 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A 25 mistura reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 174 mg (26%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,4Hz, 1H), 8,02(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,47(bs, 2H),
4,17-4,09(m, 1H), 3,82(s, 3H), 3,78-3,70(m, 2H), 3,36(bs, 4H), 3,15-3,08(m, 1H), 2,91- 2,76(m, 3H), 2,67-2,57(m, 1H), 2,21-2,10(m, 4H), 1,88-1,69(m, 4H), 1,64-1,53(m, 1H), 1,28(d, J=6,8Hz, 6H), e 1,25-1,13(m, 2H)
Exemplo 43: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-F1-((1-(nnetilsulfonil)piperidin-4- iBmetil)-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 42, 40 mg do composto título foram preparados a partir de 435 mg de 4-piperidinametanol, 0,73 mL de cloreto de metanosulfonila, e 300 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): ó 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,04(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,41(bs, 2H),
4.20-4,10(m, 1H), 3,84(s, 3H), 3,78-3,70(m, 2H), 3,41(bs, 4H), 2,94-2,82(m, 1H), 2,73(s, 3H),
2.68-2,56(m, 3H), 2,24-2,10(m, 3H), 1,95-1,65(m, 5H), 1,64-1,51(m, 1H), e 1,30-1,12(m, 2H)
Exemplo 44: Preparo de (3S.4R)-4-amino-5-cloro-N-f1-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-
inmetin-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 42, 186 mg do composto título foram preparados a partir de 762 mg de 4-piperidinametanol, 1,28 mL de cloreto de metanosulfonila, e 525 mg de (+)-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,04(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,41 (bs, 2H),
4.20-4,10(m, 1H), 3,84(s, 3H), 3,78-3,70(m, 2H), 3,41 (bs, 4H), 2,94-2,82(m, 1H), 2,73(s, 3H),
2.68-2,56(m, 3H), 2,24-2,10(m, 3H), 1,95-1,65(m, 5H), 1,64-1,51(m, 1H), e 1,30-1,12(m, 2H) Exemplo 45: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-(2-M-(metilsulfonil)piperidin-4-
inetin-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 42, 281 mg do composto título foram preparados a
partir de 386 mg de 4-piperidinetanol, 0,58 mL de cloreto de metanosulfonila, e 400 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,03(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,43(bs, 2H),
4,17-4,08(m, 1H), 3,83(s, 3H), 4,76-4,67(m, 2H), 3,39(bs, 4H), 3,05-2,92(m, 1H), 2,72(bs, 4H), 2,63-2,56(m, 2H), 2,42-2,28(m, 2H), 2,18-2,03(m, 2H), 1,88-1,72(m, 4H), e 1,55-1,20(m, 5H)
Exemplo 46: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-(3-MH-1.2.4-triazol-1-inpropi0-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
Etapa 1: Preparode 1-(3-cloropropiD-1H-1.2.4-triazol 1 g de um sal de sódio de 1,2,4-triazol foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida, e a
solução foi resfriada a O0C, à qual 570 mg de hidreto de sódio (NaH) a 60% foram então adicionados. Os reagentes foram agitados por 20 min, e 1,3 mL de 1-bromo-3-cloropropano foi lentamente adicionada ao mesmo. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 horas, seguida por adição de água e extração com acetato de 30 etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 600 mg (38%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,08(s, 1H), 7,93(s, 1H), 4,37-4,34(m, 2H), 3,47-3,43(m, 2H), e 2,35-2,29(m, 2H)
Etapa 2: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-(3-(1H-1.2.4-triazol-1-il)propil)-3-
metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
1 g de cis-norcisaprida foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 600 mg de 1- 1 g de cis-norcisaprida foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 600 mg de 1- (3-cloropropil)-1H-1,2,4-triazol, 660 mg de carbonato de potássio, e 106 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos 5 reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 610 mg (45%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,4Hz, 1H), 8,11(s, 1H), 8,06(s, 1H), 7,91(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,37(bs, 2H), 4,30-4,10(m, 3H), 3,87(s, 3H), 3,46-3,39(m, 4H), 2,97-2,85(m, 1H), 2,77-2,65(m, 1H), 2,32-2,00(m, 6H), e 1,92-1,68(m, 2H)
[o]25d = -0,3 (c=0,5, MeOH)
Exemplo 47: Preparo de (3S.4RV4-amino-5-cloro-N-n-(3-(1H-1.2.4-triazol-1- inDropin-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 46, 400 mg do composto título foram preparados a partir de 500 mg de um sal de sódio de 1,2,4-triazol, 0,65 mL de 1-bromo-3-cloropropano, e 500 mg de (+)-norcisaprida.
M25d = -0,5 (c=0,5, MeOH)
Exemplo 48: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-(3-(1H-tetrazol-2-ihpropil)-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 46, 1,06 g do composto título foi preparado a partir
de 1 g de 1H-tetrazol, 1,18 mL de 1-bromo-3-cloropropano, e 1,78 g de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,80(s, 1H), 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,29(s, 1H), 4,56- 4,48(m, 2H), 4,40(bs, 2H), 4,18-4,10(m, 1H), 3,88(s, 3H), 3,46(s, 3H), 3,43-3,40(m, 1H), 2,93-2,85(m, 1H), 2,77-2,68(m, 1H), 2,33-2,27(m, 1H), 2,22-2,05(m, 5H), e 1,84-1,78(m, 2H) Exemplo 49: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-(3-(1l-l-1.2.3-triazol-1-ihpropin-3-
metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 46, 1,19 g do composto título foi preparado a partir de 1,06 g de 1H-1,2,3-triazol, 1,27 mL de 1-bromo-3-cloropropano, e 1,8 g de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,4Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 7,67(s, 1H), 7,59(s, 1H),
6,27(s, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H), 4,36(bs, 2H), 4,20-4,11(m, 1H), 3,87(s, 3H), 3,43(bs, 4H), 3,02-2,90(m, 1H), 2,78-2,66(m, 1H), 2,38-2,25(m, 2H), 2,20-2,05(m, 4H), e 1,92-1,76(m, 2H) Exemplo 50: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-í1-(3-(1H-pirrol-1-iDpropi0-3- metoxipiperidin-4-ill-2-metoxibenzamida De modo análogo à Etapa 2 de Exemplo 46, 905 mg do composto título foram
preparados a partir de 0,53 mL de 1-(3-bromopropil)-pirrol e 1 g de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,18(d, J=8,0Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,64(t, 2,4Hz, 2H), 6,27(s, 1H), 6,11 (t, J=2,4Hz, 2H), 4,37(bs, 2H), 4,21-4,11(m, 1H), 4,02-3,84(m, 5H), 3,42(bs, 4H), 3,06- 2,92(m, 1H), 2,80-2,70(m, 1H), 2,40-2,26(m, 2H), 2,23-2,08(m, 2H), e 2,03-1,70(m, 4H)
Exemplo 51: .Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-(2-(1H-pirrol-1-il)etil)-3- metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida De modo análogo a Etapa 2 de Exemplo 46, 355 mg do composto título foram
preparados a partir de 0,45 mLde 1-(2-bromoetil)-pirrol e 1 g de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,18(d, J=8,4Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,68(t, J=2,4Hz, 2H), 6,27(s, 1H), 6,12(t, J=2,4Hz, 2H), 4,37(bs, 2H), 4,17-4,13(m, 1H), 4,03(t, J=6,8Hz, 2H), 3,86(s, 3H), 3,42-3,39(m, 4H), 2,98-2,94(m, 1H), 2,81-2,72(m, 3H), 2,31-2,20(m, 2H), e 1,92-1,76(m, 2H) Exemplo 52: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-(2-(biciclof2.2.11heptan-2-inetil)-3-
metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
Etapa 1: Preparo de 2-(biciclor2.2.11heptan-2-il)etanol
2 mL de ácido 2-norbonano acético foram dissolvidos em tetraidrofurano e a solução foi resfriada a 0°C, à qual 577 mg de hidreto de alumínio e lítio (LAH) foram então 15 adicionados. Os reagentes foram lentamente aquecidos à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A reação foi então terminada com adição de água e hidróxido de sódio (solução de NaOH) a 10%. A solução reacional foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 1,62 g (84%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 3,61(t, J=6,4Hz, 2H), 2,18(bs, 1H), 1,95(bs, 1H), 1,61-1,27(m,
7H), e 1,18-1,00(m, 4H)
Etapa 2: Preparo de 2-(2-bromoetinbicicloí2.2.Hheotano
1,62 g de 2-(biciclo[2,2,1]heptan-2-il)etanol foi dissolvido em diclorometano e a solução foi resfriada a 0°C, à qual 3,34 g de trifenilfosfina e 2,27 g de N-bromosuccinimida foram então adicionada. Os reagentes foram lentamente aquecidos à temperatura ambiente, agitados por 12 horas e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 2,20 g (93%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 3,35(t, J=7,2Hz, 2H), 2,20(bs, 1H), 1,95(bs, 1H), 1,86-1,81(m, 1H), 1,65-1,42(m, 5H), 1,27-1,24(m, 1H), 1,20-1,07(m, 3H), e 1,03-0,95(m, 1H)
Etapa 3: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-f2-(biciclor2.2.nheptan-2-ihetih-3-
metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
300 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 233 mg de 2-(2-bromoetil)biciclo[2,2,1]heptano, 185 mg de carbonato de potássio, e 32 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada 35 a 90°C por 5 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna para render 253 mg (61%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,17(d, J=8,4Hz, 1H), 8,03(s, 1H), 6,25(s, 1H), 4,45(bs, 2H),
4,16-4,06(m, 1H), 3,81(s, 3H), 3,38(bs, 4H), 3,06-2,94(m, 1H), 2,77-2,66(m, 1H), 2,35- 2,19(m, 2H), 2,17-2,00(m, 2H), 1,92-1,71 (m, 3H), 1,50-1,33(m, 4H), 1,32-1,20(m, 4H), e 1,14-0,93(m, 4H)
Exemplo 53: Preoaro de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-fbenzofuran-2-ilmetil)-3- metoxi pi perid in-4-il1-2-metoxi benzam ida
1 g de cis-norcisaprida foi dissolvido em metanol à qual 466 mg de 2- benzofurancarboxaldeído, 500 mg de cianoboroidreto de sódio (NaBH3CN), e 1 mL de ácido 10 acético foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada sob refluxo por 2 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 177 mg (13%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 7,51(d, J=7,6Hz, 1H), 7,44(d,
J=7,6Hz, 1H), 7,25-7,16(m, 2H), 6,58(s, 1H), 6,24(s, 1H), 4,38(bs, 2H), 4,21-4,13(m, 1H), 3,85-3,69(m, 5H), 3,44-3,41 (m, 1H), 3,36(s, 3H), 3,10-2,96(m, 1H), 2,90-2,78(m, 1H), 2,45- 2,29(m, 2H), 2,00-1,91(m, 1H), e 1,87-1,78(m, 1H)
Exemplo 54: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-(2-(5-metila-1.2.4-oxadiazol-3- ihetin-3-metoxÍpiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
Etapa 1: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-í1-(2-cianoetin-3-metoxipiperidin-4-il1-2- metoxibenzamida
3 g de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 0,95 mL de 3-bromopropionitrila, 1,85 g de carbonato de potássio, e 317 mg de iodeto de potássio 25 foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 3 horas e resfriada à temperatura ambiente, seguida por adição de água e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para render 1,49 g (43%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): 6 8,16(d, J=8Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,39(bs, 2H), 4,18- 4,11(m, 1H), 3,85(s, 3H), 3,42(bs, 4H), 3,08-3,03(m, 1H), 2,80-2,72(m, 3H), 2,52(t, J=7,2Hz, 2H), 2,32-2,55(m, 2H), e 1,91-1,72(m, 2H)
Etapa 2: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-(3-amino-3-íhidróximino)propil)-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
1 g de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-cianoetil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida foi dissolvido em etanol à qual 379 mg de cloridrato de hidroxilamina e 688 mg de bicarbonato de sódio foram então adicionados. Os reagentes foram agitados sob refluxo por 12 horas e destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e água (q.s.) foi adicionada para resultar em solidificação. Os sólidos resultantes foram filtrados para dar 840 mg (76%) do composto título.
1H RMN(DMSO): δ 8,70(s, 1H), 8,08(d, J=8,0Hz, 1H), 7,72(s, 1H), 6,48(s, 1H), 5,97(bs, 2H), 5,44(bs, 2H), 4,02-3,92(m, 1H), 3,85(s, 3H), 3,40-3,28(m, 4H), 2,96-2,82(m,
1H), 2,65-2,42(m, 3H), 2,26-2,05(m, 4H), e 1,74-1,57(m, 2H)
Etapa 3: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-(2-(5-metila-1.2.4-oxadiazol-3-il)etil)-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
570 mg de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-amino-3-(hidróxiimino)propil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida foram dissolvidos em 1,4-dioxano ao qual 0,63 mL 10 de Ν,Ν-dimetilacetamida dimetilacetal foi então adicionado. Os reagentes foram agitados sob refluxo por 2 horas, resfriados à temperatura ambiente e extraídos com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 122 mg (20%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,17(d, J=8Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,35(bs, 2H), 4,23-
4,13(m, 1H), 3,86(s, 3H), 3,43-3,42(m, 4H), 3,13-3,05(m, 1H), 2,94-2,90(m, 2H), 2,87-2,79(m, 3H), 2,55(s, 3H), 2,33-2,23(m, 2H), e 1,90-1,80(m, 2H)
M25d = -0,8 (c=0,5, MeOH)
Exemplo 55: Preparo de (3S.4R)-4-amino-5-cloro-N-H-(2-(5-metila-1.2.4-oxadiazol3-inetil)-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 54, 411 mg do composto título foram preparados a partir de 2 g de (+)-norcisaprida e 0,64 mL de 3-bromopropionitrila.
[o]25d = +10,1 (c=0,5, MeOH)
Exemplo 56: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-(3-oxo-3-(quinolin-5-ilamino)propil)-3-metoxipiperidin-4-in-2-nrietoxibenzannida Etapa 1: Preparo de N-(auinolin-5-il)acrilamida
500 mg de 5-aminoquinolina foram dissolvidos em diclorometano, e a solução foi resfriada a 0°C. Então, 0,98 mL de trietilamina foi adicionado seguido por adição gradual de
0,42 mL de cloreto de acriloila. A mistura reacional foi agitada por 2 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna para render 250 mg (36%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,83(bs, 1H), 8,29(bs, 1H), 8,12(d, J=8,0Hz, 1H), 7,90(d, J=7,2Hz, 1H), 7,682(bs, 1H), 7,60-7,56(m, 1H), 7,28-7,25(m, 1H), 6,48-6,30(m, 2H), e 5,72(d, J=9,2Hz, 1H)
Etapa 2: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-(3-oxo-3-(auinolin-5-il-amino)propin-3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida (quinolin-5-il)acrilamida foi então adicionada. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas, destilada sob pressão reduzida para remover etanol, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio anidro e então destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 320 mg (60%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 11,18(s, 1H), 8,90(dd, J=4Hz, 1,6Hz, 1H), 8,59(d, J=8,4, 1H),
8,20-8,17(m, 2H), 8,07(s, 1H), 7,88(d, J=8,8Hz, 1H), 7,69(t, J=8Hz, 1H), 7,37(dd, J=8,8Hz, 4,4Hz, 1H), 6,28(s, 1H), 4,44(bs, 2H), 4,22-4,17(m, 1H), 3,81(s, 3H), 3,48(bs, 1H), 3,46- 3,35(m, 1H), 3,11(bs, 4H), 2,91-2,87(m, 1H), 2,77-2,69(m, 2H), 2,67-2,60(m, 1H), 2,40- 2,28(m, 1H), 2,20-2,14(m, 1H), e 2,02-1,95(m, 2H)
Exemplo 57: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-í3-oxo-3-(auinolin-6- il)amino)propin-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 56, 288 mg do composto título foram preparados a partir de 420 mg de 6-aminoquinolina, 0,35 mL de cloreto de acriloila, e 400 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 11,74(s, 1H), 8,77(dd, J=4,0Hz, 1,6Hz, 1H), 8,61 (d, J=1,6, 1H), 8,31(d, J=8,4Hz, 1H), 8,12(d, J=8,0Hz, 1H), 8,09(s, 1H), 7,98(d, J=8,8Hz, 1H), 7,67(dd, J=8,8Hz, 2,4Hz, 1H), 7,35(dd, J=8,0Hz, 4Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 4,78(bs, 2H), 4,28-4,16(m, 1H), 3,92(s, 3H), 3,55(bs, 1H), 3,38-3,32(m, 4H), 3,13-3,04(m, 1H), 2,86-2,72(m, 2H), 2,61- 2,58(m, 2H), 2,36-2,18(m, 2H), e 2,02-1,98(m, 2H)
Exemplo 58: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-f6-oxo-6-(auinolin-5- il)amino)hexil)-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
Etapa 1: Preparo de 6-bromo-N-(auinolin-5-iDhexanamida
836 mg de 5-aminoquinolina foram dissolvidos em diclorometano, e a solução foi resfriada a 0°C. Então, 1,22 mL de trietilamina foi adicionado seguido por adição gradual de
1,05 mL de cloreto de 6-bromoexanoila. A mistura reacional foi agitada para 4 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida e então purificada por cromatografia de coluna para render 1,20 g (65%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,85(bs, 1H), 8,11 (d, J=8,4Hz), 7,95-7,88(m, 2H), 7,68-7,57(m,
2H), 7,34-7,28(m, 1H), 3,40(t, J=6,8Hz, 2H), 2,44(t, J=7,2Hz, 2H), 1,88-1,84(m, 2H), 1,77- 1,73(m, 2H),e 1,53-1,49(m, 2H)
Etapa 2: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-(6-oxo-6-(auinolin-5-inamino)hexilV3- metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida 200 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 246
mg de 6-bromo-N-(quinolin-5-il)hexanamida, 123 mg de carbonato de potássio, e 21 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 2 horas e resfriada à temperatura ambiente, seguida por adição de água e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 64 mg (18%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,89(s, 1H), 8,25(d, J=8,4Hz, 1H), 8,16(d, J=8,0Hz, 1H), 8,05(s,
1H), 7,96(d, J=8,4Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,68(t, J=8,0Hz, 1H), 7,40(q, J=4Hz, 1H), 6,25(s, 1H), 4,37(bs, 2H), 4,16-4,02(m, 1H), 3,80(s, 3H), 3,39(bs, 4H), 3,16-2,96(m, 1H), 2,87-2,70(m, 1H), 2,60-2,30(m, 4H), 2,20-1,95(m, 3H), 1,93-1,68(m, 4), 1,67-1,53(m, 2H), e 1,52-1,36(m, 2H)
Exemplo 59: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-(3-oxo-3-(4.6-dimetilpiridin-2-
ilamino)propin-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 56, 78 mg do composto título foram preparados a partir de 0,61 g de 2-amino-4,6-dimetilpiridina, 0,61 mL de cloreto de acriloila, e 400 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): <5 9,90(bs, 1H), 8,19(d, J=8,0Hz, 1H), 8,08(s, 1H), 7,77(s, 1H),
6,69(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,37(bs, 2H), 4,30-4,20(m, 1H), 3,87(s, 3H), 3,56-3,49(m, 1H), 3,40(s, 3H), 3,10-2,96(m, 1H), 2,88-2,70(m, 3H), 2,60-2,51(m, 2H), 2,42-2,27(m, 7H), 2,14- 2,02(m, 1H), e 1,94-1,76(m, 2H)
Exemplo 60: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-H-(6-oxo-6-(4.6-dimetilpiridin-2- ilamino)hexil)-3-metoxipiperidin-4-ill-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 58, 130 mg do composto título foram preparados a partir de 96 mg de 2-amino-4,6-dimetilpiridina, 0,14 mL de cloreto de 6-bromoexanoila, e 200 mg de cis-norcisaprida.
1H RMN(CDCI3): 6 8,19(d, J=8,8Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 7,83(s, 1H), 7,78(s, 1H), 6,70(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,36(bs, 2H), 4,22-4,12(m, 1H), 3,85(s, 3H), 3,41(bs, 4H), 3,10- 2,96(m, 1H), 2,83-2,72(m, 1H), 2,47-2,29(m, 9H), 2,24-2,08((m, 3H), 1,95-1,68(m, 4H), 1,62- 1,48(m, 2H), e 1,43-1,32(m, 2H)
Exemplo 61: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-(3-oxo-3-(1H-indol-5- il)amino)propin-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 56, 180 mg do composto título foram preparados a
partir de 429 mg de 5-aminoindol, 0,40 mL de cloreto de acriloila, e 200 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 11,06(s, 1H), 8,37(s, 1H), 8,27(d, J=8,0Hz, 1H), 8,09(s, 1H), 7,99(d, J=1,2Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,8Hz, 1,6Hz, 1H), 7,29(d, J=8,8Hz, 1H), 7,16(t, J=2,4Hz, 1H), 6,47(t, J=2,4Hz, 1H), 6,29(s, 1H), 4,41(bs, 2H), 4,24-4,16(m, 1H), 3,90(s, 3H), 3,52- 3,48(m, 1H), 3,37(s, 3H), 3,35-3,25(m, 1H), 3,06-2,95(m, 1H), 2,80-2,68(m, 2H), 2,60-2,53(m, 2H), 2,32-2,15(m, 2H), e 2,05-1,90(m, 2H) Exemplo 62: Preparo de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-(6-oxo-6-(1H-indol-5- inamino)hexi0-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 58, 130 mg do composto título foram preparados a partir de 107 mg de 5-aminoindol, 0,15 mL de cloreto de 6-bromoexanoila, e 200 mg de cisnorcisaprida.
1H RMN(CDCI3): δ 8,37-8,33(m, 1H), 8,21(d, J=8,0Hz, 1H), 8,08(s, 1H), 7,82(s, 1H),
7,39-7,34(m, 1H), 7,32-7,16(m, 3H), 6,47(bs, 1H), 6,26(s, 1H), 4,36(bs, 2H), 4,20-4,10(m, 1H), 3,83(s, 3H), 3,49-3,36(m, 6H), 3,08-2,96(m, 1H), 2,79-2,70(m, 1H), 2,40-2,25(m, 2H),
2,24-1,92(m, 2H), 1,88-1,66(m, 2H), 1,60-1,00(m, 4H), e 0,90-0,78(m, 2H)
Exemplo 63: Preparo de isopropilamida de ácido 4-Fcis-4-(4-amino-5-cloro-2-
metoxibenzoilaminoV3-metóxi-piperidin-1-ilmetil1-piperidina-1-carboxílico
Etapa 1: Preparo de isopropilamida de ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico
2 g de 4-piperidinametanol foram dissolvidos em diclorometano, e a solução foi resfriada a 0°C, seguida por adição lenta de 1,8 mL de isopropila isocianato. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente, agitada para 3 horas, e concentrada sob pressão reduzida para remover diclorometano. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 3,48 g (100%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,23-4,12(m, 1H), 3,97-3,91(m, 3H), 3,51-3,48(m, 2H), 2,74(td, J=12,8Hz, 2,8Hz, 2H), 1,76-1,61(m, 3H), 1,41-1,34(m, 1H), e 1,22-1,12(m, 8H)
Etapa 2: Preparo de metanosulfonato de (1-(isopropilcarbamoilbiperidin-4-ihmetila
3,48 g de isopropilamida de ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em diclorometano, e a solução foi resfriada a 0°C. Então, 2,7 mL de trietilamina e
1,5 mL de cloreto de metanosulfonila foi adicionado ao mesmo. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada para 3 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica extraída foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna para render 3,76 g (78%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 4,26-4,16(m, 1H), 4,05(d, J=6,4Hz, 2H), 3,98-3,91(m, 3H), 2,99(s, 3H), 2,78-2,70(m, 2H), 1,94-1,88(m, 1H), 1,78-1,70(m, 2H), 1,28-1,14(m, 2H), e 1,12(d, J=6,4Hz, 6H)
Etapa 3: Preparo de isopropilamida de ácido 4-rcis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilaminoV3-metóxi-pÍperidin-1-ilmetil]-piperidina-1-carboxílico
3,53 g de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 3,76 g de (1-(isopropilcarbamoil)piperidin-4-il)metila metanosulfonato de, 2,18 g de carbonato de potássio, e 373 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 2,02 mg (36%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,17(d, J=8,0Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 6,27(s, 1H), 4,41 (bs, 2H), 4,24-4,13(m, 2H), 3,96-3,82(rrv6H), 3,39(bs, 4H), 2,96-2,86(m, 1H), 2,75-2,62(m, 3H), 2,24- 2,09(m, 4H), 1,94-1,56(m, 5H), e 1,18-1,05(m, 8H)
Exemplo 64: Preparo de dimetilamida de ácido 4-rcis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetil1-piperidina-1-carboxílico
Etapa 1: Preparo de dimetilamida de ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico 1 g de 4-piperidinametanol foi dissolvido em diclorometano, e a solução foi resfriada
a 0°C. Então, 2,56 mL de trietilamina e 0,84 mL de cloreto de dimetilcarbamoila foi adicionado ao mesmo. A mistura reacional foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente e agitada para 3 horas, seguida por adição de água e extração com diclorometano. A camada orgânica extraída foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob 15 pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna para render 1,32 g (82%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 3,71-3,63(m, 2H), 3,49(t, J=5,2Hz, 2H), 2,79(s, 6H), 2,76-2,69(m, 2H), 1,75-1,58(m, 3H), e 1,26-1,15(m, 2H)
Etapa 2: Preparo de dimetilamida de ácido 4-bromometil-piperidina-1-carboxílico 1,32 g de 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico dimetilamida de ácido foi dissolvido
em diclorometano, e a solução foi resfriada a 0°C. Então, 2,04 g de trifenilfosfina e 1,39 g de N-bromosuccinimida foi adicionado ao mesmo. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente, agitada por 12 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 719 mg (41%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 3,72-3,64(m, 2H), 3,28(t, J=5,2Hz, 2H), 2,80(s, 6H), 2,74-2,68(m,
2H), 1,88-1,73(m, 3H), e 1,32-1,17(m, 2H)
Etaoa 3: Preparo de dimetilamida de ácido 4-rcis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetin-piperidina-1-carboxílico
755 mg de cis-norcisaprida foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida à qual 719 30 mg de dimetilamida de ácido 4-bromometil-piperidina-1-carboxílico, 465 mg de carbonato de potássio, 80 mg de iodeto de potássio foram então adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 12 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, foi adicionada água aos reagentes, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O 35 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para render 310 mg (27%) do composto título.
1H RMN(CDCI3): δ 8,16(d, J=8,4Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 6,26(s, 1H), 4,42(bs, 2H), 4,21-4,12(m, 1H), 3,84(s, 3H), 3,65-3,58(m, 2H), 3,39(bs, 4H), 2,95-2,84(m, 1H), 2,78(s, 6H),
2,73-2,60(m, 3H), 2,22-2,08(m, 4H), 2,02-1,58(m, 5H), e 1,19-1,07(m, 2H)
Exemplo 65: Preparo de í3R.4S)-4-amino-5-cloro-N-H-((1-isobutirilpiperidin-4- il)metin-3-metoxÍpiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 14, 442 mg do composto título foram preparados a
partir de 0,39 mL de ácido isobutírico, 486 mg de 4-piperidinametanol, e 400 mg de 4-amino
5-cloro-2-metóxi-N-((3R,4S)-3-metoxipiperidin-4-il)benzamida (daqui por diante, citado como “(-)-norcisaprida”).
M25d = -11,2 (c=0,5, MeOH)
Exemplo 66: Preparo de cloridrato de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-((1-isobutirilpiperidin
4-iDmetil)-3-metoxÍpiperidin-4-iH-2-metoxibenzamida
481 mg de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida foram dissolvidos em álcool isopropílico à qual 85 pL de 12N-cloridrato (aq.) foi então adicionada a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 2 horas e filtrada para render 516 mg do composto título.
1H RMN(D2O): δ 7,52(s, 1H), 6,35(s, 1H), 4,30-4,24(m, 1H), 4,08-3,99(m, 1H), 3,98- 3,90(m, 1H), 3,78-3,64(m, 5H), 3,34(bs, 4H), 3,04-2,79(m, 6H), 2,57-2,51(m, 1H), 2,13- 2,02(m, 1H), 1,98-1,83(m, 2H), 1,70-1,57(m, 2H), 1,20-0,96(m, 2H), e 0,87(t, J=6,8Hz, 6H)
Exemplo 67: Preparo de maleato de cis-4-amino-5-cloro-N-ri-((1-isobutirilpiperidin4-inmetin-3-metoxipiperidin-4-in-2-metoxibenzamida
481 mg de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida foram dissolvidos em álcool isopropílico à qual 116 mg de ácido maléico foi então adicionada. A mistura reacional foi agitada por 2 horas e filtrada para render 486 mg do composto título.
1H RMN(D2O): δ 7,53(s, 1H), 6,36(s, 1H), 6,08(s, 2H), 4,32-4,24(m, 1H), 4,08-
4,01 (m, 1H), 3,98-3,90(m, 1H), 3,35(bs, 4H), 3,08-2,78(m, 6H), 2,57-2,54(m, 1H), 2,14- 2,02(m, 1H), 1,98-1,84(m, 2H), 1,70-1,58(m, 2H), 1,22-0,98(m, 2H), e 0,87(t, J=6,8Hz, 6H)
Exemplo 68: Preparo de cloridrato de cis-4-amino-5-cloro-N-f1-((1-pivaloilpiperidin4-il)metin-3-metoxipiperidin-4-il1-2-metoxibenzamida De modo análogo ao Exemplo 66, 285 mg do composto título foram preparados a
partir de 300 mg de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin4-il]-2-metoxibenzamida e 51 pL de 12N-cloridrato(aq.) em acetona.
1H RMN(D2O): δ 7,55(s, 1H), 6,44(s, 1H), 4,28-1,18(m, 2H), 4,08-4,02(m, 1H), 3,80- 3,71(m, 5H), 3,40-3,31(m, 4H), 3,06-2,86(m, 6H), 2,14-2,05(m, 1H), 1,98-1,84(m, 2H), 1,66- 1,58(m, 2H), e 1,20-0,96(m, 11H)
Exemolo 69: Preparo de maleato de cis-4-amino-5-cloro-N-n-í(1-pivaloilpÍperidin-4-
inmetiP-3-metoxipÍperidin-4-in-2-metoxibenzamida i0meti0-3-metoxipiDeridin-4-ill-2-metoxibenzamida
De modo análogo ao Exemplo 67, 290 mg do composto título foram preparados a partir de 300 mg de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxipiperidin4-il]-2-metoxibenzamida e 70 mg de ácido maléico em acetona.
1H RMN(D2O): δ 7,52(s, 1H), 6,35(s, 1H), 6,07(s, 2H), 4,30-4,18(m, 2H), 4,06-
4,00(m, 1H), 3,80-3,65(m, 5H), 3,34(bs, 4H), 3,06-2,84(m, 6H), 2,14-2,06(m, 1H), 1,98- 1,84(m, 2H), 1,68-1,58(m, 2H), e 1,16-0,98(m, 11H)
Exemplo 70: Preparo de cloridrato de isopropilamida de ácido 4-fcis-4-(4-amino-5- cloro-2-metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetin-piperidina-1-carboxílico De modo análogo ao Exemplo 66, 203 mg do composto título foram preparados a
partir de 200 mg de isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetil]-piperidina-1-carboxílico e 34 μΙ_ de 12Ncloridrato(aq.) em acetona.
1H RMN(D2O): δ 7,52(s, 1H), 6,41(s, 1H), 4,05-3,99(m, 1H), 3,80-3,59(m, 8H), 3,38- 3,30(m, 4H), 3,05-2,84(m, 4H), 2,70-2,62(m, 2H), 2,02-1,84(m, 3H), 1,60-1,50(m, 2H), e 1,10-0,88(m, 8H)
Exemplo 71: Preparo de maleato de isopropilamida de ácido 4-ícis-4-(4-amino-5- cloro-2-metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetil1-piperidina-1-carboxílico
De modo análogo ao Exemplo 67, 195 mg do composto título foram preparados a partir de 200 mg de isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetil]-piperidina-1-carboxílico e 47 mg de ácido maléico em acetona.
1H RMN(D2O): δ 7,50(s, 1H), 6,29(s, 1H), 6,07(s, 2H), 4,04-3,98(m, 1H), 3,82- 3,60(m, 8H), 3,35(bs, 4H), 3,06-2,84(m, 4H), 2,73-2,62(m, 2H), 2,02-1,85(m, 3H), 1,60- 1,52(m, 2H), e 1,12-0,90(m, 8H)
Exemplo Experimental 1: Afinidade de ligação de compostos ao receptor 5-HT4 A afinidade de ligação dos compostos para um receptor 5-HT4 humano foi ensaiada de acordo com o método como divulgado na literatura [Wyngaert et al., Journal of Neurochemistry, (1997) 69, 1810-1819]. Para este fim, COS-7 células expressando o receptor 5-HT4 humano foram construídas e Iisadas para se obter Iisados de membrana celular os quais foram então usados em experimentos de ensaio de ligação. Para o ensaio de ligação, os Iisados de membrana foram misturados e incubados com diferentes concentrações de materiais teste e [H3]-AGR113808. Cada concentração de materiais teste foi determinada a 4 μΜ, 1 μΜ, 0,25 μΜ, e 0,0625 μΜ, respectivamente, enquanto a concentração de [H3]-AGR113808 foi determinada a 0,595 nM. Após o término da incubação, os produtos reacionais foram colhidos em um filtro de fibra de vidro GF/B usando-se um coletor de células Packard, e a radioatividade ligada foi então determinada usando-se um contador de cintilação líquida celular (Packard TopCount NXTTM1 Perkin Elmer). A ligação específica do radioligante ao receptor 5-HT4 foi calculada pela subtração da ligação nãoespecífica do radioligante a partir da ligação do total radioligante. IC50 foi calculada a partir do % de inibição de ligação específica do radioligante ao receptor 5-HT4, em relação às 5 concentrações variáveis dos materiais teste. Os resultados assim obtidos são dados na tabela 1 abaixo.
[Tabela 1]
Compostos IC50 (μΜ) Compostos IC50 (μΜ) Cisaprida 0,370 (30) 0,108 (1) 0,23 (31) 0,214 (2) 0,083 (33) 0,107 (3) 0,151 (34) 0,052 (5) 0,13 (35) 0,148 (6) 0,094 (36) 0,175 (7) 0,053 (37) 0,175 (8) 0,13 (38) 0,217 (9) 0,108 (39) 0,047 (10) 0,093 (42) 0,047 (11) 0,03 (43) 0,167 (12) 0,192 (44) 0,116 (13) 0,146 (56) 0,011 (14) 0,141 (57) 0,053 (20) 0,106 (58) 0,077 (22) 0,073 (59) 0,14 (23) 0,061 (60) 0,085 (24) 0,058 (61) 0,048 (25) 0,078 (62) 0,044 (26) 0,045 (63) 0,025 (27) 0,089 (64) 0,029 (29) 0,034 Como se pode observar a partir da tabela 1, os compostos da presente invenção inibiram a ligação específica do radioligante ao receptor 5-HT4 a uma concentração menor, como comparada à cisaprida como um controle, representando assim que o compostos da invenção têm forte afinidade de ligação para 5-HT4.
Exemplo Experimental 2: Toxicidade oral aauda dos compostos em camundonaos
A fim de examinar a toxicidade aguda dos compostos de acordo com a presente invenção, o seguinte experimento foi realizado.
Cada 200 mg dos compostos dos Exemplos 1, 2, 6, 14, 17, 29, 54, 56, 59, 63 e 64 foram carregados em uma matriz de hidroxipropilmetilcelulose a 1%, e o resultante formulações foram então oralmente administradas a camundongos ICR machos com 5- 5 semanas de vida (20 g ± 2 g, n = 5) a um dose de 1 g/10 mL/kg. Durante todo o período Experimental de 2 semanas, a dose letal mínima (MLD, mg/kg) do composto foi investigada pela observação da mortalidade, peso corporal e sintomas clínicos dos animais. Os resultados assim obtidos são dados na tabela 2. A cisaprida foi empregada como um fármaco controle.
IJabeIa 2]
Compostos Dose letal mínima (MLD, mg/kg) Cisaprida >1000 1 >1000 2 >1000 6 >1000 14 >1000 17 >1000 29 >1000 54 >1000 56 >1000 59 >1000 63 >1000 64 >1000 Como pode ser observado a partir dos resultados do teste de toxicidade aguda da tabela 2, todos os compostos usados no teste apresentaram MLD de 1000 mg/kg ou maior, assim representando que o compostos da invenção são seguros para o uso.
Exemplo Experimental 3: Afinidade de liaacão de compostos para receptor hERG A afinidade de ligação para o canal de potássio (K+) da família human ether-a-go
go related gene (hERG) foi ensaiada em MDS Pharma Service (n° de catálogo 265900). Lisados de membrana foram obtidos a partir de células mamíferas HEK-293 expressando o canal de potássio hERG e usados em experimentos de ensaio de ligação. Para o experimento de ensaio de ligação, os Iisados de membrana foram misturados e incubados 20 com 0,2 //M ou 10 μΜ de materiais teste e 1,5 nM de [H3]-Astemizol. Depois que a incubação foi terminada, a radioatividade ligada ao canal de K+ hERG foi contada. A afinidade de cada material teste para o canal de K+ hERG foi calculada a partir de % de inibição de ligação específica do radioligante ao canal de K+ hERG, resultante a partir da ação do material teste. Os resultados assim obtidos são dados na tabela 3 abaixo. [Tabela 3]
Compostos Afinidade de ligação hERG (% a 10μΜ) Cisaprida 58% a 0,2 μΜ 14 14 26 38 29 28 55 31 56 23 63 31 64 10 O desenvolvimento de arritmia cardíaca que é um efeito adverso fatal de cisaprida é devido ao prolongamento de QT cardíaco que resulta de afinidade excessivamente alta do fármaco com o receptor hERG. A partir dos dados dos resultados experimentais, a cisaprida 5 a um dose de 0,2 μΜ apresentou afinidade de ligação de 58% para o receptor hERG, assim representando uma alta probabilidade de causar arritmia. Por outro lado, a afinidade de ligação de derivados de benzamida de acordo com a presente invenção ao receptor hERG foi menor do que 50% a uma dose de 10 μΜ a qual é 50 vezes maior do que a concentração teste de cisaprida, sugerindo assim que o derivado inventivo de compostos de benzamida 10 pode reduzir significativamente o risco de desenvolver arritmia.
Aplicabilidade Industrial
Como é claro a partir da descrição acima, os novos compostos derivados de benzamida da presente invenção minimizam o risco patogênico de arritmia cardíaca e ativam um receptor 5-HT4. Ou seja, estes derivados de benzamida fornecem diversas 15 vantagens benéficas tal como afinidade pronunciada com os receptores 5-HT4, capacidade de reduzir o tempo de evacuação gástrica, alívio de taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes e prolongamento de QT, e promissora aplicabilidade como um agente terapêutico para doenças do sistema digestório devido à baixa toxicidade.

Claims (22)

1. Composto representado pela fórmula 1: <formula>formula see original document page 49</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio ou alquila C1^; R2 é hidrogênio ou alquila C^6; R31 R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, alquila C1^, alcóxi C1-6, amino, hidróxi, ciano, nitro, ou halogênio; e <formula>formula see original document page 49</formula>w ou Rs onde m é um número inteiro de 1 a 5; X é -(C=O)-, -(C=S)-, ou -SO2-; R é alquila Cm0, alquenila Cm0, alcóxi C tioalcóxi C-mo, ou NR7R8 onde R7 e R81 que são idênticos ou diferentes, são, independentemente, hidrogênio ou alquila Ci.10; Q é pirrol, 1,2,3-triazol,1,2,4-triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, ou benzofurano, sendo que cada um dos quais é opcionalmente substituído por cicloalquila C3.10, alquila C1^ ou nitro; e R9 e R10, que são idênticos ou diferentes, são, independentemente, piridina, indol, ou quinolina, sendo que cada um dos quais é opcionalmente substituído por hidrogênio ou alquila Ci_6; ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a posição 3 e a posição 4 na fórmula 1 estão em uma configuração cis, uma configuração (3S.4R), ou uma configuração (3R,4S).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é metila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3, R4, e R5 são, independentemente, cloro, amino ou metóxi.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é 2-metóxi, R4 é 4-amino e R5 é 5-cloro.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que <formula>formula see original document page 49</formula>
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Lé -(CH2)m-Q
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que <formula>formula see original document page 50</formula> Lé R9 .
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:4-[(cis4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carboxilato de etila,4-[((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de etila, 4-[2-(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)etil]piperidina-1-carboxilato de etila, ~2-[2-(cis-4-(4-amino5-cloro2:metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1 il)etil]piperidina-1-carboxilato de etila, 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperídin-1- il)metil]piperídina-1-carboxilato de metila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carboxilato de propila, 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de butila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de isopropila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carboxilato de isobutila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de alila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carboxilato de 2-etilexila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)metil] piperidina-1-carboxilato de 3-mettt-pentila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)metil] piperidina-1-carboxilato de 4-metil-pentila, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]- 2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1-isobutirilpiperidin-4-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-propionilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1-propionilpiperidin-4-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amíno-5-cloro-N-[1-((1-propionilpiperidin-3-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-butirilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-butirilpiperidin-3-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -((-1 -pentanoilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, “* ~ cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-hexanoilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzàmida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(2-metilpentanoil)piperidin4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4- il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -((1 -(4-metilpentanoil)piperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-acetilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloiipiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(2-metilpropanotioil)piperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-ctoro-N-[1-((1-etanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-propanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pentanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-hexanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-butanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(3-metilbutanotioil)piperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(4-metilpentanotioil)piperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -((1 -(2,2-dimetilpropanotioil)piperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carbotioato de S-etila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carbGtioato de S-propila,4-[(cis-4-(4::aímino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carbotioato de S-butila, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(isopropilsulfonil)piperidin4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(metilsulfonil)piperidin4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1 -(3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(3-(1 H-tetrazol-2-il)propil)-3-metoxipiperidin4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(3-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(3-(1 H-pirrol-1 -il)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(2-(1 H-pirrol-1 -il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(2-(biciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(benzofuran-2-ilmetil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]. 2-metoxibenzamida, (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol3-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxi benzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3- 2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(6-oxo-6- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(3-OXO-3- métoxipipeTidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(6-oxo-6- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3- 2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(6-oxo-6-2-metoxibenzamida, isopropilamida de ácido 4-[cis-4- piperídin-1 -ilmetil]-piperidina-1 -carboxílico, dimetilamida de ácido 4-[cis-4- piperidin-1 -ilmetil]-piperidina-1 -carboxílico, (3R,4S)-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cloridrato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, maleato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, - cloridrato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxi benzamida, maleato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cloridrato de isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1 -ilmetil]-piperidina-1 -carboxílico, e maleato de isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetil]-piperidina-1 -carboxílico.
11. Processo para o preparo de um composto representado pela fórmula 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: quinolin-5-ilamino)propil)-3-metoxipiperidin-4-iljquinolin-6-ilamino)propil)-3-metoxipiperidin-4-il]quinolin-5-ilamino)hexil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2-4.6-dimetilpiridin2-ilamino)propil)-3-4.6-dimetilpiridin-2-ilamino)hexil)-3- 1H-indol-5-ilamino)propil)-3-metoxipiperidin-4-il]1H-indol-5-ilamino)hexil)-3-metoxipiperidin-4-il]-4-amino-5-cloro2-metoxibenzoilamino)-3-metóxi-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoilamino)-3-metóxi(1) a introdução de um substituinte na amina de um composto de fórmula Ill para formar um composto de fórmula IV; (2) a substituição do hidróxi do composto de fórmula IV por halogênio ou sulfonato para formar um composto de fórmula V; e (3) a reação do composto resultante de fórmula V com um composto piperidina-benzamida de fórmula Il para preparar um composto de fórmula 1-1: <formula>formula see original document page 54</formula> onde L, X, R11 R21 R31 R41 R51 R61 e m são conforme definidos na reivindicação 1, e Y é um átomo de halogênio ou sulfonato.
12. Processo para o preparo de um composto representado pela fórmula 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (1) a substituição de Y2 de um composto de fórmula Vl por Q para formar um composto de fórmula VII; e (2) a reação do composto resultante de fórmula Vll com um composto piperidinabenzamida de fórmula Il para preparar um composto de fórmula 1-2: <formula>formula see original document page 54</formula> <formula>formula see original document page 55</formula> onde L1 R11 R21 R31 R4, R51 m e Q são conforme definidos na reivindicação 1re Y1 e Y2 são, independentemente, um átomo de halogênio.
13. Processo para o preparo de um composto representado pela fórmula 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (1) a reação de um composto cloreto ácido de fórmula VIII ou Xl com um composto amina de fórmula X para formar um composto amida de fórmula IX ou XII, e (2) a reação do composto resultante de fórmula IX ou Xll com um composto piperidina-benzamida de fórmula Il para preparar um composto de fórmula 1-3: <formula>formula see original document page 55</formula> <formula>formula see original document page 56</formula> onde L, R11 R21 R31 R41 R51 R9, R101 e m são conforme definidos na reivindicação 1, e Y é um átomo de halogênio.
14. Composição para ativar um receptor 5-HT4, CARACTERIZADApeIo fato de que compreende um composto representado pela fórmula 1, ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo, como um ingrediente ativo. <formula>formula see original document page 56</formula> onde: R1 é hidrogênio ou alquila C^6; R2 é hidrogênio ou alquila C1^; R3, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, alquila C,.6. alcóxi C1^, amino, hidróxi, ciano, nitro, ou halogênio; e <formula>formula see original document page 56</formula>, vun2Jm w ou r» onc|e m é um número inteiro de 1 a 5; X é -(C=O)-, -(C=S)-, ou -SO2-; R6 é alquila Ci_10, alquenila Cm0, alcóxi Ci.10, 15 tioalcóxi Cm0i ou NR7R8 onde R7 e R8, que são idênticos ou diferentes, são, independentemente, hidrogênio ou alquila Cm0; Q é pirrol, 1,2,3-triazol,1,2,4-triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, ou benzofurano, sendo que cada um dos quais é opcionalmente substituído por cicloalquila C3_10, alquila C1^ ou nitro; e R9 e R101 que são idênticos ou diferentes, são, independentemente, piridina, indol, ou quinolina, sendo que cada um dos quais é opcionalmente substituído por hidrogênio ou alquila Ci.6.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:4-[(cis4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carboxilato de etila,4-[((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carboxilato de etila, 4-[2-(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)etil]piperidina-1-carboxilato de etila, 2-[2-(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)etil]piperidina-1 -carboxilato de etila, 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de metila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carboxilato de propila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de butila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1 -carboxilato de isopropila, 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carboxilato de isobutila, 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperídina-1-carboxilato de alila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1 il)metil]piperidina-1 -carboxilato de 2-etilexila,4-[(cis-4-(4-amino5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin1-il)metil] piperidina-1-carboxilato de 3-metil-pentila, 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin1-il)metil] piperidina-1 -carboxilato de 4-metil-pentila, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)3-nnetoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1-isobutirilpiperidin-4-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-propionilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1-propionilpiperidin-4-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-propionilpiperidin-3-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-butirilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-butirilpiperidin-3-il)metil)3-metoxipiperidin4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pentanoilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-hexanoilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(2-metilpentanoil)piperidin4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4- il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -((1 -(4-metilpentanoil)piperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-acetilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(2-metilpropanotioil)piperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-etanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -((1 -propanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pentanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-hexanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-butanotioilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(3-metilbutanotioil)piperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(4-metilpentanotioil)piperidin-4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(2,2-dimetilpropanotioil)piperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carbotioato de S-etila, 4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carbotioato de S-propila,4-[(cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1- il)metil]piperidina-1-carbotioato de S-butila, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]. 2-metoxibenzamida, (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-(metilsulfonil)piperidin4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etil)3-metoxipiperidin-4-iI]- 2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -(3-(1 H-tetrazol-2-il)propil)-3-metoxipiperidin4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-(1H-pirrol-1-il)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(1H-pirrol-1-il)etil)3-metoxipiperidin4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(biciclo[2,2,1]heptan-2-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(benzofuran-2-ilmetil)-3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, (3S,4R)-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)3-metoxipiperidin- 4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3-(quinolin-5-ilamino)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3-(quinolin-6-ilamino)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(6-oxo-6-(quinolin-5-ilamino)hexil)3-metoxipiperidin-4-il]-2- metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3-(4,6-dimetilpiridin2-ilamino)propil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(6-oxo-6-(4,6-dimetilpiridin2-ilamino)hexil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(3-oxo-3-(1H-indol-5-ilamino)propil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(6-oxo-6-(1H-ind9l-5-ilamino)hexil)3-metoxipiperidin-4-il]- 2-metoxibenzamida, isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro2-metoxibenzoilamino)-3-metóxipiperidin-1 -ilmetil]-piperidina-1 -carboxílico, dimetilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoilamino)3-metóxipiperidin-1 -ilmetil]-piperidina-1 -carboxílico, (3R,4S)-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)3-metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cloridrato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, maleato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-isobutirilpiperidin4-il)metil)-:3'metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cloridrato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, maleato de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-((1-pivaloilpiperidin4-il)metil)-3- metoxipiperidin-4-il]-2-metoxibenzamida, cloridrato de isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetil]-piperidina-1-carboxílico, e maleato de isopropilamida de ácido 4-[cis-4-(4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ilmetil]-piperidina-1 -carboxílico.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é para o tratamento de uma ou mais condições de doença selecionadas a partir do grupo que consiste em doença do refluxo gastroesofageano, doença gastrointestinal, distúrbio de motilidade gástrica, dispepsia não-ulcerativa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, íleo pós-operatório, gastroparesia, dispepsia, esofagite, doença gastroesofágica, náusea de movimento, doença do sistema nervoso central, mal de Alzheimer, déficit cognitivo, emese, enxaqueca, doença neurológica, dor, doença cardiovascular, falência cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes esíndrome de apnéia.
17. Método para ativar um receptor 5-HT4, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16 a um indivíduo mamífero.
18. Uso de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de ser para ativar um receptor5-HT4.
19. Método de tratamento de uma condição de doença mediada pela atividade do receptor 5-HT4, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo a um indivíduo mamífero que necessite do mesmo.
20. Método de tratamento de uma condição de doença, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo a um indivíduo mamífero que necessite do mesmo, onde a condição de doença é selecionada a partir do grupo que consiste em doença do refluxo gastroesofageano, doença gastrointestinal, distúrbio de motilidade gástrica, dispepsia nãoulcerativa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, íleo pósoperatório, gastroparesia, dispepsia, esofagite, doença gastroesofágica, náusea de movimento, doença do sistema nervoso central, mal de Alzheimer, déficit cognitivo, emese, enxaqueca, doença neurológica, dor, doença cardiovascular, falência cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apnéia.
21. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para o tratamento de uma condição de doença mediada pela atividade do receptor 5-HT4 em um indivíduo mamífero.
22. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, um isômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para o tratamento de uma condição de doença em um indivíduo mamífero, onde a condição de doença é selecionada a partir do grupo que consiste em doença do refluxo gastroesofageano, gastrointestinal doença, distúrbio de motilidade gástrica, dispepsia não-ulcerativa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, íleo pós-operatório, gastroparesia, dispepsia, esofagite, doença gastroesofágica, náusea de movimento, doença do sistema nervoso central, mal de Alzheimer, déficit cognitivo, emese, enxaqueca, doença neurológica, dor, doença cardiovascular, falência cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apnéia.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI263497B (en) 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2010062959A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Aryx Therapeutics, Inc. 5-ht4 receptor agonists for treating irritable bowel syndrome and colonic hypersensitivity
PL2413933T5 (pl) * 2009-04-02 2021-10-18 Colucid Pharmaceuticals, Inc. 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metylopiperydyno-4-karbonylo)pirydyn-2-ylo]benzamid do leczenia migreny drogą doustną lub dożylną
CA2795062A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists
KR101180174B1 (ko) 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
JP6392344B2 (ja) 2013-07-25 2018-09-19 ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド ベンズアミド誘導体の製造方法、その製造に使用される新規な中間体及び該中間体の製造方法
CN105728040B (zh) * 2015-12-28 2019-06-07 南京大学 一种用于丙酮缩合高分子催化剂的制备方法
TWI776175B (zh) 2019-07-09 2022-09-01 美商美國禮來大藥廠 大規模製備2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽的方法及中間體，以及2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺醋酸鹽之製備
JPWO2021162070A1 (pt) * 2020-02-14 2021-08-19
US20230158010A1 (en) * 2020-05-04 2023-05-25 Tony S. Gibson Luminally-acting n-(piperidin-4-yl)benzamide derivatives

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
AR216043A1 (es) * 1974-03-21 1979-11-30 Anphar Sa Procedimiento para la preparacion de 1-derivados de benzoilamino-4-piperidina y sus sales fisiologicamente aceptables
US5137896A (en) * 1981-10-01 1992-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
TW213460B (pt) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
JP2001122784A (ja) * 1999-10-27 2001-05-08 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
AU2001275326C1 (en) * 2000-06-07 2006-09-21 Aryx Therapeutics Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives
WO2010062959A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Aryx Therapeutics, Inc. 5-ht4 receptor agonists for treating irritable bowel syndrome and colonic hypersensitivity

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