WO2007037518A9 - ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物

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WO2007037518A9
WO2007037518A9 PCT/JP2006/319919 JP2006319919W WO2007037518A9 WO 2007037518 A9 WO2007037518 A9 WO 2007037518A9 JP 2006319919 W JP2006319919 W JP 2006319919W WO 2007037518 A9 WO2007037518 A9 WO 2007037518A9
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ring
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Yoshimi Hirokawa
Shiro Kato
Tsuyoshi Kojima
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Dainippon Sumitomo Pharma Co
Yoshimi Hirokawa
Shiro Kato
Tsuyoshi Kojima
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Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co, Yoshimi Hirokawa, Shiro Kato, Tsuyoshi Kojima filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel mutyline derivative useful as a medicine and an intermediate for the production thereof. More particularly, the present invention relates to a mutilin derivative or a salt thereof having an excellent antibacterial action particularly against multidrug-resistant bacteria, an intermediate for production thereof, a medicine and a pharmaceutical composition. -. Background art &
  • MRSA Metal-Resistant Staphylococcus aureus
  • 1 ⁇ 13 ⁇ 4 38 was first reported in the UK in 1960 and became popular in Europe and America in the 1960s and 1970s. In Japan, it attracted attention as a major causative agent of nosocomial infections in the 1980s, and it spread throughout the country in the 1990s and developed into a social problem.
  • MRSA is highly resistant to many types of antibacterial agents, and there are fewer types of antibacterial agents effective for treatment.
  • strains have emerged that are resistant to vancomycin syn, one of the few antibacterial agents effective in MRSA infection.
  • Penicillin- Resistant Streptococcus pneumoniae is one of the metaphytic bacteria that has received attention. Streptococcus pneumoniae is a major pathogenic bacterium that causes severe pneumonia and respiratory infections. ⁇ -Lactam antibacterial agents such as penicillin were effective as therapeutic agents. PRS ⁇ resistant to penicillin is increasing.
  • resistant bacteria tend to be resistant to many types of antibacterial agents and are useful for treatment. There are limited types of antibacterial agents. Even with such an effective antibacterial agent, there is concern about the generation of new resistant bacteria. New antibacterial agents are also desired to increase the options for treatment of resistant bacteria. ;
  • Pleuromutilin represented by the following formula (A) is a natural antibiotic having mild antibacterial activity and antimyplasma activity.
  • each symbol is roughly defined as follows. That is, n and m are 0, 1 or 2, X is one O—, _ S—, one S 0_, _ SO 2 —, — CO 2 —, one NH—, one CONH—, etc.
  • R 1 is a vinyl group or an ethyl group
  • R 2 is a non-aromatic monocyclic or bicyclic group containing one or two basic nitrogen atoms, and is: It is attached through an atom .. and R 3 is defined as a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • Examples 50 and 58 in the specification specifically describe compounds represented by the following formula (P-1,). ''.
  • Example 35 in the specification specifically describes a compound represented by the following formula (P-2).
  • the compound of the present invention represented by the following formula (I-1) is a 14-position side chain of mutilin or 19,20-dihydromethylene. It is clearly different from the above-mentioned mutilin derivative in that it has a bicyclic heteroaromatic ring such as a purine ring at the terminal part of the ring. Disclosure of the invention The problem to be solved by the present invention is to provide a compound having strong antibacterial activity against not only conventional pathogenic bacteria but also bacteria resistant to existing drugs, particularly MRSA and PRSP. It is in.
  • the present inventors have made a bicyclic structure such as a purine ring at the end of the side chain of the 4-position of mutiline or 1 9, 20-di-tromutilin.
  • the present invention was completed by finding that a mutyline derivative having a teloaromatic ring is useful as an excellent antibacterial agent.
  • the present invention is as follows.
  • a mutilin derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof is provided. 1 —
  • R 1 is a buyl group or an ethyl group
  • P 1 is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a fluorine atom;
  • G is one (CH 2 ) n — or _CR 5 R 6 —;
  • R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • 3 ⁇ 4 6 is a lower alkyl group
  • -n and .m are the same or different and are integers from 0 to 4.
  • A is one S—, .one ⁇ —, one NR 7 — or one NR 7 CO— when G is one (CH 2 ) n — and n is zero, and G is one (CH 2 ).
  • n — and n is an integer from 1 to 4, or G is one CR 5 R 6 —Slow, one S—, one SQ—, — S 0 2 _, one O—, _ NR 7 or 1 NR 7 CO—
  • R 7 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Q 1 ring is a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, each ring consisting of 3 to 8 member atoms,
  • R 4 is bonded to any position on the Q 1 ring, and is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group (provided that R 4 is a heterocycle on the Q 1 ring.
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower 'alkyl group when attached to a carbon atom adjacent to, or a substitutable, capable nitrogen atom on the Q 1 ring;
  • W is a group represented by the following formula (W- 1) or a protecting group W 1 for an amino group (provided that G is one (CH 2 ) n —, and n and when m is 0, (1) W 1 is a tert- butoxycarbonyl group, P 1 is a hydrogen atom, a is - a S-, Q 1 ring is piperidine ring or pyrrolidine ring, R 2 , R 3. And R 4 are hydrogen atoms, (2) W 1 is tert-butoxy.
  • P 1 is hydrogen atom
  • A is —NH—
  • Q 1 ring is a piperidine ring or azetidine ring
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, compounds
  • W 1 is a teft-butoxycarbonyl group or benzyl group der Ri,
  • P 1 is an COCHC 1 2
  • a is an NH-
  • Q 1 ring is piperidine ring, except for compounds R 2, R 3 and R 4 are hydrogen atoms.) .
  • ⁇ is a single bond, a lower alkylene chain or a C 2 -C 6 alkene.
  • Diylene chain [a lower alkylene chain and a C 2 -C 6 alkenylene chain is a fluorine atom, a lower alkyl group or an amino group (the amino group) The group may be mono- or di-substituted with a protecting group for a lower alkyl group, a lower alkoxy carbo yl group, a lower alkyl sulfonyl group or an amino group; ]
  • Z 1 is a nitrogen atom or CR 8 ;
  • R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group (the amino group may be mono- or di-substituted with a lower alkyl group, and may be protected with an amino-protecting group) Or a phenyl group (the phenyl group may be substituted with 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group).
  • Z 2 , Z 3 and Z 4 are the same or different and are a nitrogen atom or CH,
  • Y 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a cyano group, an amino group
  • the amino group is represented by the following substituent group [(1) lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl group Or a lower alkylsulfonyl group (each group may be substituted with any group selected from the substituent group ⁇ ), (2) a lower alkanoyl group optionally substituted with a halogen atom, (3) substituted A phenylsulfonyl group which may be substituted with any 1 to 3 groups selected from the group of groups, and (4) a protecting group for an amino group] may be mono- or di-substituted with a group selected from . Or a group represented by the following formula ( ⁇ -1),
  • the Q 2 ring is a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, each ring consisting of 3 to 8 member atoms,
  • R 9 is bonded to any position on the Q 2 ring, and is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an amiso group
  • the amino group is Substituent group [(1) Lower alkyl group or lower alkoxycarbonyl group (each group may be substituted with any group selected from substituent group ⁇ , :), (2) Substituted with a halogen atom It may be mono- or di-substituted by a group selected from the lower alkanoyl group which may be substituted and (3) a protecting group for an amino group.
  • R 9 is a carbon adjacent to the hetero atom on the Q 2 ring. When bonded to a substitutable nitrogen atom on the atom or Q 2 ring. R 9 is selected from a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, or a substituent group ⁇ . May be a lower alkyl group.),
  • R 1 ° is bonded to any position on the ring Q 2 and is a hydrogen atom or a lower alkino group.
  • ⁇ 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, an amino group (the amino group may be mono- or di-substituted with a lower alkyl group, and may be protected with a group: ) Or a group represented by the above formula ( ⁇ -1).
  • a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a carboxy group, a trifluoromethyl group, a cyano group, a nitrogen atom group and an amino group (the amino group is a lower alkyl group. It may be substituted or may be protected with a protecting group for an amino group.
  • the compound of the present invention (I 1 1) or a physiologically acceptable salt thereof has an excellent action against multi-drug resistant bacteria such as MRS ⁇ and ⁇ RSP, and is useful as an antibacterial agent. It is.
  • the compound (I I) or a salt thereof is useful as a direct production intermediate of the compound (I 1 1). ,
  • the compound (I) of the present invention can be divided into two groups having different main characters but having a common main structure. , ⁇
  • the first group is a mutilin derivative (I 1) or a salt thereof in which W is represented by the formula (W-1).
  • the second group is represented by the following formula (II) where W is a protecting group W 1 for an amino group.
  • Compound (II) is a production intermediate of compound (.1 -1).
  • Compounds (.1 -1), especially compounds and compounds in which P 1 is a hydrogen atom, have antibacterial activity, especially against multidrug-resistant bacteria including MR SA.
  • the main structural features of the compound (1-1) are: [1] the presence of a mutilin ring, and [2] the presence of A and Q 1 rings in the side chain of the 4-position of the muchi.rin ring. (3) the presence of a bicyclic heteroaromatic ring such as a purine ring from the Q 1 ring via a carbonyl group; and (4) the substituents Y 1 and Y 2 are present on this heteroaromatic ring.
  • [3] and ⁇ [.4] are the essence of the present invention.
  • a compound represented by the formula (I) may be referred to as a compound (I) or a compound of the formula (I). The same applies to other compounds.
  • lower alkyl group means a group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified, and may be either linear or branched. '
  • lower alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propinole group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert_butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • Lower alkyl chain means one having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylene chain, an ethylene chain, a propylene chain, and a petit resin chain. .
  • C 2 -C 6 alkenylene chain means 1 to 3 carbon atoms with 2 to 6 bonds ; for example, vinylene chain, arylene chain, 1 Examples include penylene chain, isopropylene chain 1—, 2 — or 3 —buteneylene chain, and 1, -butadiylene chain. .
  • methylene chain ethylene chain, propylene chain, butylene chain, 1-methylenoethylene chain, 2-methylethylene chain, 1-ethylethylene chain, 1,2-dimethylenoethylene chain, 1, 1 -Dimethylethylene chain, 1_methylpropylene chain, 2- methylpropylene chain, 1-methylbutylene chain, 1-aminoethylene chain, 1_fluoroethylene chain, 1,
  • 2-Amino one 1 one propenylene chain such as 2-Funoreo port _ 1 one propenylene chain C 2 - C 6 Aruke two alkylene chain.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. ⁇ ..
  • the term "lower alkoxy group” means a Arukiruokishi group atom number of 1-6, for example, main butoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, isoproterenol:. Epoxy group, butoxy sheet group, isobutoxy group, sec —Butoxy group, tert-butoxy group, pen group, hexyloxy group.
  • “Lower alkanoyl group” means an acyl group or a formyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a formyl group.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” means an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a mexyoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a tert-putoxycarbonyl group. Is mentioned. ⁇
  • a “low alkylsulfonyl group” means a sulfonyl group substituted with an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, or a propanesulfonyl group. It is done.
  • any good lower alkyl group optionally substituted with a group selected from Substituent group alpha, a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkylsulfonyl group lower.
  • the alkyl group moiety, 'selected from the substituent group alpha of Group is a halogen atom, a t-hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group (the amino group may be mono- or di-substituted with a lower alkyl group, and protected with the amino group protection S).
  • a nitro group means a lower alkyl group having 2 or more carbon atoms
  • a group selected from the substituent group ⁇ is selected from a trifluoromethyl group, a cyan group, a substituent group] 3
  • the number of carbon atoms is 1 or more.
  • lower alkyl group which may be substituted with any group selected from the substituent group ⁇ ” include the above lower alkyl group, 2-chloroethyl group, 2-chloropropinore group, 2-promochinole group.
  • lower alkoxycarbonyl group optionally substituted with an arbitrary group selected from the substituent group ⁇ include the above-mentioned lower alcoholoxycarbonyl group, 2-chlorooxycarbonyl group, 2 , 2-dichloroethoxycarbonyl group, trifluoromethoxycarbonyl group, 2, 2, 2-trifluoroethoxycarbonyl group, methoxyethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group; 2_, 3 or 4 N-dioxycarbonyl group, 4-bromobenzyloxycarbonyl group, 3 or 4-fluorobenzyloxycarbonyl block, 4-methylbenzyloxycarbonyl group, 4-methoxynoxycarbonyl group, phenethylo Examples include a xycarbonyl group and a 2-phenoxycarbonyl group. ,
  • lower alkyl sulfonyl group optionally substituted with an arbitrary group selected from the substituent group ⁇ include, for example, a methanesulfonyl group, an ethanol group, a propanesulfonyl group, a A rifloleolomethanesulfonyl group may be mentioned.
  • the “senyl group optionally substituted by 1 to 3 arbitrary groups selected from substituent group / 3” include, for example, phenyl group, 2 —, 3 — or 4 — Phenolinole group, 2-, 3-- or 4_Bromophenolate group, 2-, 3-— or 4-Funoreolophenolole group, 2, 4-Dichlorophage diphenol group, .2, 4_Dibromo 'Phenenole group, 2, 3_difunoleorhophenylol group, 2, 4, 6 — Triclonal phenyl group, 2 —, 3— or 4-methylphenyl group, 2 —, 3 — or 4— Toxiphenyl group, 2,4-Dimethoxyphenyl group, 4-Triphenylolene methinophenyl group, 2-, 3-- or 4-Aminophenyl group, 2-, 3-- or 4-Dimethylaminophenyl group, 2 —, 3— or 4—Cyanoph
  • Specific examples of the “lower alkoxycarbonyl group which may be substituted with a phenyl group” include: the above-mentioned lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, .1- or 2-phenylethoxy group. Examples include canolebonyl group, 2-, 3-, or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group.
  • pheninoresnorephoninore group optionally substituted with 1 to 3 arbitrary groups selected from the “substituent group” 3 include a benzenesolesulfonyl group, 2 _ , 3
  • saturated heterocyclic group means a saturated cyclic group which may be condensed with a heteroatom such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a 'sulfur atom'.
  • a ⁇ saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom '' is selected from hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to one nitrogen atom.
  • a saturated heterocyclic group which may contain 1 to 3, and specific examples include: azetidine ring, pyrrolidine ring, kilpholline ring, piperazine ring, thiomorpholine.
  • Phosphorus ring piperidine ring, Hexahydrodrazepine ring, 1,4_Hexahydrodroxazepine ring, 1,4-Hexahydrodrodizepine ring, Octahi, Loazosin ring, Octahi.Droindole ring, 3-azacyclo [3.1.0] hexane ring , 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane ring and 2,5-diazabicyclo [2''2] octane ring.
  • amino group which may be mono- or di-substituted with a lower alkyl group means an amino group which is mono- or di-substituted with the above-mentioned “lower alkyl group”, specifically, a methylamino group, Ethylamino group, Propylamino group, Isopropylamino group, Dimethylamino group, Jetylamino group, Methylethylamino group, Di (1 monopropyl) amino group, Methyl (1_propyl) amino group, Ethyl (1-propyl) amino group Is mentioned.
  • protecting group for amino group, hydroxyl group and the like, those commonly used in the field of chemistry, particularly in the field of peptide chemistry can be used.
  • protecting groups described in Prbtective Groups in Organic Chemistry, TW Greene, Wiley-Inter science, New York, 2nd edition, 1991 can be used.
  • “Amino: protecting group for a group” or “protecting group for a hydroxyl group” includes those that can be removed reductively and those that can be removed hydrolytically.
  • Protective groups that can be reductively removed include, for example, aryl sulfonyl groups such as p-toluenesulfonyl group; benzyl group, trityl group, phenyl group such as benzyloxymethyl S, or methyl substituted by benzyloxy group.
  • a benzyloxycarbonyl group an arylenomethoxycarbonyl group such as p-methoxybenzyloxycanolevonyl group; a 2,2,2-trichloro-orthoethoxycarbonyl group, .2- And halogenooxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl group.
  • examples of protective groups that can be hydrolytically removed include ethoxycarbonyl group, tert-butoxy carbonyl group, benzyloxy carbonyl group, P-methoxy benzyloxy carbonyl group, vinyl.
  • examples include oxycarbonyl group, 2-tocinole group including oxycarbonyl group such as ethoxycarbonyl group; forminole group, acetyl group, and acyl group such as trifluoroacetyl group, and the like, and o-nitrophenylenosole group.
  • examples thereof include a phenylol group, a trimethylolyl group, a tetrahydrobinarino group, a diphenolinphosphine group, and the like.
  • G examples include a single bond, a methylene chain, an ethylene chain, a propylene chain, a butylene chain, a methylene chain mono- or di-substituted with a methyl group, and a methylene chain substituted with an ethyl group.
  • A examples include 1 S—, 1 SO—, 1 S 2 —, 1 O—, 1 NH—, 1 NCH 3 —, 1 NHCO— or 1 NCH 3 CO—. ..
  • G is a single bond, A is directly connected to the carbonyl group, and A is selected from one S—, one O—, and two.
  • A can be substituted with a carbon atom other than the carbon atom adjacent to the heteroatom on the Q 1 ring.
  • a (CH 2 ) m — is the ⁇ Le. crisp. down chain, Q 1 ring carbon atoms, or Q 1 may each be attached to any substitutable nitrogen atom on the ring.
  • 0 1 carbon atom adjacent ring to Ueno heteroatoms means the carbon atom on Q 1 ring to Q 1 ring Ueno hetero atom is bonded directly, eg, Q
  • ring 1 is a piperidine ring
  • the carbon atoms at positions 2 and 6 correspond to this.
  • the Q nitrogen atom on a ring exist 2 or more, W and binding:.. And separate from the nitrogen atom to which was Q 1 This means a nitrogen atom on the ring. :,
  • the carbon atoms at the 2 and 6 positions correspond to this.
  • Q 2 substitutable nitrogen atom on the ring when the nitrogen atom on Q 2 rings exist two or more different Q is to bicyclic bonded with hetero aromatic ring nitrogen atom This means a nitrogen atom on the two rings.
  • R 4 can be bonded to any substitutable nitrogen atom on the carbon atoms, and Q 1 ring on Q 1 ring. However: when R 4 is to be bound to substitutable nitrogen atom on a carbon, atom or Q 1 rings, adjacent to the heteroatom Q 1 ring Ueno, R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 4 include a hydrogen atom, a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group, and an ethoxy group.
  • R 9 and R 1 ° can be attached to any substitutable nitrogen atom on a carbon atom, and Q 2 rings on Q 2 rings.
  • R 9 is a lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom, a tl-class alkoxycarbonyl group, or a living group selected from the substituent group ⁇ .
  • R 9 include: a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a chlorine atom, a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and an 'amino.
  • Q 1 ring and Q 2 ring include azetidine ring, pyrrolidine ring, morpho, phosphorus ring, piperazine ring, thiomorpholine ring, piperidine ring, hexahydrozepine ring, 1, 4 _Hexahydrodroxazazepine ring, 1,4-hexahydridozepine ring, octahdroazocine ring, octahydrroin, dol ring, 2., .5-diazabicyclo [2.2.1] heptane ring, 2., .5— Examples thereof include a diazabicyclo [2.2.2] octane ring and a 3-azabicyclo [31.0] hexane ring cyclic group. ' 1
  • R 8 and R 8 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an amino group, a methylamino group: and a phenyl group.
  • X is a single bond, it means that a bicyclic heteroaromatic ring and a carbonyl group are directly bonded.
  • X include a methylene chain, an ethylene chain, a propylene chain, a butylene chain, a 1-methylethylene chain, a 2-methylethylene chain, a 1-ethylethylene chain, a 1,2-dimethylethylene chain, 1, 1 -Dimethylethylene chain, 1-methylpropylene chain, 2-methylpropylene chain, 1-methylbutylene chain, 1_aminoethylene chain, 1 monofluoroethylene chain, 1, 1-difluoroethylene chain, 1-aminopropyl Pyrene chain, 2 — Tminopropylene: / chain, 1 (tett, butoxycarbonylamino) propylene chain,: L benzyloxycarbonylaminopropylene chain, 1- methanesulfonylaminopropylene chain, 1-aminobutyre chain, 1.-Methylaminobutylene chain Lower alkylene chain such as 2-dimethylaminobutylene chain, 2-fluoropropylene chain, 1-fluor
  • 2-Propenylene chain Iso-Probenylene chain, 1-, 2-- or 3-Butenylene chain, .1, 3-Butagenylene chain, 2-Amino 1-Propropylene chain, 2_Fluoro 1-Pro C 2 — C 6 alkenylene chains such as penylene chains.
  • Z 1 include nitrogen atom, CH, CC H 3 , C-CH 2 CH 3 , C-CH 2 CH 2 CH 3 , CO H, C-OCH 3 , C_OCH 2 CH 3 , C- NH—C—NHC H 3 and C_C 6 H 5 are mentioned.
  • Y 1 examples include a hydrogen atom, a methyl clog, an ethyl group, a propyl group, a chlorine atom, a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a methylamino group, a 2-hydroxyethylamino group, ⁇ — ( 1-Methyloleamino group, Piperazinyl group, 2_, 3-— or 4-Methylbiperazinyl group, Powerful Rubamoylbiperazinyl group, 2_ or 3-Aminomethylbiperazinyl group, 3 — Or 4 1 aminobiperidinyl group, 3— or 4-methylaminobiperidinyl group, 2—,
  • 3-Aminopyrrolidinyl group 3-Methylaminopyrrolidinyl group, 3-Dimethylaminopyrrolidinyl group, 2- or 3-Aminomethylpyrrolidinyl group, 2- or 3-methyla Minomethylpyrrolidinyl group, 2_ or 3-dimethylaminomethylpyrrolidinyl group, 3_amino-4-methylpyrrolidinyl group, 3-amino- 4-ethylpyrrolidinyl group, 3-aminomethyl mono 4- Methylpyrrolidinyl group, 3-Aminomethyl-1-4-ethylpyrrolidinyl group, 3-Amino-1-4-methoxypyrrolidinyl group, 3-Amino4-1-Fluoropyrrolidinisole group, 3-Aminoazeti Nyl group, 3-methylaminoazetidinyl group, 3-dimethylaminoazetidinol group, or 1-methylaminomethyl-3-aza
  • Y 2 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a pro-1 ° luminosyl group, a dimethylamino group, a jetylamino group, Or N-ethyl-1-N-methylamino group.
  • R 1 is a bur group or an ethyl group
  • PR 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • G is a single bond
  • m is 0, 1 or 2
  • Q 1 ring is azetidine Ring, pyrrolidine ring, morpholine ring or piperidine ring
  • Q 2 ring is azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring or morpholine ring
  • R 4 is hydrogen atom, Droxy, methyl, ethyl or zulohi.
  • a Le group, X is a methylene chain, soil styrene chain, propylene chain, a butylene chain or vinylene chain, a Z 1 is a nitrogen atom, CH, C-CH 3 or C- CH 2 CH 3, Z 2 , Z 3 and Z 4 are nitrogen atoms, Y 1 is 3-aminoazetidinyl group, 3-methylaminoazetidinyl group, 3_dimethylaminoazetidine group, piperazinyl group, 2-, 3- 4-methylbiperazinyl group, 3_ or 4_aminobiperidinyl group, 3- or 4-methylaminopiperidinyl group, 3- or 4-dimethylaminobiperidinyl group, 2_ , 3- or 4-aminomethylpiperidinyl group, 3-amino pyrrolidinyl group, 3-methylamino pyrrolidinyl, 3-dimethylamino pyrrolidinyl group, 2- or 3-aminomethyl
  • ⁇ 2 can be mentioned compounds and salts thereof are hydrogen atom or an Amino group.
  • more preferable compounds include the compounds in which m is 0 or 1, that is, the compounds in which G is a single bond or a methylene chain, and salts thereof. Can be mentioned.
  • the compound represented by the formula (II) is a useful compound as an intermediate for the production of the compound represented by the formula (1 "1).
  • a suitable production intermediate represented by the formula (II) a compound corresponding to the production intermediate of the specific compound of the formula (1-1) described above can be mentioned. It is a compound of this.
  • the compound of the present invention can form a salt by a conventional method when one of the substituents has an acidic or basic group. These salts may or may not be physiologically acceptable. In the latter case, the salts are useful for isolating and purifying the compounds of the invention and can subsequently be converted to physiologically acceptable salts or free bases. .
  • the compound (1-1) can form an acid addition salt between a basic nitrogen atom in the molecule and an acid.
  • suitable physiologically acceptable acid addition salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, inorganic salts such as sulfate, phosphate, and oxalate, maleate.
  • Organic salts such as phosphate, fumarate, acetate, lactate, phosphate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, tosylate, succinate It is done.
  • the compounds of the present invention may have one or more asymmetric carbons in the side chain other than the mutilin ring and thus may exist in diastereomeric forms. These stereoisomers and mixtures thereof are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention is a mixture of diastereomers, it can be separated into single diastereomers according to a known method. It is also possible to obtain a single diastereomer using optically pure starting materials.
  • the compounds of the present invention may be in crystalline or amorphous form, In form, it may be hydrated or solvated as desired. When some of the compounds of the present invention are crystallized or recrystallized from an organic solvent, a crystalline solvent may be present in the crystalline product. ,.
  • the present invention includes such solvates within the scope of the invention.
  • some of the compounds of the present invention can be crystallized or recrystallised from solvents containing water. In such cases, water of hydration may be present in the crystalline product.
  • Compounds containing various amounts of water obtained by methods such as stoichiometric amounts of hydrates and lyophilization are also within the scope of this invention.
  • the compound represented by the formula (II) can be produced, for example, by the following production methods (a) to (g).
  • the compound represented by the formula (1-1) is represented by the formula (II-1) derived by removing the protecting group of the amino group of the compound represented by the formula (II).
  • it can be produced by the following production methods (h) to (k).
  • G 1 means a group in the case where n is not 0 in the definition of G above, M means a leaving group, and the definition of each other substituent or symbol is the same as the above definition. is there. .
  • a 1 represents _SP 2 , 1 OH or 1 NHR 7
  • R 4a represents a group other than a hydroxyl group in the definition of R 4 described above
  • P 2 represents a hydrogen atom or an acid atom.
  • a protecting group for a sulfur atom that can be easily removed by a base and the definitions of other substituents or symbols are the same as those defined above.
  • the reactive atom of A 1 is a nitrogen atom: This reaction is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of compound to be used.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, pentyl methy Ethereum such as Noreetenore, Hazard such as methylene chloride, black mouth form Rogenated hydrocarbons, alcohols such as methanol, ethanol and sopropanol, ketones such as acedon and methinoreethylketone, 'ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tChylene glycol is used, and these solvents are used alone or in combination of two or more.
  • This reaction is carried out in the presence of a base as required.
  • a base include sodium hydroxide, aluminum hydroxide such as lithium hydroxide, sodium carbonate, charcoal.
  • Acidic carbonates such as lithium, sodium bicarbonate, bicarbonates such as bicarbonate, or pyridine, triethylamine, triptylamin, diisopropylethylamine; N-methyl
  • An organic base such as morpholine can be mentioned, but it is also possible to use an excess amount of the amine (IV) used.
  • examples of the leaving group represented by M include a chlorine atom, a bromine atom, a parogen atom such as an iodine atom, a lower alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, and benzene. Sulfonyloxy, p-tonoleensenole. Alkylenosulphonyloxy groups such as phonyloxy, or trifnoreo mouth methanesulphonyloxy groups, especially chlorine atoms, metadisulphonyloxy and p-toluenesulphonyl groups. I like Kisshi.
  • reaction temperature varies depending on the kind of the compound to be used, it is generally about 0 ° C to about 20 ° C, preferably about 20 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction is usually carried out in solution.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of alcohol or base used as a raw material.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, jet yl ether, te, thi Ethers such as dichlorofuran, dioxane and clopentyl methyl ether, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ketones such as acetone and methyl ketyl ketone, acetyl acetyl acetate
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, jet yl ether, te, thi Ethers such as dichlorofuran, dioxane and clopentyl methyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • ketones such as acetone and methyl ketyl ketone
  • reaction temperature varies depending on the type of base used, etc., it is generally about 130 ° C to about 100 ° C, preferably about 10 ° C to about 60 ° C.
  • This substitution reaction is usually carried out in the presence of a base and in a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected depending on the type of raw material and base.
  • methanol, ethanol, propanol, and isopropanol Such as etherols, jetioleatenore, tetrahydrofuran, di-san, ethers such as cyclopentinoremethinoleate, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chlorohonolem, acetone, methylethylketone Ketones such as ethenyl acetate, acetonitrile, dimethylino honolemide, dimethyl sulfoxide, and ethylene glycol.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more. Used.
  • Examples of the base to be used include sodium methoxide, sodium methoxide, sodium hydride, lithium hydride, sodium hexamethyldisilazide, lithium hexamethyldisilazide and the like.
  • reaction temperature varies depending on the type of base used, etc., it is usually about -30 ° C to about 15%. 0. C, preferably about 110. C to about 1 oo ° c. .
  • the compound represented by the formula (I I I) can be produced by the method shown in the following chart 1-a. .
  • P 3 means a protective group of a hydroxyl group that can be removed by hydrolysis or hydrogenolysis, and the definitions of other substituents or symbols are the same as those described above.
  • P 1 and P 3 is a protecting group that is deprotected under different conditions.
  • the above step la is represented by the formula (F-1) by reacting the compound represented by the formula (D-1) with the force rubonic acid itself represented by the formula (E) or a reactive derivative thereof.
  • Preferred compounds of the formula (D-1) are 1 1 1 1 O-acyl mutilin derivatives, for example mucilin 1 1-acetate 1 (AJ Birch, CW Holzapfel, RW Richards, Tetrahedron (Suppl.), 1966, 8, Part II, 359), mutilein 1 1-trifluoroacetate or 1 1-dichloroacetate. ' ..
  • R 1 is represented by an ethyl group.
  • 20-dihydrana 'Rogue is an ester of a compound represented by formula (D-l) in which R 1 is represented by a bur group It can be prepared by reduction by hydrogenation using a palladium catalyst in a suitable solvent such as ethyl acetate, methanol, ethanol, dioxane or tedrahydrofuran before or after the conversion.
  • a suitable solvent such as ethyl acetate, methanol, ethanol, dioxane or tedrahydrofuran before or after the conversion.
  • Examples of the reactive derivative of the formula (E) include lower anolalkyl esters (particularly methyl esters), active esters, acid anhydrides, and acid halides (particularly acid chlorides).
  • Specific examples of active esters include p-ethrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl; Ruestenole, N—hydroxysuccinic acid ⁇ ster, ⁇ -hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxy Nzotri: azo nore estenore, 8-hydroxyquinoline ester, 2-hydroxyphenyl estenole. .
  • a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used as the acid anhydride.
  • Mixed anhydrides include, for example, chlorocarbonic acid alkyl esters, chlorocarbonic acid alkyl esters, chlorocarbonic acid alkyl esters, chlorocarbonic acid alkyl esters, chlorocarbonic acid alkyl esters, chlorocarbonic acid phenyl esters, It can be obtained by reacting an alkanoic acid such as valeric acid or pivalic acid with a carboxylic acid represented by the formula ( ⁇ ).
  • 1,3-dicyclic hexylcarbodiimide, ⁇ acid 1-ethyl 3- (3-dimethylamine knob, pill) canolebodiimide, ⁇ , ⁇ '.-Carbonyldiimidazole, benzotriazole 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium' hexafluorophosphite, benzotriazolone 1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium 'hexafnoreoor phosphate, ⁇ , ⁇ '' Reacts in the presence of condensing agents such as 1-norborninoresicosuccinic acid imide, 1-ethoxycanolebonyl-1-2-ethoxy-1-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride Can be made.
  • condensing agents such as 1-norborninoresicosuccinic acid imide, 1-ethoxycano
  • N_Hydroxysuccinic acid imide with condensing agent 1-Hydroxybenzotriazole, 3-Hydroxy mono-1,1,2,3-benzotriazine 1 4 3 H.
  • One N-Hydroxy 1 _Norbornene 1 2,3-Di force Leboximid may coexist.
  • the reaction in step l a is performed in a solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of raw material compound.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, jetyl ter, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as Noremethinoreethenole, Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, Kuroguchi form, Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, Ethyl acetate, Acetoni Examples include tolyl, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • This reaction is carried out in the presence of a group or an acid as necessary.
  • the base include hydrogenated sodium hydride, hydrogenated aluminum such as potassium hydride, sodium hydroxide, and the like.
  • Alkaline hydroxide such as lithium hydroxide, sodium carbonate, carbonated carbonate.
  • Alcohol carbonate such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, bicarbonate such as bicarbonate
  • Inorganic salts such as lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, did, or triethylamine, triptylamin, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,
  • Organic bases such as 6_lutidine, N, N-dimethylaniline.
  • 'Acids include p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and sulfuric acid. If desired, if the reaction is carried out in the presence of a base, an acyl catalyst such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinepyridine (G. Hofl e and W. Stoglich, Synthes is, 1972, 619) may also be used. Can be added.
  • an acyl catalyst such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinepyridine (G. Hofl e and W. Stoglich, Synthes is, 1972, 619) may also be used. Can be added.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, etc., and is usually about 120 ° C. to about 15 ° C., preferably about 110 ° C. to about 80 ° C.
  • Step 2 a (deprotection)'
  • the above step 2 a is a hydroxy protecting group.
  • P 3 is deprotected by hydrolysis or hydrogenation to give a compound of the formula (G-1) Is a process of manufacturing.
  • Protective group that can be removed by hydrolysis such as chloropentinoreoxycanenolevonyl group, triphenylenomethinoleol group, methanesulphonylyl group, p-toluenesulfonyl group, tetrahydropyranyl group, benzyl Is a protecting group that can be removed by hydrogenolysis, such as an oxycarbonyl group, a 3- or 4-chloropentenoreoxycanolepinorele group, or a pendinoresnorephonyl group, such as a tert-butyldimethylsilinole group , Tert-butyldiphenylsilyl group,
  • the deprotection by water splitting can be carried out according to a conventional method, for example, by contacting with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions.
  • the solvent should be selected as appropriate depending on the raw materials used and the type of acid.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, jetino lee tenole, trahydrofuran, dioxane, sip-mouth pliers Ethers such as normetizole ether, methylene chloride, halogenated urine such as black mouth form; hydrides, ketones, ketones such as methyl tilketone, methanol monole, ethanol, Alcohols such as isopropanol, acetonitrile, ethyl acetate, water or a mixture thereof are used.
  • acids include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, trifnoreo-acetic acid, p-tonoleensnorephonic acid, and methanesnorephonic acid.
  • bases include sodium hydroxide, aluminum hydroxide such as potassium hydroxide, sodium carbonate, and carbonated lithium.
  • Alcohol carbonates such as alkaline carbonate, fi sodium, and bicarbonate: or triethylamine, triptylamin, dipropylethylamine,
  • reaction temperature is usually about 0 ° C to about 150 ° C.
  • Deprotection by hydrogenolysis can also be carried out according to a conventional method.
  • hydrogen or hydrogen formate such as ammonium formate or hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium carbon or lanthanum nickel in an appropriate solvent.
  • the reaction is carried out in the presence of a donor.
  • a donor for example, alcohols such as methanol and edanol, water, acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide and the like are used.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 1550 ° C.
  • the reaction is performed under normal pressure or pressure.
  • the butyl group of R 1 can be reduced to the ethyl group.
  • R 1 is a vinyl group
  • PR 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • G 1 is CH 2
  • Step 3 a
  • Step 3 a is a step for producing a compound represented by the formula (I I I) by converting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (G-1) to a leaving group.
  • the reaction used in Step 3a include a sulfonyloxylation reaction and a halogenation reaction.
  • the sulphonyloxylation reaction the method disclosed in H. Egger and H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 915 can be used.
  • halogenation using a halogenating agent such as thionyl chloride or thionyl bromide or halogenation in the presence of triphenylphosphine is performed.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or thionyl bromide or halogenation in the presence of triphenylphosphine is performed.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or thionyl bromide
  • halogenation in the presence of triphenylphosphine is performed.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or thionyl bromide
  • halogenation in the presence of triphenylphosphine is performed.
  • the hydroxyl group is sulfonylated
  • further halogenated The halogenation can also be carried out by making the angle of the chemical strength.
  • the stool solvent should be appropriately selected depending on the type of the reaction reagent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene ⁇ - toluene and xylene
  • Ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and cyclopentyl methyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as methyl chloride, len and kettle form, aceton, methyl ether
  • ketones, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and these solvents may be used alone or in combination of two or more. .
  • the base is exemplified by specific examples of bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide such as sodium hydroxide, sodium carbonate, Examples include alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium bicarbonate, alkaline bicarbonate such as lithium bicarbonate, or organic bases such as dorytilamine, triptylamin, diisopyrutylamine, and ⁇ ⁇ ⁇ -methylmorpholine.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used and the like, and is usually about 120 ° C. to about 20 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C. " ⁇
  • the compound represented by the formula (E) can be a commercially available product, or can be produced and produced by a known method.
  • MG i COOH which can be produced by a commercially available method or a known method (wherein the definition of each substituent or symbol is the same as the above definition) or a derivative thereof
  • a compound represented by the formula (III) can also be produced by reacting a compound represented by the formula (D-1) under the same conditions as in Step 1a.
  • Preferred compounds represented by the formula (D-2) include (3R) -3-dexo 1 1 —P-deoxy 3-methoxy 1 1 1-oxo 1-epimutilin derivatives (H. Berner, G. Schulz, H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807) Force S.
  • Step lb and step 2b are the same as step 1a and step 2a of production method (a), respectively.
  • the conversion of the compound represented by the formula (G-2), which is an epimutilin form, into the compound represented by the formula (III), which is a mutilin form, involves treating the compound of the formula (G-2) with an acid.
  • the acid include concentrated hydrochloric acid or kas reagent (concentrated hydrochloric acid / ZnCl 2 ).
  • the acid can be carried out in a dioxane solvent at room temperature.
  • the reaction for converting a hydroxyl group to a leaving group can be carried out in the same manner as the reaction in the above step 3a. This reaction may be performed before the epimutilin body is converted to the mucilin body or after the conversion.
  • the Amino group of the compound represented in it can be prepared by protecting with a protecting group W 1.
  • B represents — (CH 2 ) p—, p represents an integer of 1 to 4, and the definitions of other substituents or symbols are the same as those defined above. ]
  • This reaction can be carried out under the same conditions as in the production method (a) for producing compound (II).
  • the compound represented by the formula (VI) can be produced by a known method or a method similar to Step 3a.
  • the compound represented by the formula (VII) can be used as the compound which is an A 1 hydroxy ⁇ group.
  • a compound in which A 1 is a group other than a hydroxy group can be produced by a known method using compounds represented by formula (G-1) and formula (G-2) as raw materials. Manufacturing method (c)
  • This reaction can be carried out under the same reaction conditions as in step 1a described in the above production method (a).
  • the compound represented by formula (IV) and the compound represented by formula (IV) are reacted under the same conditions as in the method (a) for producing the compound of formula (II), and then the ester group of the product is reacted.
  • L means a leaving group such as a halogen atom
  • q means 0 or '1
  • the definitions of other substituents or symbols are the same as those defined above.
  • the reaction between the compound represented by the formula (IX) and the compound represented by the formula (IV) is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound, and for example, the solvent described in the above production method (a) can be used.
  • As the base used in this reaction for example, the base described in the above production method (a) can be used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used and the like. Usually, the reaction temperature is about 0.0 ° C to about 250 ° C, preferably about 20 ° C to about 150 ° C.
  • the compound represented by the formula (IX) is obtained by adding N, N′-carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene in the presence of the salt S ′ to the compound represented by the formula (D-1).
  • This reaction is 3 ⁇ 4 Same as the reaction condition described in the reaction between the compound represented by formula (t) -1) and the reactivity induction of the compound represented by formula () in step 13 of Chard 1-a in (a.) It can be performed under the following conditions. ,
  • the reaction between the compound represented by the formula (X) and the compound represented by the formula (D-1) or the formula (D-2) is performed in a solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound.
  • the solvents described in the above production method ( a ) can be used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used and the like, and is usually about 10 ° C. to about 15 ° C., preferably about 5 ° C. to about 100 ° C.
  • the compound represented by the formula (X) can be produced from the corresponding carboxylic acid body using a known method (New Experiment Chemistry Course 14, Japan Chemical Society, Maruzen Co., Ltd., p. 1 4 90). .
  • a compound represented by an oxidizing agent for example, 'm-chloroperbenzoic acid in black mouth form, It can be produced by treating with a mixed solvent of tetrahydrofuran and tert-butanol with catalytic osmium tetroxide and N-methylmorpholine-N-oxide). ! , ..
  • This reaction is carried out in a solvent, and the solvent to be used should be appropriately selected depending on the oxidizing agent used in addition to the solvents described above.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, Ethers such as tilether, tetrahydrofuran, dioxane, cyclopentylmethylenoleethenole, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, quinolform, ketones such as acetone and methylethylketone, Ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide may be mentioned.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more. '
  • the reaction temperature of this reaction varies depending on the type of oxidant used and the like. Usually about -20 ° C to about 150 ° C, preferably about 10 ° C. C to about 80 ° C.
  • step 1a the carboxylic acid itself represented by
  • R represents a lower alkyl group, and the definition of each substituent or symbol is the same as defined above.
  • Step 1 c ′ ′ The compound represented by the formula (M) is obtained by combining the compound represented by the formula (J) and the compound represented by the formula (L) under the same conditions as the reaction conditions of the production method (a). It can be produced by carrying out the reaction at The compound represented by the formula (L) can be produced by using a commercially available product or a known method.
  • the compound represented by the formula (M) includes the compound represented by the formula (J) and the formula X 1 C OOR (wherein R represents a lower alkyl group, and X 1 represents the above-described X
  • R represents a lower alkyl group
  • X 1 represents the above-described X
  • the compound represented by the formula (V) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the formula (M) by an acid or alcoholic force which is a known method.
  • the compound of formula (1-1) is produced by reacting the compound represented by formula (J) with the same method as the method of producing the compound of formula (II) of the above-mentioned production method (a). can do.
  • the compound represented by the formula (P) may be a commercially available product, or can be produced by a known method.
  • the compound represented by the formula (I-1) can be produced.
  • the protecting group P 1 can be removed if necessary.
  • the substituent in the formula (Y. lb ) includes an amino group or a mono-substituted amino group
  • the above amine (Y la ) is unsubstituted or mono-substituted
  • These protecting groups are preferably those that can be deprotected under different conditions from the protecting group P 1 .
  • the compound represented by the formula (XV) can be produced by reacting the carboxylic acid form corresponding to the formula (XI I I) under the same reaction conditions as in the above production method (h.). ' ⁇ ' ⁇
  • the compounds produced by the above processes are isolated and purified using conventional techniques such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
  • the compound of formula '(1-1) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the selection of the raw material compound, the reaction / treatment conditions, and the like.
  • the acid addition salt can be converted to a free base by treating it with a conventional method, for example, a base such as carbonic acid or hydroxy hydroxide.
  • the free base can be converted into an acid addition salt by treating with various acids according to a conventional method. .
  • the compounds of the present invention and the medically acceptable salts or derivatives thereof have antibacterial activity, and therefore treatments, in particular, animals containing humans, especially humans and livestock. It is useful for the treatment of bacterial infections.
  • the compounds of the present invention include, for example, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enarococcus es 'He (Enterococcus sp.), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae ⁇ Rep ⁇ Cocker 7- ⁇ S ⁇ t ° — (Peptostreptococcus sp.)
  • the compound of the present invention can be administered to a mammal containing human alone or parenterally in the form of a pharmaceutical composition alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but can be administered orally.
  • dosage forms that can be administered are solid preparations such as tablets, capsules, powders, and condyles, and liquids.
  • dosage forms that can be administered parenterally include injections, creams, ointments, eye drops, ear drops, nasal drops, suppositories, and the like. These pharmaceutical compositions are prepared according to conventional methods.
  • As the pharmaceutically acceptable carrier a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used.
  • compositions such as tablets, capsules, powders, and granules
  • pharmaceutically acceptable carriers used in solid preparations include lactose, corn starch, sucrose, D_mannitol, calcium sulfate, and crystalline cellulose.
  • Excipients disintegrants such as carmello snatrium, carmellose calcium, binders such as methylcellulose, gelatin, ethinoresenolellose, hydroxypropenoresenorellose, light anhydrous keic acid, magnesium stearate And lubricants such as talc and hydrogenated oil.
  • Tablets are carnauba wax, hydroxypropylmethyl 'Nole mouth, mac''Coating may be performed by a well-known method using a coating agent such as mouth mouth. ' ⁇
  • ointment bases include white petrolatum, plus base, sasashimi mallow, refined lanolin, hardened castor oil, and macrogol.
  • vegetable oils, liquid paraffin, etc. can be added as needed.
  • suppository bases include cacao, saturated fatty acid glycerin ester, glyce gelatin and macaque gall.
  • surfactants and preservatives can be added as necessary.
  • Solvents such as distilled water, physiological saline, aqueous glucose solution, ethanol, propylene glycol , D-mannitol, sodium carbonate, etc.
  • Dissolving aids sodium lauryl sulfate ', surfactants such as glyceryl monostearate, suspending agents such as methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, D —.
  • Buffering agents such as isotonic agents such as sorbitol, glycerin and D-mannitol, and buffers such as phosphates, acetates, carbonates and kenates. If necessary, preservatives, antioxidants, coloring agents, sweetening agents, adsorbents, wetting agents, soothing agents, and the like can be added. .
  • the injection may be in the form of a suspension injection in which the compound of the present invention itself is suspended in water for injection or vegetable oil.
  • the base, suspending agent, and viscous agent are used as necessary. 'And so on can be added.
  • the powder or lyophilized product may be dissolved in use, and in this case, an excipient or the like can be added as necessary.
  • the compounds and pharmaceutical compositions of the invention are administered parenterally in an antibacterial effective amount.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.1% by weight or more, preferably 10 to 60% by weight of the compound of the present invention (based on the total weight of the pharmaceutical composition) depending on the administration method 'Yes: ⁇ ".: ⁇ '
  • the compound of the present invention is preferably administered to a patient at a daily dose of 1. O mg to 50 mg / kg depending on body weight. In the case of 7 0, kg), 50 mg to 3 mg, for example about 1500 mg of the present compound may be administered on a single day. The dosage is 5 mg or 2 O mg / kg per day, however, more or less than this amount is used depending on normal treatment habits.
  • any unit dose includes 25 mg to 100 mg, preferably 50 mg to 500 mg of the compound of the present invention. Is preferred.
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention may be administered continuously for a long time every day, for example, for several months, but the compound or pharmaceutical composition is more than continuous in order to suppress the development of resistant bacteria. It is preferable to administer intermittently.
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention is administered daily for a short number of days, such as 2 to 10 days, preferably 3 to 8 days, more preferably about 5 days, and then separated from each other. Repeat the administration on a f-month basis over a period of months, eg, up to 6 months. '
  • the compound or pharmaceutical composition of the invention is administered once or twice daily.
  • Example 1 The present invention will be described more specifically with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • the compounds were identified by hydrogen nuclear magnetic resonance absorption spectrum (- ⁇ R), liquid chromatograph mass spectrometry (LC-MS), and so on. As described above, the non-conventional numbering system shown in the figure below is used for numbering the mutilin ring.
  • Reference Example B-2 (Sat) 1 3— [6— [3— (tert-Butoxycarbonylamino) pyrrolidine 1 1 _yl] _ 9 H-purine 9 1 yl] Propionic acid production Perform the same reaction as in Reference Example B-1 in Step 2 of Reference Example B-1, using 3-ethyl bromoprozeoate in place of Ethyl acrylate in Step 2 of Reference Example B-1.
  • the same title compound as Reference Example ⁇ ii was obtained as crystals. ,
  • the same reaction as in Reference Example B-1 was carried out using the corresponding cyclic amine instead of oral lysine, and the compounds shown in Table 2 and Table 3 were obtained as solids.
  • the second step of Reference Example B _ 1 was carried out, followed by the same reaction as in Step 3. The title compound was obtained as a solid.
  • 6-Chloropurine in the first step of Reference Example B-1 6-Black mouth 2 1. Use fluoropurin or 2., 6-Dichlorophine purine and the corresponding cyclic amines.
  • the same reaction as in Reference Example B-1 was carried out using ethyl bromoacetate instead of ethyl acrylate in the two steps, and the compounds shown in Table 5 and Table 6 were obtained as solids.
  • Reference Example B _ 8 5 "( ⁇ )-5-[6- [3-(tert-Butoxycarbonyl) amino pyrrolidine 1 1yl] 1 9 H-purine 9-yl] Production of valeric acid Reference Example ⁇ ZJL
  • the same reaction as Reference Example B-1 was carried out using 5-bromoethyl valerate instead of ethyl acrylate in the second step to obtain the title compound as a solid.
  • 2-Amino-6-Black Pudding 5.0 g, Ethyl Acrylate 3.84 ml, Carbonic Acid Lithium 8.1 g and DM F 50 ′ ml were heated at about 80 ° C. for 20 hours with stirring. After cooling into the chamber, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to the residue. The precipitated solid was collected by filtration under reduced pressure, washed with water, and dried to obtain 5.1 g of 3- (2-amino-6-chloro 9H-purine 9-yl) ethyl propionate.
  • Reference Example B-8 6 Second step of Reference Example B-8 6 using the corresponding amine or cyclic amine instead of tert-butyl 1-piperazinecarboxylic acid in the second step of Step 86
  • the compounds shown in Table 8 to Table 10 were obtained as solids.
  • Reference example B-1 3 2 (2-Amino-9 H-purine- 9 _yl) Production of acetic acid Reference example B-8 86 Instead of 2—Aminopurine and Pak! )
  • the same reaction as in Reference Example B-86, Step 1 and then Step 3 was carried out using ethyl bromoacetate instead of ethyl oxalate to obtain the target compound as a solid.
  • Reference Example B-8 Substituted various substituted purine derivatives corresponding to 2-amino-6-chloropurine in the first step and tert-butyl propiolate instead of ethyl acrylate.
  • Table 1 3 Production of raw material compounds (purine derivatives)
  • Reference example B 7_black mouth instead of 6—black mouth pudding in the first step of 1 — 3 H.—Y Midazo '[4, 5-b] Pyridine (T. Itoh et al., J. Heterocyclic'
  • Reference example B-1 instead of 6-black mouth in the first step 4-black mouth 1 7 H-pyro mouth [2, 3-] pyrimidine and (soil) 1 3 _ (tert-butoxy carbo- 1) Use (saturated) 3-trifluoroacetyl luminaminopyrrolidine instead of aminopyrrolidine to conduct the same reaction as in Reference Example B-1, and convert the title compound to Obtained as a solid. '.
  • 5-amino-1,4,6-dichloropyrimidine 5.0 g, hydrochloric acid 0-alaninethyl estenole 4.68 g and TE A12.3 g 100 ml of n-butanol mononole 100 ml dissolved, heated under reflux in an alcoholic atmosphere for 36 hours It was. After cooling to room temperature, depressurize the solvent After removal, the residue was dissolved in vinegar ethyl. This solution was washed with water and then with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 1 product 1.7 g, (sat) — 3 — (tert_butoxycarbonyl) 1.36 g of aminopyrrolidine and 1.70 g of disopropylethylamine were heated to reflux with stirring for 16 hours. .
  • the reaction mixture was ice-cooled, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the aqueous layer was separated and the water was distilled off under reduced pressure.
  • 2 mol / 1 sodium hydroxide aqueous solution 5.0 ⁇ and 15 ml of ethanol were added to the residue, and the mixture was heated to reflux for 2 hours with stirring.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and washed ⁇ times with ethyl acetate.
  • Acetic anhydride (3.54 ml) was dropped into a THF (100 ml) solution of 10 g of mutilin, 12.6 ml of pyridine and 0.01 g of DMA P cooled to 0 ° C or lower. After completion, the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 2 m 0 l octahydrochloric acid, water, and then saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, reduce solvent It ’s all distilled off. The title compound was obtained by recrystallizing the solid; ⁇ residue from ethyl acetate / hexane.
  • Example D—1 [[[4 -— (t rt-butoxycarbonyl) morpholine-1-yl] methyl] thio] methyl acetate 1 4-ester
  • the reaction mixture was ice-cooled again, and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added dropwise, followed by extraction with black mouth form.
  • the extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example D-7 LC-MS, m / z; 606 (MH + ).
  • Example D— 1 1 [[1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidine mono 4-yl] sulfonyl] Preparation of acetic acid 1 9, 2 0-dihydrothylline 1 4 _ester (first step):
  • Example D _ 1 2 N- [1 _ (tert-butoxycarbonyl) piperidine _ 4 _ '' Nole] Preparation of Glycine Mutilin '1 4-Ester
  • Example D-1 3 N _ [8- (tert-butoxy, strong ruponyl) azabicyclo ['3. 2. 1] octal 3. 3-yl] Glycine Mutilin 1 4-Production of ester ⁇
  • Example D _ 1 2 4 _amino-1 1 (tert-butoxycarbonyl) Piperidine instead of 3-amino.
  • _ 8 ⁇ (tert-butoxycarbonyl) azabisik [3. 2. 1] (WO 9 9/3 6 24 2) was used to carry out the same reaction as in Example D-12, and the title compound was obtained as an amorphous solid.
  • the title compound was obtained as an amorphous solid.
  • Example D-1 6 [[1- (tert-Butoxycarbonyl) piperine-4-yl] methyl] power rubamic acid 1 1 _acetyloxymethylene 1 4—production of ester 4 1 [1 ( tert-Butoxycarbonyl)] Piperidineacetic acid 1.0 g and TE AO. 69. ml of water 1.5 ml / acetone 15 ml solution 0.51 ml . Furthermore, 1.5 ml of an aqueous solution of 0.40 g of sodium azide was dropped, and after completion, the mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling.
  • Example D in place of mutilin acetate 1 1_ester in 16 1.
  • Trifluoronorloacetic acid mutilin 1.1 esteer (WO 9 7 2 5 3 0 9; SmithKline Beecham, WO 2 00 0/7 3 2 8 7; SmithKline Beecham), and the same reaction as in Example D-16 was performed to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • Example D—18 [(1-Trifluorothecetylbiperidine — 4-yl.) Methinole] rubamic acid 1 1-trinoleoloacetinoreoxime tyrin 14-este Manufacturing
  • Example D 16 in 1 [1 — (tert-butoxycarbonyl)]
  • the same reaction as in 16 was performed to obtain the title compound as a solid.
  • Example D 2 (1 benzylpyro 1J gin 3 -yl) strong rubamic acid. 1 1
  • the extract was washed with a 10% aqueous citrate solution and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example D _ 2 1 (Sat) 1-3-Amino 1-Benzylpyrrolidine instead of (Sat) 1-3 aminomethyl-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine
  • Example D The same reaction as in 2 1 was performed to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • Example D-2 3 [(4-Benzylmonolepholin-2-yl) methinole].
  • Example D 2 1 Trifluoroacetic acid mutilin 1 1 —Instead of ester, mutylin acetate 1 1 —ester (Reference Example C—1) was used, and ( ⁇ ) —3—Amino The same reaction as in Example D_2 1 was carried out using (soil) 1-2-aminomethyl 1-4-be, benzylmorpholine instead of dinolepyrrolidine to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • Example D-2 21 (Sat) 1 3-Amino _ 1-Executed using 3-amino-1 _ (tert-ptoxycarbonyl) azabicyclo [3.2.1] octane instead of benzylpyrrolidine The same reaction as in Example D-2 1 was carried out to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • Example D 25: [(1 Benzylpiperidine_4 yl) amino.] Oxoacetic acid .1 1 Preparation of 1 trifluoroacetyloximutilin 14-ester
  • Example D-2 6 [(1 Benzylpyrolysine 1-yl) amino] Oxoacetic acid 1 1 _ Preparation of trifluoroacetyloximutilin 1 4-ester
  • Example D-2 25 4-amino 1 instead of 1 benzylpiperidine (Sat) 1 The reaction was conducted in the same manner as in Example D-25 using 3-amino-1-benzylbenzyl lysine to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • Example D _ 2 7 [8 _ (tert-butoxycarbonyl) azabisic mouth [3.2.1] octane 3-yl] strong rubamic acid 1 1 1 trifluoroacetyloxy
  • the same reaction as in Example ⁇ was carried out using the corresponding 1 1- ⁇ -fluoroacetylo 'xylylene 14-ester derivative instead of 14-ethyl ester.
  • the compounds shown in Table 1 were obtained as amorphous solids ..
  • Table 15 5 Production of Compound (II)
  • Example D-3 1 LC-MS, m / z; 551 (MH + ).
  • Example D_32 LC-MS, m / z; 565 (MH ⁇ +> ).
  • Example E-1 Hydrochloric acid [[1- [3-[2-amino 1-6-(piperazine 1-yl) 1 9 H-purine-9 1 yl] propionyl] piperidine-4 _ Lu] Cho] Methylin acetate 1 4 _ Production of ester
  • Step 1 'Thioacetic acid .1— (tert-butoxycarbonyl) piperidine mono 4-yl
  • Step 1 Stir 1.27 g and force lithium tert-butoxide 0.65 g in 10 ml methanol Then, the mixture was heated to reflux for 2 hours and then cooled with ice.
  • Example E-2 [[1 — [3— [2-Amino 6- (piperazine 1 1 yl) 1 9 H-purine 9 1 yl] Propiol] Piperidine 1 4 1 Le] Cho] Vinegar Production of mucilin .1 4 diester
  • Hydrochloric acid [[1- [3-[2-Amino-6- (biperazine 1-1 yl) 1 9 H-Purin-9-yl] Propionyl] Piperidine-4 yl] Thio: j after adding a saturated carbonated hydrogen sodium ⁇ anhydrous solution until the above p H 8 to an aqueous solution 30 ml of acetic acid dustless down 1 4 ester 500. mg, anhydrous q extract the aqueous solution was extracted with click every mouth Holm After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 298 mg of the title compound as an amorphous solid.
  • Example 3 In the third step of E-1, 3- [2-Amino-6_ [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine 1-yl] 1 9 H-purine 9-yl] Using the corresponding (9 H-purine-9-yl) carboxylic acid derivative instead of pionic acid, the same reaction as in the third step of Example E-1 and then the fourth step was performed.
  • the compounds shown in Table 21 were obtained as a powdered hydrochloride.
  • Example E-9 LC-MS, m / z; 765 (MH +).
  • Example E- 19 LC-MS, m / z; '737 (MH + ).
  • Example E-20 LC-MS, m / z; 751 (MH +).
  • Example E_2 2 LC-MS, m / z; 751 (MH + ).
  • Example E-37 LC-MS, m / z; 766 (MH ⁇ +> ).
  • Example 3 In the third step of E-1 3 _ [2-Amino-6 _ [4- (tert-butoxyca. Bonyl) piperazine 1 1 yl] 1 9 H-purine 9-yl] Using the corresponding (9H-purine-9-yl) carboxylic acid derivative instead of propionic acid, the same reaction as in the third step of Example E-1 was carried out, and the chemical compounds shown in Tables 22 to 24 were used. The compound was obtained as an amorphous solid.
  • Example E-1 (p-toluenesulfonyloxy) acetic acid muti.lin 1 used in the first step of 1 4-ester instead of (p-druenesulfonyloxy) acetic acid
  • Example C-2 The same reaction as in Example ⁇ was carried out using 1 9, 20-dihydromutilin 14 ester (Reference Example C-2) to obtain the title compound as a powder.
  • Example 3 [2-Amino-6- [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine-1 —yl] used in the third step of Example E-1 — 9 H-purine 9 _yl ] Instead of propionic acid (soil) — 3— [6— [3 — (tert-butoxycarbonylamino) pyrrolidine 1 1 1] _ 8-methyl 1 9 H-purine _ 9 _ Example 3] Using propionic acid (Reference Example B-1 4 5), the same reaction as in Step 3 of Example E-1 and then in Step 4 was carried out to obtain the title compound as a powder. .
  • Example E— 8 5 Hydrochloric acid [. [.1— [3— [7-(3 -Aminopyrrolid 1 1 1 yl) 1 3 H-Imidazo [4, 5-b] Pyridine 1 3 yl ] Propionyl] Piperidine 1 4-yl] thio] Acetic acid. Production of mutilin 1 4-ester
  • the title compound was obtained as a powder.
  • Example E— 8 6 Hydrochloric acid [[1- [3— [4— (3-amino pyrrolidine 1-yl) 1 1 H-triazolo [4, 5-]] Pyrimidine 1 1— Propionyl] Piperidine-4-yl] thio] Acetic acid mutilin 1 4 Production of monoester
  • Example E— 1 used in step 3 3- [2-amino-6 _ [4 — (Tert—bu Xy.carbonyl) piperazine-1—yl] 1 9 H-purine-9-yl] instead of propionic acid ..
  • Example ⁇ Using the corresponding various thioacetic acid steal derivatives, the same reaction as in Example ⁇ was carried out, and the compounds shown in Table 25 were obtained as powders.
  • Example E- 9 2 ⁇ -NMR ( DMSO- d 6, ⁇ ppm); 0.6-0.7 (3H, m), 0.8-0.9 (3H, m), 1.01 (1H, m), 1.03, 1.05 (3H , s), 1.1-1.8 (10H, m), 1.9-2.3 (5H, m), 2.38, 2.40 (1H, s), 1.30, 1.36 (3H, s), 2.7-3.6, 3.7-4 / 4 (16H, m), 4.50 (4H, br s), 4.9-5.1 (2H, .m), 5.55 (IH, m), 6.1 (IH, m), 7.8 (2H, br s), 8.05
  • Example 1 _ 1 instead of thioacetic acid 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine 4-yl in the first step, the corresponding thioacetic acid ester derivative was used, and in the third step 3— [2-Amino— 6— [4 1 (tert-bu small. Xycarbonyl) Piperazine 1 1 yl] 1 9. H-purine 1 9-inore] Corresponds instead of propionic acid (9 H-pri-9-yl). Propionic acid derivatives were used to carry out the same reactions as in Example 2 i_, and the compounds shown in Table 27 to Table 29 were obtained as powders. .. '
  • Example E—10 5: ⁇ -NMR (DMSO-d 6 , ⁇ ppm); 0.50-0.70 (3H, m), 0.82 (3H, d, J 5.5 Hz), 0.9—1.1 (4H, m) , 1.2-1.6 (8H, m), 1.6-2.0 (3H, m), 2.0-2.4 (5H, m), 2.39 (1 (, m), 2.8-2.9 (2H, m), .3. 1-3.6 (7H, m), 3.24 (4H, br s), 3.7 (IH, m), 4.43 (2H ,: br t), 4.49.
  • Example E-1 06 ⁇ -NMR (DMS0-d g , ⁇ ppm); 0.50-0.70 (3H, m), 0.70-0.90 (3H, m), 0.9-i. L (4H, m), 1.2-2.0 (11H, m), 2.0-2.3 (5H, m), 2.40 (1H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.24 (4H, br s), 3.1-3.6 (7H, m) , 3.7 (1H, m), 4.42 (2H, br t), 4.49 (4H, br s), 5.0-5.1 (2H, m), 5.55 (IH, m), 6.15 (1H, m), 8.30 ( IH, m), 8.38 (1H, m), 9.61 (2H, br s).
  • Example E-1 15 LC-MS, m / z; 752 (MH ⁇ +> ).
  • Example E— 1 2 0: -Image R (DMS0- d 6, 5 ppm);. 0.55-0.70 (3H, m), 0.83 (3H, d, J 6,6 Hz), 0.95-1.15 (4H, m), 1.15-1.75 (13H, rt), 2.0 -2.3 (4H, m),

Abstract

本発明は、抗菌剤として有用な新規化合物およびその製造中間体の提供を課題とし、多剤耐性菌に対する抗菌剤として有用な下記式（Ｉ）で表されるムチリン誘導体およびその製造中間体等に関する。式（Ｉ）においてＲ１はエチル基、ビニル基を、Ｐ１はＨ、ヒドロキシ基の保護基を、Ｒ２およびＲ３はＨ等を、ＧはＣＨ２等を、Ａは−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−等を、ｍは０～４の整数を、Ｑ１環は飽和ヘテロ環状基を、Ｒ４はＨ、低級アルキル基等を、Ｗは下記式（Ｗ-１）で表される基であるか、アミノ保護基を意味し、下記式（Ｗ-１）においてＸは低級アルキレン鎖、単結合等を、Ｚ1はＣＨ等を、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はＮ等を、Ｙ1およびＹ２はＨ、アミノ基、下記式（Ｙ-１）で表される基等を意味し、下記式（Ｙ-１）においてＱ２環は飽和ヘテロ環状基を、Ｒ９、Ｒ１０はＨ、低級アルキル基等を意味する。　

Description

' . . 明細書
ムチリ ン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 ' 技術分野 .
.本発明は医薬と'して有用な新規ムチリ ン誘導体およびその製造中間体に関 するものである。 さらに詳細には、 本発明は、 特に多剤耐性菌に対して優れた 抗菌作用を有するムチリン誘導体またはその塩、 それらの製造中間体、 医薬お よび医薬組成物に関するもの ある。 - . 背景技術 ·..
ゝ これまでに数多くの.抗菌剤が発明され、感染症の治療に大きぐ貢献してきた。 し しその反面、 これらの抗菌剤に対する耐性菌が発生し、 医療現場ではその 対策が求められている。 '
'メチシジ .ン而ォ性黄色プ卞ゥ球菌 (Methici 11 in-Resistant Staphylococcus aureus, MR S A) は耐性菌の代表的な例である。 1^1¾ 3八は 1 9 6 1年に英 国で初めて報告され、 1 9 6 0年代から 1 9 7 0年代に欧米 流行した。 本邦 では 1 9 8 0年代には院内感染の主要な起因菌として注目を浴び、 1 9 9 0年 代にかけて全国的に蔓延し社会的な問題にまで発展した。 現在では、 MR S A は多種類の抗菌剤に対しても高度に耐† し、治療に有効な抗菌剤の種類が少 なくなってきている。さらに MR S A感染症に効果のある数少ない抗菌剤の一 つであるバンコマイ.シンに対しても耐性を示す株が出現してきている。
M R S Aの他に、 ペニシ リ ン If性肺炎球菌 （ Penicillin- Resistant Streptococcus pneumoniae, P R S P) も注目されてレヽる而ォ性菌の一つである。 肺炎球菌は重篤な肺炎や呼吸器感染症を引き起こす病原性の高い主要な起因 菌である。治療薬としてぺニシリンなどの βラクタム系抗菌剤が有効であった 力 ぺ-シリンに耐性の P R S Ρが増加しつつある。
これらの耐性菌は、 多種類の抗菌剤に耐性化している傾向があり、治療に有 な抗菌剤の種類お限られてきている。またそのような有効な抗菌剤であって もあら.たな耐性菌の発生も危惧されている。耐性菌に対する治療薬の選択肢を 増やすためにも、 あたらしい抗菌剤が望まれている。 ；
下記式 （A) で表されるプレウロムチリ ン （Pleuromutilin) は穏やかな抗 菌活性と、 抗マイ プラズマ活性を有する天然の抗生物質である。
Figure imgf000004_0001
"J. Antibiotics" (英国) 、 1976年 9月、 第 29巻、 第 9号、 p .923 - 927 に fま、 プレウロムチリ ンの 1.4位のダリ コール酸エステル部分を R2RiN (C H 2) p S - C H C O - O - '(ここにおいて、 pは 2〜 5の整数であり、 R 1 及び R 2は脂肪族基を意味するか、 又はそれらが結合する窒素原子と共にへテ 口環.を形成する。 ） の如き置換基で置き換えると、 その抗菌活性が向上するこ とが記載されている。 また、 この種の代表的化合物であり、 動物用抗生物質と して使用されている式 （B) で表されるチアムリ ン （Tiamulin) が記載されて いる。 . . .
Figure imgf000004_0002
国際公開第 9 9 /2 1 8 5 5号パンフレツ トには、 下記式 （P— 1 ) で表さ れる化合物が優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることが記載され ている。
Figure imgf000005_0001
ここに.おける各記号は、 概略、 次のとおり定義されている。 すなわち、 nお よび mは 0、 1または 2であり、 Xは一 O—、 _ S―、 一 S 0_、 _ S O 2—、 — CO2—、 一 NH―、 一 CONH—などであり、. R 1はビニル基またはェチ ル基であり、 R2は 1個または 2個の塩基性窒素原子を含む非芳香族単環式ま たは 2環式基であって、:.癀炭素原子..を介して結合するものであり、 R 3は水素 原子またはヒ ドロキシ基である、 と定義されている。 また、 その明細書.中の実 施例 5 0および実施例 5 8には下記式 （P— 1， ）,で表される化合物が具体的 に記載されている。 ' ' .
Figure imgf000005_0002
国際公開第 0 1 /0 9 0 9 5号パンフレツ トには、 下記式 (P- 2) で表ざ, れる化合物が優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることが記載され ている。
Figure imgf000006_0001
ここにおける各記号は、 概略、 次のとおり定義されている。 すなわち、 Rお よび R 2はそれらが結合している窒素原子と一体になつて非芳香族へテロサ イクレンを形成し、 R _ C ( = X ) R 9であり、 Xは硫黄原子、 酸素原子 などであり、 R 4.は水素原子またはアルキル基であり、 R 5は水素原子または アルキル基であり、 R 9は氷素原子、 アミノ基、 アルキル基、 複素環などであ る、 と定義されている。 '
ま^、 その明細書中の実施例 3 5には下記式 （P— 2 ) で表される化合物 が具体的に記載されている。
Figure imgf000006_0002
当分野では以上のようなムチリン誘導体が知られている力 、後記式（ I — 1 ) で表される本発明化合物は、 ムチリ ンまたは 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ンの 1 4位側鎖の末端部分にプリ ン環の如き 2 環式へテロ芳香澴を有する点にお いて上記ムチリン誘導体とは明らかに相違する。 発明の開示 /発明が解決しょう.とする課題は、 通常の病原性細菌に加えて、既存の薬剤に' 耐性化した細菌、殊に M R S Aおよび P R S Pなどに対しても強い抗菌活性を 有する化合物を提供することにある。 , . . . . . 本発明者らはこの課題について鋭意研究を童ねた結果、ムチリンまたは 1 9 , 20—ジ t ドロムチリンの 1 4位側鎖の末端部分にプリン環の如き 2 環式へ テロ芳香環を有するムチリ ン誘導体が優れた抗菌剤と して有用であることを 見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は以下のとおりである。 なお、 本明細書においては、 "Antibiotics" 、 1979年、 第 V巻、 part .1、 p. 344 - 360で一般的に使用さ れてレヽる非' IR用的ナン くリン'ク、'系 (the nonconventional numbering system) を使用する。
ノ本発明によれば、 下記式 （ I ) で表されるムチリ ン誘導体またはその塩が提 供される。 1 —
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 1はビュル基またはェチル基であり、
P 1は水素原子またはヒ ドロキシ基の保護基であり、
R 2および R 3は同一または異なって、 水素原子またはフッ素原子であり、 Gは一 （CH2) n—または _CR 5R 6—であり、 .
R 5は水素原子または低級アルキル基であり、 ¾ 6は低級アルキ 基であり、 ： - nおよび. mは同一または異なって 0〜 4.の.整数 あり、 .'
Aは、 Gが一 （CH2) n—であり、 かつ nが 0のとき、 一 S—、 .一◦—、 一 N R 7—または一 N R 7 C O—であり、 Gが一 （ C H 2 ) . n—であり、 かつ nが 1〜4の整数のとき、 または Gが一 CR 5R6—のどき、 一 S―、 一 S Q—、 — S 02_、 一 O—、 _ N.R 7 または一 N R 7 C O—であり、
R 7は水素原子または低級アルキル基であり、
Q1環は、 少なく とも 1個の窒素原子を含み、 各環が 3〜8員の構成原子から なる単環、 2璋または 3環式の飽和へテロ環状基であり、
R 4は Q1環上のいずれかの位置に結合しており.、水素原子、低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基または低級アルコキシ基であり （但し、 R4が Q1環上のへテロ 原チに隣接する炭素原子、 または Q 1環上の置換可,能な窒素原子に結合すると き、 R4は水素原子または低級'アルキル基である。 ；） 、
Wは、 下記式 （W- 1 ) で表される基であるか、 またはァミノ基の保護基 W1 であ..る （但し、 Gが一 （CH2) n—であり、 かつ nおよび mが 0のとき、 （ 1 ) W1が tert-ブトキシカルボニル基であり、 P 1が水素原子であり、 Aが— S— であり、 Q 1環がピぺリジン環またはピロリジン環であり、 R 2、 R3.および R 4が水素原子である化合物、 （ 2 ) W1が tert-ブトキシ.カルボニル基またはべ ンジル基であり、 P 1が水素原子であり、 Aが—NH—であり、 Q 1環がピぺ リジン環またはァゼチジン環であり、 R2、 R3および R4が水素原乎である化, 合物、 および （ 3) W1 が teft -ブトキ カルボニル基またはべンジル基であ り、 . P 1が一COCHC 1 2であり、 Aが一 NH—であり、 Q1環がピペリジン 環であり、 R2、 R3および R4が水素原子である化合物を除く。 ） 。
Figure imgf000009_0001
[式中、 ； ^は単結合、 低級アルキレン鎖または C 2 - C 6ァルケ.二レン鎖 〔低級 アルキレン鎖および C 2 - C 6アルケニレン鎖は、 フッ素原子、 低級アルキル基 またはァミノ基（当該ァミノ基は低級アルキル基、低級アルコキシカルボ-ル 基、低級アルキルスルホニル基またはァミノ.基の保護基でモノもしくはジ置換 されていてもよい。 ；) で g換されて,いても.よい。 〕 ·であり、
Z 1は窒素原子または C R 8であり、
R 8は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、，低級アルコキシ基、 アミノ 基 （当該アミノ基は低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよく、 アミノ基の保護基で保護されていてもよい。 ） またはフエニル基 （当該フエ二 ル基は下記置換基群 より選択される 1〜 3個の任意の基で置換されていて もよい。 ） であり.、
Z 2、 Z 3および Z 4は同一または異なって窒素原子または C Hであり、
Y 1は水素原子、 低級アルキル碁、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコ キシ基、 シァノ基、 アミノ基 [当該アミノ基は、 以下の置換基群 〔 （ 1 ) 低級 アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基または低級アルキルスルホニル基 , (各基は置換基群 αより選択される任意の基で置換されていてもよい）、 （ 2 ) ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 （3 ) 置換基群 より選択される 1〜 3個の任意の基で置換されていてもよいフエニルスルホ ニル基、 （4 ) ァミノ基の保護基〕 から選択される基によってモノまたはジ置 換されていてもよい。 ] であるか、 または下記式 （Υ - 1 ) で表される基であ 、
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Q 2環は、 少なく とも 1個の窒素原子 含み、 各環が 3〜.8員の構成 原子から る単環、 2環または 3環式の飽和へテロ環状基であり、
R 9は Q 2環上のいずれかの位置に結合しており、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミソ基 [当 該ァ.ミノ基は、 以下の置換基群 〔 （ 1 ) 低級アルキル基または低級アルコキシ カルボニル基（各基は置換基群 αより選択される任意の基で置換されていても ょレ、：）、 （ 2 )ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 （3 ) ァミノ基の保護基〕から選択される基によってモノまたはジ置換されていても よ 。 ] 、 シァノ基、 または置換基群ひ よ り選択ざれる任意の基で置換されて いてもよい低級アルキル基であり. . (但し、 R 9が Q 2環上のへテロ原子に隣接 する炭素原子、または Q 2環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、. R 9は、 水素原子、低級アルコキシカルボニル基、 または置換基群 αより選択される任. 意の基で置換されていてもよい低級アルキル基である。 ） 、 、 '
R 1 °は Q 2環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子または低級アルキ ノ 基である。 〕
Υ 2は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、 アミノ基（当該ァミノ基は、 低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよく、またァミノ基の保護: 基で保護されていてもよい。 ） または前掲の式 ( Υ - 1 ) で表される基である。
[置換基群 α ]
ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ァ ミノ基 （当該ァミノ基は、低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていても よく、 またアミノ基の保護基で保護されていてもよい。 ） 、 シァノ基、 ニトロ 基、置換基群 /3より選択される 1個〜 3個の任意の基で置換されていてもよい フエニル基および該フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカル •'^ '二ノレ '
[置換基群 ] : ' .
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ,ルコキシカルボ二 ル基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 二ト口基およびァミノ基 （当該アミ ス基は、低級アルキル基で.モノもしくはジ置換されていてもよく、 またァミノ 基の保護基で保護されていてもよい。 ） ] ] 発明の効果
本発明化合物 （ I 一 1 ) またはその生理的に許容される塩は、 MR S Αや Ρ R S Pのような多剤耐性菌に対して.優れた作用を有し、.抗菌剤と して有用であ る。 また、 本発明.化合物 （ I I ) またはその塩は化合物 （ I 一 1 ) の直接的な 製造中間体と して有用である。 ，
' 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物 （ I ) は、 主要構造を共通にするものの性格を異にするふたつ のグループに分けられる。 、 ·
第一のグループは、 Wが式 （W-1 ) で表されるムチリン誘導体 （ I 1 ) ま たはその塩である。
Figure imgf000011_0001
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。 ）
第二のグループは、 Wがァミノ基の保護基 W1である次式 （ I I ) で表され るムチ
Figure imgf000012_0001
(式中、 W1はアミノ基の保護基であり、 その他の置換基または記号の定義は 前掲の定義と同じである。 ） ' /
、 化合物 （ I I ) .は、 化合物 （.1 -1 ) の製造中間体である。 化合物 （.1 -1 ) で される化合物、 特に P 1が水素原子である化合,物は、 抗菌作用、 と りわけ MR S Aを始めとする多剤耐性菌に対して強い抗菌作用を有し抗菌剤と して
• 用 ある。 . '.
前記化合物 （ 1 -1 ) の構造上の主な特徴は、 〔 1〕 ムチリン環が存在する こと、 〔2〕 ムチ.リン環の 1 4位側鎖部分に Aおよび Q1環が存在すること、 〔3〕 Q1環からカルボ二ル基を介してプリン環の如き 2環式へテロ芳香環が 存在すること、 および 〔4〕 このへテロ芳香環上に置換基 Y1および Y 2が存 在することにあり、 特に 〔3〕 および ·〔.4〕 が本発明の本質である。
'本明細書において、式（ I ) で ¾される化合物を、化合物（ I )まだは式（ I ) の化合物と呼ぶこともある。 他の化合物についても同様である。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級アルキル基」 とは、 特に断らない限り炭素原子数 1〜6のものを意味 し、 直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。 '
「低級アルキル基」 の具体例と しては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピノレ基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert_ ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基が挙げられる。 · 「低級アル.キ'レシ鎖」 とは、 炭素原子数 1〜 6のものを意味し、 例えば、 メ チレン鎖、 エチレン鎖、 プロ ピレン鎖、 プチレシ鎖が挙げられる'。 .
「C 2 - C 6アルケニレン鎖」 とは、 二童結合を 1〜 3個有 ;している炭素原子 数 2〜 6のものを意味し、 例えば、 ビニレン鎖、 ァリ レン鎖、 1 一プロぺニレ ン鎖、 イソプロペ^レン鎖 1—、 2 —または 3 —ブテ二.レン鎖、 1， ーブ タジェ二レン鎖が挙げられる。 .
「低級アルキレン鎖または C 2 - C 6ァルケ二レン鎖 〔低級アルキレン鎖およ びじ 2 - C 6アルケニレン鎖は、フッ素原子、低級アルキル基またはァミノ基（当 該ァミノ基は ί氐級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基、.低級アルキルス ルホニル基またはァミノ.基の'保護基でモイ もしぐはジ置換されていてもよ レ、。 ) で置換されていてもょレ、。 〕 .」 の具体例と しては、 例えば、 メチレン鎖、 エチレン鎖、 プロ ピレン鎖、 ブチレン鎖、 1 —メチノレエチレン鎖、 2—メチル エチレン鎖、 1 —ェチルエチレン鎖、 1 , 2—ジメチノレエチレン鎖、 1 , 1 - ジメ ルエチレン鎖、 1 _メチルプロピレン鎖、 2 —メチルプロ ピレン鎖、 1 —メ.チルブチレン鎖、 1—アミ ノエチレン鎖、 1 _フルォロエチレン鎖、 1 ,
1—ジフルォロエチレン鎖、 1 —アミ ノ^ 口 ピレン鎖、 2—アミソプロ ビレン 鎖、 1 _ (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロ ピレン鎖、 1—ベンジルォ キシカルボニルァミ ノプロピレン鎖、 1 _メタンスルホ.ニルァミノプロビレン 鎖、 1 ーァミノブチレン鎖、 1 —メチルァミノブ レン鎖、 2—ジメチルァミ ノブチレン鎖、 2—フルォロプロピレン鎖、. 1—フルォロブチレン鎖の如き低' , 級アルキレ 鎖が、 またビニレン鎖、 1—または 2—メチルビ二レン鎖、 ァリ レン鎖、 1—プロぺニレン鎖、 2—メチル一 2—プロぺニレン鎖、 イ ソプロべ 二レン鎖、 1—、 2—または 3 —ブテニレン鎖、 1， 3—ブタジェニレン鎖、
2—ァミノ一 1 一プロぺニレン鎖、 2—フノレオ口 _ 1 一プロぺニレン鎖の如き C 2- C 6ァルケ二レン鎖が挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原 子を意味する。 ■ .. 「低級アルコキシ基」とは、 素原子数 1 ~ 6のアルキルォキシ基を意味し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロ :ポキシ基、.ブトキ シ基、 イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキ、ン基、 ペン ルォキ シ基、 へキシルォキシ基が挙げられる。
. 「低級アルカノィル基」 とは炭素原子数 1〜 6のアルキル基で置換されたァ. シル基またはホルミル基を意味し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 ホルミル基が挙げられる。
「低級アルコキシカルボ二ル基」 とは炭素原子数 1〜 6のアル.キルォキシガ ルボニル基を意味じ、例えば、メ小キシカルボニル基、ェトキシカルポ'ニル基、 プロポキシカルボニル基、. tert—プトキシ.カルボュル基が挙げられる。 ·
「低铋アルキルスルホニル基」 とは炭素原チ数 1〜 6のアルキル基で置換さ れ,.たスルホ二ル基を意味し、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル 基、 プロパンスルホニル基が拳げられる。
「置換基群 αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキ ル基、 低級アルコキシカルボニル基または低級アルキルスルホニル基」 の低級. アルキル基部分としては、 置換基群 αより'選択される基がハロゲン原子、 t ド. ロキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基 （当該アミノ基は、 低級アルキル基で モノもしくはジ置換されていてもよく、またアミノ基の保護 Sで保護されてい てもよい。 ） または二 トロ基である場合は、 炭素原子数 2以上の低級アルキル 基を意味し、置換基群 αより選択される基がトリフルォ.ロメチル基、シァノ基 置換基群 ]3 より選択される 1個〜 3個の任意の基で置換されていてもよいフ ェニル基または該フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボ ニル基の場合は、 炭素原子数 1以上の低級アルキル基を意味する。
「置換基群 αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基」 の具体例としては、 上記低級アルキル基、 2—クロ口ェチル基、 2—クロロプ ロピノレ基、 2—プロモェチノレ基、 2 —フノレオロェチノレ基、 2—ヒ ドロキシェチ ノレ基、 2—メ トキシェチル基、 2 —エ トキシカルボニ レエチル基、 2， 2 , 2 ドリ.フルォロェ 'チル基、 2—ァミノェチル基、 3—メチルァミノプロピル基、' 2 ジメチルア ミノエチル基、 2—シァノエチル基、 4 —ニ ト ロ、ブチル基、 ベ ンジル基、 2—、 3 —または 4 _クロ口べンジル基が挙げられる。 '
「置換基群 αより選キ尺される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカル ボニル基」 の具体例としては、 上記低級ァノレコキシカルボニル基、 2—クロロェトキ シカルボニル基、 2， 2—ジクロロエトキシカルボニル基、 トリフルォロメ トキシカ ルボニル基、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシカルボニル基、 メ トキシエトキシカ ルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基； 2 _、 3 、 または 4—クロ口べンジル ォキシカルボ二ノレ基、 4—ブロモベンジルォキシカルボニル基、 3 または 4—フノレ ォロベンジルォキシカルボ ル塞、 4 メチルベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシ ンジルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシカルボニル基、 2—フエネチ ルォキシカルボニル基が挙げられる。 ,
「置換基群 αより選択される'任意の基で置換されていてもよい低級アルキル スルホニル基」 の具体例としては、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタ.ンスノレ ホニ.ノレ基、 プロパンスルホニル基、 ト リ フノレオロメ タンスルホニル基が挙げら . れる。 一、
'「置換基群 /3より選択される 1 〜 3個の任意の基で置換されていてもよい スェニル基」 の具体例としては、 例えば、 フエニル基、 2 —、 3—または 4 — クロ口フエ二ノレ基、 2—、 3—または 4 _ブロモフエ二ノレ基、 2—、 3 —また は 4—フノレオロフェニノレ基、 2 ， 4—ジクロ口フエ二 基、 .2， 4 _ジブロモ' フエ二ノレ基、 2 , 3 _ジフノレオロフェニノレ基、 2 , 4 ， 6 — トリクロ口フエ二 ル基、 2 —、 3—または 4—メチルフエニル基、 2 —、 3 —または 4—メ トキ シフエ二ル基、 2 ， 4—ジメ トキシフエ二ル基、 4— トリフノレオ口メチノレフエ ニル基、 2—、 3—または 4ーァミノフエニル基、 2 —、 3—または 4 —ジメ チルァミノフエニル基、 2 —、 3—または 4—シァノフエニル基、 2 —、 3 — または 4—ニ トロフエニル基が挙げられる。
「置換基群 /3より選択される 1 〜 3個の任意の基で置換されていてもよい フエニル基で置 されていてもよい低級アルコキシカルボニル基」の具体例と し ては； 上記低級アル キシカルボニル基、 ベンジルォキシカノレポ-ル基、 . 1—ま たは 2—フエニルエドキシカノレボニル基、 2—、 3—または 4—クロ qベンジ ルォキシカルボニル基が挙げられる。
. 「置換基群 ]3より選択される 1〜 3個の任意の基で置換されていてもよい フエニノレスノレホニノレ基 の具体例と.しては、 ベンゼンスソレホニル基、 2 _、 3
―、 または 4—メチノレベンゼンスノレホニノレ基、 4—クロ口ベンゼンスノレホニノレ 基、 .3—または 4—プロモベンゼンスノレホニノレ基、 4一フルォロベンゼンスル ホニノレ基、 4—メ トキシベンゼンスルホニル基、 4一二トロベンゼンスノレホニ ル基が挙げられる。 . '
、 「飽和へテロ環状基」 とは、 窒素原子、 酸素原子、'硫黄原子等のへテロ原子 を食み、 縮合していてもよい飽和環状基を意味する。
「少なく とも窒素原子を 1個含む飽和へテロ環状基」 とは、 1個の窒素原子 に加^て、窒素原子、酸素原子および硫黄原子等のへテロ原子の中から選択さ . れる.原子を 1〜3個含んでいてもよい飽和へテロ環状基を意 し、具体例と し. て、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 キルホリン環、 ピぺラジン環、 チオモルホ. リン環、 ピぺリジン環、 へキサヒ ドロアゼピン環、 1， 4 _へキサヒ ドロォキ サゼピン環、 1， 4—へキサヒ ドロジァゼピン環、 ォクタヒ 、ロアゾシン環、 ォクタヒ .ドロインドール環、 3—ァザ シクロ [ 3 . 1 . 0 ] へキサン環、 2 , 5—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン環、 2， 5—ジァザビシクロ [ 2 . ' 2 . 2 ] オクタン環の環状基が挙げられる。
「低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基」とは上 述の 「低級アルキル基」 で 1置換もしくは 2置換されたアミノ基を意味し、 具 体的には、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピ ルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 ジ （ 1 一プロピル） アミノ基、 メチル （ 1 _プロピル） アミノ基、 ェチル （ 1 —プロピル） ァミノ基が挙げられる。 アミノ基、 ヒ ドロキシ基等の 「保護基」 としては、：化学の分野、 特にぺプチ ド化学の分野にぉ 、て常用されるものが使用できる。 例えば Prbtective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene, Wi ley-Inter science, New York, 2nd edition, 1991 に記載の保護基を用いることができる。
· 「ァミノ:基の保護基」 または 「ヒ ドロキシ基の保護基」 と しては、 保護基を 還元的に.脱離できるものと加水分解的に脱離できるものとがある。還元的に脱 離できる保護基としては、例えば、 p— トルエンスルホニル基の如きァリール スルホニル基；ベンジル基、 トリチル基、 ベンジルォキシメチル Sの如きフエ 二ル基またはべンジルォキシ基によって置換ざれたメチル基;ベンジルォキシ カルボ二ル基ゃ p―メ ドキシベンジルォキシカノレボニル基の如きァリーノレメ トキシカルボ二ノレ基；' 2 , 2 , 2— トリクロ口エトキシカルボ二ノレ基、 .2—ョ 一.ドエトキシカルボニル基の如きハロゲノェトキシカルポニル基などが挙げ られる。
一方、 加水分解的に脱離できる保護基と しては、 例えば、 ェトキシカルボ二 ノレ基や tert—ブトキシカノレボニル基、 ベンジルォキシカノレボニル基、 P—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 ビニルォキシカルボニル基、 2— トシノレ エトキシカルボニル基の如きォキシ力ノレボニル基を含む基；ホルミノレ基、 ァセ チル基 トリフルォロア チル基の如きァシル基などが挙げられ、 この他 o— ニ ト ロ フエニノレスノレフエ二ノレ基、 ト リ メ チノレシリル基、 テ ト ラ ヒ ドロビラ二ノレ 基、.ジフエ二ノレホスフィ ン基なども例示される。
同一分子内に 2個の保護基が存在する場合には、一方は加水分解的に脱離で きる保護基を、 他方は還元的に脱離できる保護基を使用するのが好ましい。
Gの具体例と しては、 単結合、 メチレン鎖、 エチレン鎖、 プロピレン鎖、 ブ チレン鎖、 メチル基でモノまたはジ置換されたメチレン鎖、およびェチル基で 置換されたメチレン鎖が挙げられる。
Aの具体例と しては、 一 S—、 一 S O—、 一 S〇2—、 一 O—、 一 NH―、 一 NCH3—、 一 NHCO—または一 NCH3CO—が挙げられる。 ..ただし、 Gが単結合のとき、 Aはカルボニル基と直結し、 Aは一 S—、 一 O ―、. 二. NR7—および一 NR7CO—から選択される。 '
mが 0のとき、 Aは Q1環上のへテロ原子に隣接する炭素 子以外の炭素原 子に置換することができ、 . mが 1以上のとき、 一 （CH2) m—で表されるァ ル.キレ.ン鎖は、 Q1環上の炭素原子、 または Q 1環上の置換可能な窒素原子の いずれかに結合するごとができる。
本明細書において 「01環上のへテロ原子に隣接する炭素原子」 とは、 Q1 環上のへテロ原子が直接結合している Q 1環上の炭素原子を意味し、 例えば、 Q 1環がピペリジン環の場合、 2位および 6位の炭素原子がこれに相当する。 . 「01環上の置換可能な.窒素原子」 とは、. Q 1環上に窒素原子が 2個以上存 在するとき、 Wと.結合:している窒素原子とは別の Q1環上の窒素原子を意味す る。 ： ,
本明紬書において 「Q2環上のへデロ原子に隣接する炭素原子」 とは、 Q2 環上のへテロ原子が直接結合している Q2環上の炭素原子を意味し、 例えば、 Q 2環がピぺリジン環の場合、 2位および 6.位の炭素原子がこれに相当する。
「Q 2環上の置換可能な窒素原子」 どは、 Q 2環上に窒素原子が 2個以上存 在するとき、 2環式へテロ芳香環と結合している窒素原子とは別の Q 2環上の 窒素原子を意味する。
R 4は Q 1環上の炭素原子、および Q 1環上の置換可能な窒素原子のいずれに も結合することができる。 但し： R4が Q1環上のへテロ原子に隣接する炭素, 原子、 または Q 1環上の置換可能な窒素原子に結合する場合、 R4は水素原子 または低級アルキル基である。
R 4の具体例としては、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 メ トキシ基およびエトキシ基が挙げられる。
R 9および R 1 °は Q2環上の炭素原子、 および Q2環上の置換可能な窒素原 子のいずれにも結合することができる。 但し、 R 9が Q 2環上のへテロ原子に 隣接する炭素原子、 または Q2環上の置換可能な窒素原子に結合する場合、 R 9は、 水素原子、 tl級アルコキシカルボニル基、 または置換基群 αより選択さ れる住意の基で置換されていてもよい低級アルキル基である。 、
R 9の具体例と しては； 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 塩素 原子、 ヒ ドロキシ基、 メ ドキシ基、 ェトキシ基、 メ トキシカルボニル基、 ェト キシカルボニル基、' ァミノ.基、 メチルナミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァ ミノ基、 ジェチルァミノ基、 Ν—ェチル一Ν—メチルァミノ基、 アミノメチル 基、 2—アミノエチル基、 1. _アミノエチル基、 メチルァミノメチル基、 また はジ.メチルァミノメチル S.が挙げられる。
の具体例としては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基が挙 げられる。
Q 1環'および Q 2環の具体例としては、 ァゼチジン環、 ピロリジン環.、 モル ホ,リン環、 ピぺラジン環、 チオモルホリン環、 ピぺリジン環、 へキサヒ ドロア ゼピン環、 1 , 4 _へキサヒ ドロオギサゼピン環、 1， 4—へキサヒ ドロジァ ゼピン環、 ォクタヒ ドロアゾシン環、 ォクタヒ ドロイン,ドール環、 2 ., . 5—ジ ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン環、 2. , . 5—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン環、 3—ァザビシクロ [ 3 . 1 . 0 ] へキサン環の環状基が挙げられ る。' 1
, R 8め具体例と しては、 水素原子、. メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 メ ト キシ基、 ェ トキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基: よびフエニル基が挙げられ る。
Xが単結合であるとは、 2環式へテロ芳香環とカルボニル基が直接結 する ことを意味する。
Xの具体例と しては、 メチレン鎖、エチレン鎖、プロ ピレン鎖、ブチレン鎖、 1—メチルエチレン鎖、 2—メチルエチレン鎖、 1 一ェチルエチレン鎖、 1 , 2—ジメチルエチレン鎖、 1 , 1ージメチルエチレン鎖、 1—メチルプロピレ ン鎖、 2—メチルプロピレン鎖、 1ーメチルブチレン鎖、 1 _アミノエチレン 鎖、 1 一フルォロエチレン鎖、 1 , 1 —ジフルォロエチレン鎖、 1—アミノプ ピレン鎖、 2— Tミノプロピレ： /鎖、 1一 （tett，ブトキシカルボニルァミ ノ） プロピレン鎖、 ： L ベンジルォキシカルボニルァミノプロピレン鎖、 1— メタンスルホニルァミノプロピレン鎖、 1—アミノブチレ 鎖、 1.ーメチルァ ミノブチレン鎖 2—ジメチルァミノブチレン鎖、 2—フルォロプロピレン鎖、 1—フルォロブチレン鎖の如き低級アルキレン鎖が、 またビニレン鎖、 ：！一ま たは 2—メチルビ二レン鎖、 ァリ レン鎖、 1一プロぺニレン鎖、 2—メチルー
2—プロぺニレン鎖、 ィソプロベニレン鎖、 1—、 2—または 3—ブテ二レン 鎖、 .1 , 3—ブタジェニレン鎖、 2—ァミノ一 1一プロぺニレン鎖、 2 _フル オロー 1—プロぺニレン鎖の如き C2— C6アルケニレン鎖が挙げられる。
Z 1の具体例と しては、 窒素原子、 CH、 C-C H3、 C- C H2C H3、 C- C H2CH2CH3、 C-O H, C-OCH3、 C_OCH2CH3、 C- NHい C- NHC H3および C_C6H5が挙げられる。
Y1の具体例と しては、 水素原子、 メチル塞、 ェチル基、 プロピル基、 塩素 原子、 ヒ ドロキシ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 メチルァミノ基、 2—ヒ ドロ キ ェチルァミノ基、 Ν— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一Ν—メチノレアミノ基、 ピ ペラジニル基、 2 _、 3—または 4—メチルビペラジニル基、、力ルバモイルビ ペラジニル基、 2 _または 3—アミノメチルビペラジニル基、 3—または 4一 アミノビペリジニル基、 3—または 4—メチルアミノビペリジニル基、 2—、
3—または 4—メチルァミノメチルピペリジニル基、 3—または 4—ジメチル アミノビペリジニル基、 2—、 3 _または 4 _アミノ チルビペリジニル基、,
3—ァミノピロ リジニル基、 3—メ.チルァミノピロリジニル基、 3—ジメチル ァミノピロリジニル基、 2—または 3—ァミノメチルピロリジニル基、 2—ま たは 3—メチルァミノメチルピロリジニル基、 2 _または 3—ジメチルァミノ メチルピロリジニル基、 3 _アミノー 4—メチルピロリジニル基、 3—ァミノ — 4—ェチルピロリジニル基、 3—アミノメチル一 4—メチルピロリジニル基, 3—アミノメチル一 4—ェチルピロリジニル基、 3—ァミノ一 4—メ トキシピ ロリジニル基、 3—ァミノ一 4一フルォロピロリジニソレ基、 3—アミノアゼチ ニル基、 3—メ ノレアミノァゼチジニル基、 3—ジメチルァミノァゼチジニ ノレ基または 1一メチルアミノメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1 0] へキサ ニル基が挙げられる。 , . ， .
Y 2の具体例と しては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 塩素 原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルアミノ基、 プロ 1°ルァ ミス基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 または N—ェチル一N—メチ ルアミノ基が挙げられる。
本発明の化合物のうちで好適なものと しては、 式 （ I - 1 ) において、 R 1 がビュル基またはェチル基であり、 P R 2および R 3が水素原子であり、 G が単結合、 メチレン鎖、：.エチレン鎖.またはプロ ピレン鎖であり、 A — S―、 — S 02_、 _0—または _NH—であり、 mが 0、 1または 2であり、 Q1 環,がァゼチジン環、 ピロリジン環、 モルホリン環またはピぺリジン環であり、 Q2環がァゼチジン環、 ピロリ'ジン癀、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環またはモ ルホリン環であり、 R 4が水素原子、 ヒ ドロキシ基、 メチル基、 ェチル基また はズロヒ。ル基であり、 Xがメチレン鎖、 土チレン鎖、 プロピレン鎖、 ブチレン 鎖またはビニレン鎖であり、 Z 1が窒素原子、 CH、 C-CH3または C- CH2 CH3であり、 Z 2、 Z 3および Z 4が窒素原子であり、 Y1が 3—アミノアゼチ ジニル基、 3—メチルアミノアゼチジニル基、 3 _ジメ.チルアミノアゼチジュ ル基、 ピペラジニル基、 2—、 3—まだほ 4ーメチルビペラジニル基、 3 _ま たは 4 _アミノビペリジニル基、 3—または 4—メチルァミノピペリ'ジニル基、 3—または 4—ジメチルアミノビペリジニル基、 2 _、 3—または 4—ァミノ メチルピぺリジニル基、 3—ァミノピロリジニル基、 3—メチルァミノ ピロリ ジニル、 3—ジメチルァミノピロリジニル基、 2—または 3—アミノメチルビ 口リジニル基、 2—または 3—メチルァミノメチルピロ リジニル基、 2—また は 3—ジメチルアミノメチルピロリジニル基、 3—ァミノ一 4一メチルピロリ ジニル基、 3—アミノー 4—ェチルピロリジニル基、 3—アミノメチルー 4— メチルピロリジニル基、 3 _アミノメチル一 4一ェチルピロリジニル基または .1—メ.チルァミノメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1 : 0] へキサニル基であ り、 Ϋ2が水素原子またはァミノ基である化合物およびその塩が挙げられる。 本発明の化合物のうちでより好適な化合物と しては、 上記 「好適な化合物」 において、 mが 0または 1である化合物、すなわち Gが単結合またはメチレン 鎖である化合物お'よびその塩が挙げられる。
より一層好適な化合物は、 以下の （a 、 (b) のグループに分けられる。 すなわち、 グループ （ a ) ： Aが _ S 02—、 一 O—または一NH—であり、 Gが単結合またはメチレン鎖であり、 mが 0または 1である化合物；グループ (b ) ： Aがー S—であり、 Gがメチレン鎖である化合物、 またはそれらの塩 が含まれる。 へ . ' . , '
上記の 「より一,層好適な化合物」 の具体例としては、 以下の化合物またはそ の塩が挙げられる。 .
グループ （a ) に含まれる具体的化合物 ：
[ 1 - [ [ 3— 〔6— (3—ァミノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9一ィル〕 プロ ピオニル] ピペリジン— 4—ィル] ォキシ] 酢酸 1 9， 2 0.
—ジヒ ドロムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ 1一 [ [ 3— [ 6— 〔 3— (ァミ ノメチル） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9Ή —プリ ン— 9—ィル]プロピオ ル] ピぺリジン— 4—ィル]ォキシ]酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリン 1 4—エステノレ ；
[ 1— [ [3— 〔6— （3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一' 9一ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン— 4—ィル] スルホニル] 酢酸 ムチリ ン 1.4—エステノレ .；
N- [ 1一 [ 3 - [ 6 - ( 3—ァミ ノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン 一 9—ィル〕 プロ ピオニル] ピペリ ジン一 4 _ィル] グリ シン ムチリ ン 1 4 一エステノレ ；
N- [8— [ 〔6— ( 3—ァミノ ピロ リ ジン一 1一ィル） 一 9 H—プリ ン一 9 一ィル〕 ァセチル] ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3 _ィル] グリ シ ン ムチリ ン Γ4 _エステル ；
[ 8 - [ 3— [ 6 - ( 3—アミノ ビ ρリジン— 1ーィル.） — :9 Η—プリ ン 一 9—ィル〕 プ口ピオ二ル].ァザビシク口 [ 3. 2. 1 ] オクタン 3—ィノレ] グリ シン ムチリ ン 1 4—エステル ；
Ν'— [ 1— [4— '〔 6— （.3—ァミノ ピロ リジン 1一ィル） 一 9 Η-プリ ン - 9—ィ.ル〕 プチリル] ピ リ ジン一 4一ィル] グリ シン ムチリ ン 1 4—ェ ステル ；
Ν-. [ 1 - [3— [6— 〔3— (アミ ノメチル） ピロ リジン一 1—ィル〕 一 9 Η—プリ ン一 9—ィル] プロピオニル] ピぺリ ジン一 4一ィル] グリ シン ム チリ ン 1 4—エステノレ ； .
Ν- [ 1— 〔 6— , ( 3—アミソ ピロ リ ジン一 1—ィル） — 9 Η—プリ ン一 9— ィノレ〕 ァセチルピぺリ ジン一 4—ィノレ] 一 Ν—メチノレグリシン ムチリ ン 1 4 —エステル ；
Ν— [ 1— [ 3— 〔 6— （ 3—ァミ ノ ピロ リジン一 1 _ィル） 一 9 Η—プリ ン 一 9.—ィル〕プロ ピオニル]ピペリジン一 4—ィル]—Ν—メチノレグリ シン ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ 1— [3— 〔2—ァミ ノ一 6— (ピペラジン一 1—ィル） 一 9 Η—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] ピぺリジン一 4—ィル] 力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ； '
[ 1— [3— 〔6— (3—ァミ ノ ピロ リジン一 1—ィル.） 一 9 Η—プリ ン一 9 ーィノレ〕 プロ.ピオ二ノレ] ピぺリ ジン一 4—ィル] 力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4 一エステル ； および
[ [ 1— [3— 〔6— （ 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 Η—プリ ン一 9一ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン一 4一ィル] メチル] 力ルバミン酸 ム チリ ン 1 4一エステノレ。
グループ （b) に含まれる具体的化合物 ：
[ [ 1— [3— 〔 2—アミ ノー 6— （ピペラジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン _ 9 _ィル〕 プロ 。ォニル] ピぺリジン一.4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ； ノ .
[ [ 1一 [ 3— [ 2—アミ ノ一 6— (ピペラジン一 1—ィル） 一 .9 H—プリ ン — 9一ィル〕 プロピオニル] ピぺリジン一 4—ィル] チォ] 酢酸 .1 9, 20 —ジヒ ドロムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ 1— [ 3— 〔2—アミ ノ'一 .6— ( 3—メチルピペラジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9一ィル〕プロ ピオニル] ピぺリ ジン一 4—ィル]チォ]酢酸 ム チリ .ン 1 4 _エステノレ ；
[ [ 1 - [ 3— [ 2—ァミノ一 6 _ 〔 （ 3 R) _ 3—メチルピペラジン一 1― ィル〕 — 9 H—プリ ン一 9—ィル] プロ ピオニル] ピぺリ ジン— 4—ィル] チ ォ] 酢酸 ムチリ.ン 1:4—エステノレ ；
[ 1一 [ 3— 〔 2—ァミノ.， 6— (4—アミ ノ ビペリ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9—ィノレ〕プロ ビォニル] ピぺリジン— 4 _ィル]チォ]酢酸 ム チリ ン 1 4— .ステノレ ；
[ [, 1— [ 3 - 〔 6— ( 4—アミノ ビペリ ジン一 1—ィル）.一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン— 4 ^ィル] チォ] 酢酸 'ムチリ ン 1 4 一 ステノレ ； ' '
[ [ 1— [ 3— 〔 2 _アミ ノー 6 _ (.4—メチルァミノ ピペリジン一 1—ィル） - 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] ピペリ ジン— 4—ィル] チォ] 酢 酸 ムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ 1— [ 3— 〔 6— ( 4—メチルァミノ ピペリ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プ リ ン一 9一ィル〕 プロピオニル] ピペリ ジン一 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ 1 - [3— 〔2—ァミ ノ一 6— (4—ジメチルァミ ノ ピペリジン一 1—ィ ノレ） 一 9 H—プリ ン一 9一ィル〕 プロピオニル] ピペリ ジン一 4 _ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ 1— [3— 〔2—アミ ノー 6— (3—アミ ノ ビペリ ジン一 1—ィル） 一 9 K—プリ シ一 9—ィ.ル〕プロ ピオ ル] ピぺリ ジン一 4—ィル]チォ]酢酸 ム チリ ン 1 4 _エステノレ； . ' ■ ' . '
. [ [ 1一 [3— 〔6— (3—ァミノ ピペリ ジン一 1—ィル） >— 9 Η—プリ ン一
9—ィル〕 プロピオニル] ピぺリジン— 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 —エステノレ ；
■ [ [ 1— [ 3— 〔 6— ( 3—アミノ ビロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 Η—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] ピペリジン一 4 _ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 —ェ.ステノレ '；
[ [ 1— [ 3 - 〔 6— ( 3.—アミノ ビロ リ ジン一 1一ィル） 一 9 Η—プリ ン一 9 _ィル〕 プロピオ-ル] .ピぺリジン一 3 _ィ レ] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 —エステノレ ； '
[, [ 1— [ 3— [6— 〔 （3 R) — 3—ァミノ ピロ リジン _ 1 _ィル〕 一 9 Η 一プリ ン— 9 _ィル] プロピオニル] ピぺリ ジン— 4—ィル] チォ] 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [■ 1— [ 3— [ 6— 〔 （ 3 S ) — 3—ァミノ ピロ リジン一 1—ィル〕 一 9 Η■ ，プリ ン— 9—ィル] プロ ピオニル] ピぺリ ジン— 4—ィル]、チォ] 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1— [ 〔6— （ 3—ァミノ ピロ リジン _ 1 _ィル） 一 9 Η—プリ ン _ 9 _ ィル〕 ァセチル]'ピぺリ ジン— 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステ ノレ ；. 1 [ [ 1— [ [ 6— 〔 ( 3 R) 一 3—アミ ノ ビロ リ ジン一 1 _ィル〕 一 9 Η—プ リ ン一 9 _ィル] ァセチル] ピペリジン一 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 _エステノレ ；
[ [ 1— [ [6— 〔 ( 3 S) — 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1一ィル〕 一 9 Η—プ リ ン一 9一ィル] ァセチル] ピぺリジン— 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 _エステノレ ；
[ [ 1— [4— [ 6 - (3—ァミ ノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 Η—プリ ン一 .9一ィル〕 ブチリ'ル.] ピぺリ ジン一 4—ィル] チォ] ^酸 ムチリ ン 1 4ーェ
■ステノレ ；'
[ [ 1一 [ 5— 〔 6— （ 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1 ィル; h— 9 fi—プリ ン一 9一ィル〕 バレリル] ピぺリジン _'4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—ェ ステノレ ； .
[ [ 1 - [ 3 - [ 2—ァミノ一 6— 〔 3— （メチルァミノ） ピロ リ ジン一 1― ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィノレ] プロ ピオニル] ピペリ ジン一 4—ィノレ] チ ォ] .酢酸 ムチリ ン 1 4一エステル ；
[ [ 1— [ 3— [6— 〔3— (メチルァミ ノ） ピロ リ ジン一 1 ' ィル〕 一 9 H —プリ ン一 9一ィル] プロ ピ ニル] ピペリ ジ.ン一 4—ィル] チォ] 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
. L 1 — [ 3— [2—ァミノ一 6— 〔 （3 S, 4 R) — 3—アミノー 4—メチ ルピロ リジン _ 1 _ィル〕 一 9 H—プリ ン— 9—ィル] プロピオニル] ピペリ ジン一 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステル ；
[ [ 1— [ 3— [6— [ ( 3 S , 4 R) — 3—アミ ノー 4一メチルピロ リ ジン — 1一ィル〕 — 9 H—プリ ン一 9 _ィル] プロピオニル] ピ^リジン一 4—ィ ル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ 1— [ 3— [6— 〔3— (アミノメチル） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 H —プリ ンー 9 _ィル] プロピオニル] ピ リ ジン— 4一ィル] チォ] 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステル ；
[ [ 1 - [ [6— [3— (ァミノメチル） ピロ リ ジン一 1 _ィル] — 9 H—プ リ ン一 9—ィル] ァセチル] ピペリジン一 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ 1一 [4— [6— 〔 3— （アミノメチル） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 H —プリ ン— 9一ィル] プチリル] ピぺリ ジン一 4 _ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ 1— [ 3— [ 6 - 〔 ( 3 S) — 3— （アミ ノメチル） ピロ リジン一 1ーィ レ〕 — .9 H—プリ ン一 9—ィル] プロピオニル] ピペリ ジン一 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ； ,
[ [ 1 — [ 3— [ 6— 〔 （ 3 R) — 3— (ァミ ノメチル） ピロ リ ジン一 1 ーィ ル〕 — 9 H，プリ ン一 9 _ィル: Iプロピオニル] ピぺリ ジン— 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ； '
[ [ 1 — [ 3— [ 2—ァミノ一 6— .〔 3— （メチルァミノ） メチルピロ リ ジン — 1 —ィル〕 _ 9 H—プリ ンー 9—ィル] プロピオニル] ピペリ.ジン— 4ーィ ル] .チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ 1 — [ 3— [ 6— 〔 3— (メチルァミノ） メチルピロ リ ジン一.1 —ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィル] ： 口ピオニル] ピペリ ジン一 4一ィル] チォ] 酢 酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ 1 — [ [ 6— 〔3— (アミノメチル） ピロ リジン一 1 —ィル〕 一 9 H—プ リ ン一 9一ィル] ァセチル] ピペリジン— 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4— ·エステノレ ； . ' '
[ [ 1 — [ 3— [ 6— [ ( 3 S , 4 R) — 3— (アミノメチル). ― 4—メチル ピロ リ ジン一 1 —ィル〕 一 9 H—プリ ン— 9一ィル] プロピ ニル] ピペリ ジ ン一 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ 1 - [ 3 - [ 6 - 〔 （ 3 S， 4 R) — 3— (アミノメチル） 一 4—ェチル ピロ リ ジン一 1 _ィル〕 ― 9 H—プリ ンー 9—ィル] プロ ピオニル] ピペリ ジ ン一 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステノレ ；.
[ [ 1 — [ 3 - [ 2—アミノー 6— 〔 1 — (メ.チルァミ ノ） メチル一 3—ァザ ビシク ロ [ 3. 1. 0] へキサン一 3 _ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9一ィル] プ 口ピオ二ノレ] ピぺリ ジン一 4—ィノレ] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ； [ [ 1 _ [3— [ 6— 〔 1 — (メチルァミ ノ） メチル一 3—ァザビシク口 [ 3. 1. 0] へキサン _ 3—ィル〕 一 9 H—プリ ン— 9一ィル] プロピオニル] ピ ペリ ジン— 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステル ；
[ [ ( 3 S) - 1 - [ 3— 〔 2—ァミノ一 6— （ピペラジン一 1—ィル） 一 9 _H—プリ ン一 9一'イル〕プロ ピオニル] ピロ リ ジン一 3 _ィル]チォ]酢酸 ム チリ シ 1 4—エステノレ ； · 1
[ 1 - [ [ 3— 〔 6— (ピペラジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン"： 9—ィル〕 プロ ピオニル] ピロ リ ジン一 3—ィル]チォ]酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル； [ [ ( 3 R) — 1— [ 3— 〔6— (ピペラジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9一ィル〕 プロピオニル] ピロ リ ジン _ 3 _ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 —エステノレ ；
[ [ (3 S)' — 1— [3— 〔2 _アミ ノー 6— ( 3.—ァミノ ピロ リジン一 1— ィル） 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロ ピオ二ル].ピロ リ ジン一 3—ィル] チ ォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 _エステノレ ； .. . .
[ [ ( 3 R) - 1、一 [3— 〔 6 ( 3—ァミノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 H —プリ ン— 9一ィル〕 プロ ピオニル] ピロ リ ジン了 3—ィル] チォ] 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ； '
[ [ ( 3 S ) — 1一 [ 3— 〔 6— （ 3—アミノ ビロ リジン _ 1—ィル） _ 9 H■ —ズリ ン— 9—ィル〕 プロ ピオニル] ピロ リ ジン— 3—ィル] チォ] 酢酸 ム. チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1— [ 3— ['6— 〔3— (アミ ノメチル） ピロ リ ジン一 1一ィル〕 一 9 H 一.プリ ン— 9一ィル] プロ ピオニル] ピロ リ ジン _ 3 _ィル] チォ] 酢酸 ム チリ ン 1.4—エステル ；
[ [ ( 3 R) — 1— [ 3 - [ 6 - 〔 3— (ァミ ノメチル） ピロ リジン一 ¾ —ィ' ル〕 — 9 H—プリ ン— 9一ィル] プロピオニル] ピロ リジン— 3— ル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ ( 3 S) - 1 - [ 3 - [6— 〔3— （アミノメチル） ピロ リジン一 1—ィ ル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィル] プロピオニル] ピロ リ ジン一 3 _ィル] チォ] 齚酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1 - [ 3 - 〔6— ( 3—ァミ ノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] — 3—ヒ ドロキシピぺリジン一 4一ィル] チォ] 酢 ■ . ： ■ ·''.:'■ ' ■ ■ · '.. ' - 酸 ムテリ ン Γ 4—エステル ； . ノ ： ' ； -
[ [ [ ( 2 S) - 4 - [ 3 ' :〔 , ^fcrミんー 6— (ピペラ'ジ;ン一、1: ィル） ―9 H—プリ ン 9—ィル〕 プロ.ピオニル] モルホリ ン一 2 ィル]. 'メチル] チ ォ] 酢酸 ムチリン 1 4—エステル ；
[ [ [4一 [3— 〔6— (.3—アミソ ヒ。口 リジン一 1—ィル） ― 9 H—プリ ン 一 9 _ィル〕 プロピオニル] モルホリン— 2—ィル] メチル] チォ] 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [： [ ( 2 S) 一 4— [ 3— 〔6— (3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9 ^ィル〕 プロピオニル] モルホリ ン一 2—ィル] メチル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステル ； .
[ [ [ ( 2 S) - 4— [ 〔 6— （ 3—アミソ ピロ リ ジン一 1—ィ.ノレ） 一 9 H- プ,リ ン一 9—ィル〕 ァセチル]モルホリ ン一 2—ィノレ] メチル]チォ]酢酸 ム チリ ン 1 4—エステル.； '
[ [ [ ( 2 S) .- 4 - [ 3 - [ 6 - ( 3—アミ ノ ビペリ ジン一 1—ィル） 一 9 H プリ ン— 9一ィル〕 プロ ピオニル] モルホリ ン— 2—ィル] メチル] チォ] 酢酸 ムチリン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1— [ 3 - 〔6— ( 3—アミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 2—メチル一 9 H—プリ ンー 9—ィル〕プロ ピオニル] ピペリ ジン一 4—ィル]チォ]酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1 _ [ 3— 〔 6— ( 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィ.ル） 一 8—メチル一 9 H—プリ ンー 9—ィル〕プロ ピオニル] ピペリ ジン _ 4—ィル]チォ]酢酸 ム チリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ 1一 [3— 〔7— ( 3—ァミノ ピロ リ ジン一 1一ィル） 一 3 H—イ ミダゾ [4 , 5 - b ] ピリ ジン一 3—ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン一 4—ィノレ] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ； および
[ [8— [3— 〔6— （ 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロ ピオニル] ァザビシク ロ [3. 2. Γ] オクタン一 1一ィル] チォ] 酢酸 ムチ'リ ン 1 4—エステル。 . - また、 式 （ I I ).で表される化合物は.式 （ 1」1 ) で表される化合物の製造 中間体として有用な化合物である。 式. ( I I ) で表される好適な製造中間体と しては、 上述した式 （ 1 -1 ) の具体的化合物の製造中間体に相当する化合 が举げられ、 具体的には.以下の化合物である。
.[ [ 〔 4— (tert-ブトキシガルボニル）モルホリ ン一 2—ィル〕 メチル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [.〔4— (tert-ブトキシカルボニル）モルホリ ン一 3—ィル〕 メチル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 _エステノレ ；
[ [ 〔 （ 2 R) — 4— (tert-ブトキ,シカルポ二.ル）モル.ホリ ン一 2—ィル〕 メ チル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
し [ 〔 ( 2 S) _ 4一（tert-ブトキシカルボ二ル),モルホリ ン一 2—ィル〕 メ チル] チォ] 酢酸 ムチリ ン ί 4—エステル ；
L [ 2 _ 〔 4一（tert-ブトキシカルボ二ノレ）モルホリ ン— 2—ィル J ェ,チル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [〔4— (tert-ブトキシカルボニル）へキサヒ ドロォキサゼピン一 2—ィル〕 メチル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ 〔 1'一 （tert-ブトキシカルボニル）へキサヒ ドロアゼピン一 2—ィル〕 メ チノレ] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ 〔 1— (tert-ブトキシカルボニル）ァゼチジン _ 3—ィル;！ チォ] '酢酸 ム-, チリ ン 1 4一エステノレ ；
〔 ( 1—ペンジノレオキシカノレボニルピぺリ ジン一 4—ィル） ォキシ〕 酢酸 1 1一 ト リ フノレオ口ァセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
〔 ( 1一べンジルォキシカルボニルピぺリジン一 4一ィル） ォキシ〕 酢酸 ム チリ ン 1 4 _エステノレ ；
[ 〔 1一 （tert-ブ トキシカルボ二ノレ）ピぺリ ジン一 4 _ィル〕 スルホニル] 酢 酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステノレ ； N - ' 〔 1 一（tert -'ブトキシカルボニル）ピぺリジ >.一 4—ィル〕 グリ シン ム チリ ン 1 4—エステノレ ； . '
.N - 〔 1 — (tert-ブトキ カルボニル）ピロ リジン—. 3 —ィ,ル〕 ]^—メチル グリ シン ムチリ ン 1 4 一エステル ；
N - 〔 1 ^ (tert-プトキシカルボニル )一 3 —ヒ ドロキシピペリジン一 4—ィ ル〕 一 N.—メチノレグリ シン ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ 〔 1 _ (tert-ブドキシカルボニル）ピぺリジン一 4一ィル〕 メチル] 力ルバ ミ ン.酸 1 1 —ァセチノレオ.キシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ 〔 1 — ( tert-プ小キシカルボ二ノレ）ピペリ .ジン一 4一ィル〕 メチル] 力ルバ ミン酸 1 1 — ト リ フルォロテセチノレオキシムチリ.ン 1 4—エステル ；.
[ 〔 1 _ ト リフノレ,ォロ:ァセチルビペリジン一 4 _ィル〕 メチノレ] カルバミン酸 1 .1 — ト リ フノレオ口ァセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
〔 1 一（tert-ブトキシカルボ土ル）ピぺリ ジン一 4—ィル〕 力ルバミン.酸 1 1 _ァセチルォキシムチリ ン 1 4 —エステノレ ；
( 1,— ト リ フルォロアセチルビペリジン一 4 一ィル）力ルバミン酸 1 1 — ト リフノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ； 、
( 1 —ベンジルピロ リ ジン一 3 —ィノレ）力ルバミン酸 1 1— ト リ フノレオロア セ.チノレオキシムチリ ン 1 .4—エステノレ ； - ( 1 —ベンジルピロ リジン一 3—ィル)力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4一エステ ノレ ；
[ 〔 1 — (tert-プトキシカルボニル）ピロ リ、ジン一 3 _ィル〕 メチル] 力ルバ ミン酸 1 1 — ト リ フノレオ口ァセチノレオキシムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ 〔 1 一（tert-ブトキシカルボニル）ピロ リジン一 3 _ィル〕 メチル] 力ルバ ミ ン酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
〔 （ 4一べンジルモノレホ リ ン一 2 —ィノレ） メチノレ〕 カノレバミ ン酸 1 1 —ァセ チルォキシムチリ ン 1 4—エステル ；
〔 ( 1 一ベンジルピペリジン一 4 —ィル） ァミ ノ〕 ォキソ酢酸 1 1 — トリフ ' ■ 5
.
Figure imgf000032_0001
ノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 2 - 〔 1 _ (tert-ブトキシカノレポ-ル）ピぺリ ジン一 4—ィル〕 ェチル] チォ] 酢酸 1 1 — トリ フルォロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステル ；0 . [ [ 2— 〔 1— (tert-プ 'トキシカルボニル）ピぺリ ジン一 4一ィル〕 ェチル] チォ] 酢酸 ムチリン 1 4—エステル ；
.〔 1 — (tert-ブトキシカルボニル）ァゼピン一 3, _ィル〕 チォ] 酢酸 ムチ リ ン 1 4 _エステノレ ； ' ' '
[ 〔 1一（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリ ジン一 4—ィル〕 チォ] 酢酸 . 15 1 — ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4 —エステノレ ；
[ [ 〔 1 — (tert -ブトキシカルボニル）ピぺリ ジン _ 4 _ィル〕 メチル] チォ] 齚酸 1 1 一 ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4 一エステル ；
[ 〔 1 — (tert-ブトキシカルボニル）ピロ リ ジン一 3—ィル〕 チォ] 酢酸 1 1 — ト リ フルォロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステル ；
0 [ [ ( 3 R ) — 1一（tert-ブトキシカルボニル）ピロ リ ジン一 3—ィル〕 チォ] , 酢酸 1 1 — ト リ フルォロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステル ；
[ 〔 （ 3 S ) — 1 _ (tert-ブトキシカルボニル）ピロ リ ジン一 3—ィル〕 チォ] 酢酸 1 1 一 ト リ フノレオロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステル ；
[ 〔 4 — ( tert-ブトキシカルボニル）モルホリ ン _ 2 —ィル〕 チォ] 酢酸 15 1 _ ト リ フノレオ口ァセチノレオキシムチリ ン 1 4 一エステノレ ；
[〔 1 一（tert-ブ トキシカルボニル）— 3 —ヒ ドロキシピペリ ジン一 4 一ィル〕 チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステル ； 〔 （ 1 —ベンジル キシカルボニルピロ リジン— 3 —ィル） ォキシ〕 酢酸 1 1 — ドリ フルォロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステル ；
〔 （ 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リジン一 3—ィル） ，ォキ.シ〕 酢酸 1 1 —ジクロロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
〔.（ 1一べンジルォキシカルボニルピロ リジン— 3—ィル） ォキシ〕 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
〔 （ 1 —ベンジルォキシカルボニルァゼチジン _ 3 —ィル） ォキシ〕 酢酸 1 1 —.ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4 _エステノレ ；
[ [ 〔 1 _ (tert-ブ トキシカルボニル）ビぺリジン一 4—ィル〕. メチル] スル ホニノレ] 酢酸 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリ ン■ 1 4.一 ステノレ ； '
[ 〔 1 （tert-ブトキシカルボニル）ァゼチジン _ 3 _ィル〕 スルホニル] 酢 酸, 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4 —エステル ；
[ [ 〔 1 _ (tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピロ リジン一 3—ィノレ〕 メチ.ル] スノレ ホニル]酢酸 ュ 1 —ァセチルォキシ— 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリ ン. 1 4— エステノレ ；
[ [ 〔 1 _ (tert-ブトキシカルボニル）ピロ リジン一 3 —ィル〕 メチル] スノレ ホ ル] 酢酸 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 〔4一（tert-ブトキシカルボニル）モルホリ ン一 2—ィル〕 メチル] スル ホニノレ] 酢酸 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1. 4—エステノレ ；
N - [ 〔 1 一（tert-ブトキシカノレボニル）ビペリ ジン一 4一ィル〕 メチル] グ., リシン ムチリ ン 1 4 —エステノレ ；
( 1 —ァセチルビペリ ジン一 4—ィル）力ルバミ ン酸 1 1 ーァセチルォキシ ムチリ ン 1 4 一エステノレ ；
( 1 —ァセチルピぺリ ジン一 4—ィル）力ルバミ ン酸 ムチリ ン 1 4—エステ ノレ ·，
〔 1 一 （tert-ブトキシカルボニル） ピロ リ ジン一 3—ィル〕 力ルバミン酸 1 1 一 ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4一エステノレ ； ■ ,[ 1 — ( tert-ブ キシカルボニル） ピロ リ ジン— 3—ィル〕 カルバミン酸 1 1 —ジ.クロロアセチノレオキシムチリ ン 1 4 —エステノレ ； ' 、 ：
.〔 1 _ ( tert-ブトキシカルボニル） ピロ リジン一 3—ィル〕，力ルバ ン酸 ム チリ ン 1 4—ェステル ；,ぉょび
〔4— ( tert-ブトキシカルボニル） モルホリ ン— 2 —ィル〕 力ルバミン酸 ム チリ ン 1 .4—エステノレ ； .
本発明化合物は、置換基の 1つが酸性または塩基性基を有する場合、通常の 方法によって塩を形成し樁る。 これらの塩は生理的に許容されていてもよく、 また許容されていなくてもよい。 後者の場合、 それらの塩は本発明化合物を単 離および精製するのに有用であり、続いて生理的に許容.される塩または遊離塩 基に変換できる。 .
また、生理的 ίこ許容される塩 tこ fま、 Berge, Bi gh l e and onkhous, "J. Pharm. Sc i . ", 1977, 66, 1— 19に記載されているものが包含される。
本発明の範囲には、 上記の塩のすべてが包含される。
特に化合物 （ 1 - 1 ) は、 分子中の塩基性窒素原子と酸との間で酸付加塩を 形成することができる。 生理的に許容ざれる適当な酸付加塩としては、例えば 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、.硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 お よびシユウ酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 リ ンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トシル酸塩、 コハ ク酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の化合物はムチリン環以外の側鎖に 1個以上の不斉炭素を有する場 合もあり、従ってジァステレオマーの形で存在し得る。 これらの立体異性体お よびその混合物もまた本発明の化合物に包含される。本発明化合物がジァステ レオマーの混合物であるときは公知の方法に従って単一のジァステレオマー に分離することができる。また光学的に純粋な出発物質を用いて単一のジァス テレオマーを得ることもできる。
本発明の化合物は結晶形であっても、 または非結晶形であってもよく、結晶 形の場合、所望に り水和または溶媒和ざれていてもよい。本発明の化合物の' 幾つかを結晶化させ、 または有機溶剤から再結晶させる場合、結晶溶媒が結晶 性生成物中に存在してもよい。 , . ,
本発明はこのような溶媒和物を本発明の範囲内に包含する。 同様に、本発明 の化合物の幾つかは、水を含む溶媒から結晶化または再結晶することができる。 そのよう.な場合、 水和水が結晶性生成物に存在してもよい。化学量論量の水和 物および凍結乾燥のような方法によって得られる種々の量の水を含む化合物 も本.発明範囲内にある。
以下に本発明化合物の製造方法について述べる。
式 （ I I ) で表される 合物は、 例えば、 以下の製法 （a ) 〜 （ g ) により 製造することができる。 また、 式 （ 1 - 1 ) で表される化合物は、 式 （ I I ) で表される化合物のァミノ基の保護基を脱離する；とにより誘導される式（ I I - 1 ) で表される化合物を使'用して製造することができ、 例えば、 下記の製 法 （h ) 〜 （k ) によって製造することができる。
Figure imgf000036_0001
シリーズ 1 ： 化合物 （ I I ) の製造
製法 （a )
式 （ I I ) で表される化合物において、 Gが単結合でない化合物は、 下記式 ( I I I )
Figure imgf000037_0001
(式中、 . G1は前掲の Gの定義において nが 0でない場合の基を意味し、 Mは 脱離基を意味し、その他の各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じであ る。 .）
で表される化合物に、 下記式 （ I V)
Figure imgf000037_0002
(式中、 A1 は _ S P2、 一 OHまたは一 NHR 7を意味し、 R4aは前掲の R4 の定義においてヒ ドロキシ基以外の基を意味し、. P2は水素原子または酸もし くは塩基により容易に脱離可能な硫黄原子の保護基を意味し、その他の各置換 基または記号の定義は前掲の定義と同じである。 ）
で表される化合物を反応させることにより製造することができ 。 反応後、保 護基 P 1または W1を選択的に除去する場合には、 P 1と W1は異なる条件下で1 脱保護される保護基が使用される。
式 （ I I I ) の化合物と式 （ I V) の化合物との反応において、
〔 1〕 A1の反応原子が窒素原子である場合：本反応は溶媒中または無溶媒下 に行われる。 使用する溶媒は、用いる化合物の種類等に従って適宜選択される べきであるが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 シク口ペンチル メチノレエーテノレのようなエーテノレ類、塩化メチレン、 クロ口ホルムのようなハ ロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 ソプロパノールのようなァ ルコニル類、 ァセ ドン、 メチノレエチルケトンのよゔなケトン類、' 酢酸ェチル、 ァセ トニ トリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 . tチレング リコールが挙げられ、 これちの溶媒はそれぞれ単独で、 あるいは 2種以上混合 して用いられる。
. 本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例と しては、水酸 化ナトリ ウム、 水酸化力リ ウムのような水酸化アル力リ、 炭酸ナトリ ウム、 炭 酸力.リ ゥムのような炭酸ァ.ルカリ、重炭酸ナトリ ウム、 重炭酸力リ ゥムのよう な重炭酸アル力リ、あるいはピリジン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン； N—メチルモルホリンのような有機塩基が挙げ られるが、 用いるァミ ン （ I V ). の.過剰量で兼ねることも可能である。
式 （ I I I ) 中、 Mで表される脱離基としては、，例えば、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子のようなパロゲン原子、 メタンスルホニルォキシのような低級 アルキルスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ、 p— トノレエンスノレ. ホニルォキシのようなァリ一ノレスルホニルォキシ基、またはトリフノレオ口メタ . ンスルホニルォキシ基が挙げられるが、 特に塩素原子、 メタジスルホニルォキ シおよび p—トルエンスルホニルォキシが好ましレ、。
. Mが塩素原子または臭素原子である時は、 ョゥ化ナトリ ウム、 ョゥ化カリウ ムのようなアルカリ金属ョゥ化物を添加すると反応はより円滑こ進行する。 反応温度は用いる化合物の種類により異なるが、 通常約 0 °C〜約 2 0 0 °C、' 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 5 0 °Cである。
〔2〕 A 1の反応原子が酸素原子である場合： 本反応では、 あらかじめ水素 化ナトリ ウム、 水素化リチウム、 ナトリ ゥムへキサメチルジシラジド、 リチウ ムへキサメチルジシラジドなどの強塩基と対応するアルコール体とを反応さ せてナトリ ゥムアルコキシドまたはリチウムアルコキシドを生成させた後、式 ( I I I ) で表される化合物と反応させる必要がある。
対応するナトリ ウムアルコキシドまたはリチウムアルコキシドを生成させ 反応は、 通常溶^下で行われる。 使用する溶媒ほ、 原料となるアルコール体 や塩基の種類に従って適宜選択されるべきであるが、 例えば、 'ベンゼン、 トル エン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェ'チルエーテル、 テ，ト ヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 クロペンチルメチルエーテルのようなェ テル類、 塩 化メチレン、 ク口 ώホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 アセ トン、 メチル ェチルケトンのようなケトン類、 酢酸工チル、 ァセ トニトリル、 ジメチルホル ムァミ ド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、 あるいは 2種以上混合して.用いられる。
反応温度は用いる塩基の種類等により異なるが.、 通常約一 3 0 °C〜約 1 0 0 °C、 好ましくは約一 1 0 °C〜約 6, 0 °Cである.。
〔 3〕 A 1の反応原子が硫黄原子である場合：本反応は、 対応するチォアル コール体そのものを用いるカ 対応する硫黄原子が低級アル力ノィル基などの 保護基で保護された化合物を 'ter.t—ブトキシカリゥム等の塩基と反応させ、 脱保 を行った後、 同一反応系内において式 （ I I I ) で表される化合物と置 換反応させてもよい。
この置換反応は通常塩基存在下、 溶媒下で行われ、 使用する溶媒と しては、 原料や塩基の種類によって適宜選択されるべきである力 例えば、メタノ一ル、 タノール、 プロパノール、 イソプロパノールのようなァノレコール類、 ジェチ ノレエーテノレ、 テ トラヒ ドロフラン、 ジ才^サン、 シクロペンチノレメチノレエーテ ルのよ うなエーテル類、塩化メチレン、 クロロホノレムのよ うなハロゲン化炭化 水素類、 ァセ トン、 メチルェチルケトンのようなケトン類、 酢酸ェチル、 ァセ トニ ト リノレ、 ジメチノレホノレムァミ ド、 ジメチルスルホキシド、 エチレングリ コ ールが挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 あるいは 2種以上混合して 用いられる。 また、 用いられる塩基と しては、 ナトリ ウムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 水素化ナトリ ウム、 水素化リチウム、 ナトリ ウムへキサメチ ルジシラジド、 リチウムへキサメチルジシラジドなどが挙げられる。
反応温度は用いる塩基の種類等により異なるが、 通常約— 3 0 °C〜約 1 5 0。C、 好ましくぼ約一 1 0。C〜約 1 o o°cである。 .
' 以卞に中間体である前記式 （ I I I ) .および式 （ I V) で表ざれる化合物の 製造法について説明する。 - )
式 （ I I I ) で表される化合物は、 下記チャー ト 1- a で示される方法によ り製造することができる。 .
Figure imgf000040_0001
(式中、 P3は加水分解または加水素分解により脱離しうるヒ ドロキシ基の保 護基を意味し、その他の各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである 、 P 1と P3はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基である。 ）
工程 1 a (エステル化反応）
上記工程 la は、 式 （D- 1 ) で表される化合物に、 式 （E) で表される力 ルボン酸体そのもの、 またはその反応性誘導体を反応させることによって式 (F- 1 ) で表される化合物を製造する工程である。 式 （D- 1 ) で示される好 適な化合物は 1 1一 O—ァシルムチリ ン誘導体、例えば、 ムチリ ン 1 1ーァ セテ一 卜 (A. J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron (Suppl. ), 1966, 8， Part II， 359) 、 ムチリ ン 1 1— ト リ フルォロアセテ ートまたは 1 1ージクロ口アセテートが挙げられる。 ' ..式 （D - 1 ) に いて R 1がェチル基で表される 1 9 , 2 0—ジヒ ドロアナ' ローグは、 式 （D - l ) において R 1がビュル基で表される化合物をエステル 化の前または後で酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール、 ジォキサンまたはテ ドラヒ ドロフランなどの適当な溶媒中、パラジゥム触媒を用いる水素添加によ り.還元して製造することができる。
式 （E ) の反応性誘導体としては、 例えば低級ァノレキルエステル （特にメチ ルエステル） 、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライ ド （特に酸クロリ ド） を挙 げる.ことができる。活性エステルの具体例と しては、 p—エトロフエニルエス テル、 ペンタクロロフェニルエステル、 ペンタフルォロフエ；ルエステノレ、 N —ヒ ドロキシコハク酸イ ド ϋステル、 Ν—ヒ ドロキシフタルイ ミ ドエステル、 1 -ヒ ドロキシ ンゾト リ：ァゾ ノレエステノレ、 8—ビ ドロキシキノ リ ン.エステ ル,、 2—ヒ ドロキシフエニルエステノレなどが挙げ れる。.
酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられる。 混合酸 無水物は、 例えば、 クロル炭酸ェチル、 クロル炭酸ィソブチルのようなクロル 炭酸アルキルエステル、クロル炭酸ベンジル.のようなクロル炭酸ァラルキルェ ステル、 クロル炭酸フエニルのようなグロル炭^ァリールエステル、 ィソ吉草 酸、 ピバリン酸のようなアルカン酸等と式 （Ε ) で表されるカルボン酸体とを 反応させることにより得ることができる。
式 （Ε ) で表されるカルボン酸体そのものを用いる場合には、 1 , 3—ジシ ク口へキシルカルボジィ ミ ド、 ^酸 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノブ, 口ピル） カノレボジイ ミ ド、 Ν , Ν ' .—カルボニルジイ ミダゾール、 ベンゾ ト リ ァゾールー 1—ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム 'へキサフ ルォロホスフエ一ト、ベンゾトリァゾーノレ一 1—ィルォキシトリス （ピロリジ ノ） ホスホニゥム 'へキサフノレオ口ホスフェー ト、 Ν， Ν ' 一力ノレボニノレジコ ハク酸イミ ド、 1 —エトキシカノレボニル一 2—エトキシ一 1 ， 2—ジヒ ドロキ ノ リン、 ジフエニルホスホリルアジド、 プロパンホスホン酸無水物のような縮 合剤の存在下に反応させることができる。 ... また縮合剤と一緒に N _ヒ ドロキシコハク酸イミ.ド、 1ーヒ ドロキシべンゾ トリァゾール、 3—.ヒ ドロキシ一 .1 , 2， 3—ベンゾトリアジン一 4 3 H.) 一オン、 N—ヒ ドロキシ一 5 _ノルボルネン一 2， 3—ジ力 レボキシイミ ドな どを共存させてもよい。 （
工程 l aにおける反応.は、 溶媒中または無溶媒下で行われる。 使用される溶 媒は、 原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、 例えば、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェチル テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 シク口ペンチノレメチノレエーテノレのようなェ 一テル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ァセ トン、 メチルェチルケトンのようなケ トン類、 ，酢酸ェチル、 ァセ トニ トリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドが挙げられ、 これらの溶媒はそ れぞれ単独で、 あるいは 2種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて^基または酸の存在下に行われ、塩基の具体例として は、 水素化ナドリ ゥム、 水素化カリ ゥムのような水素化アル力リ、 水酸化ナト リ ウム、 水酸化力リ ウムのような水酸化アル力リ、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ . ゥムのような炭酸アル力リ、重炭酸ナトリ ゥム、 重炭酸力リ ムのような重炭 酸アル力リ、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリ ゥムへキサメチルジシ ラ,ジドのような無機塩、 あるいはトリエチルァミン、 トリプチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 2， 6 _ルチジ ン、 N , N—ジメチルァニリンのような有機塩基が挙げられる。 ' 酸と しては、 p — トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および硫酸が挙 げられる。 所望により、 反応が塩基の存在下で行なわれる場合、 4ージメチル アミノ ビリジンまたは 4—ピロリジンピリジンなどのァシル触媒 （G. Hofl e and W. Stogl ich, Synthes i s, 1972, 619) もまた当該反応混合物に添加する ことができる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なる力 S、通常約一 2 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0 °C〜約 8 0 °Cである。 ' ί程 2 a ' (脱保護 応) ' 上記工程 2 a はヒドロキシ基の保護基. P 3を、 '加水分解または加水素 解に より脱保護し、 式 （G- 1 ) で表される化合物を製造する工程である。，保護.基 P 3 と しては、 例えばエ ドキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 ァセ チソレ基、 ベンゾィル基、 ト リ フルォロアセチル基、 ベンジルォキシカルボニル 基、 3 _もしく は 4一ク ロ 口ペンジノレオキシカノレボニル基、 ト リ フエニノレメチ ノレ基、 メタンスノレホニル基、 p - トルエンスルホニル基、 テ トラヒ ドロピラニ ル基.の如き加水分解により脱離しうる保護基である力 、ベンジルォキシカルボ ニル基、 3 -もしくは 4—クロ口ペンジノレオキシカノレポ二ノレ基、 ペンジノレスノレ ホニル基の如き加水素分解により脱離し得る保嬅基であるか、.例えば tert— ブチルジメチルシリノレ基、 tert—ブチルジフエ二ルシリル基、 ト リェチノレシリ ル棊の如きギ酸、 塩酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ.酢酸等の酸、 または.テ トラ - riーブチルアンモニゥムフルオリ ド、フッ化ナトリ ゥム等から発生するフッ 素ァニオンにより容易に脱離しうるシリル系保護基が挙げられる。 '
加,水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒 . 中で酸性または塩基性条件下で水と接触することにより行われる。
溶媒と しては、使用する原料や酸の種類によって適宜選択されるべぎである 力 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェ チノレエーテノレ、 トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 シク口ペンチノレメチゾレエ一 テルのよ うなエーテル類、塩化メテレン、 クロ口ホルムのよ うなハロゲン化尿； 化水素類、 ァセ トン、 メチル チルケ トンのよ うなケ トン類、 メタノ一ノレ、 ェ タノール、 ィ ソプロパノールのようなアルコール類、 ァセ トニ ト リル、 酢酸ェ チル、 水またはこれらの混液が用いられる。
酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、 ョゥ化水素酸、硫酸のような鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフノレオ口酢酸、 p— トノレエンスノレホン酸、 メタンスノレホン酸 のような有機酸が挙げられる。 塩基の具体例としては、 水酸化ナトリ ゥム、 水 酸化カリ ウムのような水酸化アル力リ、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ウムのよう .な炭酸アルカリ、fi炭酸ナトリゥム、重炭酸力リ ゥムのような重炭酸アル力リ： あるいは ト リェチルアミ ン、 ト リプチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミ ン、
N—メチルモルホ.リ ン、 ピリ ジン、 ピぺリジン、 2 ， 6—ルチジン,、 N - ジメチルァ二リ ンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は通常約 0 °C〜約 1 5 0 °Cである。
加水素分解による脱保護も常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒 中でパラジウム炭素、 ラネ一二ッケル等の触媒の存在下、水素またはギ酸アン モ ゥムゃシク口へキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行 われる。溶媒と しては、例えばメタノール、エダノ一ルのようなアルコール類、 水、 酢酸、 ジォキサン、： テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムァ ミ ド等が用いられる。 反応温度は通常約 0 °C〜約 1 5 0 °Cであり、.常圧または 加ノ圧下で行われる。 なお、 加水素分解による脱保護を行なった場合には、 R 1 のビュル基はェチル基に還元きれる。
式 （G - 1 ) で表される化合物のうち、 R 1がビニル基であり、 P R 2お. よび R 3が水素原子であり、 G 1が C H 2であるプレウロムチリ ン、 または R 1. がェチル基であり、 P 、 R 2および R 3が水素原子であり、、 G 1が C H 2であ る 1 9 ， 2 0 —ジヒドロプレウロムチリンの 1 1位のヒ ドロキシ基を保護した 化合物を次の工程 3 aに用いることもできる。
工程 3 a .
上記工程 3 a は、 式 （G - 1 ) で表される化合物のヒ.ドロ.キシ基を脱離基に' 変換し、 式 .（ I I I ) で表される化合物を製造する工程である。 工程 3 aに用 いられる反応と しては、例えばスルホニルォキシ化反応やハロゲン化反応が挙 げられる。 スノレホニルォキシ化反応と しては H. Egger and H. Rei nshagen, J. Ant ibiot i cs, 1976， 29, 915に開示された方法を用いることができる。
また、ハロゲン化反応は塩化チォニル、臭化チォニルなどのハロゲン化剤を 用いたハロゲン化や、 トリフエニルホスフィン存在下でのハロゲン化などが行 われる。 また、 ヒ ドロキシ基を一旦スルホニルォキシ化した後、 さらにハロゲ 化アル力リを作角させてハロゲン化を行うこともできる。
これらの反応は逋常適当な溶媒中で行われ 便用する溶媒は 反応試薬の種 類によって適宜選択ざれるべきであるが、 例えば、 ベンゼン Λ トルエン、 キシ レンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、シク口ペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチ,レン、 ク口口ホルムのようなハ口ゲン化炭化水素類、 ァセ トン、 メチルェチルケ小ン のようなケトン類、 酢酸ェチル、 ァセ ドニトリル、 ジメチルホルムァミ ド、 ジ メチルスルホキシドが挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 あるいは 2 種以上混合して用いられる。 .
本反応は必要に応じて:^基の存在..下に行われ、塩基の具体例としては、 水酸 化ナトリ ウム、 水酸化力リ ウムのような水酸化アル力リ、 炭酸ナトリ ウム、 炭 酸^リ ウムのよ うな炭酸アルカリ、重炭酸ナトリ ウム、 重炭酸力リ ウムのよう な重炭酸アルカリ、 .あるいはドリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 Ν—メチルモルホリ ンのような有機塩基が挙げられる。 反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なる力 S、通常約一 2 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 0 °C〜約 1 5 0 °Cである。 "~
式 （ I I I ) において、 R 2および R 3が水素原子である化合物は、 下記の チャート 1 - b に示すように出発物質に式 （D- 2.) で表されるェピムチリ.ン体 を用いても製造することができる。
式 （E ) で表される化合物は市販品を用いるか、 または公知の方法により製, 造することができる。
また、 式 （E ) の代わりに市販品または公知の方法により製造することがで きる M G i C O O H (式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じで ある。 ） もしくはその誘導体と式 （D - 1 ) で表される化合物とを工程 1 a と同 様の条件下で反応させることにより式（ I I I ) で表される化合物を製造する こともできる。
Figure imgf000046_0001
(D-2) (F-2)
脱保護
(ΙΠ)
工程 2 b 工程 3 b
Figure imgf000046_0002
(G-2) . ,
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。 ）
式 （D- 2) で示される好適な化合物としては （3R) - 3—デォキソー 1 1 —P—デォキシー 3—メ トキシ一 1 1一ォキソ一 4—ェピムチリン誘導体（H. Berner, G. Schulz, H. Schneider, Tetrahedron , 1980, 36, 1807) 力 S挙げ られる。
工程 lb、 工程 2 bはそれぞれ製法 （a) の工程 1 a、 工程 2a と同様である。 工程 3 b
ェピムチリン体である式 （G- 2) で表される化合物から、 ムチリン体である 式 （ I I I ) で表される化合物への変換は、 式 （G- 2) の化合物を酸で処理す ることにより達成できる。 酸の具体例としては、 濃塩酸または kas reagent (濃塩酸/ ZnCl2) が挙げられ、 例えば、 ジォキサン溶媒中室温下において行う ' ことができる。
ヒ ドロキシ基を脱離基に変換する反応は、 前記工程 3aにおける反応と同様 にして行うことができる。この反応はェピムチリン体をムチリン体に変換する 前に行ってもよいし、 変換した後に行ってもよい。
式 （ I V) で表される化合物は、 下記式 （H)
Figure imgf000047_0001
(H)
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。 ）
で表される化合物のァミノ基を保護基 W1で保護することによって製造する ことができる。
製法. ( b ) '
式 （ I I ) で表される化合物において、 m.および nがともに 0でない化合物 は、 下記式 （V I ) : '
Figure imgf000047_0002
〔式中、 Bは— （CH2) p—であり、 pは 1〜 4の整数を意味し、 その他の 各置換基または記号の定義は前掲の定義ど同じである。 〕
で表される化合物に、 下記式 （V I I )
Figure imgf000047_0003
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。 ）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。 反応後、 必 要に応じて保護基 P 1を除去することができる。
本反応は製法 （ a ) において化合物 （ I I ) を製造する反応条件と同様の条 件により行うことができる。 . 式 （V I ) で表される化合物は公知の方法またほ前記工程 3aと同様の方法 によって製造することができる。
式 （V I I ) で表きれる化合物において、 A 1 ヒドロキ Γン基である化合物 は前記式 （G- 1 ) および式 （G- 2) で表される化合物を利用することができ る。 A1がヒ ドロギシ基以外の基である化合物は式 （G- 1 ) および式 （G- 2) で表される化合物を原料として公知の方法により製造することができる。 製法 （ c )
製法 （ c ) は、 前記式 （D-1 ) で表される化合物に下記式 （V I I I )
Figure imgf000048_0001
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じ.である。 ）
で表される化合物を反応させ、 式.（ I I ) を製造する方法である。 必要に応じ て保護基 P 1を除去することができる。 . 、 .
本反応は前述の製法 （a ) で述べた工程 1 aの方法と同様の反応条件下で行 う,'ことができる。
式 （V .1 I I ) は下記式 (O)
M-G1-COOR (0)
(式中、 各置換基またば記号の定義は前掲の定義と同じである。 ）
で表される化合物と前記式 （ I V) で表される化合物とを製法 （a) の式 （ I I ) の化合物を製造する方法と同様の条件下で反応させた後、 生成物のエステ ル基を公知の方法により加水分解することにより製造することができる。 式 （O) で表される化合物は市販品を用いるか、 または公知の方法により製 造することができる。
製法 (d) ..式 （ I I ) で表 れる化合物において mが 0であり、 かつ Aがー S—、 ―、 —NR 7—または— NR 7 CO—である化合物は、 下記式 （ I X)
Figure imgf000049_0001
(式中、 Lはハロゲン原子等の脱離基を意味し、 qは 0または' 1を意味し、 そ の他の各置換基または記号の定義は.前掲の定義.と同じである。 ）
で表される化合物に、 前記式 （ I V) で表される化合物を塩基存在下、 反応さ せることにより製造することができる。 必要に応じて反応後保護基 P 1を除去 することができる。 . ： '
式 （ I X) で表される化合物と式 （ I V) で表される化合物との反応は、 溶 媒中.または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って 適宜選択されるべきであるが、 例えば前記製法 （a ) で述べだ溶媒を用いるこ とができる。 また本反応で用いる塩基と しては、 例えば前記製法 （ a ) で述べ た塩基を使用することができる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により 異なる力 通常約.0°C〜約 2 50°C、好ましくは約 20°C〜約 1 5 0°Cである。 式 （ I X) で表される化合物は、 前記式 （D-1 ) で表される化合物に塩 S' の存在下、 N， N ' —カルボニルジイ ミダゾ.ール、 ホスゲン、 ジホスゲン、. ト リホスゲン、 炭酸ジ （2—ピリ ジル） 、 炭酸 N, N' 一ジスクシンィ ミジル、 炭酸ビス （4一二 ト口フエニル） 、 炭酸ビス （ ト リ クロロメチル） 、 フエノキ シカルボ二ルテ トラゾーノレ、 クロル炭酸フエニル、 クロノレ炭酸ク ロロメチノレ、 クロル炭酸 2， 4， 5 _ ト リ クロ口フエニル、 クロル炭酸ト リ ク ロロメチノレ、 クロル炭酸 1—ノルボルン一 5—ェン _ 2， 3ージカルボキシィ ミジル、 塩化 ォキザリル等を反応させることにより製造することができる。本反応は前述製 ¾ ( a.) のチャード 1- aの工程 13における式 （t)- 1 ) で表される化合物と 式（ ） で表される化合物の反応性誘導 との反応で述べた反^条件と同様の 条件下で行うことができる。 ,
製法 （ e ) ： .
式 （ I ） において、 Aが— NH—であり、 かつ nが 0である化合物は、 下 記式 （X.)
■ -
、
Figure imgf000050_0001
(式中、 各置換基または言 号め定義は前掲の定義と同じである。 ）
で表される化合物に、 前記式 （D- 1 ) または式 （D-2) で表される化合物を 反応させることにより製造することができる。 また、 必要に応じて保護基を除 去することができる。 .
式 （X) で表ざれる化合物と式 （D- 1 ) または式 （D- 2) で表ざれる化合 物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は原料化合物 の種類等に従って適宜選択されるべき あるが、 例えば前記製法 （a ) で述べ た溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異, なる力 S、通常約一 1 0°C〜約 1 5 0°C、好ましくは約 5°C〜約 1 0 0°Cである。 式 （X) で表される化合物は対応するカルボン酸体から公知の方法 （新実験 化学講座 1 4、 日本化学会編、 丸善株式会社、 p. 1 4 90) を用いて製造する ことができる。
製法 （ f )
式 （ I I ) で表される化合物において、 Gが G1であり、 mが 0であり、 R 4がヒ ドロキシ基である化合物は、 下記式 （X I )
Figure imgf000051_0001
(xi)
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。 但し、 Q1環 がァ.ゼチジン環の場合を除く。 ）
で表される化合物に前記式（V I I ) で表される化合物を反応させることによ 製造することができる。 .反 後、 必要に応じて保護基 P 1を除去することが できる。
本反応は製法（a ) で用いた条件を.そのまま使用することができ、 式.（X I ) で表される化合物は Q.1環内め二重 合を酸化してエポキシ化するという公 知の方法を甩いて製造することができる。
製法 (g) ： ' ：
式 （ I I ) で表される化合物において、 Aが— S O—また — S 02—であ る化合物は、 下記式 （X I I )
Figure imgf000051_0002
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。 ）
で表される化合物を酸化剤（例えば、クロ口ホルム中の' m—クロル過安息香酸、 テ トラヒ ドロフランと tert—ブタノールの混合溶媒宁の触媒四酸化ォスミゥ' ムおよび N—メチルモルホリン— N—ォキシド）で処理する.こと、により.製造す ることができる。 ！ . , ..
本反応は溶媒中で行なわれ、使用する溶媒は上記記載の溶媒以外にも用いる 酸化剤によって適宜選択されるべきであるが、 例えばベンゼン、 トルエン、 キ シレンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 シクロペンチルメチノレエーテノレのようなエーテル類、塩化メチレ ン、 ク口口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、.ァセ トン、 メテルエチルケ トンのようなケトン類、酢酸ェチル、ァセ トニトリル、ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、 あるいは 2種以上混合して用いられる。 '
本反応の反応温度は用いる酸化剤の種類等により異なる力 通常約 _ 2 0°C 〜約 1 5 0°C、 好ましくは約丄 1 0。C〜約 8 0°Cである。
シリーズ 2 ： 合物 （ 1 -1 ) の製造 . . .
製法 （h )
前記式 （ I I ) の化合物の窒素原子の保護基 W1を脱保護することによって 製造することができる下記式 （X I I I ) .
Figure imgf000052_0001
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。 ） で表される化合物に、 式 （V)
Figure imgf000053_0001
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。. ） .
で表されるカルボン酸体そのもの、 またはその反応性誘導体を工程 1 a と同様
こと
Figure imgf000053_0002
(式中、 Rは低級アルキル基を章味し、各置換基または記号の定義は前掲の定 義と同じである。 ) "
工程 1 c ' ' 式 （M) で表される化合物は、 式 （ J ) で表される化合物と式 （L) で表さ れる化合物とを前述製法 （ a ) の反応条件と同様の条件下で反応を行うことに より製造することができる。 式 （L) で表される化合物は市販品を用いるカ または公知の方法により製造することができる。
また、 式 （M) で表される化合物は、 式 （ J ) で表される化合物と式 X 1 C OOR (式中、 Rは低級アルキル基を意味し、 X 1は前掲の Xのァルケ二レン 鎖またはアルキニレン鎖の定義のうちカルボニル基と共役する場合のものを 意味する。 ） で表'ざれる化合物を反応させて.製造十る:こともできる。
工程 Zc ■■
式 （V) で表される化合物は、 式 （M) で表される化合物を公知の方法であ る酸またはアル力リ加水分解することにより製造することができる。
式 （V) 中に、 ナミノ基が存在する場合には、 それらを保護基で保護し、 次 の反応に用いることもでき ^)。
製法 （ i )
下記式 （X I V)
Figure imgf000054_0001
(式中、 各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである.。 )
で表される化合物を前記式 （ J ) と前述製法 （a) の式 （ I I ) の化合物を製 造する方法と同様の条件下で反応させることにより式 （ 1 -1 ) の化合物を製 造することができる。
中間体である式 （X I V) で表される化合物は、 式 （X I I I ) で表される 化合物と下記式 （P)
P30_X— COOH (P)
(P 3および Xは前掲の定義と同じである。 ）
で表される化合物を前述製法 （ a ) のチャート 1- a内の工程 la〜工程 3a と 同様の反応条件下で反応させることによって製造することができる。
式 （P) で表される化合物は市販品を用いるか、 または公知の方法により製 造することができる。
また、 式 （P) の代わりに市販品または公知の方法により製造することがで きる MX C O OH (式中、 Mおよび Xは前掲 定義と [iTじである。 ） もしくは その誘導体と式 （X I I I ) で表される化合物とを前述製法 （έι) の工程 1 a と同様の条件下で反応させることにより、 直接、 式 （X I V)) で表される化合 物を製造することもできる。 .
製法 （ i ) - 本製法は、 下記式 （X V)'
Figure imgf000055_0001
(式中、 各置痪基または記号の定義は前掲の定義と同じ.である。 ）
で表される化合物に、 以下の置換基群 〔 （ 1 ) 前記置換基群 αより選択される . 任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル 基もしくは低級アルキルスルホニル基、 （ 2 ) ハロゲン原子で置換されていて も.よい低級アルカノィル基、 （ 3.) 前記置換基群 ]3より選択される 1〜 3個の 任意の基で置換されていてもよいフエニルスルホニル基〕から選択される基に よってモノまたはジ置換されていてもよいアミン （Yla) 、 または下記式 （Υ' 1 b)
Figure imgf000055_0002
(式中、 R 9、 R 1 ()および Q 2は前掲の定義と同じである。 ）
を前述製法 （a ) の式 （ I I ) の化合物を製造する方法と同様の条件下で反応 させることにより式 ( I - 1 ) で表される化合物を製 することができる。 必 要に じて反応後、 保護基 P 1を除去することができる。 な.お、 '式 （Y.l b) 中 の置換基に、 ァミノ基またはモノ置換ァミノ基などがある場合、 および上記ァ ミン （Yla) が無置換であるか、 モノ置換である場合には、 あらかじめそれら のァミノ基またはテミンを保護基で保護し、最後の反応が終了した後で保護基 を脱離ざせることにより 目的の式 （ I - 1 ) で表される化合物を製造すること ができる。 これらの保護基は保護基 P 1とは異なる条件により脱保護できるも のが.好ましい。
式 （X V) で表される化合物は、 前記式 （X I I I ) と対応するカルボン酸 体から前述の製法 （h.) と同 の反応条件下で反応させることによって製造す ること ^できる。 . ' ■ ' ■ 上記各製法により生成する化合物は、 クロマ トグラフィー、 再結晶、.再沈殿 等の慣用技術を用いて単離、 精製.される。
式'（ 1 - 1 ) の化合物は、 原料化合物の選定、 反応 ·処理条件等により、 遊 離塩基または酸付加塩の形で得られる。 酸付加塩は、 常法、 例えば炭酸アル力 . リ、水酸化アル力リのような塩基で処理することにより、遊^!塩基に変えるこ とができる。 一方、 遊離塩基は、 常法に従って各種の酸と処理することにより 酸付加塩に導く ことができる。 .
本発明の化合物およびその医藥上許^される塩または誘導体 ίま、抗菌活性を 有し、 それ故、 治療、 特に、 ヒ トを含む動物、 と りわけヒ トおよび家畜 （牧畜' 動物を含む）.の細菌感染症の治療に有甩である。
本発明の化合物は、 例えば、 ス タ フ イ ロ コ ッ カス ， ァ ゥ レ ウ ス ( Staphylococcus aureus ) 、 ス タ フ イ ロ コ ッカ ス ' ェ ピデノレミ ア イ ス (Staphylococcus epidermidis)、ェンァロコッカス 'エス 'ヒー (Enterococcus sp. ) 、 ス 卜 レプ卜コッカス - ァガラクテイエ (Streptococcus agalactiae) 、 ス ト レプトコッカス - ピオゲネス (Streptococcus pyogenes) 、 ス 卜 レプトコ ッカス · 二 'ノモ二/ (streptococcus pneumoniae) 、 へプ卜ス 卜レプ卜コッカ 7- · エス ■ t°— (Peptostreptococcus sp. ) ヽ ぺプ卜コツカス .' エス · ピー
(Peptococcus sp. ) ^ '■へモフイノレス ， .スノ.ピー (Haemophi Ins sp. .、 ナイ セリ ア ' エス . ピー （Neisseria sp. )■、 レジオネラ 'エス '；ピー （Legionella sp. ) 、 モラキセラ -カタラリス (Moraxella catarrhal is).、 ノくクテロィデス - エス - ピー： (Bacteroides sp. ) 、 へジ コノ クタ一 - ピロ.リー (Helicobacter pylori) ■、 ャィコノくクテリ ゥム - エス、 ピー (Mycobacterium sp. ) 、 マイコ プラズマ · ニゥモニァ (Mycoplasma pneumoniae) 、 マイコプラズマ - ガリセ プチ.カム ( Mycoplasma gal lisepticum ) およびク ラ ミ ジァ · エス. - ピー
(Chlamydia sp. ) を含む好気性および嫌気性のダラム陽性菌ぉよびグラム陰 性菌、 マイ.コバクテリア、 マイコプラズマおよびクラミジァに起因する感染症 の治療に使用でき.る。 ：
本発明化合物は、単独でまたは医薬上許容される,担体と共に医薬組成物の形 態でヒ トを含む哺乳動物に経 または非経口的に投与することができる。 本発明の医薬組成物の剤形としては、特に限定ざれるものではないが、経口 投与.できる剤形として、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 f立剤などの固形 製剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤などの液状製剤が挙げられ、 非経 P投与できる剤形 として、 例えば、 注射剤、 クリーム剤、 軟膏剤、 点眼剤、 点耳剤、 点鼻剤、 坐 剤などが挙げられる。 これらの医薬組成物は常法に従って調製される。 . . 医薬上許容される担体と しては、 医薬分野において常用され、 かつ本発明 の化合物と反応しない物質が用いられる。
錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤などの固形製剤に用いられる医薬上許容 される担体の具体例と しては、 乳糖、 トウモロコシデンプン、 白糖、 D _マ ンニ トール、 硫酸カルシウム、 結晶セルロースのような賦形剤、 カルメ ロー スナ トリ ウム、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、メチルセルロース、 ゼラチン、 ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピノレセノレロースのような結合 剤、 軽質無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 硬化油のような 滑沢剤が挙げられる。 錠剤は、 カルナゥバロウ、 ヒ ドロキシプロピルメチル ' ノレ口 ス、 マク' '口ゴ一ノレのようなコーティング剤を用い、 周知の方法でコ ー亍ィングしてもよい。 ' ~
. 軟膏剤の基剤の具体例としては、 白色ワセリン、 プラス ベース、 サ.ラシミ ッロウ、 精製ラノ リン、.硬化ヒマシ油、 マクロゴールが挙げられる。 軟膏剤の 製造にあだっては、必要に応じて植物油、 流動パラフィンなどを添加すること ができる.。
坐剤の基剤の具体例と しては、 カカオ^、 飽和脂肪酸グリセリンエステル、 グリセ口ゼラチン、 マク口ゴールが挙げられる。 坐剤の製造にあたっては、 必 要に応じて界面活性剤、 保存剤などを添加することができる。
注射剤、液剤、懸濁剤などの液状製剤に用いられる医薬上許容される担体の 具体例. ί しては、 .蒸留水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液などの溶剤、 エタノー ル、 プロピレングリ コール、 D—マンニ トール、 炭酸ナトリ ゥムなどの.溶解捕 助剤、 ラウリル硫酸ナトリ ゥム'、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性 剤、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの懸濁化剤、 D— . ソル.ビトール、 グリセリン、 D—マンニトールなどの等張化剤、 リン酸塩、 酢. 酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などの緩衝剤が举げられる。 また、 必 要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤、 無痛化剤 などを添加することもできる。 . .
注射剤は、本発明の化合物自体を注 t用水又は植物油に懸濁した懸濁性注 射剤の形であってもよく、 この場合、 必要に応じて基剤、 懸濁化剤、 粘調剤' などを添加することができる。 また、 粉末又は凍結乾燥品を用時溶解する形 であってもよく、 この場合、 必要に応じて賦形剤などを添加することができ る。
好適には、本発明の化合物および医薬組成物は抗菌有効量で非経口投与され る。
本発明の医薬組成物は、 投与方法に応じて、 0 . 1重量％以上、 好ましくは 1 0〜6 0重量％の本発明の化合物（医薬組成物の全重量に基づいて） を含有 'できる ： ■ ". :■ ' 本発明の化合物は、 体重により 1 日の投与量が 1 . O m gないし 5 0 m g / k gで患者に投与されることが好ましい。 ヒ トの成人 （体重約 7 0 ,k g ) の場 合、 5 0 m gないし 3 ひ 0 0 m g、例えば約 1 5 0 0 m gの本発明め化合物を 1.日に投与してもよレ、。 好ましくは成人のヒ 卜への投与量は、 1 日に 5 m gな いし 2 O m g / k gである。 しかしながら、 通常の治療習慣によって、 かかる 量以上またはそれ以下の量が使用される。 .
本.発明の化合物が、 単位投与形態である場合、 いずれの単位用量も 2 5 m g ないし 1 0 0 0 m g、好ましくは 5 0 m g.ないし 5 0 0 m gの本発明の化合物 を包含することが好ましい。
本発明の化合物又は医薬組成物を、 毎日長期にわたって、 例えば、 数ケ月連 続的に投与してもよいが、 耐性菌の発生を抑えるために、 該化合物又は医薬組 成物は連続よりも.断続的に投与することが好ましい。
本発明の化合物又は医薬組成物を短い日数、例えば 2〜 1 0 日間、好ましく は 3,〜 8 日間、より好ましくは約 5 日間、毎日投与し、ついで、 隔を^けて、 . 例えば、数ケ月の期間、例えば、 6ヶ月までの期間にわたって f ヶ月ベースで、 投与を繰り返す。 '
好ましくは、本発明の化合物又は医薬組成物を 1 日 1回ま は 2回投与する。 実施例 1 参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明は これら実施例等に限定されるものではない。化合物の同定は、水素核磁気共鳴 吸収スぺク トル （ -匪 R) 、 液体クロマ トグラフ質量分析 （LC-MS) 等により 行った。 前述したとおり、 ムチリン環のナンバリングは一般的に使用されてい る下図に示す非慣用的ナンバリング系を使用する。
線
Figure imgf000060_0001
以下において、本明細書の.記載を簡略化するために次に示すような略号を使 用することもある。
Me ； メチノレ、 E t ： ェチル、 1 B u ： tert—プチノレ、 P h ： フエ二ノレ、 B o c ： tert-ブトキシカルボニル、 T H F :.テトラヒ ドロフラン、 D l F ： ジ メチルホルムァミ ド、 DMS O '： ジメチルスルホキシド、 DMA P ：- 4ージメ チルァミノピリジン、 TEA : トリェチルァミン、， J ：結合定数、 s ：単一線、 d ：二重線、 d d ：二個の二重'線、 d d d ：四個の二重線、 t ：三重線、. d t ： 二個の三重線、 . q ： 四重線、 q u i n t :五重線、 b r ： ブロード、 m ： 多重 シリーズ A ： 原料化合物 （環状ァミン誘導体） の製造 ：'
参考例 A— 1 ： チォ酢酸 1一 （tert—ブトキシカルボニル） ピペリジン一 4 一:ィルの製造
(第 1工程）
4—ヒ ドロキ、ンピぺリジン 10.5 gの'ク口口ホノレム 5Q ml溶液中に 2炭酸ジ! — tert—ブチル 22.6 gを加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応液を水、 続いて 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 して 1— (tert—ブトキシカルボニル） 一 4—ヒ ドロキシピペリジン 22 g を 油状物と して得た。 この油状物は精製せず、 次の工程に使用した。
(第 2工程）
ァゾジカルボン酸ジィソプロピル 23.7 ml を、 第 1工程の生成物 22 gおよ びト リ フエニノレホスフイ ン 31.5 g の無水 T H F200 ml 溶液中へ一20°Cで 45 分間かけて滴下し'た。 滴卞後、 同温度にて 30分攪拌した。 更に、 チォ酢酸 8.2' ml を'その懸濁液中に約 _10°Cで滴下した.。 滴下後、 反応液を室温に昇温し、 2 時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリ,ゥム水溶液を加え、 有機層を分取した後、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減庄留去し 後、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルムノへキサン = 9 ： 1 ( V ： V ) で溶出して、 標記化合物 26.5 g を油状物として得た。
^-NMR (CDC13, δ ppm)； 1.46 (9H, s), 1.45-1.65 (2H, m) , 1.8—2.0 (2H, m) , 2.32 (3H， s)， 3.0-3.15 (2H, m) , 3.61 (1H, m) , 3.75-3.95 (2H, m) . LC-MS, m/z; 260 (MH+), 160 (MH+-Boc).
参考例 A— 2〜 A— 1 7 ：
参考例 A— 1における 4—ヒ ドロキシピぺリジンの代わりに対応する飽和 環状へテロ環のアルコール体を用い、 参考例 A _ 1.と同様の反応を行い、表 1 に示す化合物を油状物と して得た。
原料'化合物 （環状ァミン誘導体） の製造.：
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
参考例 A— 1 8 ： (土) — 2—アミノメチルー 4— (tert—ブトキシカルボ二 ノレ） ルホリ ンの製造 . '
(第 1工程） ， . .
N - ( 4—ベンジル干ノレホリ ン一 2—ィノレ） メチノレフタノレイ ミ ド（S. Kato et al. , J. Med. Chem. , (1990) 33, 1406-1413) 10.0 gのエタノーノレ 75, ml 溶 液中に 2. mo 1/1塩酸 5 mlおよび 10%パラジウム炭素 1.0 gを加え、 室温下 2. 〜3 kgf/cm2 (196〜294 kPa) でー晚水素^加した。 反応液にエタノール 75 ml を加えた後、触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。析出した結晶を減圧濾取、 ' 乾燥して塩酸 N— (モルホリン一 2 _ィル） メチルフタルイミ ド 7.3 gを得 た。 ' . 融 240〜242。C. -靈 (DMS0-d6, δ ppm)； 2.81 (1H， t, J = 11.8 Hz) , 2.94 (1H, dt, J = 11.8, 3.5 Hz)., 3.10 (1H, d, J = 1,2.6 Hz), 3.34 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.55-3.8 (3H, m) , ' 3.84-4.07 (2H, m) , 7.76-7.96 (4H, m) , 9.47 (2H， br s). LC-MS, m/z; 247 (MH+) . .
(第 2工程）
第 1工程の生成物.0.88 gおよび T E A1.0 mlのク口口ホルム 20 ml溶液中 に 2炭酸ジー tert—プチル 0.68 gを加え、 室温下 4時間攪拌した。 反応液を 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲル力ラムク ロマ トグラフィ一に付し、— クロ口ホノレム メタノ一ル= 3 0 : 1 ( V ： V ) で溶出して、 N— 〔4一 （tert，ブトキシカノレボニノレ） モルホリン' 一 2—ィル〕 メチルフダルイミ ド 1.05 gを油状物として得た。
-删 R (CDC13， δ ppm)； 1.45 (9H， s) , 2.76 (1H, br t), 2.99 (1H, br t), 3.44 (1H, dt, J = 11.4, 2.8 Hz), 3.63-4.05 (6H, m) , 7.61-7.77 (2H， m) , 7.83-7.91 (2H, m). LC-MS, m/z; 247 (MH+ - Boc).
(第 3工程）
第 2工程の生成物 1.0 g のエタノール 10 ml 溶液中にヒ ドラジン 1水和物 0.22 gを加え、 攪拌しながら 1時間加熱還流した。 室温に冷却し、 10%クニン 酸水溶液を加えた後.、 不溶物を減圧濾去した。 濾液に 状水酸化ナトリ ゥムを 加え、 液性をアル力リ性 した.後、 ク口口ホルムで抽出した。 媒を減圧留去 して標記化合物 0.6 gを油状物と して得た。. i . , . .
Ή-N R (CDCI3, 6 ppm)； 1.44 (2H, br s), 1.47、（9H， s)， 2.55-3.05 (4H， m) , 3.35 (1H, m), 3.53 (1H, dt, J = 12.5, 2.7 Hz), 3.75-4.05 (3H， m) . LC-MS, m/z; 217 ( H+) .
参考例 A— 1 9 ： 1— (tert—ブトキシカルボニル） — 3—ヒ ドロキシ一 4— メチルアミノ ビペリ ジンの製造
1 - (tert—ブトキシカノレポニル) - 3 , 4—エポキシピぺリ ジン 2.0 g のエタノール 15 ml溶液中に 40%メチルアミン水溶液 10 mlを加え、 攪拌'しな がら 3.5時間加熱還^した。 室温に冷却後、反応液を減圧乾固して標記化合物 2.1 gを油状物と して得た。 ，
^-NMR (CDCI3, δ ppm) ; 1.45 ('9Η, s), 2.0 (1Η， m)， 2.2-2.65 (5H, m) , 2.49 (3Η, d, J = 5.1 Hz), 2.75 (1H, m) , 3.35 (1H, m), 4.0-4.5 (2H, m) . LC-MS, m/z; 231 (MH+).
シリーズ B ：原料化合物 （プリン誘導体) の製造 、
参考例 B— 1 ： (土） 一 3— [6— [ 3 - (tert—ブトキシカルボニルァミ ノ） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィル] プロピオン酸の製造 . (第 1工程）
6—クロ口プリ ン 3.0 g、 （土） 一 3— (tert—ブトキシカルボニル） アミ' ノ ピロ リ ジン 4.4 gおよびジイ ソプロ ピルェチルァミン 2.4 mlのィ ソプロパ ノール 60 ml溶液を攪拌しながら、 4時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 析 出した結晶を減圧濾取し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄、 乾燥して、 （土） - 6 - 〔 3— (tert—ブトキシカルボニル） ァミノ ピロ リジン _ 1 _ィル〕 プ リン 4.7 gを無色結晶として得た。
融点 240〜242°C. 'H-NMR (DMSO- d6, 5 ppm)； 1.40 (9H， s), 1.90 (1H， m) , 2.13 (1H, m), 3.4-4.4 (5H， m) , 7.24 (1H, br d) , 8.06 (1H, s) , 8.17 (1H， s) , 12.91 (lH, br s)': LC-MS, m/z; 305 (MH+) . '
(第 工程） . '：
第 1工程の生成物 17.6 g、 アクリル酸ェチル .7.5 ml、 炭酸カリ .ゥム .8.8 g、 DMF 120 ml の混合物.を攪拌しながら、 60〜70°Cで 2時間加熱した。 .室温ま で冷却しだ後、 水を加え、 ク口口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。.残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル /エタノール = 20： 1 (v : v) で溶出して、 （士） — 3— [6— 〔3— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ピロリジン一 1—ィ ノレ〕 - 9 H—プリンー 9一ィル] プロピオン酸ェチル 21.4 gを固体と して得 た。
:H-NMR (CDC13, δ ppm)； 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H， s), 2.02 (1H, m) , 2.29 (1H， m) , 2.91 (2H, t, J = 6.3 Hz)， 3.6-4.5 (5H, m) , 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.4.8 (2H, t, 'J = 6.3 Hz) , 4.76 (1H， m) , 7.82 (1H, s), 8.35 (1H， s). LC-MS, m/z; 404 (M+) .
(第 3工程）
第 2工程の生成物 21.4 gおよび 2 mol/1水酸化ナトリ ゥ 水溶液 40 mlの メタノ一ル 160 ml 溶液を攪拌しながら、 1.時間加熱還流した。 室温まで冷却 後、 反応液中に AMBERLITE (登録商標） （IR-120 PLUS(H)) を加えて反応溶 液の p Hを 4にした。 AMBERLITE (登録商標） （IR- 120 PLUS (H)) を減圧濾去 した後、 濾液を減圧濃縮した。 析出した結晶を減圧濾取し、 乾燥して標記化合' 物 18.4 gを得た。
融点 209〜211°C. ^-NMR (DMSO— d6， δ ppm)； 1.38 (9H， s)， 1.87 (1H, m)， 2.07 (1H, m), 2.84 (2H， t, J = 6.8 Hz), 3.4—4.3 (5H， m) , 4.34 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.2 (1H, m), 8.07 (1H， s)， 8.20 (1H， s), 12.37 (1H， br s). LC-MS, m/z; 377 (MH+) .
参考例 B— 2 ： (土） 一 3— [6— 〔3— （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ピロリジン一 1 _ィル〕 _ 9 H—プリン— 9一ィル] プロピオン酸の製造 参考例 B— 1の'第 2工程におけるァク リル酸ェチルの代わりに 3 —ブロモ プロゼオン酸ェチルを用いて参考例 B— 1の第 2工程、続いて第' 3工程と同様 の反応を行い、 参考例^ iiと同じ標記化合物を結晶と して得た。 ，
参考例 B _ 3〜B— 3 1 ：
参考例 B— 1の第 1ェ稈.における （± ) — 3— ( tert—ブトキシカルボ.ニル） アミノ ヒ。口 リ ジンの代わりに対応する環状ァミンを用いて参考例 B— 1 と同 様の反応を行い、 表 2および表 3に示す化合物を固体と して得た。
表 2 原枓化合物 （プリン誘導体) の製造
OOH
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
参考例 B— 3 2 ： (土） 一 2— [6— 〔 3— (tert—ブトキシカルボニルアミ ノ） ピロリジン一 1 _ィル〕 — 9 H—プリン _ 9 _ィル] プロピオシ酸の製造 参考例 B— 1の第 2工程におけるァクリル酸ェチルの代わりに （±) — 2— ブロモプロピオン酸ェチルを用いて参考例 B _ 1の第 2工程、続いて第 3工程 と同様の反応を行い、 標記化合物を固体と して得た。
-删 R (DMS0- d6， δ ppm)； 1.39 (9H, s) , 1.77 (3Η， d, . J = 7.3 Hz), 1.88 (1H, m) , 2.11 (1H, m) : 3.4 - 4.4 (5H, m) , 5.27 (1H, q, J = 7.4 Hz) , 7.25 (1H, ' br .s), 8.17 (1H， s),, 8.22 (1H, s), 8.90 (1Ή, br s). LC - MS, m/z ; .377. (MH+) . 参考例 B— 3 3 ：. (±) — 3— [ 6 - C 3 - (tert—ブトキ,シカルボ-ルアミ ノ） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィル ] _ 2—メチルプロピ オン酸の製造
参考例 B— 1の第 2工程におけるァク リル酸ェチルの代わりにメタク リル 酸メチルを用いて参考例 ^ iiの第 2工程、続いて第 3工程と同様の反応を行 レヽ、 標記化合物を固体とレて得た。
LH-NMR (CD30D, δ ppm)； 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.23 (1H, m) , 3.08 (1H, m)， 3.57-4.23 (5H, m) , 4.25 (1H， dd, J = 13.9, 5.9 Hz) , 4.45 (1H, dd, J = 13.9, 8.4 Hz) , 4.98 (1H, m) , 7.99 (1H, s) , 8.20 (1H, s). LC-MS, m/z; 390 (M+) . ,
参考例 B— 34 ： (土） _ 3—' [ 6 - [ 3 - (tert—ブトキシカルポニソレアミ ノ） ピロ リジン一 1—ィル〕 _ 9 H—プリ ン— 9 _ィル] 酪酸の製造
参考例 B— 1の第 2工程におけるァク リル酸ェチルの代わりにクロ トン酸 メチルを用いて参考例 B _ 1の第 2工程、続いて第 3工程と同様の反応を行い、 標記化合物を固体と して得た。
^-NMR (CD30D, S ppm)； 1.45 (9H, s)， 1.67 (3H, d， J = 6.8 Hz), 2.09 (1H, m), 2.32 (1H, m)', 2.98 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz)， 3.20 (2H， dd, J = 16.7, 8.4 Hz), 3.60-4.45 (6H， m) , 5.11 (1H, m)， 8.28 (1H, s), 8.2.9 (1H, s ) . LC-MS, ^ m/z; 390 (M+).
参考例 B— 3 5 ： (土） 一 3 _ [ 6 - [ 3 - (tert—ブトキシカルボニルアミ ノ） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィル] — 2—メチル酪酸の 製造
参考例 B— 1の第 2工程におけるァク リル酸ェチルの代わりにチグリン酸 メチルを用いて参考例 j^L の第 2工程、続いて第 3工程と同様の反応を行い、 標記化合物を固体として得た。 'H-NMR (CD30D, 8 ppm)； 0.99 (1.5H， d， J = 7.2 Hz) , 1.27 (1.5H, d, J = 7.2
Hz), 1.45 (9H， s), 1.66 (1.5H, d, J = 6， 9 Hz),: 1.69 (1.5H, d,' J = 6..9 Hz),
2.11 (1H， m), 2.32 (1H, m), 3.27 (1H， m) , 3.5 4.6 (5H， m) , 4..90 (1H, m) ,
5.13 (1H, m), 8.21 - 8.37 (2H, m) . LC - MS, m/z； 404 (M+) .
、
参考例 B— 3 6 ： '(土） — 3 — [ 6— 〔 3— （tert—ブ十キシカルボニルアミ ノ） ピロ.リジン一 1 一ィル〕 一 2—メチル一 9 H—プリン一 9一ィル] プロピ オン酸の製造
参考例 B— 1の第 1工程における 6—クロロプリンの代わりに 6 —クロ口' — 2—メチノレプリン (J-J. Bourgulgnon et al. , J. Med. Chem. , (1997) 40, 1768-1770) を用いて参考例 と同様の反応を行い、 標記化合物を固体と して得 。 · ：
つ NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 1.40 (9H, s), 1.9 (1H, , m) , 2.1 (1H, m) , 3.3—4.3 (5H, m), 2.43 (3H, s), 2.82 (2H, t， J = 6.7 Hz) , 4.30 (2H， t, J = 6.7 Hz), 7.22 (1H， br s) , 7.98 (1H， s) . LC-MS, m/z; 391 (MH+) .
参考例 B— 3 7〜B _ 4 2 ：
参考例 B— 1の第 1工程における 6—クロ口プリ ンの代わりに 2 , 6—ジク ロロプリン、 2—ァミノ一 6—クロ口プリンまたは 2—フルォロ一 6—クロ口 プリンおよび （土） 一 3— (tert—ブトキシカルボニル） ァミノピロリジンの 代わりにメチルァミン、 ジメチルァミン、 ナトリ ウムメ トキシドまたは 2—メ チルァミノエタノールを用いて参考例 と同様の反応を行い、表 4および' 表 5に示す化合物を固体'として得た。
原料化合物 （プリ ン誘導体） の製造
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
参考例 B— 4 3 ： (土） — 3 _ [ 2 - 〔 3— . ( tei;t—ブ トキシカルボニル) ァ ミノ ピロ リ ジン一 1 —ィル〕 一 一メチルァミ ノ一 9.H—プリ ン一 9—ィル] プロピオン酸 製造
(第 1工程）
2—クロ口 一 6 —メチルアミ ノー 9 H—プリ ン 0. 41 gおよび （土） 一 3— ( tert—ブトキシカルボニル） ァミノ ピロ リ ジン 0. 50 .gの n—ブタノ一ノレ 10 ml溶液を攪拌しながら、 48時間加熱還流した。反応液を水冷後、氷水を加え、 析出した粉状物を減圧濾取し、 水で洗浄、 乾燥して、 （± ) _ 2— 〔3 — ( tert ーブトキシカルボニル） ァミノ ピロ リ ジン一 1 _ィル〕 一 6—メチルァミ ノー 9 H-プリ ン 4.7 gを得た。 濾液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 ク口口ホルム/.メタノ ル = 2 0 :. 1 ( V ： v.) で溶 出して、 （士） 一 2 — [ 3 - (tert—ブトキシカルボ二ル） ，ァミ ノ ピロ.リ ジン 一 1 —ィル〕 一 6—メチルァミノ— 9 H-プリン 0.08 gを白色粉状物として得 た。 . - ' ■■ ■: .
'H-NMR (DMS0-d6, 6 pom)； 1.38 (9H, s)， 1.80 (1H, m)， 2.07 (1H, m) , 2.91
(3H， br s)， 3.2-3.75 (4H, m) , 4.01 (IH, m) , 7.0-7.2 (2H, br) , 7.61 (1H, s)， .12.18 (1H, s), LC-MS, m/z； 334 (MH+) .
(第 2工程） .
第 1工程の生成物 0.43 g、 3—ブロモプロピオン酸ェチル 0.29 g、 炭酸力 リ ウム 0.41 g、 DM F 5.0 mlの混合物を攪拌しながら、 80°Cで 3時間'加熱し た。 室温まで冷却した後、 DMFを減圧留去し、 残渣に水を加え、 析出した固 体を減圧濾取し、 水で洗浄、 ¾燥して、 （±) _ 3 — [ 2— 〔 3 _ (tert—ブ トキシカルボニル）ァミ ノ ピロ リジン一 1 —ィル〕 一 6「メチルァミノ一 9 H —プリ ン— 9一ィル] プロピオン酸ェチル 0.54 g を得た。
'H-NMR (CDC13， δ ppm)； .1.22 (3H， t， J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.92 (1H, m), 2.23 (1H, m) , 2.89 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 3. 12 (3H, d, J = 5.0 Hz) , 3.50 (IH, m), 3.68 (2H, t, J. = 7.5 Hz) , 3.84 (1H, dd, J = 11.6， 5.9 Hz), 4. 13 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.3 (1H， m)， 4.73 (IH, br s like), 5.49 (1H， br d)， 7.46 (IH, s) LC-MS, m/.z； 434 (MH+) .
(第 3工程）.
参考例 B— 1の第 3工程における (土） — 3 — [ 6 — [ 3 - (tert—ブトキ シカルボニルァミノ） ピロ リ ジン一 1 一ィル〕 — 9 H—プリ ン一 9—ィル] プ 口ピオン酸ェチルの代わりに上記第 2工程の生成物を用いて参考例 B— 1の 第 3工程と同様の反応を行い、 標記化合物を固体として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6, 5 ppm)； 1.38 (9H, s)， 1.8 (IH, m) , 2. 1 (IH, m) , 2.84 (2H， t, J = 6.5 Hz) , 2.93 (3H, br s) , 3. 1-3.8 (4H， m) , ' 4.05 (1H， br s) , 4.23 (2H t, J = 6.5 Hz), 7.16 (1H br d like), 7.50 (1H, br s), 7.92 (1H, s). LC-MS, m/z; 406 く MH+) . ' ■ :
参考例 B— 44 -B - 6 7
参考例 B— 1の第 1工程における 6—クロロプリンのほ力 6—クロ口一 2 一.フルォロプリンまたは 2., 6—ジクロ口プリン、および対応する各種環状ァ ミンを用レ、、また第 2工程におけるァク リル酸ェチルの代わりにブロモ酢酸ェ チルを用いて参考例 B— 1 と同様の反応を.行い、表 5および表 6に示す化合物 を固体として得た。
表 5 ^料.化合物 （プリン誘導体） の製造
Figure imgf000074_0001
表 6 (表' 5の続き)
Figure imgf000075_0001
参考例 B _ 6 8〜B— 8 4 ：
参考例 B— 1 の第 2工程におけるァク.リル酸ェチルの代わりに 4—プロモ 酪 ェチルおよび対応する各種環状ァミ ンを用いて参考例 丄と同様の反 応を行い、 表 7に示す化合物を固体と して得た。 .
表 7 '原:料化合物 （プリ ン誘導体） の製造
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
参考例 B _ 8 5 ： " ( ±) - 5 - 〔 6— 〔 3— （tert—ブトキシカルボニル） ァ ミノ ピロリジン一 1一ィル〕 一 9 H—プリン— 9—ィル〕 吉草酸の製造 参考例 ^ZJLの第 2工程におけるアク リル酸ェチルの代わりに 5—ブロモ 吉草酸ェチルを用いて参考例 B— 1 と同様の反応を行い、標記化合物を固体と して得た。 ' .
'H-NMR (DMS0-d6, 6 ppm)； 1.40- (9H, s)， 1, 4-1.55. (2H, m) , 1.83 (2H, quint, J = 7.5 Hz), 2.00 (1H, m)， 2.20 (1H， m) , .2.25 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.5-4.5 (7H, .m), 7.34 (1H, br s)， 8.40 (1H， s) , 8.45 (1H, s) . LC— MS, m/z； 405 (MH+) . 参考例 B— 8 6 ： 3— [ 2—アミノー 6— 〔4一 （tert—ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1 _ィル〕： 一 9 —プリン— .9—ィル] プロピオン酸の製造 (第 1工程）
,2—ァミノ一 6—クロ口プリン 5.0 g、 アクリル酸ェチル 3.84 ml、 炭酸力 リ ウム 8.1 gおよび DM F 50 'mlの混合物を攪拌しながら、 約 80°Cで 20時間 加熱した。 室 に冷却後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えた。 析出した固 体を減圧濾取し、 水で洗浄、 乾燥して、 3— （ 2—ァミノ— 6—クロ口一 9 H —プリン一 9—ィル） プロピオン酸ェチル 5.1 gを得た。
^-NMR (CDC13, 6 ppm)； 1.23 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4..14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H， t, J = 6.2 Hz), 5.15 (2H, br s) , 7.87 (1H, s). LC- MS, m/z; 270 (MH+) .
(第 2工程）
第 1工程の生成物 2.86 g、 1 -ピペラジンカルボン酸 tert—ブチル 2.38 g およびジィソプロピルェチルァミン 3 mlのィソプロパノール 90 ml溶液を攪 拌しながら、 20 時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 析出した結晶を減圧濾 取し、 ジィソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して、 3— [2—アミノー 6— 〔4 一 （tert—ブトキシカルボニル） ピペラジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリン— 9 一ィル] プロピオン酸ェチル 4.1 gを得た。
融点 155〜157°C. ^-NMR (CDC13， 6 ppm)； 1.23 (3H, t,' J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 2.86 (2H, t J = 6.3 Hz), 3.4-3.8 (4H m) , 4.13 (2H q, J = 7.1 Hz),
4.19 '(4H, br s) 4.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.66 (2H br s), 7.56 (1H s).
LC-MS, m/z; 420 (MH+) .
(第 3工程） 、
第 2.工程の生成物 4.12 g および 2 mol/1 水酸化ナトリ ゥム水溶液 7.4 ml のメタノール 15 ml溶液を攪拌しながら、 2時間加熱還流した。室温に冷却後、 反応液を飽和クェン酸水溶液で酸性にした.。析出した固体を減圧濾取し、水洗、 乾燥して標記化合物 3.6 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 1.42 (9H s) , 2.78 (2H t, J = 6.8 Hz), 3.40 (4H, br s), 4.01 (4H, br s), 4.17 (2H . t, J = 6.8 Hz), 5.95 (2H, br s) 7.71
(1H, d, J = 1.7 Hz), 12.43 (1H, br s) . LC-MS, m/z; 392 (MH+) .
参考例 B _ 8 7 B— 1 2 3
参考例 B— 8 6の第 2工程における 1―ピぺラジンカルボン酸 tert—プチ ルの代わりに 応するアミンまたは環状ァミンを用いて参考例 B— 8 6の第 2工程、続いて第 3工程と同様の反応を行い、表 8〜表 1 0に示す化合物を固 体と して得た。
原料化合物 （プリン誘導体） の製造
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
参考例 Β— 1 2 4〜B— 1 2 8 ：
参考例 B— 8 6の第 1工程における 2—ァミ ノ _ 6—クロ口プリンの代わ りに対応するプリンまたは各種プリン誘導体を用い、参考例 B— 8 6の第 1ェ 程、続いて第 3工程と同様の反応を行い、表 1 1に示す化合物を固体と して得 だ。 ■—— .
, 表 1 1' 原料化合物 （プリ ン誘導体） の製造
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
参考例 B— 1 2 9 ： 4— [ 2—ァミノ— 6 _ 〔 4— (tert—ブトキシカルボ二 ル） ピペラジン— 1—ィル〕 — 9 H—プリ ン一 9—ィル] 酪酸の製造
参考例 B _ 8 6の第 1工程におけるァクリル酸ェチルの代わりに 4一プロ モ酪酸ェチルを用い、 参考例 B— 8 6と同様の反応を行い、標記化合物を固体 として得た。 '
'H-NMR (DMS0 - d6， δ ppm)； 1.43 (9H， s)， 1.97 (2H， quint, J = 7.4 Hz), 2.20 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.35-3.47 (4H, m)， 3.99 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.10 (4H， br s)， 5.92 (2H， br s)， 7.75 (1H， d, J = 5.7 Hz) , 12.16 (1H, s) . LC- MS, m/z; 406 (MH+).
参考例 B— 1 3 0、 B - 1 3 1 ：
参考例 B _ 8 6の第 1工程におけるァク リル酸ェチルの代わりに 4—ブロ モ酪酸ェチルまたはブロモ酢酸ェチルを用い、 かつ、第 2工程における 1—ピ ペラジンカルボン酸. tert—ブチルの代わりに 4 _ [N- (tert—ブトキシカ ルポニル） —N—メチル〕 ァミノピペリジンを用いて参考例 B— 8 6と同様の 反応を行い、 表 1 2 示す化合物を固体どして得た。. . ， . 表 1 2 原料化合物 （プリ ン誘導体） の製造
Figure imgf000083_0001
参考例' k
B - 130 1
B-131 3 参考例 B - 1 3 2 ： ( 2—アミノー 9 H—プリン一 9 _ィル） 酢酸の製造 参考例 B— 8 6の第 1工程における.2—ァミノ一 6 _クロ口プリンの代わ り.に 2—ァミノプリンおよぴァク ！）ル酸ェチルの代わりにブロモ酢酸ェチル を用いて参考例 B— 8 6の第 1工程、続いて第 3工程と同様の反応を行い、標 記化合物を固体として得た。
'H-N R (DMS0-d6, δ ppm)； 4.83 (2H， s)， 6.53 (2H， s)， 8.00 (1H， s) , 8.47 (1H， s)， 8.56 (1H, s). LC-MS, m/z; 194 (MH+) . ·
参考例 B— 1 3 3 : 4一 （ 2—アミノー 9 H—プリ ン一 9—ィル） 酪酸の製造 参考例 B - 8 6の第 1工程における 2—ァミノ一 6 _クロ口プリンの代わ りに 2—ァミノプリンおよびァク リル酸ェチルの代わりに 4—プロモ酪酸ェ チルを用いて参考''例 B— 8 6の第 1工程、続いて第 3工程と同様の反応を行い 標記ィ'匕合物を固体として得た。 . '
;H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 2.02 (2H, quint, J = 7.1 Hz), ,2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.11 (2H, t, . J = 7.0 Hz), 8.23 (2H， br s).， 8.62 (1H, s)， 9.00 (1H， s). LC-MS, tn/z; 222 (MH+) .
参考例 B.— 1 34 : (土） 一 3— [6— （3—トリフルォロアセチルアミノ ビ 口 リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9 _ィル] アタ リル酸の製造
(第.1工程）
6—クロ口プリ ン 2.0 g、 （土） 3— ト リフルォロアセチルァミノ ピロ リ ジン 3.0 gおよぴジイソプロヒ。ルェチルァミン 5.6-mlのィ ソプロパノール 50 ml 溶液を攪拌しながら、 一晩加熱還流した。 室温まで冷却後、 反応液を減圧 乾固し、 残渣に炭酸カリ ウム 5.36 g、 DMF50 mlおよびプロピオル酸 tert- ブチル 1.96 gを加え、 攪拌じながら、 80°Cでー晚加熱した。 室温に冷却し、 プロピオル酸 tert-ブチル 1.96 gを追加した後、再び 80°Cで 3時間加熱した。 室温に冷却後、 クロ口ホルムを加え、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣に氷水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食^水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィ一に付し、 ク口口ホルムノメタノ一ル= 2ひ ： 1 ( V ： V ) で溶出して、 少量の DMFを含む褐色油^物と して、 （士） _ 3 _ [ 6— (3 — ト リ フルォロアセチルアミ ノ ビロ リ ジン一 1—ィル）一 9 H—プリ ン一 9— ' ィル] アクリル酸 tert-プチル 6.45 gを得た。
ー圖 R (CDC13, δ ppm)； 1.54 (9H， s)， 2.18 (1H, m) , 2.40 (1H, m) , 3.8-4.40 (4H, m), 4.71 (1H, m) , 6.83 (1H, d, J = 14.4 Hz), 7.18 (1H, br d)， 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, d， J = 14.3 Hz), 8.42 (1H， s) . LC-MS, m/z； 427 (MH+) . (第 2工程）
第 1工程の生成物 6.45 gおよび 4 mol/1塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 20 ml のメタノール 40 ml溶液を室温下 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して、 標記 化合物 4：7 gをァ ΐルファス状固体として得た。
H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 2.0-2.5 (2H， m) , 3.7-4.6 (5H, m), 7.02 (1H, d
J = 14.5 Hz), 8.18 (1H; d, J = 14.5 Hz), 8.47 (1H, s) , ,8.62 (1H， br s), 9.83 (1H, d, J = 6.4 Hz) . LC- MS, m/z； 371 ( H+)； . .
参考例 B -..1 3 5〜B _ 1 3 7 ：
参考例 B - 8 6の第 1工程における 2—ァミノ一 6—クロ口プリンの代わ りに対応する各種置換プリ ン誘導体およびァクリル酸エ^ルの代わりにプロ ピオ.ル酸 tert-プチルを用い、 参考例 B _ 8 6の第 1工程、 続いて第 3工程と 同様の反応を行い、 表 1 3に示す化合物を固体として得た。 表 1 3 原料化合物 （プリ ン誘導体） の製造
Figure imgf000085_0001
参考例 Υΐ Υ2
B-135 Η ΝΗ2
B - 136 ΝΗ2 Η
B-137 ΝΗ2 ΝΗ2 参考例 Β— 1 3 8 : (土） — 3— [ 7— 〔3— （tert—ブトキシカルボニル） ァミノ ピロ リ ジン一 1一ィル〕 一 3 H—イ ミダゾ [4， 5 - b] ピリ ジン一 3 一ィル] プロピオン酸の製造
参考例 B— 1の第 1工程における 6—クロ口プリンの代わりに 7 _クロ口 — 3 H.—ィ ミダゾ' [4， 5 - b] ピリ ジン （T. Itoh et al. , J. Heterocyclic'
Chem.', (1982) 19, 513-517) »用いて参考^ IB— 1 ど同様の皮応を行い、 標 記化合物を固体として得た。 . ； . , .
-鍾 (DMS0-d6, δ ppm).; 1.38 (9H, s) , 1.89 (1H, m) , 2.09 (1H, m) , 2.80
■ ■ 、
(2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.5-4.2 (5H, m) , 4.33 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.15 (1H, d， J = 5.7 Hz), 7.2 (1H, br d) , 7.87 (1H， d, J = 5,7 Hz), 8.24 (1H, s). LC- S, m/z; 376 ( H+) .
参考例 B— 1 3 9 ： (土） 一 3— 〔4一 （ 3— ト リ フルォロアセチルアミ ノ ビ 口 リジン一 1—ィル） 一 1 H—イ ミダゾ [ 4，■ 5— c ] ピリジン一 1—ィル〕 プロピオ 酸の製造 ' - ' '
参考例 B— 1の第 1:工程における 6—クロ口プリンの代わりに 4—クロ口 — Λ Η—イ ミダゾ [4， 5— c] ピリ ジン （Y. Mizuno et al. , Chem. Pharm. Bull. , (1964) 12, .866— 872) 'および （土） 一 3 _ ( tert—ブトキシカノレボニ ル） ァミ ノ ピロ リ ジンの代わり に （土） 一 3— ト リ フルォロアセチルアミ ノ ピ 口リ..ジンを用いて参考例^ と同様の反応を行い、標記化合物を固体と して. 得た。
^-N R (DMSO— d6, 6 ppm)； 2.18 (1H， m) , 2.30 (1H， m) , 2.86 (2H， br s), 4.0-4.5 (5H, m), 4.51 (2H, t like), 7.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.45 (1H， s) , 9.82 (lH, s)， 12.94 (1H, br s). LC-MS, m/z; 372 (MH+). ； 参考例 B _ 1 40 : (±)—— 3— 〔4— ( 3— トリフルォロアセチルアミノ ビ 口 リジン一 1一ィル） 一 7 H—ピロ口 [2， 3— ^] ピリ ミジン一 7—ィル〕 プロピオン酸の製造
参考例 B - 1の第 1工程における 6—クロ口プリ ンの代わりに 4—クロ口 一 7 H—ピロ口 [2, 3— ] ピリ ミジンおよび （土） 一 3 _ (tert—ブトキ シカルボ-ル） アミノ ビロ リジンの代わりに （土） 一 3— ト リ フルォロアセチ ルァミノピロ リジンを用いて参考例 B— 1 と同様の反応を行い、標記化合物を 固体と して得た。 ' .
^-NMR (D S0-d6, δ ppm)； 2.18 (1H, m),..2.32 (1H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.6-4.35 (4H, m) , 4.44 (2H, t, J.= 6.8 Hz),. 4.60 ;(1H,. br s) , 6.89 (1H, d， J = 3.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.3.6 (1H, s)， 9.80 (1H, d, J = 6.6 Hz). LC-MS, m/z； 372 (MH+) .
参考例 B— 1 4 1 : (土）.一 [4一 〔 3— (tert—プ、トキシカルボニル） アミ ノ ピロ リジン一 1—ィル〕 一 7 H—ピロ口 [ 2， 3— ] ピリ ミジン一 7—ィ ル] 酢酸の製造
参考例 B - 1の第 1工程における .6—クロ プリンの代わりに 4 クロ口 — 7 H—ピロ口 [ 2， 3 - ピリ ミジンおよび第 2工程のァク リル酸ェチル の代わ にブロモ酢酸ェチルを用いて参考例 B - 1 と同様の反応を行い、標記 化合物を固体と して得た。 . ,
'H-NMR (DMSO— d6， δ ppm)； 1.40' (9H, s)， 1.95 (1H, br s) , 2.16 (1H, br s) , 3.53-4.05 (4H,. m) , 4.15 (1H， br s) , .4.94 (2H, s)， 6.65 (1H， d， J = 3.3 Hz),.. 7.26 (1H, d， J = 3.3 Hz), .7.30 (1H, d， J = 6.4 Hz), 8.15 (1H， s) . LC-MS, ...m/z； 362 ( H+) .
参考例 B— 1 4 2 ： 3— [4— 〔4— (tert—プトキシカルボニル） ピぺラジ ン.一 1 —ィル〕 一 7 H—ピロ口 [ 2， 3 - ピリ ミジン一 7—ィル] プロピ オン酸の製造
参考例 B - 1 の第 1工程における 6 _クロ口プリンの代わりに 4—クロ口 , — 7 H—ピロ口 [ 2 , 3— ί/] ピリ ミジンを用い、 かつ、 （±) — 3— (tert —ブトキシカルボニル）アミノビロリジンの代わりに 1—ピぺラジンカルボン 酸 tert—プチルを用いて参考例 B— 1 と同様の反応を行い、 標記化合物を固 体として得た。
:H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 1.42 (9H, s) , 2.75 (2H， t, J = 6.8 Hz), 3.4-3.6 (4H， m), 3.8-3.95 (4H, m) , 4.34 (2H, t， J = 6.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.18 (1H, s) , 12.37 (1H， s) . LC-MS, m/z; 376 (MH+). .. . ' 参考例 B.— 1 4 3 : Γ 4 - 〔4一 （tert—ブ ! キシカルボ二ル)' ピぺラジン一
.1—ィル〕 一 7 H ピロ口 [ 2 , 3 - dl ピリ ミジン一 7―,ィル .] .酢酸の製造 参考例 B— 1 4 1の （土） 一 3— (tert—ブドキシカノレボニル） ァミノピロ リジンの代わりに ί—ピぺラジンカルボン酸 tert—プチルを用いて参考例 ^ iと同様の反応を行い、 標記化合物を固体として得た。
^-NMR (D S0-d6, δ ppm)； 1.43 (9H, s) , 3.48 (4H, br s) , 3.88 (4H, br s)， 4.94. (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.18 (1H, s), LC-MS, m/z; 362 (MH+) . .
参考例 B— 1 44 : (±) — 3— [ 4 - [ 3 - [N- (tert—ブトキシカルボ ニル）一N—メチルァミノメチル〕ピ口リジン一 1—ィル ]_ 7 H—ピロ,口 [ 2 , 3 - ピリ ミジン一 7—ィル] プロピオン酸の製造
参考例 B— 1 4 1の.（土) 一' 3— (tert—ブトキシカルボニル） アミソピロ リジンの代わりに （土） 一 3— ΓΝ - (tert—ブトキシ ルボニル） 一 N—メ チルァミノメチル〕ピロリジンを用いて参考例 B _ 1 4 1 と同様の反応を行い、 標記化合物を固体と して得た。 . ヽ '
'H-NMR (DMS0-d6, 6 ppm) ； 1.1—1.5 (9H, m), .1.78 (1H, m) , 2.10 (1H, m)', 2.67 (1H, br s), 2.79 (2H， br t, J = 6.7 Hz), 2.83 (3H, br s) , 2.95— 3.1 (2H， m)， 3.1-4.1 (4Η,' m) , 6.73 (1H， br s), 7.36 (1H, br s) , 8.22 (1H, s). LC-MS, m/z; 404 (MH+) .
参考例 B— 1 4 5 : (±') — 3— 〔6 _ 〔3.— (tert—ブトキシカルボニル） ァミノピロリジン一 1—ィル〕 一 8—メチル一 9 H—プリン一 9—ィル〕 プロ ピオン酸の製造
(第 1工程）
5—ァミノ一 4, 6—ジクロロピリ ミジン 5.0 g、 塩酸 0-ァラニンェチル エステノレ 4.68 gおよび T E A12.3 gの n—ブタノ一ノレ 100 ml溶、液をァノレゴ ン雰囲気下、 攪拌しながら 36時間加熱還流レた。 室温に冷却後、 溶媒を減圧 ¾去し、 残渣を酢鹺ェチルに溶解した。.この溶液を水、 続いて飽和食塩水で洗' 浄し、'無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ノレ力ラムクロマトグラフィ一に付し、へキサン Z酢酸ェチル = 1. ： 1 ( V ： V ) で溶出して、 3— ( 5—.アミノー 4—クロ口ピリ ミジン一 6 _ィル) ァミノ :° 口.ピオン酸ェチル 8.3 gを.固体と して得た。
H-NMR (CDC13, 5 ppm)； 1.27 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.67 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.42 (2H， br s), 3.80 (2H, dt, J = 6.0, 6.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.5 (1H, br s)， 8.06 (1H， s) . LC- S, m/z; 244 (MH+) .
(第 2工程）
, 第 1工程の生成物 8.3 g、 オル卜酢^ェチル 25 ml および濃塩酸 mlの混 、合物を室温で 16時間攪拌した。..反応液を減圧乾固した後、 少量のィソ.プロパ ノ,ールを加え、 不溶物を濾取し、 イソプロパノーノレで洗浄した。 イソプロパノ ール溶液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 へキサン 酢酸ェチル = 1 ： 2 ( V ： V ) で溶出して、 3— ( 6— ロ口一 8 —メチル _ 9 H—プリ ン一 9 _ィル） プロピオン酸 チル 3.12 gを固体と し て得た。 ·、
^-NMR (CDC13, δ ppm)； 1.21 (3H， t， J = 7.1 Hz), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = '6.7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 8.67 (1H, s).. LC-MS, m/z; 268 (MH+) .
(第 3工程および第 4工程） . ' ' ·, 参考例 B— 1 の第 1工程における 6—クロ口プリ ンの代わりに上記第 2ェ 程の生成物を用いて参考例 B— 1の第 1工程および第 3工程と同様の反応を 行い、 標記化合物を固体として得た。
'H-NMR (D S0-d6, δ ppm)； 1.38 (9H， s) , 1.96 (1H, m) , 2.15 (1H， m) , 2.59 (3H, s)， 2.83 (2H， t, J = 6.9 Hz), 3.3—4.3 (5H, m) , 4.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.3 (1H， br d) , 8.32 (1H， s) . LC-MS, m/z;. 391 (MH+) .
参考例 B— 1 4 6 ： (土） — 3— [ 6 - 〔 3— (tert—ブトキシカルボニルァ ミノ） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 — 8—ヒ ドロキシ一 9 H—プリ ン一 9—ィル] ' プロ ヒ。オン酸の製造.. · '
(第 1工程） . ， . . .
3 - ( 5—ァミ ノ一 4—クロロピリ ミジン一 6—ィル） ァミノプロピオン酸 ェチル 1.0gの無永トルエン 10 ml溶液中に氷冷しながら、ジホスゲン 0..30 ml を滴下した。 反応温度を室温に上昇させた後、 2 時間攪拌した。 T EA1 ml を加え、室温で 2時間攪拌、 さらに 30分間 it流した。反応液を室温に冷却後、. 水と酢酸ェチルで分液した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マト グラフィ一に付し、 クロ口ホルムノメタノール = 20 ： 1 (v : v) で溶出し て、 3— ( 6—クロロー δ—ヒ ドロキシ一 9 H—プリ ン一 9—ィル） プロピオ ン酸ェチル 1.06 gを固体と .して得た。 ,
:H-NMR (CDC13, δ ρρηι) ;.1.24 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 (2H， t， J = 7.1 Hz),, 8.53 (1H, s) , 9.86 (1H，， s). LC-MS, m/z; 271 (MH+) ..
(第 2工程および第 3工程）
参考例 B— 1の第 1工程における 6—クロ口プリ ンの代わりに上記第 1ェ 程の生成物を用いて参考例 B— 1の第 1工程および第 3工程と同様の反応を 行い、 標記化合物を固体として得た。
ノ11-屬 R (DMS0-d6, δ ppm)； 1.38 (9H, s) , 1.86 (1Η， m) , 2.06 (1Η, m) , 2.66) (2Η， t, J = 7.4 Hz), 3.45 (1Η, dd, J = 10.9， 4.5 Hz), 3.5-3.85 (4H, m) , 3.97 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.07 (1H, m) , 7.21 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.08 (1H, s), 10.87 (1H， s). LC-MS, m/z； 393 (MH+) ·
参考例 B— 1 4 7 ： (土） — 3— 〔4一 〔3— (tert—ブトキシカルボニル） ァミ ノ ピロ リ ジン一 1 _ィル〕 一 1 H— ト リァゾロ [4， 5 - ピリ ミジン — 1—ィル〕 プロピオン酸の製造
(第 1工程） .. 参考例 B _ 1 4 5の第 1工程で得られた 3 ― ( 5—アミノー 4一クロ口ピリ ミジシ一 6—ィル） アミノプロピオン酸ェチル 2.0 gの酢酸水 . (酢酸 4 ml/水 20 ml) 溶液中に氷冷下、 亜硝酸ナトリ ウム 0.57 gの水溶 2 ml.を少しずつ 加えた。 氷冷下で 30分、 さらに室温に昇温して 16時間.攪拌した。 反応液を減 圧乾固し、 残渣にエタノール 10 mlを加えて再度減圧乾固して、 水に易溶な 3- ( 4—クロ口一 1 トリァゾロ [ 4 , 5 - d~ ピリ ミジン一 1 —ィル） プ ロピオン酸ェチル 2.3 gを固体と して得た。
-删 R (CD30D, 8 ppm) ； 1.19 (3H, t, J = 7. 1 Hz) , 3. 11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4. 10 (2H， q, J. = 7. 1 Hz), 4.84 (2H， t， J = 6.8 Hz), 8.35 (1H, s). LC-MS, m/z; 244 (MH+) . ■ '
、（第 2工程）
第 1工程の生成物 1.7 g、 （土） — 3 — (tert_ブトキシカルボニル） アミ ノピロリジン 1.36 gおよびジィソプロピルェチルァミン 1.70 gのィソプロパ ノール 30 ml溶液を攪拌しながら 16時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 溶 媒を減圧留去し、.残渣にク口口ホルムと水を加えた。 水層を分取し、 水を減圧 留去した後、 残渣に 2 mol/1水酸化ナトリ ウム水溶液 5.0 ιτιΓ、と タノール 15 ml を加え、 攪拌しながら 2時間加熱還流した。 反応液を室温冷却後、 酢酸ェ チルで≥回洗浄した。 反応液中に AMBERLITE (登録商標） （IR-120 PLUS(H)) を加えて反応溶液の p Hを 3〜 4にした後、 AMBERLITE (登録商標） （IR-120 PLUS(H)) を減圧濾去し、 濾液を減圧濃縮して、 標記化合物 2.1 gを粗固体ど！ して得た。 .
シリーズ C :原料化合物 （ムチリン誘導体） の製造
参考例 C一 1 ： 酢酸 ムチリン 1 1—エステルの製造
無水酢酸 3.54 ml を、 0°C以下に冷却したムチリン 10 g、 ピリジン 12.6 ml および DMA P0.01 gの T H F 100 ml溶液中に滴下した。 終了後、 室温に昇 温し、一晩攪拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を 2 m0l八塩酸、 水、 続いて飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 庄留去しだ。固体;^の残渣を酢酸ェチル /へキサンから再結晶して標記化合物
32 g 'を得た。 また、 ..濾液を減圧濃縮し、.残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル = 5 ： 2 ( v.： V ) ,で溶出 Lて、 標記 化合物 16 gを固体と して得た。 . . 融点 150〜153°C. Ή-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.79 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H， s), 1.1 (1H, m) , 1.38 (3H， s)， 1.2-1.8 (6H, m) ,
1.8-2.0 (2H, m), 2.0-2.37 (4H， m),' 2.1 (3H, s)， 4.28 (1H， d, J = 7.0 Hz),
4.85. (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.27 (1H， d， J = 11.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 17.8
Hz), 6.10 (1H， dd, J = 17.8， 11.2 Hz). LC-MS, m/z； 363 (MH+) .
参考例 C一 2 ： ( p _.トルエンスルホニルォキシ） 酢酸 1 9， 2 0 ジヒ ド ロムチリン 1 4一,エステルの製造
(第 1工程） ,
プレウロムチリ ン 50 gのエタノール 250 ml溶液中に 10°/。パラジゥム炭素（約 50%の水分含有）. 10 gを加え、 室温下 2.0 kgf/cm2 (196 kPa) で約 6時間水素 添加.した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧濃縮してヒ.ドロキシ酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4一エステル約 50 gを固体と して得た。
JH-NMR (CDC13) δ ppm)； 0.69 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.95 (3H， d， J = 7.0 Hz), 0.97 (3H， s)， 1.13 (1H， m)， 1.42 (3H， s), 1.58 (2H, s)， .1.3— 1.85 (9H， m) , 2.12 (1H, br s) , 2, 15-2.30 (2H, m) , 2.36-2.48 (2H, m), 3.42 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 17.0, 5.2 Hz), 4.09. (1H, dd, J = 17.0， 5.5 Hz), 5.73 (1H， d， J = 8.3 Hz) . LC-MS, m/z; 381 (MH+) . (第 2工程）
第 1工程の生成物 12.3 g、 T E A5.7 mlおよび D MA P 0.01 gのジクロ口 メタン 200 ml の溶液中に氷冷下、 塩化 ρ - トルエンスノレホニル 6.2 gを少し ずつ加えた。 終了後、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を水で 2回、 続いて飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して標記 化合物約 17.3 gをアモルファス状固体と して得た。 · -NMR: (CDC13， 6 ppm).; 0.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.70 (3H， t, J = .7.4 Hz),
0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94 (3H, s), 1.1 (1H, m) , 1.38 (3H，'s).， 1,2—1.8
(9H, m), 2.1-2.4 (5H, m) , 2.45 (3H， s), 3.4 (1H， br t) , 4.50 (2H, s), 5.65
(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz 7.82. (2H, d, J = 8.4 Hz). LC-MS,. m/ζό 535 ( H+) . , シリーズ D ：化合物 （ I I ) の合成
実施例 D— 1 ： [ [ 〔4— (t rt-ブトキシカルボニル）モルホリン一 2—ィル〕 メチ レ] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル
チォ酢酸 （土） 一 〔 4一 （tert—ブトキシカルボ二'ル） モルホリ ン _ 2— ィノレ〕 メチノレ 1.42 gとカリ ウム tert-ブトキシ ド 0.61 gのメタノール.10 ml 溶液を攪拌しなが.ら、 1時間加熱還流した後、 氷冷した。 （p— トルエンスル ホ^ルォキシ） 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル （K. Ridel, J. Antibiotics, (1976), 29m, 132-139) 3.3 g'のメタノール 30 ml溶液中に前述の反応液を氷 冷下で滴下した。 混合物を室温に昇温し、 4時間攪拌した。 反応液を再び氷冷 し、 .飽和塩化アンモニゥム水溶液を滴下した後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽 出液を飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。.残渣をシリ力ゲルカラムクロマ小 グラフィ一に付し、 クロ口ホルム メタノ一ル= 20 : 1 ( V ： V ) で溶出し て、 標記化合物 2.5 gをアモルファス状阖体と して得た。
'H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz)," 1.18 (3H， s)， 1.05-1.84 (8H, m) , 1.47 (12H, s), 2.0-2.41 (5H， m) , 2.58-2.8 (3H,. m), 2.92 (1H，. br t) , 3.20 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.25 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.36 (1H, br d, J = 6.4 Hz), 3.43-3.6 (2H， m) , 3.7-4.1 (3H, m) , 5.21 (1H， d, J = 17.4 Hz), 5.35 (1H， d, J = 11.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (1H， dd, J = 17.4, 11.0 Hz). LC-MS, m/z; 594 (MH+) .
実施例 D— 2〜D_ 9 ：
対応する各種チォ酢酸エステル誘導体を用いて実施例^ と同様の反応 を行い、 表 1 4に糸す化合物をアモルファス状固体として得た。 表 1 4 ィヒ合物 ( I I ) の製造
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
実施例 D _ 2 ： LH-NMR (CDCl J, δ ppm)； 0. 62-0.75 (3H, m), 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H， s)， 1.41 (3H， s)， 1.42 (9H, s)， 0.96-1.8 (8H, m) , 1.93-2.4 (5H, m), 2.7-4.25 (12H， m) , 5.15 (1H， dd, J = 17.4, 1.0 Hz), 5.29 (1H, dt， J = 11.0, 1.7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.42 (1H, dd, J =
17.4, 11.0 Hz). LC-MS, m/z； 594 (MH+) .
実施例 D— 3 ： Ή-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.74 (3H， d， J = 6.8 Hz), 0.89 (3H d, J = 7.0 Hz), 1.15 (1H， m) , 1.18 (3H, s), 1.26-1.83 (8H, m) , 1.50 (12H s) , 2.04-2.41 (5Ή, m) , 2.63-3.02 (4H, m) , 3.20 (IH, d, J = 14.8 Hz) , 3.27 '
(1H， d, J = 14.8 Hz) , 3.37 (IH, dd, J = 10.5, 6.7 Hz), 3.45-3.60 (2H, m) ,
3.70-4.10 (3H， m) , 5.21 (1H， dd, J = 17.4, 1.6 Hz) , 5.36 (IH, dd, J = 11.0,
1.6 Hz), 5.76 (IH, d， J = 8.4 Hz), 6.49 (1H， dd, J = 17.4, 11.0 Hz). LC-MS, m/z; .594 (MH+) . , 実施 ijD _ 4 ： LC-MS, m/z; 594 (MH+) .
実施例 D— 5 ： ^-N R (CDC13, 8 ppm)； 0.70 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.85 (3H， d, = 7.0 Hz)， 1.14 (3H， s)， 1.00— 1.80 (11H, m) , 1.42 (12H, s) , 2.0-2.38 (5H， m), 2.45-2.77 (2H， m) , 2.86 (1H， br t) , 3.10 (2H， s)， 3.27—3.5 (3H， m), 3.65-3.95 (3H， m) , 5.18 (IH, . dd, J = 17.4,· 1.5 Hz), 5.30 (1H， d, J = 11.0 Hz), 5.71 (IH; d， J = 8.6 Hz), 6.43 (IH, dd, J = 17.4， 11.0 Hz). LCrMS, m/z; 608 (MH+) . ,
実施例 D _ 6 ： XH-NMR (CDC13,'5 ppm)； 0.71-0.78 (3H, m) , 0.88 (3H, cl) , 1.18 (3H, s)， 1.45 (3H, s) , 1.47 (9H, s) , 1.0—2.0 (12H， m) , 2.05— 2.4 (5H， m) , 2.6-3.1 (5H, m)， 3.2—3.6 (7H, m) , 3.65—4.2 (6H, m) , 5.21 (IH, d， J = 17.4 Hz), 5.35 (IH, br d, J = 11.0 Hz), 5.76 (IH, d, J = 8.3、 Hz), 6.48 (IH, m). LC-MS, m/z; 608 (MH+) .
実施例 D— 7 ： LC-MS, m/z; 606 (MH+) .
実施例 D— 8 ： ^-N R (CDC13, 6 ppm)； 0.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.89 (3H， d, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, s)， 1.06-1.84 (9H, m) , 1.43 (9H， s), 1.45 (3H, , s), 2.03-2..40 (5 H, m)'， 3.15 (2H， s)，. 3.37 (IH, m)， 3 67-3.83 (3H, m) , 4.23 (2H, m), 5.22 (IH, dd, J = 17.4, 1.5 Hz), 5.37 (IH, dd, J = 11.0, 1.5 Hz)， 5.74 (1H， d, J = 8.6 Hz) , 6.47 (IH, dd, J = 17.4, 11.0 Hz) . LC-MS, m/z; 550 (MH+) .
実施例 D— 9 ： 'H-NMR (CDCI3, 6 ppm)； 0.73 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (IH, m) , 1.18 (3H, s) , 1.35-1.47 (6H， m) , 1.46 (9H， s)， 1.47 (3H， s)， 1.56-2.38 (16H, m) , 3.12 (1H， d, J = 15 Hz), 3.14 (1H， d, J = 15 Hz), 3.' 38 (1H， m)， 4.2 (2H， ..m) , 5:22 (1H, dd, J = 19.0, 17.4'
Hz)., 5.34 (1H， d, J. = 11.0 Hz), 5.76 (lH, d, J = 8.2 Hz), 6： 49 (1H: dd,
J = 17.6, 11.2 Hz). LG-MS, m/z; 550 ( H+). ；
実施例 D— 1 0 ： 〔 （ 1—ベンジルォキシカルボ二ルビペリ ジン一 4—ィル） ォキシ〕酢酸 1 1— ト リ フルォロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステルの 製造
(第 1工程）
1，ペンジノレオキシカルボ ル一 4—ヒ ドロキシピぺリジン 10.3 gおよび ブロモ酢酸メチル 8.1 gの DMF50.ml 溶液の中 、 水冷下、 0%水素化ナト リ ウム （ミネラルオイノレ含有) 2.1 gを少量ずつ加えた。 室温に昇温 ¾、 終夜 攪拌した。 更に 50°Cで 3時間攪拌後、 反応液を氷冷した。 氷水を少しずつ加 えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水^ E酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して〔（ 1—ベンジルォキシカルボ二ルビペリ ジン一 4—ィル） ォキシ〕 酢酸メチルを油状物として得た。 油状物は精製することなく、 メタノ ール 15 mlに溶解し、 2 mol/1水酸化ナトリ ウム水溶液 30 mlを加え、 攪拌し ながら 3時間加熱還流した。 室温に冷却後、 溶媒を減圧留去じ、 残渣を水で希 釈した。 酢酸ェチルで洗浄、 水層を濃塩酸で p H 3に調節した後、 クロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して〔（ 1—ベンジルォキシカルボ二ルビペリ ジン— 4—ィル） ォキシ〕 酢酸 2.98 gを油状物と して得た。 '； LH-NMR (CDC1.3, δ ppm)； 1.55-1.75 (2H, m) , 1.8—1.95 (2Η， m) , 3.05-3.30 (2Η， m), 3.61 (1Η, m)， 3.75— 3.95 (2Η, m) , 4.16 (2H， s)， 5.13 (2H, s) , 7.2-7.45 (5H, m). LC-MS, tn/z; 294 (MH+) .
(第 2工程） '
第 1工程の生成物 1.06 gのクロ口ホルム 10 ml溶液中に塩化チォニル 0.40 ml を加え、 攪拌しながら 2時間加熱還流した。 室温に冷却後、 溶媒および過 剰の塩化チォニルを減圧留去した。 残渣を トルエン 10 ml に溶解し、 溶液を減 乾固した。残渣 トルエン 15 mlに再溶解し、その中にトリフルォロ酢酸 ム' チリ シ 1 1—エステル （WO 9 7/2 5 3 0 9 ； SmithKline Beecham, WO 2
000/ 7 3 2 8 7 ; SmithKline Beecham) 1.0 g、 D M A,P 1 mgおよびピリ ジン 0.97 mlを加え、攪拌しながら一晩加熱還^した。反応液を室温に冷却後、 水を加え、：クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 10%クェン酸水溶液、 続いて飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリ力ゲルカラムク ロマ トグラフ'ィ一に付し、 酢酸ェチル /へキサン = 1 ：
4〜 1 ： 3〜 1 ： 2 ( V ： .V ) の順に溶出して、 標記化合物 0.5 gを油状物 して得た。
^-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.72 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0.84 (3H， d, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H， s), 1.17 (IH, m)， 1.3-1.5 (3H, m)， 1.46 (3H, s), 1.5—1,9 (8H, m), 2.1-2.4 (4H, m) , 2.61 (IH, m) , 3.15—3.3 (2H,， m) , 3.6 (1H, m)， 3.7-3.9 (2H, m), 4.00 (lH，. d， J = 16'.5 Hz), 4.05 (1H， d, J = 16.5 Hz), 4.99 (IH, d, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s) , 5.24 (1H， d, J = 17.5 Hz)， 5.34 (IH, d, J = 11.3 Hz), 5.74 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.38 (IH, dd, J = 17.5, 11.3 Hz), 7.26-7.40 (5H， m) . LC- MS, m/z； 692 (MH+) . . '
実施例 D— 1 1 : [ 〔 1— (tert-ブトキシカルボニル）ピペリ ジン一 4—ィル〕 スルホニル] 酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4 _エステルの製造 (第 1工程） ：
実施例 D— 1におけるチォ酢酸 (土） — 〔4一 （tert—ブトキシカルボ二' ル） モルホリ ン一 2 _ィル〕 メチルの代わりにチォ酢酸 〔 1— (tert—ブト キシカノレボニノレ） ピぺリ ジン一 4—ィノレ〕 メチノレを用レヽ、 かつ、 （p— トノレエ ンスルホニルォキシ） 酢酸 ムチリ ン 1 4 _エステルの代わりに （p— トルェ ンスルホニノレオキシ）酢酸 1 9， 20—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステノレ（参 考例 C— 2) を用いて実施例 D— 1 と同様の反応を行い、 [ 〔 1 _ (tert -ブ トキシカルボニル） ピぺリ ジン一 4一ィル〕 チォ] 酢酸 1 9 , 2 0—ジヒ ド ロムチリ ン 1 4—エステルをァモルファス状固体とじて得た。 ^H-NMR. (CDC13) δ ppm)； 0.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz),
0.94 (3H， d, J = 7.3 Hz), 0.97 (3H, s) , 1.12 (1H， m) , 1,43 (3H, s), 1.45
(9H， s)， 1.20-1.85 (12H, m) , 1.85-2.0 (2H， m), 2.1-2.3 (3H, m),.2.41 (1H， m), 2.88 (2H, br t, J = 12 Hz) , 2.99 (1H， m), 3.17 (2H, s)， 3.42 (1H, br t, J = 5.7 Hz), 3.99 (2H, b d, J = 11.9 Hz), 5.64 (1H， d， J = 8.1 Hz).
LC- S, m/z; 580 (MH+) .
(第 2工程）
第 1工程の生成物 1.58 gのジクロロメタン 14 ml溶液を 0°Cに冷却した後、 m—クロ口過安息香酸 1.44 gを少しずつ加えた。 反応液を室温下 24時間攪拌 した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾癍、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トク "ラフィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル = 2 .: 1 ( V ： V ) で溶出して、 標記化合物 1.50 gをァモルブァス状固体として得た。
•H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.70 (3H, d, J = 7.0 Hz),.0.79 (3H， t, J = 7.3 Hz)， 0.95 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, s) , 1.12 (1H， dt， J = 14.1， 4.5 Hz), . 1.46 (9H, s)， 1.49 (3H, s) , 1.3-1.9 (13H, m)， 2.07—2.40 (6H, m) , 2.63-2.88 (2H, m), 3.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.52 (1H， m)， 3.84 (1H， d, J = 14.5 Hz), 3.85 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.90 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.17-4.45 (2H， m), 5.71. (1H, d， J = 8.1 Hz). LC-MS, m/z; 612 ( H+) .
実施例 D _ 1 2 ： N- 〔 1 _ (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリ ジン _ 4 _ィ ' ノレ〕 グリ シン ムチリ ン' 1 4—エステルの製造
( p - トノレエンスノレホニルォキシ） 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ 3.4 g、 4—ァミ ノ一 1 _ (tert-ブ トキシカルボニル） ピぺリ ジン 1.49 g、 炭酸カ リ ゥム 1.71 g、 ヨウ化ナトリム 0.93 gおよびァセ トニ トリノレ 50 ml の混合物 を攪拌しながら、 16 時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 酢酸ェチルン キサン = 1 ： 1〜 2 ： 1 ( V ： V ) の順に溶出して、 標 記化合物 3.15 gをアモルファス状固体として た。 '· '
•H-N R (CDC13, δ ppm)； 0.71 (3H, d, J = 6.8 Hz)， 0.88 (3H, d， J r 6, 9 Hz), 1.17 (3H， s)， 1.45 (9H， s), .59 (3H, s), 1.0-1.9 (12H, m) , 2.0-2.15 (2H, m) , .2.15-2.3 (2H, m) , 2.36 (1H， m) , 2.6 (1H， m) , 2.77 (2H, br q, J ; 11.2 Hz), 3.32 (1Ή, d， J = 17.6' Hz), 3.35 (1Ή, d， J = 17.6 Hz), 3.36 (1H, m) , 4.0 (2H， br d), 5.21 (1H， dd, J = 17.4, 1.6 Hz) , 5.36 (1H, dd, J = 11.0, 1.5 Hz), 5.80 (1H， d, J = 8.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 17.4， 11.0 Hz). LC-MS, m/z; 561 (MH+).■
実施例 D - 1 3 ： N _ 〔 8― (tert-ブトキ、ン力ルポニル）ァザビシクロ [ '3. 2. 1 ] オクタ 一 3.—ィル〕 グリシン ムチリン 1 4—エステルの製造 · 実施例 D _ 1 2の 4 _アミノー 1 一 （tert -ブト,キシカルボニル） ピぺリジ ンの代わりに 3—ァ.ミノ _ 8丄（tert-ブトキシカルボニル）ァザビシク口 [3. 2. 1 ] ォクタ'ン （WO 9 9 / 3 6 24 2 ) を用いて実施例 D— 1 2と同様の 反応.を行い、 標記化合物をアモルファス状固体と して得た。
^-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.71 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H,、d， J = 7.0 Hz)， 1.14 (1H， m), 1.2-2.4 (20H, m) , 1.17 (3H， s), 1.45 (12H, s) , 2.87 (1H, br t), 3.28 (2H， s)， 3.36 (1H, dd, J = 10.7, 6.5 Hz), 4.0-4.2. (2H, m), 4.90 (1H，. br d, J = 6.8 Hz), 5.2-5.4 (2H, m) , 5.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz). LC-MS, m/z; 586. (MH+) .
実施例 D— 1 4 ： N— 〔 1— (tert-プトキシカルボ-ル）ピロリジン一 3—ィ ル〕 一N—メチルグリシン ムチリン 1 4—エステルの製造
実施例 D— 1 2の 4—ァミノ一 1一 (tert-ブトキシカルボニル） ピベリジ ンの代わりに （土） 一 1— (tert-ブトキシカルボニル） 一 3—メチルァミノ ピロリジンを用いて実施例 D— 1 2と同様の反応を行い、標記化合物をァモル ファス状固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.73 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.14 (1H, m), 1.17 (3H, s) , 1.44. (3H, s), 1.45 (9H,: s)， 1.3-1.83 (9H， m) , '
1.95-2.45 (5H, m) , .2.39 (3H, s) , 3.0-3.7 (8H, m), 5.20 (1H， d, J = 17.1
Hz), 5.34 (1H， d, J = 10.9 Hz), 5.89 (1Ή, d, J = 7.9 Hz), 6.51 (1H, dd,
J = 17.1, 10.9 Hz). LC-MS, m/z; 561 (MH+) .
実施例 D— 1 5 ： N - 〔 1.._ (tert -ブトキシカルボ二ル）一 3—ヒ ドロキシピ ペリ ジン一 4—ィル〕一 N—メチルグリシン ムチリ ン 1 4—エステノレの製造 実施例 D— 1 2の 4一アミ ノー 1一 （tert-ブトキシカルボニル） . ピぺリジ ンの.代わり に 1 _ (tert-ブトキシカルボニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 4—メチ ルァミノピぺリジン （トランス体、 参考例 A—.1 9) を用いて実施例 D— 1 2 と同様の反応を行い、.標記化合物をアモルファス状固体として得た。
^-NMR (CDC13, 8 ppm)； 0.72 (3H， d, J ='6.6 Hz), 0.83-0.94 (3H, m) , 1.14 (1H, m), 1.17 (3H， s) , 1.45 (12H， s), 1.2—1.85 (llH, m) , 2.0-2.7 (11H, m), 3.1-3.6 (4H, tn) , 3.9-4.3 (2H, m) , 4.4 (1H, br s)， 5.20 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.34 (1H， d， J = 11.0 Hz),. 5.8 (1H, d like), 6.51 (1H, dd, J= 17.4, 11.0 Hz). LC-MS, m/z; 591 (MH+) .
実施例 D - 1 6 : [ 〔 1— (tert-ブトキシカルボニル）ピペリ ン— 4—ィル〕 メチル]力ルバミン酸 1 1 _ァセチルォキシムチリ ン 1 4—エステルの製造 4一 〔 1 （tert-ブトキシカルボニル） 〕 ピぺリジン酢酸 1.0 g および T E AO.69. mlの水 1.5 ml/ァセ トン 15 ml溶液中にク口口ギ酸ェチノレ 0.51 ml を氷冷下、 30分かけて滴下した。 さらに、 アジ化ナトリ ウム 0.40 gの水溶液' 1.5 ml を滴下し、 終亇後、 氷冷下で 1.5時間攪拌した。 ジェチルエーテルで 抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 この無 水ジェチルエーテルに トルエン 20 mlを加えた。 ジェチルエーテルを減圧留去 し、 得られた トルエン溶液を攪拌しながら、 2時間加熱還流した。 室温に冷却 した反応液を酢酸 ムチリ ン 1 1一エステル （参考例 C一 1 ) 1.34 g、 ピリジ ン 3.3 mlおよび DMA P 15 mgの トルエン 15 ml溶液中に室温でゆつく り滴 下した。終了後、攪拌しながら一晩加熱還流した。室温に冷却した反応液を水、 1_0%クェン酸水溶 、.続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 ' 燥後、'溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付 し、 へキサン/酢酸ェチル = 7 ： 1〜 3 ： 2 ( V ： V ) の順 :に溶出して、 標記 化合物 0.48 gを固体として得た。
Ή-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.74 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.78 (3H， d, J = 7.0, Hz), 1.00 (3H, s), 1.0-1.5 (4H， m) , 1.40 (3H, s), 1.45 (9H， s), 1.5-1.8 (7H, m), 1.8-2.4 (6H， m)， 2.08 (3H， s)， 2.52 (1H, m) , 2.6-2.8 (2H， m) , 2.9-3.2 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m) , 4.67 (1H, br t), 4.88 (1H， d, J = 6.6 Hz), 5.19 (1H, d, J = 17, 5 Hz), 5.27 (1H， dd, J = 11.1, 1.2 Hz), 5； 56 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.40 (1H, dd,. J = 17.5,. 11.1 Hz). LC- S, . m/z; 503 (MH+-Boc). ¾施例 D _ 1 7 : [ [ 1 - (tert^プトキシカルボニル）ピぺリ ジン一 4—ィル〕 メチル]力ルバミ ン酸 1 1— ト リ フルォロアセチノレオキシムチリン 1 4ーェ ステルの製造 '
実施例 D— 1 6における酢酸 ムチリ ン 1 1 _エステルの代わりに.ト リ フ ノレォロ酢酸 ムチリ ン 1.1—エステル （WO 9 7 2 5 3 0 9 ； SmithKline Beecham、 WO 2 00 0/ 7 3 2 8 7 ; SmithKline Beecham)、を用いて実施例 D— 1 6と同様の反応を行い、 標記化合物をアモルファス状固体と して得た。 LC-MS, m/z; 657 (MH+) . .
実施例 D— 1 8 ： 〔 （ 1— ト リ フルォロテセチルビペリ ジン _ 4ーィル.） メチ ノレ〕力ルバミン酸 1 1— ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 14—エステ, ルの製造
実施例 D— 1 6における酢酸 ムチリ ン 1 1—エステルの代わり に ト リ フ ノレォロ酢酸 ムチリ ン 1 1一エステル （WO 9 7Z2 5 3 0 9 ； SmithKline Beecham、 WO 2 000/7 3 2 8 7 ； SmithKline Beecham) を用レヽ、 力 つ、 4 - 〔 1一（tert-ブトキシカルボニル） 〕 ピぺリジン酢酸の代わりに 4一 （ 1 一 ト リ フルォロアセチル）ピぺリ ジン酢酸を用いて実施例 D— 1 6と同様の反 応を行い、 標記化合物をアモルファス状固体と して得た。 ^H-N R. (CDCI3, δ ppm)； 0.75 (3H, d, J = 5.9 Hz), 0.82 (3H， d, J = 7.0 Hz),
I.06 (3H, s)， 1.0-1.3 (2H, m),.1.42 (3H， s) , 1.4-1.6 (3H, ;m), 1.6-1.9 (7H, m), 2.0-2.4 (4H, m), 2.6 (1H, m) , 2.74 (1H, br t), 2.9-3.3 (3H, m), 4.02 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 4.54 (1H， br d, J = 12.5 Hz), 4.73 (2H, br t, J = 6.1 Hz)， 4.99 (1H， . d， J = 6.4 Hz) , 5.27 (1H, d, J = 27.5 Hz) , , 5.32 . (1H, d, J = 20.9 Hz) , 5.57 (IH, d, J = 7.7 Hz)， 6..44 (1H， dd, J = 17.5,
II.1 Hz). LC-MS, m/z; 653 (MH+) .
実施例 D— 1 9 ： 〔 1 _ (tert -ブトキシカルボニル)ピぺリ ジン一 4 _ィル〕 力ルバミ ン酸 1 1 ーァセチルォキシムチリ ン' 1 4—エステルの製造
実施例 D— 1 6における 4一 〔 1 — (tert-ブトキシカルボ二ル） 〕 ピペリ ジン酢酸の代わりに 1一 (tert-ブトキシカルボニル）一 4一ピぺリ ジンカルボ ン酸を用いて実施例 D— 1 6と同様の反応を行い、,標記化合物を固体と.して得 た。 LC-MS, m/z; 489 (MH+-Boc).
実施例 D— 2 0 : ( 1一 ト リ フルォロアセチルピぺリジン一 4—ィル） 力ルバ ミン.酸 1 1 _ トリフルォロアセチルォキシムチリ ン 1 4 _エステルの製造 . ト リ フルォロ酢酸 ムチリ ン 1 1 一エステル （W0 9 Ί / 2 5 3 0 9 ; SmithKline Beecham、 WO 2 0 0 0/ 7 3 2 8 7 ； SmithKl ine Beecham) 2.0 g、 DMA P0.01 g および 1 — ト リ フノレオ口ァセチゾレピペリ ジン， 4—ィ ソシァ ネート 1.28 gの THF20 ml溶液を攪拌しながら、 16時間加熱還流した。 室 温に冷却後、 1 一 ト リ フルォロアセチルビペリ ジン一 4 _イ ソシァネー ト 1 5.33 gを追加し、 更に 10時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフ ィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル = 3 : 1 ( V ： V ) で溶出して、 標記化合 物 3.0 gをアモルファス状固体として得た。
'H-NMR (CDCI3, δ ppm)； 0.74 (3H, d, J = 6.0 Hz)， 0.83 (3H， d， J = 7.1 Hz) , 1.06 (3H, s)， 1.25 (1H， m) , 1.41 (3H， s)， 1.3— 1.9 (7H, m) , 1.9-2.25 (6H， m) , 2.61 (1H, m) , 2.9 (1H， br t), 3.2.(1H, br t), 3.4-4.1 (4H, m) , 4.47
(1H, m), 4.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4, 99 (1H， d, j = 6.6 Hz), 5.26 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.35 (1H, d， J = 11.1 Hz), 5.57 (1H, d, = 8..2. Hz) , 6.42
(1H， dd, J = 17.5, 11.1 Hz). LC-MS, m/z; 639 (MH+).
実施例 D 2 1 : ( 1一べンジルピロ 1Jジン一 3—ィル） 力ルバミン酸 . 1 1
— ト リ フルォロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステルの製造
アルゴン雰囲気下、 ト リ フルォロ酢酸 ムチリ ン 1 1一エステル （WO 9 7
/ 2 5 30 9 ； SmithKline Beecham, WO 200 0/7 3 2 8 7 ； SmithKline
Beecham) 2.0 gの無水 T H F40 ml溶液中にク口口ギ酸トリクロ口メチル 0.29 mlを室温で加え、終了後 2時間攪拌した。 反応？夜にピリジン 1.94 ml を加え、 室温で更に 3時間攪拌した後、 （土） _ 3—ァミノ一 1一べンジルピロリジン 0.85 g を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応液中に氷水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を 10%クェン酸水溶液、 続いて飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラ Λクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル = 1 : 2 (v : v ) で 溶出して、 標記化合物 2.95 gをアモルファス状固体として得た。
-匿 (CDC13, δ ppm)； 0.65-0.78 (3H, m) , 0.81 (3Η, d， J = 7.1 Hz) , 1.04 (3H， s), 1.1 (1H, m)， 1.3-1.9 (9H， m) , 1.42 (3H， s)， 2.0-3.2 (10H, m) , 3.65-3.9. (2H, m) , 4.3 (1H, m) , 4.98 (lH, d, J = 7.0 Hz), 5.2-5.4 (2H， m) , 5.5 (1H， m), 6.4 (1H， m) , 7.3-7.45 (5H, m) . LC-MS, m/z; 619 ( H+) . 実施例 D— 2 2 ： [ 〔 1— (tert-ブトキシカルボニル）ピロ リ ジン一 3—ィル〕 メチル]力ルバミン酸 1 1一 トリフルォロアセチルォキシムチリン 1 4—ェ ステルの製造
実施例 D _ 2 1の (土） 一 3—ァミノ一 1一べンジルピロ リ ジンの代わり に (土） 一 3 _アミ ノメチルー 1— (tert-ブ トキシカルボニル）ピロ リ ジンを用 いて実施例 D— 2 1 と同様の反応を行い、標記化合物をアモルファス状固体と して得た。 'H-N R (CDCI3, 6 ppm)； 0.75 (3H, d, J = 5.5 Hz), 0.82 (3H， d, J = 7.0 Hz), 1.06'(3H, s), 1.16 ,(1H, m) , 1, 3-1.87 (9H, m) ,' 1.42 (3H, s), 1.45 (9H, s)， 1.95 (1H, m), 2.0-2.45 (4H, m) , 2.62 (1H， m) , 2.9-3.55 (6H, m). ,, 4.73 (1H, br s), 4.99 (1H, d, J : 6.8 Hz), 5.26 (1H， d, J = 1.7.7 Hz), 5.35 (1H, d， J = 11.4 Hz), 5.56 (1H， br d， J = 7.9 Hz) , 6.44 (1H, dd, J = 17.7，， 11.4 Hz). LC-MS, m/z; 643 (MH+) .■
実施例 D— 2 3 ： 〔 （ 4—ベンジルモノレホリ ン一 2—ィル） メチノレ〕.カルバミ ン酸 1 1一ァセチルォキシムチリ ン 1 4—エステルの製造
実施例 D— 2 1の ト リ フルォロ酢酸 ムチリ ン 1 1 —エステルの代わりに 酢酸 ムチリ ン 1 1 —エステル （参考例 C— 1 ) を用い、 かつ、 （±) — 3— ァミノ一 1一べ ジノレピロリジンの代わりに （土） 一 2—アミノメチル一 4 - ベ ,ンジルモルホリンを用いて実施例 D _ 2 1 と同様の反応を行い、標記化合物 をアモルファス状固体として得た。
•H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.7—0.8 (6H， m) , 1.00 (3H， s)， 1.12 (1H， m) , 1.2—1.5 (3H，. m), 1.40 (3H, s), 1.5-1.8. (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m) , 2.08 (3H, s)，
1.95-2.4 (4H, m)， 2.5 (1H, br t， J = 7.0 Hz)， 2.6-2.75 (2H, m) , 3.1 (1H， m), 3.3 (1H， m), 3.47 (2H, s), 3.5-3.7 (2H, m) , 3.83 (1H， d, J = 11.4 Hz),
4..87 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.37 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.5
(1H, br s), 6.39 (1H， dd, J = 17.3, 11.4 Hz), 7.2—7.35 (5H, m) . LC-MS, m/z; 595 (MH+) . . . . 実施例 D— 2 4 ： 〔 8 _ (tert-ブトキシカルボニル）ァザビシク口 [ 3.. 2.
1 ].オクタン一 3—ィル〕 力ルバミン酸 1 1 — ト リ フルォロアセチルォキシ ムチリ ン 1 4一エステルの製造
実施例 D— 2 1の (土） 一 3—ァミノ _ 1 —ベンジルピロ リジンの代わり に 3—ァミノ一 8 _ (tert-プトキシカルボニル）ァザビシク ロ [ 3. 2. 1 ] ォ クタンを用いて実施例 D— 2 1 と同様の反応を行い、標記化合物をァモルファ ス状固体として得た。 'H-NMR (CDCI3, δ ppm)；.0.77 (3H， d, J = 6.2 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz),
1.05'(3H, s), 1.18 (1H, m)， 1.3-1.52 (3H， m) , 1.43 (3H, s), 1.46 (9H, s)，
1.5-1.9 (8H, m)， 2.0-2: 4 (8H， m), 2.63 (1H， m) , 3.9 (ΙΗ, ' m) , 4..1—4， 3 (2H, m), 4.91 (1H, br d, J .= 6.6 Hz), 4.98 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.26 (1H, dd， J = 17.4, 0.9 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 11.2， 1.1 Hz), 5.58 (1H, br d， J =
7.0 Hz),. 6.44 (1H, dd, J = 17.4, 11.2 Hz). MS, m/z; 669 (MH+) .
実施例 D— 2 5 ： 〔 （ 1 一ベンジルピペリジン _ 4一ィル） ァミノ.〕.ォキソ酢 酸 .1 1 一トリフルォロァセチルォキシムチリン 1 4—エステルの製造
ト リ フルォロ酢酸 ムチリ ン 1 1 —エスデノレ （WO 9 Ί / 2 5 3 0 9 ； SmithKline Beecham、 WO 2 0 0 0/ 7 3 2 8 7； SmithKline Beecham) 2.0 g、 、塩化オ^サリル 0..43 ml、 ビリジン 1.94 mlお、よび DMA P0.01 gの無水 T H F20 ml溶液を攪拌しながら 2時間加熱還流した。，室温に冷却後、 反応液に 4 ーァミノ一 1 _ベ ジルピペリジン 1.10 gを加え、 さらに攪拌しながら 1時 間加熱還流した。室温に冷却した S応液に水を加え、クロ.口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、'へキサン/酢酸 ェチル = 3 ： 1〜： 1 ： 1 ( V ： V ) の順に溶出して、 標記化合物 3.8 gをァモ ルファ 状固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.69 (3H， d, J = 7.1 Hz), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, s), 1.20 (1H, m)， 1.3—1.6 (6H, m) , 1.58 (3H, s), 1.6—2.0 (6H," m)， 2.0-2.45 (6H， m) , 2.57 (1H, m) , 2.8 (1H, br d) , 3.50 (2H， br s), 3, 80 (1H, br s), 5.00 (1H， d, J = 7.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.70 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.32 (1H， dd, J = 17.5, 11.3 Hz), 6.87 (1H, br d) , 7.1—7.4 (5H, m) . LC-MS, m/z; 661 (MH+) .
実施例 D— 2 6 ： 〔 （ 1一べンジルピロ リジン一 3—ィル） ァミノ〕 ォキソ酢 酸 1 1 _ トリフルォ口ァセチルォキシムチリン 1 4—エステルの製造 実施例 D— 2 5の 4ーァミノ一 1一ベンジルピペリジンの代わりに （土） 一 3—ァミノ 1— 'ベンジルピロ リジンを用いて実施例 D— 2 5 と同様の反応 を行い、 標記化合物をアモルファス状固体と して得た。
.'H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.68 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.86 (3H, d, . J = 7.0 Hz),
1.06 (3H, s)， 1.18 (1H, m)， 1.59 (3H， s) , 1.35-1.9 (11H, m) , 2.1-2.45 (6H; m)., 2.5-2. :7 (3H， m) , 2.90 (1H, br t) , 3.62 (2H， br s), 4.43 (1H, br s),5.00 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.35 (1H， d， J = 11.2 Hz), 5.70 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), .7.2-7.4 (5H，. m), 7.31 (1H, s). LC- MS， m/z; 647 (MH+) .
実施例 D— 2 7 -: 〔 8— (tert-ブトキシカルボニル）ァザビシクロ [3. 2. 1 ] .オクタン一 3—ィル j 力ルバミク^ ムチリン 1 4—エステルめ製造
〔 8—（tert-ズトキシカルボニル）ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン—
3,—ィル〕力ルバミン酸 1.1 トリフルォロアセチル; キシムチ.リン 1 4— エステル 1.65 gのメタノ一ノレ 20 ηιΓ懸濁液に 28%アンモニア水 0.84 mlおよ びクロ口ホルム 10 ml を加え、 室温下 3時間攪拌した。 飽和塩化アン ニゥム 水獰液を加えた後、 有機層を分敢し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムグロマトグラフィ一に付し、 へキサン/ 酢酸ェチル = 2 0 : 1 ( V ： V ) で溶出して、 標記化合物 1.40 gをァモルフ ァス状固体として得た。
LH-NMR (CDCI3, δ ppm)； 0.77 (3H， d, J = 6.4 Hz), 0.86 (3H， d, J = 7.0 Hz), 1.1 (1H， m), 1.17 (3H， s)， 1.3-1.53 (3H, m) , 1.41 (3H, s), 1.46 (9H， s)，, 1.55-1.9 (8H, m), 1.95-2.3 (8H， m) , 2.37 (1H, m) , 3.35 (1H, m) , 3.9 (1H, m)， 4.05-4.3 (2H， m)， 4.90 (1H， br d， J = 6.8 Hz) , 5.20 (1H, dd, J = 17.3,
1.7 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 11.0， 1.7 Hz), 5.66 (1H， br d, J = 8.0 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 17.3, 11.0 Hz). MS, m/z; 573 (MH+) .
実施例 D— 2 8〜D _ 3 2 ：
実施例 D _ 2 7の〔8 _ (tert-ブトキシカルボニル）ァザビシク口 [3. 2. 1 ]オクタン一 3—ィル〕 力ルバミン酸 1 1一 トリフルォロアセチルォキシ チリ ン 1 4ーェ テルの代わり（こ対応する 1 1― 卜リ フルォロアセチルォ ' キシ チリ ン 1 4一エステル誘導体を用いて実施例^^ と.同様の反応を 行い、 表 1 5に示す化合物をアモルファス状固体として得た。 . 表 1 5 化合物 （ I I ) の製造
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
実施例 D— 2 8 ： 'H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H d， J = 7.0 Hz), 1.04 (1H, m) , 1.17 (3H， s)， 1.44 (3H, s) , 1.25-1.95 (11H m), 2.05-2.15 (2H, m) , 2.15—2.3 (2H, m)， 2.35 (1H， m) , 3.15—3.3 (2H, m) 3.35 (1H, m), 3.5 (1H, m) , 3.7-3.9 (2H， m) , 3.98 (1H, d, J = 16.5 Hz) 4.03 (1H， d, J = 16.5 Hz), 5.12 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.35
(lH, d, J = 11.0 Hz), 5.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.25 - 7,4 (5H, m) . LC-MS, m/z; 596 (MH+) . ,
実施例 D— 2 9 ： ^-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.65-0.8 (3H， m) , 0.85 (3H， d, J = 6.8 Hz),: 1.10 (1H, m) , 1.16 (3H, s)， 1.2—1.85 (9H， m)， 1.39 (3H， s), 1.95—3.1.5 (10H, m) , 3.34 (1H, dd, J = 10.9, 6.5 Hz), 3.5-3.9 (2H， m) , 4.27 (1H， m), 5.1-5.4 (2H， m) , 5.59 (lH, d, J = 8.2 Hz), 6.54 (1H, m), 7.25— 7.4 (5H, . m). LC-MS, m/z; 547. (MH+) .
実施例 D— 3 0 ： 'H-NMR (CDG13, 5 ppm)； 0.75 (3H, d, J = 5.5 Hz), 0.87 (3H, d， J = 7.0 Hz), 1.15 (1H, m) , 1.1.7 (3H,..s), 1.3-1.85 (8H， m) , 1.40 (3H, s)， 1.45 (9H, s).， 1.85-2.45 (7H, m), 2.9-3.5. (7H, m) , 4.70 (1H, br s) ,
5.21 (1H， d, J = 17.4 Hz)， 5.39 (1H, d, J = 11.1 Hz) , 5.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.57 (1H, dd, J = '17.4， 11.1 Hz). LC-MS, m/z; 547 (MH+) .
実施例 D— 3 1 : LC-MS, m/z; 551 (MH+) .
実施例 D _ 3 2 ： LC-MS, m/z; 565 (MH+) .
シリーズ E ：化合物 （ I — 1 ) の製造 ： 、
実施例 E— 1 ：塩酸 [ [ 1— [ 3— 〔 2—アミノ一 6— (ピペラジン一 1― ィル） 一 9 H—プリ ン— 9一ィル〕 プロ ピオニル] ピペリ ジン— 4 _ィル] チ ォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 _エステルの製造
(第 1工程） ' チォ酢酸 .1— (tert—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル （参考 例 A— 1 ) 1.27 gおよび力リ ウム tert-ブトキシド 0.65 gのメタノール 10 ml 溶液を攪拌しながら、 2時間加熱還流した後、 氷冷した。 （p— トルヱンスル ホニルォキシ） 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ （K. Ridel, J. Antibiotics, (1976), 29m, 132-139) 2· 33 gのメタノール 25 ml 溶液中に前述の反応液を 氷冷下 10分間で滴下した。 室温に昇温し、 ー晚攪拌した後、 反応液を再び氷 冷した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で ¾浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ.一に付し、ク口口ホルム/酢酸ェチ ノレ = 1 0 ： 1 ( V ： V ) で溶出して、 [ 〔 1一（tert-ブトキシカルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル〕 チォ] 酢酸 ムチリン 1 4—エステル 2.1 gを油状物と
.、
して得た。 . '
'H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.74 (3H, d, J = 6.9 Hz); 0.88 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.14 (1H, m), 1.18 (3H, s)， 1.45 (3H， s)， 1.46 (9H, s) , 1.2 - 2.0， .2.0-2.4 (16H, m), 2.8-3.0 (3H, m) , 3.16 (1H， d, J =.1.4.7 Hz), 3.18 (lH,. d, J = 14.7 Hz), 3.35 (1H， m) , 3.98 (2H, br d) , 5.21 (1H, dd， J = 17.3, 1.5 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 11.0, 1.5 Hz)， 5.77 (1H， d, J.= 8.3 Hz)， 6.48 (1H, dd， J = 17.3, 11.0 Hz). 1C-MS, m/z; 578 (MH+) .
(第 2工程） .
第 1工程の生成物 1.6 gの; ήタノール 10 ml溶液に 30%塩化水素 / /エタノ一 ル溶 i lOmlを加え、 室温下 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して塩酸 〔 （ピ ペリ,ジン一 4 _ィル） チォ〕 酢酸 ムチリン 1 4—エステル 1.4 gを固体と し て得た。 '
LH-NMR (CD30D, δ ppm)； 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7: 0 Hz), 1..15 (3H, s), 1.15 (1H, m) , 1.44 (3H, s), 1.2—1.9 (9H, m) 2.05— 2.35 (6H， m)， 2.37 (1H, br s)， 3.0-3.2 (3H, m)", 3.30 (2H, s) , 3.3—3.5 (2H, m) , 3.5 (1H, m), 5.05-5.25 (2H， m) , 5.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.32 (1H, dd, J =, 16.9, 11.6 Hz). LC-MS, m/z; 478 (MH+) .
(第 3工程）
第 2工程の生成物 210 mg、 3— [2—ァミノ— 6 _ 〔4— (tert—ブトキ シカルボニル） ピぺラジン— 1 _ィル〕 — 9 H—プリン一 9—ィル] プロピオ ン酸 (参考例 B - 8 6 ) 156 mg、 ベンゾトリアゾール— 1—ィルォキシトリス (ピロリジノ） ホスホニゥム 'へキサフノレオ口ホスフェー ト 207 mgおよび T E AO.28 mlの DM F 5 ml溶液を室温下 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した 後、 残渣に水を加え、 クロロホルムで抽出しだ。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 ' 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 クロ口ホノレム Zメタノ一ノレ = 1 0 0 : ： 5 0 : 1 ( V ： V ) の順に溶出して、 [ [ 1 一 [ 3— [ 2—アミノー 6— 〔4— (tert- ブトキシカルボニル） ピペラジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリン一 9—ィル] プ 口ピオニル] ピぺリジン一 4 ィル] チォ] 酢酸 ムチリン 1 4—エステル 250 mgをアモルファス状固体として得た。
-灣 R (CDC13, δ ppm)； 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz) , ,0.88 (3H d, J = 6.9 Hz) , 1.17 (3H, s), 1.45 (3H s) , 1.48. (9H, s) , .1.0-1.8, 1.8—2.4 (17H, m) , 2.7-3.12 (5H m) , 3.15 (2H, s), 3.37 (1H, d J.= 7.3 Hz), 3.4-3: 6 (4H m)， 3.7 (1H br d), 4.0-4.4 (5H, m) , 4.38 (2H, t, J = 6.0 Hz) 4.65 (2H, br,s), 5.20 (1H d, J = 17.4 Hz), 5.32 (1H d J = 11.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 17.4 11.0 Hz), 7.63 (1H s).. LC-MS, m/z; 851 (MH+) .
(第 4工程） '
第 3工程の生成物 14.5 gの酢酸ェチル 200 ml溶液中に 4 mo 1/1塩化水素 Z 酢酸ェチル溶液 200 ml を加え、 室温下一 ^攪拌した。 析出した不溶物を減圧 濾取し、酢酸ェチルで洗浄、乾燥して標記化合物.13.0 gを粉状物として得た。 'H-N R (DMS0-d6, δ ppm)； 0.62 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.81 (3H d, J = 6.8 Hz), 1.00 (1H, m), 1.05 (3H sj , 1.1-1.72 (9H, m) , 1.36 (3H, s) , ' 1.80-2.3, (6H, m)， 2.41 (1H, br s) , 2.74 (1H, br t) , 2.85—3.15 (4H, m) , 3.15-3.41 (7H, m), 3.43 (1H d J = 5.5 Hz), 3.72 (1H, br d, J = 13.7 Hz), 4.12 (1H, br d, J = 13.2 Hz), 4.32 (2H, br t), 4.53 (4H, br s), 4.95-5.1 (2H, m), 5.56 (1H d, J = 8.0 Hz), 6.14 (1H dd, J = 17.5, 11.3 Hz), 7.7 (1H, br s)， 8.08 (1H s), 9.86 (2H br s) . LC-MS, m/z; 751 (MH+) .
実施例 E— 2 ： [ [ 1 — [ 3— 〔2—ァミノ一 6— (ピペラジン一 1 一ィル） 一 9 H—プリン— 9一ィル〕 プロピオ-ル] ピぺリジン一 4一ィル] チォ] 酢 ムチリ ン.1 4二エステルの製造
塩酸 [ [ 1— [ 3 - 〔2—アミノー 6— (ビペラジン一 1一ィル） 一 9 H —プリ ン— 9—ィル〕 プロ ピオニル] ピぺリ ジン— 4一ィル] チオ: j 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステル 500. mgの水溶液 30 mlに p H 8以上になるまで飽和炭 酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えた後、水溶液をク口口ホルムで抽出した q 抽出 液を無水.硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減 留去して標記化合物 298 mg をアモルファス状固体と して得た。
^-N R (CDC13, 6 ppm)； 0.71 (3H, d， J = 6.4 Hz),.0.88 (3H, d, J = 6, 6 Hz), 1.15 (1H, m), 1.16 (3H， s)， 1.2-2., 4 (16H, m) , 1: 43 (3H, s)， 2.7-3.3 (6H， m), 3.16 (2H, s) , 3.39 (6H, br s).， 3.7 (1H, . m),- 4.25 (1H， m) , 4.40 (2H, br s), 4.57 (4H, br s), 5.18 (1H, d， J = 17.4 Hz) , 5.28 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.44 (1H, dd， J = 17.4， 11.0 Hz), 7.74 (1H, s). LC-MS, m/z; 751 (MH+) . 1
実施例 E— 3〜E— 5 5 ：
実施例 E— 1の第 3工程における 3— [ 2—ァミノ— 6 _ 〔4— (tert—ブ トキシカルボニル） ピぺラジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリ ン 9—ィル] プロ ピオン酸の代わりに対応する （ 9 H—プリン— 9—ィル） カルボン酸誘導体を 用いて実施例 E— 1の第 3工程、続いて第 4工程と同様の反応を行い、表 1 6 〜表 2 1に示す化合物を塩酸塩は粉状物として得た。
表 1 6 ) の製造
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
表 Γ 7 (表' Ί 6の続き）
Figure imgf000113_0001
表 1 8 (表' 1 6の続き）
Figure imgf000114_0001
表 1 9 1 6の続き）
Figure imgf000115_0001
表 2 0 (¾ 1 6の続き）
Figure imgf000116_0001
表 2 1 (表" 1 6の続き）
Figure imgf000117_0001
実施例 E— 3 Ή-NMR (DMS0-d6 5 ppm) 0.64 (3H, d J = 6.3 Hz) , 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (1H, m) , 1.07 (3H s)， 1.37 (3H, s) , 1.15-1.65 (7H m), 1.65-1.75 (2H m) , 1.8—2.3 (8H, m) , 2.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.42 (IH, s), 2.73 (IH, br t), 2.9-3.15 (2H， m) , 3.28 (4H, br s)， 3.30 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.34 (IH, d, J = 15. O.Hz), 3.44 (IH, d, J = '5.6 Hz)., 3.76
(IH, br d), 4.12 (1H， m) , 4.15 (2H， t like), 4.51 (4Η,' br s)„ 5..0-5.15
(2H, m), 5.57 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.16 (IHヽ dd， J = 17.6, 11.2 Hz), 7.49
(2H, br s)、 8.07 ' (IH, s), 9.65 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 765 (MH+) , 実施例 E.— 4 ： ^-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d， J = 6.2 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.8 Hz), 1.0 (1H， m) , 1.06 (3H, s) , 1.1-2.0 (9H, m) , 1.36. (3H, s) ,
1.8-1.95 (2H， m), 2.0-2.3 (3H, m) , 2.41 (1H， s) , 2.72 (1H， br. t) , 2.8-3.1
(4H， m)， 3.23 (4H, br s) , 3.28 (IH, d, J = 15.9 Hz)， 3· 32 (IH, d, J = 15.9
Hz), 3.45 (IH, d, J = 8,0 Hz), 3.75 (IH, br d) , 4.15 (1H， br d)， 4.39 (2H, br t), 4.43 (4H, . br s), 5.04 (IH, d， J = 11.2 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.5
Hz), 5.56 (IH, d, J = 7.9 Hz), '6.15 (IH, dd, J =,17.5， 11.2 Hz), 8.24 (IH, s), 8.33 (IH, s), 9.21 (2H, ' br s) . LC-MS, m/z; 736 ( H+) .
実施例 E— 5 ： ^H-N R (DMS0-d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.2 Hz)， 0.82 (3H, d, J. = 6.9 Hz), 1.06 (3H, s), 1.02 (1H， m) , 1.15—1.73 (9H, m) , 1.29 (3H, d, J = 5.1 Hz), 1.37 (3H， s), 1.80-2.0 (2H, m)， 2.0-2.3 (4H, m)， 2.42 (IH, br s), 2.75 (IH, br t) , 2.8—4.0 (lOH, m) , 2.91. (2H， br t), 3.31 (1H， d，
J - 3.8 Hz) , 4.14 (IH, br d) , 4.26 (2H, br t) , 4.7—6.2 (2H, m) , 5.0—5.1
(2H, m), 5.57 (IH, d, J = 7.3 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.2, 11.3 Hz), 7.95
(1H， s), 9.41 (1H， m), 9.49 (IH, m) . LC-MS, m/z; 765 (MH+) . 1 実施例 E— 6 ： ^-N R (DMS0-d6, 6 ppm)； 0.66 (3H, d, J = 6.0 Hz) , 0.83. (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.0 (IH, m) , 1.08 (3H， s)， 1.2-1.8 (12H, m) , 1.39 (3H， s), 1.9-2.3 (6H, m), 2.43 (1H， s)， 2.85 (IH, br t) , 3.0—3.6 (9H, m) , 3.67
(IH, ra), 3.94 (IH, br d, J = 13.0 Hz), 4.09 (1H， br d, J = 12.3 Hz), 5.07
(IH, d， J = 11.2 Hz), 5.09 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5.23 (2H, s) , 5.30 (2H， br s)， 5.59 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.17 (1H， dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 8.19
(IH, s), 8.33 (1H， s), 9.61 (2H, br s). LC-MS, m/z; 736 (MH+) . 実施例 E— 7 ：■ 'H-NMR (D S0-d6, δ ppm)； .0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 0.82 (3H, ' d, J '= 6.9 Hz)， 1.0 (IH, m) , 1.06 (3H, s), 1.15-1.75 (9H, m) , 1.33 (3H， d， J = 5.7 Hz), 1.37 (3H, s)， 1.8-2.3 (8H, m) , 2.33 (2H，， br t) , 2.42 (IH, s), 2.72 (IH, br t) , 2.85-3.20 (3H, m)， 3.20—3.60 (6H， m) , 3.6—3.8 (2H, m), 4.14 (IH, br d, J = 13.2 Hz), 4.24 (2H， br t), 5.05 (IH, d, J = 11.0
. Hz), 5.07 (1Ή, d, J = 17.5 Hz), 5.28 (2H, br s) , 5.57 (IH, d, J = 7.7 Hz) ,
6.16 (IH, dd, J = 17.5， 11.0 Hz),- 8.34 (IH, s)， 8.36 (IH, s) , 9.71 (2H， br s). LC-MS, m/z; 764 (MH+) .
実施例 E— 8 ： ^-NMR (D S0-d6, 6 ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.82 (3H， ' d, J = 7.0 Hz), 1.02. (IH, m) , 1.06 (3H, s) , 1.10-1.70 (9H， m) , 1.37 ,(3H, 、s)， 1.80-2.1 (8H, ), 2.42 (l.H， br s)， 2.75 (IH, m) , 2.92 (2H, t.like),
2.90-3.2 (2H, m), 3.2— 4.0. (5H, m) , 3.29 (1H， d, J = 15.0 Hz) , 3.34 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3， 43 (1H， d; J =.5.7 Hz), 4.13 (IH, m) , 4.27 (2H， . br t), 4.58 (IH, br s)， 5.0-5.1 (2H， m)， 5.57 (1H， d, J = 7.3 Hz), 6.00 (IH,. br s),,6.15 (IH, dd, J = 17.4, 11.3 Hz), 8.00 (IH, s)， 9.26 (IH, m) , 9.80 (1H， m). LC-MS, m/z; 763 (MH+) . ―、
実施例 E - 9 : LC-MS, m/z; 765 (MH+) .
実施例 - 1 0 : ^-NMR (DMSO-d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.0 (IH, m) , 1.06 (3H, s), 1.1-1.8 (11H, m) , 1.36 (3H, s), 1.8-2.3 (8H， m) , 2.42 (1H， s), 2.73 (IH, br t), 2.93 (2H'， t like),,
3.29 (1H， d, J = 15.0 Hz), 3.31 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.43 (IH, d， J = 6.2. Hz), 2.8-3.45 (5H, m) , 3.75 (1H， br d) , 4.15 (IH, br d) , 4.38 (2H, br t), 5.05 (IH, d, J = 11.3 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5.36 (2H， br s)， 5.57 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6, 11.3 Hz), 8.04 (3H, br s)， 8.21 (IH, s)， 8.29 (1H， s). LC-MS, m/z; 750 (MH+) .
実施例 E _ 1 1 : LH-NMR (DMSO- d6， δ ppm)； 0.64 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 1.01 (1H， m)， 1.06 (3H， s) , 1.2-1.57 (6H, m) , 1.57-1.8 (5Ή, m)， 1.37 (3H, . s) , 1.88 (1H， br s), 2.0-2.3 (7H, m)， 2.42 (1H， s)， 2.53 (3H, t like) , .2.7-3. 15, 3.25-3.45 (9H, m) , 3.21 (IH, br d, J.= 11.2 Hz), 3.44 (1H， d, J = 5.9 Hz), 3.73 (IH, br d) , 4. 14 (IH,; br d).,, 4.29 (2H, t like), 4.57-6. 1 (2H， m) , 5.57 (IH, d, J = 8.3 Hz), 6. 16 (IH, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7.78 (2H， br s), 8.06 (1H， s)， 9.43 (2H, br s) . LC—MS, m/z; 779 (MH+).
実施例 E _ 1 2 : Ή-NMR (DMSO- d6, δ ppm) ; 0.66 (3H， d, J = 6.6 Hz) , 0.83 (3H,. d, J =' 6.6 Hz), 1.02 (IH, m) , 1.08 (3H, s) , 1.2-1.8 (11H, m) , 1.38 (3H， s), 1.85-2.3 (8H, m) , 2.43 (IH, s) , 2.54 (3H, br t) , 2.8.7 (IH, br t), 3.05 (IH, m), 3.20 (IH, br t), 3. 1-3.6 (3H, m) , 3.33 (IH, d, J = 14.6 Hz), 3.38 (1H， d, J二 14.6 Hz)， 3.44 (IH, d, J = 5.6 Hz), 3..82 (IH, br d， J = 11.7 Hz) , 4.07 (IH, br d, J = 12.9 Hz)， 4.7-6. 1 (2H, m) , 5.07 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5. 12 (IH, l, J = 17.6 Hz), 5.22 (2H, br s) , 5.59 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6. 17 (IH, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7.71 (2H, br s)， 7.95 (1H,„ s), 9.34 (2H， br s). LC-MS， m/z ; .765 ( H+) .
実施例 E _ 1 3 : 'H-NMR (D S0-d6) δ ppm)； 0.64 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz)， 1.02 (IH, m) , 1.07 (3H, s), 1.2-1.75 (11H, m) , 1.37 (3H, s), 1.8-2.3 (11H, m) , 2.37 (1H， br t), 2.43 (IH, s) , 2.54 (3H, m) , 2.65-3.1 (3H, m) , 3.22 (IH, br d) , 3.26-3.4 (4H， m) , 3.44 (1H， d, J = 5.9 Hz), 3.76 (IH, br d) , 4.05-4.2 (3H, m) , 4.7-6.2 (2H, m).， 5.06 (lH, . d, J' = 11.2 Hz), 5.07 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5.57 (1H， d, J = 8.3 Hz) , 6. 15 (1H， dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7.69 (2H， br s)， 8.08 (IH, d, J = 4.6 Hz), 9.27 (2H, br s). LC-MS, m/z; 793 (MH+) .
実施例 E - 1 4 : ^-NMR (DMSO— d6, δ ppm)； 0.63 (3H， d, J = 6.2 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.02 (IH, m)， 1.06 (3H， s) , 1. 1—1.8 (11H, m) , 1.36 (3H， s)， 1.8—1.95 (2H, m) , 2.0-2.30 (6H, m) , 2.42 (IH, s), 2.55 (3H, br s), 2.73 (1H， br t) , 2.85—3. 15 (4H, m) , 3. 15-3.40' (5H, m) , 3.43 (1H， d, J. = 5.1 Hz), 3： 75 (IH, br d, J ： 13.9 Hz), 4.15 (IH, br d， J = 13.0 Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.8 Hz)， 5.05 (1H， d, . J = 11.5 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5.40 (2H， br s), 5.56 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.15 (IH, dd, , J = .17.6, 11.5 Hz), 8.22 (IH, s)， 8.30 (1H， s)， 9.22 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 764 (MH+). , 実施例 E— 1 5 ： LH-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.63 (3H， d, J = 6.4 Hz)， 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (IH, m) , 1.06 (3H， s) , 1.15-1.8 (11H, m) , 1.8-2.0 (2H,. m), 1.37 (3H, s) , 2.0-2.3 (6H, m) , 2.42 (IH, s), 2.69 (3H， s) , 2.71 (3H， s), 2.75 (IH, m) , 2.85 - 3.12 (4H, m)， 3, 1-3.6 (6H, m)， 3.73 (IH, br d), 4.13 (IH, br.d), 4.29 (2H, br t) , 5, 0-5.15 (2H, m) , 5.57 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.15 ,(1H，： dd， J = 17.6, 11.3 Hz), 7.8 (2H, br s) , 8.04 (1H， s)， 11.06 (IH, br s) . LC - MS, m/z; 793 (MH+) . .
実施例 E _ 1 6 ： 'H-NMR (DMS0-d6, 6 ppm)； 0.63 (3H， d, J = 6.4 Hz) , 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (1H， m) , 1.06 (3H， s) , 1.15—1.8 (11H, m) , 1.36 (3H,. s), 1.8—2.0 (2H, m) , 2.0-2.3 (6H， m) , 2.42 (IH, s), 2.69 (3H， s) ,■ 2.71 (3H， s), 2.73 (1H， m) , 2.8-3.2 (6H, m),. 3.28 (1H， d, J = 15.0 Hz)， 3.33 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.4-3.6 (2H，. m)， 3.73 (1H， br d)， 4.13 (IH, br d), 4.40 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.05 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5:0-6.0 (2H, m), 5.56 (1H, d， J = 8.2 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 8.28 (IH, s)， 8.35 (IH, s), 10.9 (l.H, br s). LC-MS, ! m/z; 778 (MH+) .
実施例 E - 1 7 : ^-NMR (DMS0-d6, 6 ppm)； 0.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.06 (3H, s), 0.9—1.8 (12H, m) , 1.37 (3H, s) , 1.8—2.0 (3H, m), 2.0-2.3 (5H， m) , 2.42 (IH, s) , 2.75 (IH, br t), 2.85-3.15 (4H, m), 3.29 (IH, d, J = 14.9 Hz), 3.30 (1H， br s)， 3.34 (IH, d, J = 14.9 Hz), 3.44 (IH, d, J = 5.9 Hz), 3.60 (IH, br s)， 3.73 (IH, br d) , 4.13 (IH, br d), 4.2-5.2 (2H, br) , 4.30 (2H, br t) , 5.05 (1H， ' d, J = 11.2 Hz), 5.07 (1H， d, J = 17.6 Hz), 5.57 (IH, d， J = 8.0 Hz), 6.16 (1H， dd, J = 17.6,
11.2 Hz), 7.0-8.0 (2H, br) , 8.05 (IH, . s) , 8.39 (3H, br s) . LG-MS, m/z;
765 ( H+). · . , ■ . .
実施例 E— 1 8 ： 'H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.82
(3H, d, J = 7.0 Hz)， 1.02 (1H， m) , 1.06 (3H, s)， 1.1-1.75 (11H， m)，. 1.36
(3H, s), .1.75-1.95 (3H, m) , 1.95-2.3 (5H, m) , 2.41 (1H， s) , 2.73 (1H， br t), 2.8-3.1 (4H, m), 3.21 (IH, m) , 3.28 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.33 (IH, d, J.= 15.0 Hz), 3.43 (IH, d, J = 5.7 Hz), 3.46. (IH, m) , 3.73 (IH, br d,
J = 14.5 Hz), 4.13 (1H， br d, J = 14.1 Hz), 4.39 (2H, br t, J = 6.5 Hz),
4.9-5.2 (2H, m), 5.05: (IH, d, J ； 11.2 Hz),. 5.06 (IH, d, J = 17.6 Hz),
5.56 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 8..2G (3H, br s)，. 8.23 (1H， s), 8.30 (1H， s). LC-MS, m/z; 7,50 ( H+) .
実施例 E - 1 9 : LC-MS, m/z;' 737 (MH+) .
実施例 E - 2 0 ： LC-MS, m/z; 751 (MH+) .
実施例 E _ 2 1 : lW-MR (DMS0-d6, 5 ppm) ; 0.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.02 (IH, m) , 1.06 (3H, s)， 1.1— 1.75 (9H， m) , 1.8-1.95 (2H, m), 1.36 (3H, s) , 2.0-2.3 (4H, m) , 2.42 (1H， s) , 2.60 (3H, br t), 2.73 (1H， br t) , 2.8—3.1 (4H， m)， 3.28 (IH, d, J = 15.0 Hz)， 3.33 (IH, d， J = 15.0 Hz), 3.43 (IH, d, J = 5.7 Hz), 3.75 (IH, br d) , 4.13 (1H， br d), 4.20 (1H， m), 4.40 (2H, br t), 4.4-4.75 (4H, m), .5.05. (IH, d, J = 11.2' Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5.57 (1H„ d, J = 8.2 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6， 11.2 Hz) , 8.28 (IH, s), 8.36 (IH, s)， 9.67 (2H, br s). LC-MS, m/z; 736 (MH+) .
実施例 E _ 2 2 : LC-MS, m/z; 751 (MH+) .
実施例 E _ 2 3 : LH-NMR (DMSO— d6， δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.8 Hz)， 1.02 (IH, m)， 1.06 (3H， s)， 1.15—1.75 (9H, m) , 1.36 (3H, s), 1.8—2.5 (8H, m) , 2.41 (IH, s)， 2.68 (3Η，· s)， 2.74 (IH, br t) , 2, 85-3.1 (4H, m),' 3.30 (IH, d， J = 15.0 Hz), 3.32 (1H， d, J = 15.0 Hz),
3.44 (1H， m) , 3.75 (IH, br d) , 3.8-4.6 (6H, m) , 4.46 (2H, br t) , 5.0,5 (IH, d， J = 11.2 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5.57 (IH, d, J = 8.3 Hz),.6.15 (IH, dd, J - 17.6, 11.2 Hz), 8.35 (IH, s), 8.67 (3H, br .s). LC-MS, m/z; 750 (MH+).：
実施例 E _ 24 ： 'H-NMR (DMSQ-d., 5 ppm)； 0.63 (3H， d, J - 6.3 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (IH, m), 1.06 (3H, s) , 1.15— 1.75 (9H， . m)， 1.36 (3H, . s), 1.8-1.95 (2H, m)., 2.0—2.3 (5H, m) , 2.3-2.45 (2H, m) , 2.42 (IH, br s), 2.73 (1H， br t)， 2.85-3.1 (4H, m) , 3.29 (IH, d， J = 15.0 Hz)， 3.32 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.43 (1H， d， J = 5.6 Hz), 3.5-4.6 (7H, m) , 4.43 (2H, t like), 5.0-5.1.5 (2H, m) , 5,56 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6,' 11.2 Hz), 8.35 (IH, br s)， 8.40 (1H， br s), 8.49 (3H, br s) . LC-MS, m/z; 736 (MH+). '
実施例 E— 2 5 ： 'H-NMR (DMSO - d6, 6 ppm) ； 0.63 (3H， d， J = 6.4 Hz) , 0,82 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.01 (IH, m) , 1.06 (3H, s) , 1.15—1.75 (9H, m) , 1.36
(3H, s)， 1.75—2.0 (2H, m)， 2.0-2.4 (6H, m) , .2.42 (IH, s), 2.74 (IH, br t)， 2.85—3.1 (2H， m) , 2.98 (2H, br t) , .3.29 (IH, d, J = 14.8 Hz) , 3.33
(IH, d, ' J =.14.8 Hz), 3.43 (IH, d, J = 5.9 Hz) , 3.74 (1H， br d， J = 13.6
Hz), 3.7—4.6 (5H, m) , 4.12 (lH， br "d, J = 13.0 Hz), 4.45 (2H, br t, J = 6.5 Hz), 5.05 (1H， d， J = 11.2 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17..6 Hz), 5.57 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6， 1L 2 Hz), 8.41 (1H， s), 8.44. (IH, s), 8.62 (3H, br s). LC-MS, m/z; 736 ( H+) .
実施例 E— 2 6 : Ή-NMR (DMSO - d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (1H， m) , 1.06 (3H, s) , 1.1-1.75 (9H， m) , 1.36 (3H， s)， 1.75 - 1.95 (2H， m) , 1.95—2.5 (6H, m) , 2.41 (IH, s)， 2.74 (1H， br t), 2.8—3.1 (4H， m)， 3.29 (IH, d, J = 15 Hz), 3.32 (IH, d, J = 15 Hz), 3.43 (IH, d, J = 5.7 Hz) , 3.74 (IH, br d, J = 13.7' Hz)， 3.5-5.0 (5H， m)， 4.12 (1H， br d, j = 13.4 Hz), 4..44 (2H,. br t) , 5,05 (1H， d， J = 11.3 Hz),
5.06 ' (IH, d, J = .17.7 Hz), 5.57 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.15 (IH, dd, J =
■ 17.7， 11.3 Hz), 8.3-8.7 (5H, m) . LC- S, tn/z； 736 (MH+) .
実施例 E— 2 7 : 'H-N .R (DMSO- d6, δ ppm)； 0.66 (3H， .d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H， d, J - 6.8 Hz), 1.03 (IH, m) , 1.08 (3H， s) , 1.2-1.75 (9H， m) 1.38
(3H, s)，. 1.85-2.45 (8H, m) , 2.43 (IH, s)， 2.85 (1H， br t), 3.06 (1H， m) , 3.23 (1H， br t) , 3.34 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.37 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.44 (IH, d; J = 6.1 Hz), .3.5-4.6 (7H， m) , 5.07 (1H， d, J = 11.3 Hz)， 5.09
(1H， d， J = 17.4 Hz), 5.24 (2H, s)， 5.59 (lH, d， J = 7.5 Hz), 6.17 (1H， dd, J = 17.4, 11.3 Hz) , .8.19 (1H， s) , 8.33 , (3H, br s). LC-MS, m/z; 722 、(MH+).
実施例 E - 2 8 : ^H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.0.3 (l'H， m) , 1.07 (3H, s).， 1.2-1.75 (9H， m>, 1:38 (3H, s), 1.85-2.50 (8H, m) , 2.43 (1H， s) , 2.85 (IH, br t), 3.06 (IH, m) , 3.22 (IH, br t) , 3.34 (IH, d， J = 15.0. Hz), 3.37 (IH, d, J = 15.0 Hz)， . 3.44 (IH, d, J = 5.4 Hz), 3.5-4.6 (7H, m), 5.07 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.09. (1H， d， J = 17.6' Hz), 5.25 (2H， s) , .5.59 (IH, d, J = 8.0 Hz) , 6.17 (IH, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 8.19 (IH, s)， 8.34 (3H， br s) . LC-MS, m/z; 722 (MH+). '
実施例 E - 2 9 : 1H一 NMR (DMSO一 d6， 8 ppm)； 0.66 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.831 (3H， d, J = .6.9 Hz), 1.03 (IH, m)， 1.07 (3H, s)， 1.2-1： 75 (9H， m) , .1.38 (3H, s), 1.85-2.5 (8H, m) , 2.43 (IH, s), 2.85 (IH, br t) , 3.06 (IH, m) , 3.22 (IH, br t) , 3.34 (IH, d， J = 15.0 Hz), 3.37 (1H， d， J = 15.0 Hz), 3.44 (IH, d, J = 6.1 Hz), 3.5-4.6 (7H, m) , 5.07 (1H， d, J = 11.3 Hz)， 5.09 (IH, d, J = 17.3 Hz), 5.24 (2H, s)， 5.59 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.17 (IH, dd, J = 17.3， 11.3 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.33 (3H, br s) . LC-MS, m/z; 722 (MH+) . 実施例 Ε·— 3 0 ： 'Η-固 R (D S0-d6, δ ppm).； 0.65 (3H， d, J = 6.2 Hz), 0.83
(3H， d, = 6.6 Hz)， 1.07 (3H, s), 0.9-1.75 (10H, m) , 1.38 (3H, s)， 1.9一 2.5
(8H, m), 2.42 (ΙΉ,. s), 2.8-3.6 (6H, m), 3.6— 4.7 (7H， m) , 5.0-5.15 (2H， m), 5.58 (1H, d, J = 7.9 Hz)， 6.17 (1H, dd, J = 15.4, 11.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.10 (1H， d， J = 13.7), 8.42 (1H, s) , 8.50 (3H, br s) ,
8.82 (1H， s) . LC-MS, m/zl 734 (MH+) .
実施例 E— 3 1 ： 'H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.64 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.82 (3H，.d， J = 6.9 Hz), 1.03 (lH, m), 1.07 (3H， s)， 1.15-1.55 (7H, m) , 1.37 (3H, s), 1.55-1.75 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 1.95-2.45 (8H, m) , 2.34 (2H， br t), 2.42 (1H, s), 2.73 (1H, br. t) , 2.9 - 3.1 (2H, m) , 3.30 (1H， d， J = 15.0 Hz), 3.34 (,1H, d, J = 15.0 Hz), 3: 44 (1H， d, J = 5.6 Hz), 3.5—4.6 (7H, m), 4.26 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.05 (lH, d, J = 11.2 Hz), 5.06 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5,57 (1H, d'， J = 8.0 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 17.6, 11.2 Hz) , 8.41 (2H, br s)， 8.52 (3H, br s) . LC-MS, m/z； 750 (MH+) .
実施例 E— 3 2 : Ή-N R (D SQ-dfi, δ ppm)； 0.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.02 (1H， m) , 1.06 (3H, s)， 1.1-1.75、（11H, m) , 1.37 (3H, s)， 1.75 - 1.95 (4H, m) , 2.0—2.5 (6H, m) , 2.33 (2H， br t), 2.42 (1H, s)， 2.71 (1H, br t), 2.9—3.1 (2H, m) , 3.30 (1H， d, J = 15.0 Hz)， 3.32 (1H， d, J = 15.0 Hz) , 3.43 (1H， d, J = 5.9 Hz) , 3.7-4.6 (7H, m) , 4.24 (2H， br t), 5.0-5.15 (2H， m) , 5.57 (1H, d， J = 7.7 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 17.6, 11.3 Hz), 8.39-8.44 (5H， m) . LC-MS, m/z; 764 (MH+) .
実施例 E - 3 3 : Ή-NMR (DMSO - d6， δ ppm)； 0.62 (3H, d， J = 6.4 Hz), 0.81 (3H， d, J = 7.0 Hz), 1.01 (1H， m) , 1.05 (3H, s)， 1.1-1.53 (7H, m) , 1.35 (3H, s)， 1.53 - 1.76 (2H, m) , 1.77-1.95 (2H, m)， 1.96—2.36 (4H， m) , 2.38-2.52 (3H， m) , 2.57 (3H, t like), 2.74 (1H, t like), 2.92—3.13 (4H， m), 3.27 (1H， d, J = 15.0 Hz), 3.32 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.42 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.4-4.6 (9H， m)， 4.95—5.12 (2H， m) , 5..56 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 6, 14 (IH, dd, J = 17.6, 11.2 Hz) , .7.85 (2H, br s) , 8.05 (1H， s)， 9.61 (2H, ' br s).' LC-MS, m/z! .765 ( H+) .
実施例 E— 3 4 : Ή-NMR (DMSO-dfl, δ ppm)； 0.63 (3H, d, J, = 6.2. Hz), .0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1， 0 (IH, m), 1.06 (3H， s), 1.15-1.55 (7H， m), 1.36 (3H， s), 1.55-1.75 (2H, m)， 1.8-1.95 (2H, m) , 2.0 - 2.5 (6H， m)， 2.42. (IH, s)， 2.62. (3H, t like), 2.73 (IH, br t), 2.9-3.1 (4H, m) , 3.28 (IH, d， J = 15.0 Hz), 3.33 (IH, d， J = 15.0 Hz), 3.43 (IH, d, J = 5.8 Hz),.3.5-4.3 (7H, m), 4.41 (2H， br t)， 5.05 (1H， d， J = 11.1 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.3 ' Hz), 5.57 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (1H，. dd， J = 17.3, 11.1 Hz), 8.26 (IH, s), 8.35 (1H， s)， 9.24 (2H， br s) . LC-MS, m/z;- 750 (MH+) .
施例 E— 3 5 ： ^H-NMR. (DMSO-d., δ ppm)； 0.65 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (IH, m) , 1.07 (3H， s) , 1.20-1.75 (9H, m) , 1.38 (3H, s), 1.88-2.20 (6H, m) , 2: 30—2.49 (2H, m) , 2.42 (1H， br s), 2.61 (3H, t like, J = 5. ί.Ηζ), 2.84 (IH, br t), 3.05 (IH, m)， 3.22 (1H， br t), 3.33 (1H， d， J = 15.0 Hz), 3.38 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.44 (IH, d, J = 5.9 Hz), 3.50—4.60 (7H, m)， 5.07 (IH, d, J =.11.6 Hz), 5.08 (IH, d,' J = 17.8 Hz), 5.27 (2H， br s)， 5.58 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.17 (IH, dd, J = 17.8/ 11.6 Hz), 8.24 (1H， br s) , 8.37 (IH, br s), 9.29-9.52 (2H, m) . LC-MS, m/z; 736 (MH+) .
実施例 E— 3 6 : 删 R (CDCl,, δ ppm)； Q.72 (3H， d， J = 6..8 Hz) , 0.88 (3H， ' d， J = 7.0 Hz), 1.14 (1H， m)， 1.16 (3H, s)， 1.2—2.4 (18H, m) , 1.44 (3H, s), 2.39 (6H， s), 2.81 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 2.85-3.1 (3H， m) , 3.14 (2H， s)， 3.36 (1H， d, J = 6.4 Hz), 3.25-4.5 (5H, m) , 3.67 (IH, m) , 4.30 (IH, m), 4.37 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.71 (2H, br s), 5.19 (IH, dd, J = 17.2, 2.2 Hz), 5.31 (1H， d, J = 11.0 Hz), 5.75 (IH, d， J = 8.4 Hz), 6.45 (1H， dd, J = 17.2， 11.0 Hz), 7.60 (1H， s) . LC-MS, m/z; 779 (MH+) .
実施例 E— 3 7 ： LC-MS, m/z; 766 (MH+) . 実施例 E— 3 8 ： 1 H-NMR (DMSO-d.. δ ppm)； 0.63 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.82' (3H, d ' , J = 6.8 Hz),...1.02 (IH, m) , 1.06 (3H, s)， 1.18 (3H， d, J ; 6.&Hz), 1.15-1.75 (9H， m), 1.36 (3H, s)， 1.8—2.0 (2H, tn) , 2.0-2, 25 (4H, m) , .2.42 (IH, br s), 2.62 (IH, . m) , 2.73 (1H， br t), 2.85-3.1 (4H， m) , 3.29 (IH, d,. J = 15.1-Hz), 3.33 (IH, d, J = 15.1 Hz), 3.43 (1H， d, J = 5.6 Hz), 3..5-4.7 (7H, m) , .4.45 (2H， t like), 5.0—5.15 (2H, m) , 5.57 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6， 11.2 Hz), 8.42 (IH, br s) , 8.47 (IH, s) , 8.72 (3H, br s). LC-MS, m/z; 750 (MH+) .
実施例 E _ 3 9 ： Ή-NMR (CD3OD, 5 ppm)； 0.71 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.1-2.5 (19H, m) , 1.14 (3H, s) , 1.43 (3H, s) , 2.7—3.2 (8H, m), 3.24 (2H， s) , .3.49 (IH, d， J = 5.9 Hz), 4.40 (2H， t, J = 6.2 Hz) , 3.7—4.8 (6H, m), 4.8-5.0 (6H, m) , 5.1-5.2 (2H, m) , 5.73 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.3 (1H， m)， 7.95 (IH, s). LC-MS, m/z; 765 ( H+) .
実施例 E - 4 0 ： NMR (CD3OD, 6 ppm)； 0.72 (3H, d， J = 6.4 Hz), 0.93 (3H， d, J. = 6.9 Hz)， 1.25-2.5 (18H， m) , 1.14 (3H， s), 1.15 (IH, m) , 1.43 (3H, s)， 2.75-2.95 (2H， m)， 3.0—3.3 (6H, m) , 3.24 (2H, s) , 3： 50 (1H， d， J = 6.2 Hz), 3.7-4.4 (6H, m) , 4.60 (2H, t„ J = 6.2 Hz), 4.8—5.0 (4H， m).， 5.1-5.2 (2H, m) , 5.74 (IH, d， J = 8.3 Hz) , 6.3 (1H， m) , 8.35 (1H， s), 8.39 (IH, s). LC-MS, m/z; 750 ( H+) .
実施例 E— 4 1 : 'H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.82' (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.03 (1H， m) , 1.06 (3H, s)， 1.15—1.75 (9H， m), 1.36 (3H，. s)， 1.8 - 2.0 (5H, m) , 2.0—2.3 (5H, m) , 2.42 (IH, br s) , 2.6-2.8 (2H， m)， 2.85—3.11 (6H, m) , 3.29 (1H， d， J = 15.0 Hz), 3.33 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.43 (1H， d, J = 6.8 Hz), 3.5-4.6 (7H, m)， 4.43 (2H, t like), 5.05 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.8 Hz)， 5.57 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 8.18 (2H, br s)，.8.39 (2H, br s). LC-MS, m/z; 750 (MH+). 実施例 E— 4 2 ： '^H-NMR (DMS0-dfi> 6 ppm)； 0.63 (3H, d， J = 6.4 Hz), 0.82'
(3H， d, J = 6.8 Hz), 1.03 (IH, m) , 1.06 (3H， s) , 1.15-1.75 (9H, m)., 1.36
(3H, s), 1.85-2.0 (3H, m) , 2.0-2.3 (5H, m)， 2.42 (1H， br; s)， 2.6-2, 8 (2H, m), 2.90—3.1 (6H, m) , , 3.29 (1H， d, J = 15.0 Hz) , 3.33 (1H， d, J = 15.0 Hz), 3.43 (IH, d,' J = 6.8 Hz), 3.50—4.6 (7H, m) , 4.43 (2H, t like),, 5.05 (IH, d, J = 10.9 Hz), 5.06 (IH, d， J = 17.7 Hz), 5.57 (IH, d, J = 7.9 Hz),
6.15 (1H， dd, J = 17.7， 10.9 Hz), 8.16 (2H, br s) , 8.38 (2H， br s). LC-MS, m/z;. 750 (MH+).
実施例 E— 4 3 ： 'H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.66 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (IH, m).， 1.08 (3H, s).， 1.2-1.75 (9H， m)， 1.38 (3H, s), 1.8—2.35 (8H， m) , 2.42 (1H， br s) , 2.66 (IH, m) , 2.84 (IH, br t),
2.9-3.1 (3H, m)， 3.23 (IH,. br t) , 3.3—3.4 (2H，. m) , 3.44 (IH, d, J = 5.5 Hz), 3.5—4.6 (6H， m) , 5.07 '(1H， d, J = 11.3 Hz), 5.09 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5.25 (2H, . s), 5.59 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.17 (1H， dd, J = 17.6， 11.3 Hz),.8.10 (3H, br s), 8.20 (1H， br s) , 8.33 (IH, s). LC-MS, m/z; 736 (MH+) . . 実施例 E _ 44 : ^-NMR (DMS0-d6, 6 ppm)； 0.64 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.8 Hz), 1.02 (IH, m)， 1.06 (3H， s)， 1.37 (3H, s)， 1.15-1.55 (7H, m), 1.55-1.75 (2H， m) , 1.8-2.0 (3H, m) , 2.0-2.30 (7H, m) , 2.34 (2H, br. t, J = 6.5 Hz)., 2.42 (1H， s) , 2.65-2.8 (2H, m)， 2.95-3.10 (4H， m) , 3.30 (1H， d, J = 15.0 Hz), 3.33 (IH, d, J =■ 15.0 Hz), 3.44 (1H， d, J = 5.9 Hz)， '
3.5-4.55 (6H， m) , 4.27 (2H, t like), 5.05 (IH, d， J = 11.2 Hz), 5.07 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5.57 (IH, d， J = 8.0 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6， 11.2 Hz), 8.27 (3H， br s) , 8.3—8.55 (2H, m) . LC-MS, m/z; 764 (MH+) .
実施例 E— 4 5 : 'H-NMR (DMSO— d6， δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.82 (3H, d， J = 7.0 Hz), 1.02 (IH, m) , 1.06 (3H, s) , 1.15—1.55 (7H， m) , 1.36 (3H， s), 1.55-1.75 (2H, m) , 1.8—2.35 (8H， m) , 2.42 (IH, s)， 2.55 (3H, br s)， 2.65—3.2 (8H, m) , 3.30 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.33 (1H， d, J = 15.0 Hz), 3.43 (IH, d,' J = 5.7 Hz), 3.5-4.5 (8H, m) , 5.05 (IH, d， J = 11.4 Hz)， 5.06 (1H， d, J = 17.7 Hz), 5.57 (IH, d, J = 8, 1 Hz), 6·.15 .(IH, dd, J = 17.7, 11.4 Hz), 7.90 (2H， br s), 8.04 (IH, s) , 9.05 ( 1H，； br s), , 9: 23 (IH, br s). LC-MS, m/z; 77.9 (MH+) . 、
実施例 E 4 6 ： H-NMR (DMSO- d6， 6 ppm) ; 0.63 (3H, d， J = 6.4 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (1H， m) , 1.06 (3H， s)， 1.15-1.55 (7H, m) , 1.36 (3H, s), 1.55-1.75 (2H, m) , 1.8-2.0 (3H, m)， 2.0-2.35 (5H， m) , 2.41 (IH, s), 2.56 (3H, t like, J = 5.4 Hz) , 2.6—2.9 (2H, m) , 2.9-3.1 (6H, m) , 3.29 (IH, d, J = 15.ひ Hz), 3.32 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.43 (1H， d, J = 5.7 Hz), 3.5-4.6 (6H， m), 4.44 (2H, br t) , 5.03 .(1H，. d， .J = 11.3 Hz), 5.05 (1H， d， J = 17.6 Hz),, 5.56 (IH, d, J = 8.0 Hz), .6.15 (IH, dd, J = 17.6, 11.3 Hz)., 8.40 (2H, br s), 9.06 (IH, br s) , 9.20 (1H， br s). LC-MS, m/zl 764 (MH+) . '
実施例 E - 4 7 ： ^-N R (DMSO-d6, δ ppm)； 0.66 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 . (3H，. d, J = 6.8 Hz), 1.02 (1H， ra) , 1.08 (3H， s)， 1.39 (3H, s), 1.2-1.75 (9H, m), 1.9-2.35 (8H, m) , 2.43 (IH, s), 2.57 (3H, t, J = 5.1 Hz), 2.80 (IH, m), 2.86 (IH, br t) , 3.0—3.20 (3H, . m) , 3.23 (IH, br t), 3.34 (IH, d, J = 15； 1 Hz), 3.38 (IH, d, J = 15.1 Hz), 3.44 (IH, d, J = 5.4 Hz) , 3.5-4.6 (6H， m), 5.08 (IH, d, J = 11.3 Hz), 5.09 (IH, d, J = 17.4 Hz), 5.29 (IH, d， J = 16.8 Hz), 5.31 (IH, d, J = 16.8 Hz), 5.59 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.17 ' (1H， dd, J = .17.4, 11.3 Hz), 8.28 (IH, m)， .8.39 (IH, s), 9.04 (1H， br s), 9.18 (IH, br s) . LC-MS, m/z; 750 (MH+) .
実施例 E -4 8 : NMR (DMSO-d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, s), 1.11 (3H， d, J = 6.1 Hz), 0.9-1.55 (8H， m), 1.36 (3H, s) , 1.55-1.75 (2H, m)， 1.8—1.95 (2H， m) , 2.0—2.3 (5H， m) , 2.42 (IH, s), 2.45 (IH, m) , 2.73 (IH, br t), 2.8-3.15 (6H， m) , 3.29 (1H， d， J = 15.0 Hz), 3.32 (1H， d， J = 15.0 Hz), 3.43 (IH, m) , 3.75 (IH, br d), 3.8-4.8 (7H, m) , 5.04 (IH, d，. J = 11； 2 Hz), 5.06 (IH, d, J = 1.7.3 Hz),
5.56 (IH, d, J = 8.3 Hz), 6.15 (IH, del, J = 17.3, 11.2 Hz) , .8.01 (3H, br s)， 8.15-8.40 (2H, m) . LC— MS, m/z; 764 (MH+) . ; ,
実施例 E— 4 9 : ^-NMR (D S0-d6, δ ppm)； 0.63' (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.82 (3H， d， J = 6.8 Hz), 0.95. (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02 (IH, m) , 1.06. (3H, s), 1.15-1.8 (11H, m), 1.36 (3H, s), I 8-2.0 (2H, m) , 2.0-2.3 (5H, m) ,
2.3—2.5 (2H， m), 2.75 (IH, br t) , 2.8-3.1 (6H, m) , 3.29 (1H， d， J = 14.9
Hz), .3.33 (IH, d， J = 14.9 Hz), 3.43 (IH, d, J = 5.9 Hz), 3.4—4.6 (8H， m), 5.05 (IH, d， J = 11.2 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.6 Hz), 5.57 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (IH, ： dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7,92 (2H， br s), 8: 05 (IH, s)， 8.23 (3H, br s).： LC- S, m/z; 793 (MH+) .
実施例 E— 5 0 ： 'H-NMR (DMS0-d6) δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.82 (3H， d, J = 7.0 Hz), 0.95 (3Ή, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (1H， m)， 1.06 (3H, s), L 1-1.75 (11H, m), 1.36 (3H, s), .1.8—1.95 (2H， m) , 2.0-2.4 (6H， m) , 2.41 (1H， s)， 2.72 (IH, br t), 2.8-3.1 (6H， m) , 3.28 (1H， d, J = 15.0 Hz), 3.32 (1H， d, J = 15.0 Hz), 3.43 (IH, d, J = 5.9 Hz) , 3.6-4.3 (6H, m) , 4.40. (2H, br t), 5.04 (IH, d, J = 11.3 Hz), 5.06 (1H， d, J = 17.6 Hz), 5.56 (IH, d, J =.8.1 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6， 11.3 Hz), 8.30 (3H, br s) , 8.40 (2H,. br s) . LC-MS, m/z; 778 (MH+) .
実施例 E— 5 1 ： ^-NMR (DMSO- d6， δ ppm) ;■ 0.63 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 0.82 ! (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95—1.80 (10H, m) , 1.06 (3H, s), 1.11 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.36 (6H, s) , 1.8—2.0 (2H, m) , 2.0—2.30 (4H, m) , 2.41 (1H， s), 2.6-2.8 (2H， m), 2.9-3.15 (4H, m) , 3.29 (1H， d， J = 15.0 Hz)， 3.32 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.43 (IH, d， J = 5.6 Hz), 3.6-4.65 (6H, m) , 4.43 (2H, br t), 5.05 (1H， d, J = 11.3 Hz), 5.06 (1H， d, J = 17.4 Hz), 5.56 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (1H， dd, J = 17.4, 11.3 Hz), 8.3-8.5 (2H, m) , 8.80 (3H, br s). し C - MS, m/z; 764 (MH+) . 寒施例 E— 5 2 : ''H-NMR (DMSO-d6, δ ppm) 0.63 (3H, d, J = 5.8 Hz)， 0.6 (IH m), 0.82. (3H， d， J. = 6.8 Hz), 0.9—1.55 (画， m) , 1.06 (3H， s)， 1.36 (3H s), 1.55-1.75 (2H, m), 1.8-2.2 (6H， m) , 2.42 (IH, s) , ,2.57 (3H, br s) , 2.75 (IH, br t) , 2.8-4.3 (16H, m)， 4.75 (IH, m) , 5.05 (IH, d, J = 11.7 Hz), 5.06 .(1H, d, ' J = 17.6 Hz), 5.57 (IH, d, J = 7.0 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6,.11.7 Hz), 7: 8 (2H, br s), 8.02 (1H， br's), 8.83 (2H, br s). LC- S, m/z; 791 (MH+).
実施例 E - 5 3 : Ή-N R (DMS0-d6, δ ppm)； 0.57 (IH, m) , 0.63 (3H， . d， J = 6.4 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.6 Hz), ,0.95-1.55 (10H, m) , 1.06 (3H, s) , 1.36 (3H, s), 1.55-1.75 (2H， ' m)， 1.8_2.3 (6H， m) , 2.41 (IH, s) , 2.58 (3H, t like), 2.73 (lH，，br t)， 2.8-3.4 (8H， m) , 3.42. (IH, m) , 3.5-4.3 (6,H, m)，
4.39 (2H, br t), 5.04 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.06 (IH, d, J = 17.6 Hz),
5.56 (IH, d, J = 9.0 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6， 11.0 Hz), 8.23 (IH, . br s)， 8.29 (1H， s)， 8.85 (2H， br s). LC-MS, m/z; 776 (MH+) .
実施例お— 5 4 ： Ή-NMR. (DMS0-d6, δ ppm) ; 0.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.8 Hz), 1.15-1.8 (13H, m) , 1.02 (IH, m)， 1.06 (3H， s)， 1.37 (3H， s)， 1.8-2.0 (3H， m) , 2.0—2.35 (5H,. m) , 2.42 (IH, s)， 2.75 (1H， br t),, 2.8-3.1 (5H， m)， 3.30 (IH, d, J = 15.0 Hz)., 3.33 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.44 (1H，. d, J = 5.4 Hz), 3.2-4.0 (3H, m) , 4.05-4.20 (2H, tn) , 4.26 (2H， br s), 4.8-5.15 (3H, m) , 5.57 (IH, d, J = 8.0 Hz) , 6.16 (IH, dd, J = 17.4； 11.3 Hz), 7.7-8.3 (2H， br s)， 8.07 (1H， br s) , 8.43 (3H, br s). LC-MS, m/z; 791 (MH+) .
実施例 E— 5 5 : LH-NMR (DMS0_d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.01 (IH, m) , 1.06 (3H, s) , 1.15—2.0 (16H, m) , 1.36 (3H， s)， 2.0-2.3 (5H, m) , 2.41 (IH, s)， 2.74 (IH, br t), 2.85-3.1 (5H, m), 3.29 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.32 (IH, d， J =. 15.0 Hz), 3.43 (IH, d， J = 5.6 Hz), 3.5-4.4 (5H， m)， 4.44 (2H, br t, J = '6.0 Hz)， 4.95 (1H， m) , 5.05 (1H, d,. J = 11.2 Hz), 5.06 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.56 (1H, d, J =
8.0 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 17.6, 11.2 Hz) , 8.35-8.65 (5H, m)： LC- S, m/z；
776 (MH+). , . , . ■ . 実施例 E— 5 6 ~E— 8 2 ：
実施例 E— 1の第 3工程における 3 _ [ 2—アミノー 6 _ 〔4— (tert—ブ トキシカ.ルボニル） ピぺラジン一 1一ィル〕 一 9 H—プリ ン— 9—ィル] プロ ピオン酸の代わりに対応する （ 9 H—プリン一 9—ィル） カルボン酸誘導体を 用いて実施例 E— 1の第 3工程と同様の反応を行い、表 2 2〜表 24に示す化 合物をアモルファス状固体として得た。
表 2 2 化合物 （ I — .1 ) の製造
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
2 3 (表 2 2の続き）
Figure imgf000134_0001
表 24 (表 2.2の続き）
Figure imgf000135_0001
実施例 E _ 5 6 ： NMR (CDC13>. δ ppm)； 0.72 (3H, d， J = 6.8 Hz) , 0.88 (3H， d, J = 6.9 Hz), 1.17， 1.18 (3H, s), 1.05-1.85 (10H, m) , 1, 37 (3H， d, J = 5.1 Hz), 1.45 (3H, s), 1.85-2.0 (2H, m) , 2.0—2.4 (4H, m) , 2.10 (IH, br s)， 2.84 (2H， t like), 2.8-3.55 (10H,. m),.3.36 (IH, d, J = 6.6 Hz), 3.68 (1H， m), 4.30 (1H， m) , 4.38 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.64 (2H, s), 5.1-5.45 (4H, m), 5.75 (IH, d, J = 8； 0 Hz), 6.45 (IH, dd,' J = 17.4, 11.0 Hz), 7.63 (1H， s). LC-MS, m/z; 765 (MH+) .
実施例 E - 5 7 ： NMR (CDCI3, 5 ppm)； 0.72 (3H， d， J = 6.8 Hz), 0.88 (3H， d, J = 7.1 Hz), 1.17 (3H, m)， 1.25 (6H, d, J = 9.6 Hz), 1.05-2.4 (16H, m)， 1.44 (3H， s)， 2.10 (IH, s), 2.65—3.7 (7H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.23 (2H， s), 3.37 (IH, d， J. = 6.4 Hz), 3.66 (IH, m) , 4.28 (IH, m)， 4.37 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.72 (2H, s)， 5.19 (1H， d, J = 17.4 Hz), 5.31 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.35 (2H, br s)， 5.75 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.45 (IH, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.62 (IH, s) . LC-MS, m/z; 779 (MH+) .
実施例 E _ 5 8 ： -删 R (CDCl 3, δ ppm)； 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, s), 1.05—2.4 (17H, m) , 1.45 (3H, s) , 2.33 (3H， s)， 2.51 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.7-3.1 (5H, m) , 3.15 (2H， s) , 3.36 (IH, d, J = 6.4 Hz), 3.68 (IH, m) , 4.1-4.43 (5H, m) , 4.37 (2H， t, J = 6.0 Hz) , 4.60 (2H, s)， 5.19 (1H， d, J = 17.4 Hz), 5.32 (1H， d, J = 11.0 Hz), 5.75 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.46 (IH, dd, J = 17.4， 11.0 Hz), 7.62 (IH, s). LC-MS, m/z； 765 (MH+) . ' ■ ' 実施例 E— 5 9 ： 'H-NMR (CDC13, 6 ppm) ; 0.72 (3H， d, J = 6,8 Hz) , 0.88 (3H, d， J = 7.0 Hz)， 1.07 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.17 (3H, s); 1.05-1.8. (lOH, m), 1.42 (IH, s)， 1.45 (3H， s)， 1.8—2.0 (2H, m) , 2.0-2.4 (4H, m) , 2.10 (IH, br s)， 2.62 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 2.73 (IH, quint, J = 6.4 Hz),.2.81
(2H, t, J = 6.0 Hz), 2.8—3.1' (3H, m) , 3.15 (2H， s), :3.36 (IH, m) , 3.65
(IH, m), 4.1-4.42 (5H, m) , 4.37 (2H, t， J = 6.0 Hz), 4.61 (2H， s) , 5.19
(IH, ,d, J = 17.4 Hz), 5.32. (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (1H， d, J = 8.4 Hz),
6.46 (1H， dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.61 (IH, s) . LC- S, m/z; 793 (MH+) . 実施例 E— 6 0 ： NMR .(CDC1'3， δ ppm)； 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1, 18 (3H, s), 1.05-1.85 (10H, m), 1.46 (3H, s), 1.85—2.4 (7H, m), 3.0-3.5 (4H, m) , 3.20 (2H, s) , 3.91 (1H， m) , 4.25 (IH, m) , 5.13 (2H, s), 5.22 (IH, d, J = 17. '4 Hz), 5.34 (1Ή, d, J = 11.4 Hz), 5.78 (IH, d, J = 8.3 Hz) ,. 6.48 (IH, m) , 8.23 (IH, s) , 8.97 (1H， s).， 9.16 (1H， s) . LC-MS, m/z; 638 (MH+) .
実施例 E - 6 1 : ]H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.72 (3H， d, J = 6.8 Hz) , 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1： 16 (3H, s) , 1.05—1.85 (10H, m) , 1.44 (3H, s), 1.8.5—2.0 (2H, m) 2.0-2.4 (5H, m) , 2.96 (2H, br t, J = 5.5 Hz), 2.8-3.2 (3H, m) , 3.22 (2H, s), 3.37 (IH, d, J = 6.1 Hz), 3.68 (1H， br d) , 4.25 (IH, br d)， 4.65. (2H， t, J = 5.9 Hz)， 5.19 (IH, d， J = 17.2 Hz), 5.31 (IH, d, J = 11.01 Hz), 5.75 (IH, d， J = 8.3 Hz), 6.45 (IH, dd, J = 17.2, 11.0 Hz), 8.35 (IH, s), 8.97 (IH, s)， 9.12 (IH, s). LC-MS, m/z; 652 (MH+) .
実施例 E— 6 2 ： ^-NMR (CD3OD, 6 ppm)； 0.74 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H, s), 1.05-1.88 (lOH, m)， 1.45 (3H, s), 1.88—2.5 (7H, m), 2.9-3.7 (4H, m) , 3.21 (2H, s) , 3.87 (IH, m)， 4.24 (IH, m)， 4.98 (2H， s)， 5.21 (IH, d, J = 17.4 Hz), 5.32 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.76 (IH, d， J = 8.2 Hz), 6.45 (1H， dd, J = 17.4， 11.0 Hz), ' 7.90 (IH, s). LC-MS, m/z； 687 (MH+) .ノ ： ' 実施例 E— 6 3 ： rH-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.73 (3H, d, J = 7.0 Hz)， 0.88 (3H， d, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, s), 1.05-2.5 (17H, m) , 1.45 (3H, s)., , 2.85 (2H, . br t), 2.8-3.1 (3H， m) , 3.16 (2H， s), 3.37 (IH, m) , 3.69 (IH, m) , 4.29 (1H， m), 4.47 (2H; t, J = 6.2 Hz) , 4.81 (2H, br s)， 5.19 (IH, d， J = 17.4 Hz), 5.32 (IH, d， J = 10.8 Hz), 5,76 (IH, d, J = 8.3 Hz), 6.46 (IH, dd, J = 17.4, 10.8 Hz), 7.96 (IH, s); LC-MS, m/z; 701 (MH+) . .
実施例 E— 6 4 ： ^-N R (CDC13, δ ppm)； 0.71 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.16 (3H， s)， 1.0-1.85 (画, m) , 1.44 (3H， s)， 1.85-2.45 (7H, m), 2.7-3.3 (5H, tn) , 3.14 (2H, s)， 3.38 (1H， m) , 3.68 (IH, m)， 4.25 、(1H， m), 4.68 (2H, t, J = 5.3- Hz) , 5.19 (1H， d, J = 17.2 Hz), 5.30 (IH, d, ,J = 10.8 Hz), 5.75 (1H，. d, J = 8.2 Hz)， 6.4,5 (IH, dd, J = 17.2， 10.8 Hz) , 8.47 (IH, s)，. 9.01 (ΙΗ', s) . LC-MS, m/z； 677 (MH+) .
実施 J E— 6 5 ： 删 R (CD3OD, δ ppm)； 0.75 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.93 (3H， . d, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H， s), 1.05-1.9 (10H, m) , .1.46 (3H, s)， 2.0— 2.5 (7H， m), 3.0-3.6 (3H, m) , 3.26 (2H， s)， 3.47 (1H， d, J = 4.6 Hz), 4.15. (1H， m), 4.42 (1H， br d), 4.8 (2H, br s)， 5.10—5.3 (2H, m) , 5.77 (ΊΗ, d, J = 8· 4' Hz), 6.37 (IH, dd, J = 17.6， 11.2 Hz) , 7.74 (1H， d, J = 13.7 Hz), ' 8.13 (IH, d, J = 13.7 Hz), 8.31 (IH, s), 8.43 (IH, s). LC-MS, m/z; 665 (MH+) .
実施例 E— 6 6 ： ^-NMR' (CDCI3, δ ppm)； 0.72 (3H， d, J = 6.6 Hz)， 0.89. (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.71 (3H， s) , 1.44 (3H， s), 1.05—2.8 (17H, m) , 2.90 (2H, br t), 2.8-3.1 (3H， m) , 3.15 (2H， s), 3.38 (1H， br d, J = 5.3 Hz), 3.68 (IH, br d), 4.26 (IH, br d, J = 12.6 Hz), 4.56 (2H, br t), 5.19 (IH, d, J = 17.2 Hz), 5.31 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.02 (2H， s)， 6.45 (IH, dd, J = 17.2， 11.0 Hz), 8.00 (1H， s)， 8.33 (IH, s). LC-MS, m/z; 667 (MH+) . 実施例 E— 6 7 ：■ 'H-NMR (CDC13, δ pptn)； 0.74 (3H, d, J =■ 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H， s), 1.0-1.86 (11H, m) , 1.46 (3H， 's), 1.86 2.45 (7H, m), 2.9-3.1 (2H, m) , 3.19 (2H， s), 3.32 (IH, m) 3.3,8 (1H，. d, J = 6.0
Hz), 3.90 (IH, m)， 4.25 (IH, m) , 5.04 (2H， s)， 5.22 (IH, d， J = 17.2 Hz), 5.34 (1H， d, J = 11.0 Hz), 5.78 (IH, d, J = 8.4 Hz) , 5.86 (2H, s) , , 6.48 (1H， dd, .J = 17.2,. 11.0 Hz), 7.93 (IH, s), 8.33 (IH, s). LC-MS, m/z； 653 (MH+) .
実施例 E— 6 8 ： ^-NMR (C.DCI3, δ ppm)； 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.19 (3H， s)， 1.05-2.45 (17H, m) , 1.47 (3H, s), 2.9-3.45 (4H, m), 3.20 (2H， s).， 4: 02 (IH, m) 4.43 (IH, m) , 5.19 (2H, s) , 5.22 (IH, d， J = 17.4 Hz) , 5.35 (IH, d， J = 1.1.0 Hz) , 5.77 (IH, d, J = 8.3 Hz) , 6.49 (IH, dd, J = 17.4， 11.0 Hz), 7.60 (1H， d， J = 13., 5 Hz), 7.89 (IH, s).， 8.02 (IH, d, J = 13.5 Hz), 8.74 '(IH, s) . LC-MS, m/z; 665 (MH+) .
実施例 E— 6 9 ： ^-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.72 (3H，. d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J.. = 7.1 Hz) , 1.16 (3H， s), 1.05—1.85 (lOH, m) , 1.45 (3H， s), 1.85—2.0 (2H, m), 2.0-2.4 (5H, m)， 2.85 (2H， br t), 2.8-3.1 (3H, m)', 3.15 (2H, s)， 3.37 (IH, m), 3.68 (IH, m) , 4.29 (IH, m) , 4.46 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 5.05 (2H， s), 5.20 (IH, d, J = 17.2 Hz), 5.32 (IH, d, J = 10.8 Hz), 5.75 (IH, d, J = 8.3 Hz), 6.46 (1H， dd, J = 17.2, 10.8 Hz), 7.94 (1H， s)， 8.67 (1H， s). LC-MS, m/z; 667 (MH+) .
実施例 E— 7.0 ： ^-NMR (CDCI3, δ ppm)； 0.73 (3H, d， J = 6.8 Hz)， 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H， s), 1.05—1.85 (lOH, m) , 1.45 (3H, s)， 1.85-2.5 (11H, m), 2.8-3.15 (3H， m) , 3.17 (2H， s)， 3.38 (IH, br d, J = 6.6 Hz), 3.67 (IH, m), 4.20 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 4.32 (IH, m) , 5.13 (2H, s), 5.20 (IH, d, J = 17.4 Hz), 5.32 (IH, dd, J = 11.0， 1.3 Hz), 5.75 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (IH, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.78 (IH, s), 8.68 (1H， s). LC-MS, m/z; 681 (MH+) . 実施例 E— 7 1 ： H-NMR (CDCl 3, S.ppm)； 0.75 (3H, d, J = 5.3 Hz) , 0.89 (3H， d, J = 6.0 Hz), 1. 19 (3H, s) , 1.05-1.85 (lOH, m) , 1.47 (3H, s), 1.85—2.5 (7H, m), 2.85-3.64 (4H， m).， 3.20 (2H， br s)， 4.01 (IH, m)， 4.43 (1H， m) , 4.99 (2H， br s)， 5.27, (IH, d, J = 10.2 Hz), 5.35 (IH, d，. J = 10.0 Hz), 5.61 (2H， br s)， '5.78 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.49 (1H， dd, J = 17.2，' 11.0 Hz), 7.6.0 (1H， d, J= 13.5 Hz), 7.66 (1H， s)， 7.97 (1H， d, J = 13.5 Hz). LC-MS, m/z; 680 ( H+) .
実施例 E— 7 2 ： XH-NMR (CDCi3, δ ppm)； 0.72 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 1. 16 (3H, s), 1.00-1.85 (lOH, m) , 1.44 (3H， s)， 1.85-2.0 (2H, m), 2.0—2.4 (5H,： m) , 2.83 (2H, t, . J = .6.り Hz)， 2.75 - 3. 10 (3H, m) , 3. 15 (2H, s)， 3.38 (IH, d, J = 6.2 Hz)， 3.67 (IH, m) , 4.26 (IH, m) , 4.38 (2H, t, J = 6: 0 Hz) , 4.92 (2H, s)， 5. 19 (IH, d, J = 17.4 Hz) , 5.31 (IH, d， J = 11.0 Hz), 5.75 (1H， d，' J = 8.3 Hz), 5.89 (2H, br s), 6.45 (IH, dd, J = 17.4, 11.0. Hz) , 7.68 (IH, s). LC-MS, m/z; 682 (MH+) .
実施例 E - 7 3 ： 'H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1. 17 (3H, s)， 1.00-2.4 (17H, m) , 1.45 (3H, s) , 2.6-3. 10 (5H， m), 3. 15 (2H， s)， 3.37 (1H， m) , 3.62 (IH, m) , 4.07 (3H, s)， 4.30 (IH, m), 4.42 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.85 (2H, s) , 5.20 (IH, d, J = 1.7.6 Hz).， 5.32 (1H，. d, J = 11.3 Hz), 5.74 (IH, d, J = 8.3 Hz), 6.46 (IH, dd, J = 17.6， 11.3 Hz), 7.75 (1H， s) . LC-MS, m/z; 697 ( H+) . .
実施例 E— 7 4 ： iH-NMR (CDC13， δ ppm)； 0.73 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 0.89 (3H， d, J = 7.0 Hz), 1. 17 (3H， s) , 1.00—2.5 (17H， m) , 1.44 (3H， s)， 2.84 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.85-3.20 (3H, m) , 3. 10 (3H, d, J = 4.2 Hz) , 3. 15 (2H, s), 3.38 (IH, d, J = 6.4 Hz), 3.68 (IH, m) , 4.28 (1H， m) , 4.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.77 (2H, s) , 5. 19 (1H， d, J = 17.6 Hz), 5.31 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (IH, d， J = 8.2 Hz), 5.90 (1H， m), 6.42 (IH, dd, J = 17.6， 11.0 Hz), 7.60 (1H， s) . LC-MS, m/z; 696 (MH+) . 実施例 一 7 5 ■： ^-NMR (CDC13, 6 ppm)； 0.74 (3H， d, J = 6.6 Hz)， 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H， s), 1.00—1.85 (10H， m) , 1.46 (3H, s), 1.85-2.4
(7H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.8 Hz) , ,3.1-3.5 (4H， m) , 3.19 (2H， s), 3.70
(3H, s)， 3.81 (1H， m),, 4..35 (IH, m)， 4.4一 4.7' (2H, m) , 5.21 (1H， d, J = 17..4 Hz), 5.33 (1H， d, J =.11.4 Hz), 5.77 (IH, d, J = 8.3 Hz), 6.47,(1H, dd, J = 1.7.4, 11.4 Hz), 7.88 (IH, s)， 13.20. (IH, br s) . LC-MS, m/z； 715
(MH+) .
実施例 E— 7· 6 ： ^-N R (CDC13, δ ppm)； 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.13 (1H， m)， 1.17,(3H， s) , 1.25-1.72 (8H, m)， 1.44 (3H， s), 1.78 (1H， m), 1.82-2:0 (2H, m)， 2.0—2.40. (5H, m) , 2.80-3.10 (3H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.14 (2H, s), 3.36 (IH, m) , 3.44 (6H， br s)， 3.67 (IH, m), 4.29 (lH. br d) , 4.37 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.67 (2H, br s)， 5.19 (1H， d, J = 17.4 Hz), 5'..32 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.46 (1H， dd, J = 17.4, 11. O.Hz), 7.60 (IH, s). LC-MS, m/z; 710 (MH+)..
実施例 E— 7 7 ： 'H-NMR (CDC13， δ ppm)； 0.72 (3H, d, J = 6.8、Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 1.17 (3H, s) , 1.05-1.87 (lOH, m) , 1.44 (3H， s), 1.87-2.45 (7H, m) 2.75-3.3 (5H, m) , 3.16 (2H, s)， 3.37 (IH, d， J = 6.6 Hz), 3.6-3.8 (3H, m), 3.81 (2H, t like, J = 4,0 Hz), 4.25 (IH, m) , 4.37 (2H, t， J = 6.4 Hz), 5.19 (IH, d, J = 17.4 Hz) , 5.30 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (IH, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.69 (1H， s) · LC-MS, m/z; 726 (MH+) .
実施例 E— 7 8 ： LH-N R (CDC13， δ ppm)； 0.73 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.16 (3H, s), 1.05—2.40 (17H, m) , 1.26 (IH, s) , 1.45 (3H, s), 2.75-3.1 (3H, m)， 2.81 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.15 (2H， s) , 3.30 (IH, m)， 3.37 (3H, br s)， 3.67 (IH, m) , 3.92 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.02 (2H, br s), 4.29 (IH, br d) , 4.37 (2H， t, J = 6.0 Hz), 4： 71 (2H, s)， 5.19 (IH, d, J = 17.5 Hz), 5.31 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (IH, d J = 8.4 Hz), 6.46 (1H dd, J = 17.5, .11.0 Hz), 7.63 (1H s) . LC- MS, m/z; 740 (MH+) .
実施例 E _ 7 9 'H-NMR (CDC13, δ ppm) 0.73 (3H, d, J = 6, 6 Hz)., , 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.14 (IH, m) , 1.17 (3H s) , 1.25-1.85 (9H, m) , 1.44 (3H, s)., 1.83-2.0 (2H 'tn 2.0-2.40 (5H, m) , 2.82 (2H t, J = 6.0 Hz), 2.85-3.12 (3H, m),. 3.15 (2H s)， 3.37 (1H m) , 3.68 (IH, m) , 3.79 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 4.24 (4H, br s) , 4.30 (IH, br d) , 4.38 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.67 (2H, s), .5.19 (IH, d, J = 17:4 Hz), 5.32 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (1H. d, J = 8.3 Hz), 6.46 (IH, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.62 (IH, s).. LC - MS, m/z; 752 (MH+) . ,
、実施例 έ— 8 0 . ^-NMR (CDC13, 6 ppm)； 0.72 (3H d, J = 6.8 Hz) 0.88 (3H d J = 7.0 Hz), 1.16 (3H s 1.05— 2.4 (21H, m)„ 1.45 (3H, s) , 2.79 (2H t, J = 6: 1 Hz), 2.78-3.05 (3H m) 3.14 (2H s)， 3.36 (1H d, J = 6.4 Hz), 3.5-3.7 (3H, m), 4.00 (IH, m) , 4.25. (IH, m) , 4.39 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4.70 (1H m), 4.74 (2H br s), 4.80 - 5.0 (2H, m) , 5.19 (1H d, J = 17.7 Hz), 5.32 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (IH, d, J = 8.1 Hz); 6.46 (1H dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 7.62 (IH, s). LC - MS, m/z; 766 (MH+) .
実施例 E— 8 1 : ^-NMR (CDCL, δ ppm)； 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.88 (3H d, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, s) , 1.05-1.80 (8H m) , 1.45 (3H, s) , 1.8—2.4 (9H, m 2.80-3.1 (3H, m) , 2.82 (2H t J 6.2 Hz) , 3.15 (2H, ' s) , 3.34 (3H s), 3.36 (IH, d, J = 4.8 Hz), 3.67 (IH, m) , 4.17—4.43 (4H, m) , 4.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.43-4.65 (2H, m) , 4.71 (2H, s), 5.19 (1H d, J = 17.4 Hz), 5.32 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (1H d, J = 8.3 Hz), 6.46 (1H dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.60 (1H s) . LC- MS, m/z; 752 (MH+).
実施例 E _ 8 2 'H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.72 (3H d J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.17 (3H, s) , 1.05-1.80 (lOH, m), 1.44 (3H s), 1.80—2.40 (11H, m), 2.7-3.1 (3H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.14 (2H, s) 3.36 (1H, m), 3.5-4.4 (6H, m) , 4.37 (2H, t,. J = 6.4 Hz), 4.64 (2H s), 5.20
(1H, J = 17.4 Hz)., 5.32 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.75 (1H d，ノ J = 8.3 Hz),
6.46 (1H dd, J =. 17.4, 11.0 Hz), 7.58 (1H, s) . 丄 C— MS，， m/z ; . ?36 (MH+) . 実施例 E— 8 3 ：塩酸 ■ [ ■[ 1 - [ 3— 〔 2 _てミノー.6— (ピぺラジン一 1 —ィル） — 9 H—プリ ンー 9—ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン一 4—ィル] チォ] 酢酸 1 9 2 0—ジヒ ドロムチリン 1 4—エステルの製造
実施例 E— 1 の第 1工程で用いた ( p - トルエンスルホニルォキシ) 酢酸 ムチ.リ ン 1 4—エステルの.代わり に （ p— ドルエンスルホニルォキシ） 酢酸
1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリン 1 4 エステル (参考例 C— 2 ) を用いて実施 例^^と同様の反応を行い、' 標記化合物.を粉状物と して得た。
^-NMR (CDC13 + CD30D,' δ ppm)； 0.70 (3H d, J = 6.4 Hz), 0.74 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.93 (3H, d J = 8.8 Hz), 0.95 (3H, s) , 1.12 (1H, m) , 1.20-1.82 (12H, m), 1.42 (3H, s)， 1.90-2.07 (2H m) , 2.12— 2.42 (4H m) , 2.81-3.20 (5H, m), 3.17 (2H, s) , 3.22-3.71 (8H m) , 3.83 (1H br d) , 4.23. (1H, br d)， .4.43-5.00 (4H, br d) , 4.56 (2H, br s), 5.63 (1H d J = 8.0 Hz) 7.86 (1H, m). LC-MS; 753 ( H+) . - 実施例 E— 8 4 ：塩酸 [ [ 1 — [ 3— 〔 6— ( 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1 — ィル） 一 8—メチルー 9 H—プリ ン— 9一ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン一 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステルの製造
実施例 E— 1の第 3工程で用いた 3— [ 2—ァミノ一 6— 〔4— (tert—ブ' トキシカルボニル） ピペラジン— 1 —ィル〕 — 9 H—プリ ン一 9 _ィル] プロ ピオン酸の代わりに （土） — 3— [ 6— 〔 3— (tert—ブトキシカルボニルァ ミ ノ） ピロ リジン一 1 一ィル〕 _ 8—メチル一 9 H—プリ ン _ 9 _ィル] プロ ピオン酸 (参考例 B— 1 4 5 ) を用いて実施例 E— 1の第 3工程、 続いて第 4 工程と同様の反応を行い、 標記化合物を粉状物と して得た。
LH-NMR (DMS0 - d6 δ ppm)； 0.62 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (1H m), 1.04 (3H, s) , 1.12—1.54 (7H, m) , 1.35 (3H s), 1.55—1.73 (2H， m), 1.8-2.0' (2H， m) , 2.0-2, 5 (7H, m) , 2.64 (3H, s)， 2.71 (1H, m) ,
2.80-3.10 (4H, m), 3.27 (1H, d, J = 15.1 Hz)，' 3.3Γ (1H, d, J = 15.1 Hz),
3.42 (1H， d, J = 5.7 Hz), 3.5-4.75 (7H， m) , 4.38 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.03
(1H， d, J = .11.3 Hz), 5.04 (1H， d, J = 17.6 Hz), 5.55 (1H, d, J = 8.0 Hz),
、
6.13 (1H, dd, J = 17.6, 11.3 Hz), 8.39 (1H， s)， .8.61 (3H, br s). LC-MS, m/z; 750 (MH+).
実施例 E— 8 5 ：塩酸 [. [.1— [ 3— [ 7 - ( 3—ァミノピロリジ 一 1一 ィル） 一 3 H—イ ミダゾ [4， 5 - b] ピリ ジン一 3—ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン一 4—ィル] チォ] 酢酸. ムチリ ン 1 4—エステルの製造
実施例 E— 1の第 3ェ ¾で用いた 3 - [ 2— .アミ.ノ一 6— 〔 4 _ (tert—ブ トキシカルボ二ノレ） ピ:ペラジン 1一ィル〕 — 9 H—プリ ン— 9一ィル] プロ ピオン酸の代わりに （±) — 3'— [ 7 - 〔3— （tert—ブトキシカノレポニル） ァミ ノピロリ ジン一 1—ィル〕' 一 3. H—イミダゾ [ 4， 5— ] ピリ.ジン一 3 —ィル]プロピ 'オン酸（参考例^^ 1 3 8)を用いて実施例 E_ 1の第 3.工程、 続レ、て第 4工程と同様の反応を行い、 標記化合物を粉状物と して得た。
LH-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.61 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H， d, J = 6.8 Hz)', 1.00 (1H, m), 1.04 (3H， s) , 1.12—1.55 (7H， m) , 1.35 (3H, s), 1.55-1.75 (2H， m), 1.8-2.0 (2H, m) , 2.0-2.5 (7H, m)， 2.74 (1H, m) , 2.85—3.16 (4H, m), 3.28 (1H， d, J = 15.0 Hz), 3.31 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.41 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.3-4.66 (7H, m) , ' 4.55 (2H, . t like), 4.90-5.15 (2Η,' m) , 5.55, (1H, d, J = 7.7 Hz)， 6.13 (1H， dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.33 (1H, s), 8.67 (3H， br s). LC-MS, m/z; 744 (MH+).
実施例 E— 8 6 ：塩酸 [ [ 1— [ 3— 〔4— ( 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1— ィル） 一 1 H— ト リァゾロ [4, 5— ] ピリ ミジン一 1—ィル〕 プロ ピオ二 ル] ピぺリジン— 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステルの製造 実施例 E— 1の第 3工程で用いた 3— [2—アミノー 6 _ 〔4— (tert—ブ キシ.カルボニル） ピぺラジン— 1—ィル〕 一 9 H—プリン— 9—ィル] プロ ピオン酸の代わりに..（土） — 3— [4— 〔3— （tert—ブトキシカルボニル） ァミノピロリジン一 1 ィル〕 一 1 H— トリァゾロ [4， 5, _ ί/]. リ.ミジン 一 1—ィル] プロピオン酸 (参考例 Β_ 1 4 7) を用いて実施例 Ε— 1の第 3 工程、 続いて第 4 i程と同様の反応を行い、 標記化合物を粉状物として.得た。 LC-MS, m/z; 745 (MH+) .
実施例 E _ 8 7〜E— 9 7 ：
対応する各種チォ酢酸 ステル誘導体を用いて実施例^^と同様の反応 を行い、 表 2 5に示す化合物を粉状物と して得た。
表 2 5 " 化合物 （ I 一 1 ) の製造
Figure imgf000145_0001
実施例 E— 8 7 ： ^-NMR (DMS0-d6, 6 ppm)； 0.62 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.02 (1H， m) , 1.06 (3H， s) , 1.2-1.7 (7H, m) , 1.36 (3H, s), 2.0—2.3 (4H， m) , 2.42 (1H, s)， 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.29 (4H, br s), 3.3-3.5 (3H, m)， 3.75 (1H, m) , 3.81 (1H, m) , 3.92 (1H， m) , 4.15 (1H, br t) , 4.31 (2H, br t) , 4.44 (1H, br t) , 4.52 (4H， br s) , 5.0—5. 1 (2H, m), 5.55 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6. 15 (1H， dd， J = 17.6, 10.4 Hz), 7.69 (2H， br s), 8.05 (1H， s) , 9.81 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 723 (MH+) . 実施例 E— 8 8 ： 'H-NMR (DMS0_d6，. δ ppm) 0.63 (3H， d, J = 6.2 Hz), 0.83 (3H， d, J = 6.8 Hz) , , 1.01 (1H, m) , 1.04, 1.06' (3H, s), 1.1-1： 95 (8H, m) , 1.36 (3H, s), 2.0-2.3 (5H, m) , 2.41. (1H, s) , 2.8—2.95 ((2H, m) , 3.1-3.6 (7H， m)， 3.28 (4H, br s), 3.70 (1H， m)， 4.33 (2H， br.t), 4.51 (4H， br s)，. 4.95-5.15 :(2H, m) , 5.56 (1H, d， J = 8.1 Hz), 6.15 (1H, m) , 7.7 (2H, br s), 8.08. (1H， s), 9.75 (2H, br s). LC-MS, m/z; 737 (MH+) .
実施例 E— 8 9 : ^-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.63 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.83 (3H， d， J = 6.8 Hz), 1.01 (1H, m) , 1.04, 1.06 (3H, s), 1.15-1.95 (8H, m) , 1.35, 1.36 (3H， s), 2.0-2.3 (5H, .m)， 2.41 (1H, s) , 2.8-2.95 (2H, m) , 3.1-3.6 (11H, m), 3.7 (1H， m)、， 4.34 (2H, br t) , 4,53 (4H, br. s), 4.95—5.15 (2H, m),' 5.56 (1H, d， J = 7.9- Hz), 6.13 (1H, m)， 7.75 (2H， br s), 8.09 (1H, s)， 9.87 (2H, br s). LC-MS, m/z; 737 (MH .
実施例 E— 9 0 ： ^-NMR (D SO-d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.0 (1H， m) , 1.04, 1.06 (3H, s) , 1.1—2.0 (8H, m) , 1.36. (3H, s)， 2.0—2.3 (5H, m) , 2.41 (1H, s), 2.8—2.9 (2H, m) , 3.1—3.6 (7H， m), 3.27 (4H， br s)， 3.7 (1H， m) , 4.32 (2H, br t) , 4.48 (4H, "br s), 4.95-5.1 (2H， m), 5.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 17.8， 11.3 Hz), 7.7 (2H, br s),. 8.04 (1H, s), .9.53 (2H, br s) . LC— MS, m/z; 737 (MH+) .
実施例 E— 9 1 ： 删 R (DMSO - d6， δ ppm)； 0.63 (3H， d, J = 6.2 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (1H, m) , 1.06 (3H， s)， 1.2-1.75 (8H, m), 1.95, (1H, m), 1.37 (3H, s) , 2.0-2.4 (4H, m) , 2.41 (1H, s) , 2.5 - 4.5 (15H, m) , 4.31 (2H， br s) , 4.49 (4H, br s)， 5.0-5.1 (2H， m) , 5.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (1H， dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7.8 (2H, br s), 8.07 (1H, m) , 8.66 (2H， br s). LC-MS, m/z; 767 (MH+) .
実施例 E— 9 2 ： Ή-NMR (DMSO- d6, δ ppm)； 0.6-0.7 (3H, m) , 0.8-0.9 (3H, m) , 1.01 (1H, m)， 1.03， 1.05 (3H, s) , 1. 1-1.8 (10H, m) , 1.9-2.3 (5H， m) , 2.38, 2.40 (1H, s), 1.30， 1.36 (3H， s)， 2.7-3.6, 3.7-4/ 4 (16H, m) , 4.50 (4H， br s), 4.9-5.1 (2H，. m), 5.55 (IH, m), 6.1 (IH, m)， 7.8 (2H， br s) , 8.05
(IH, s), 9.67 (2H， . br s) . LC-MS, m/z; 751 (MH+) . ;
実施例 E _ 9 3 : 'H-NMR (DMSO- d6， δ ppm)； 0.63 (3H, d， J, = 6.6 Hz) , 0.83
(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.0 (IH, m) , 1.06 (3H， s)， 1.1一 1.55 (5H, m) , 1.55—1.75 (2H， m), 1.75-2.0 (4H, m) , 2.0 - 2.3 (4H， m) , 2.40 (IH, br s) , 1.36, (3H,
■ s)， 2.7-3.0 (3H， m), 3.0-3.5 (10H, m) , 4.05 (IH, m)， 4.32 (2H, br t), 4.52
(4H, br s), 5.04 (1H， dd, J = 11.2, 1.8 Hz), 5.07 (IH, dd, J = 17.8, 1.8
Hz), .5.54 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (IH, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 7.70 (2H, br s), 8.06 (lH， .s), 9.81 (2H, br s). LC-MS, m/z; 751 (MH+) .
実施例 E - 9 4 : Ή-NMR. (DMSQ-dfi, δ ppm)；. 0.58-0.64 (3H, m) , 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.8 - 1.10: (4H， m)， 1.20—1.80 (7H, m) , 1.36 (3H, s),. 1.95-2.30 (4H, m), 2.35-2.56 (2H, m) , 2.56-2.75 (2H， m) , 2., 75-3.90 (14H, m) , 4.0—4.4 (3H， m), 4.42 (4H, br.s), 5.01-5.10 (2H， m) , 5.54 (1H， m) , 6.12 (IH, m) , 7.30 (2H, br s) , 7.95 (IH, s), 9.46 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 767 (MH+) . 実施例 E - 9 5 : Ή-NMR (DMSO-dfi, δ ppm)； 0.62 (3H， d, J = 4.7 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (IH, m) , 1.06 (3H, s), 1.17-1.75 (7H, m) , 1.35 (3H， s)， 2.00-2.25 (4H, m)， 2.41 (1H， s)， 2.48 (IH, br d) , 2.6-2.8 (2H， m)., 2.8—3.6 (12H, m) , 3.70 (IH, m) , 3.83 (1H， br d, J = 10.6 Hz), 4.20 (IH, m), .4.34 (2H， br s)， 4.52 (4H, br s) , 5.0—5.1 (2H, m) , 5.55 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (IH, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7.7 ,(2H, br s), 8.08' (IH, s), 9.75 (2H， br s) . LC-MS, m/z; 767 (MH+) .
実施例 E - 9 6 : H -霞 （DMS0_d6, δ ppm)； 0.62 (3H， d， J = 4.7 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98-1.11 (4H, m) , 1.15-1.75 (10H， m) , 2.0-2.3 (4H, m), 2.41 (IH, br s), 2.48 (IH, br d), 2.6-2.8 (2H， m) , 2.8—3.2 (3H, m) , 3.2-3.6 (9H, m) , 3.70 (1H， m) , 3.84 (IH, br d) , 4.20 (IH, m) , 4.35 (2H， br s)， 4.54 (4H, br s) , 5.01-5.09 (2H, m)， 5.55 (IH, d, J = 8.1 Hz) , 6.14 (IH, m) , 7.70 (2H, br s)， 8.09 (IH, s)， 9.83 (2H, br s). LC-MS, m/z; 767 (MH+).. ノ - ' 実施例 E - 9 7 ： ^H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0:63 (3H, d, J = 6:6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.8-1.15 (3H， m) , 1.06 (3H， s)， 1,.2-1.8 ,(10H, m) , 1.37 (3H, s)， 2.0-2.3 (4H， m) , 2.4—2.6 (3H, m) , 2.42 (1H, s)， 2.8—3.0 (3H, m), 3.21 (1H， d， J = 14.7 Hz), 3.26 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.28 (4H， br s)， 3· 43. (1H， d, J = 5.7 Hz), 3.77 (1H, br d) , 4.2-4.4 (3H, m) , 4.49 (4H, br s), 5.04 (1H， d, J = 11.2 Hz), 5.07 (1H， d, J = 17.8 Hz), 5.56 (1H, d， J. = 8.1 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 17.8， 11.2 Hz), 7.8 (2H, br s), 8:06 (1H， s)， 9.62 (2H, br s) . LC-MS, m/z；. 765. ( H+) .
実施例 E— 9 8〜E— 1 0 2 :
、 実施 ^IE _ 1の第 1工程におけるチォ酢酸 1一 (tert—ブトキシカルボ二 ル) ピペリジン— 4—ィルの代わりにチォ酢酸 〔 1 _ (tert—ブ卜キシカル ボニル） ピぺリジン一 4—ィル〕 メチルを用い、 かつ、 実施例 E _ 1の第 3 X 程における 3— [2—ァミノ— 6— 〔4— (tert—ブトキシカルボニル） ピぺ ラジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリン— 9—ィル] プロピオン酸の代わりに対応 . する （ 9 H—プリ ン— 9—ィル） カルボン酸誘導体を用いて実施例 E— 1 と同 様の反応を行い、 表 2 6に示す化合物を粉状物と して得た。
化合物 （ I 一 1 ).の製造
Figure imgf000149_0001
実施例 に
E - 98 1 — Ν ΝΗ
E-99 2 — Ν ΝΗ
E-100 2 — Ν Η2
E-101 2 、
Figure imgf000149_0002
E-102 2 - 実施例 E— 9 8 ： -删 R (DMS0-d6, 6 ppm)； 0.65 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 1.8 - 1.1 (3H, m) , 1.07 (3H, s)， 1.15—1.9 (10H, m) ,
I.39 (3H, s), 2.0-2.3 (4H, m) , 2.43 (1H， s)， 2.55 (2H, d， J = 6.8 Hz), 2.62 (IH, br ΐ) , 3.11 (IH, br t) , 3.2-3.3 (6H， m) , 3.44 (1H， d, J = 8.0 Hz), 4.0 (IH, br d) , 4.25 (1H， br d) , 4.45 (4H， br s)， 5.07 (1H， d, J =
II.4 Hz), 5.09 (1H， d, J = 17.9 Hz), 5.17 (IH, d, J = 17.5 Hz), 5.21 (IH, d, J = 17.5 Hz), 5.57 (1H， d, J = 8.3 Hz), 6.17 (1H， dd, J = 17.9, 11.4 Hz), 8.16 (IH, s)'， 8.30 (1H， s),.9.12 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 736 (MH+) . 実施例 E— 9 9 ： Ή-NMR (DMSO-d6, δ ppm). ; 0.63 (3H, d, J. = 6: 4 Hz),. 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0； 8-1.15 (3H，. m), 1.06 (3H, s), 1'.2—1.55 (5H, m) , 1.55-1.8 (5H， m)， 1.37 (3H， s) , 2.0—2.3 (4H, m) , 2.4—2.6 (3H， m) , 2.42 (IH, s)， 2.85 - 3.0 (3H, m) , 3.2-3.3 (6H, m) , 3.43 (IH, d， J = 5.7 Hz)， 3.78 (IH, br d， J = 13.5 Hz),. 4.33 (1H，. br d, J = 12.6 Hz), 4.40 (2Η'· t, J = 6.6 Hz), 4.47 (4H， br s)， 5.04 (IH, d， J .= 11.2 Hz), 5.07 (IH, d,■ J = 17.6 Hz), .5.55 (IH, d， J = 8.2 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 8.28 (IH, s)， 8.36 (1H， ,s)， 9.55 (2H， br s) . LC-MS, m/z; 750 (MH+) .
実施例 E— 1 00 : ^-N R (DMS0-d6, 6 ppm)； 0.63 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J = 7.1 Hz)， ：0.8-1.15' (3H, m) , 1.06 (3H, s), 1.2-1.8 (12H, m) , 1.3.7 (3H， s), 2.0-2.3 (6H, m) , 2.42 (IH, s), 2..4-2.6 (3H, m) , 2.89 (IH, m), 2.94 (2H, br t) , 3.21 (ΙΗ,' d， J = 14.8 Hz), 3.2-3.4 (3H， m) , 3.25 (1Ή， d, J = 14.8 Hz), 3.43 (IH, d, J = 5.9 Hz), 3.78 (IH, br d, J = 13.2 Hz), 4.33.. (IH, br d, J = 12.3 Hz), 4.41 (2H, br t) , 5.04 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.07 (1H， d, J = 17.8 Hz), 5.33 (2H, br s), 5.55 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 8.31 (IH, s).， 8.33 (3H, br s) , 8.37 (IH, s) . LC-MS, m/z; 764 (MH+) . '
実施例 E— 1 0 1 ： Ή-N R (DMS0-d6, 6 ppm)； 0.63 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.8 Hz), 0.8—1.15 (3H， m) , 1.06 (3H， s), 1.2-1.8 (10H, m) , ' 1.37 (3H， s), 2.0-2.3 (4H, m)， 2.4-2.6 (3H, m) , 2.42 (1H， s)， 2.58.(3H, br s).， 2.85-3.0 (3H, m) , 3.21 (IH, d, J = 15 Hz), 3.27 (IH, d, J = 15 Hz), 3.43 (1H， d, J = 5.7 Hz)， 3.79 (IH, br d， J = 12.8 Hz) , 4.22 (IH, m) , 4.32 (IH, br d, J = 13.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.68 (4H, br s)， 5.04 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.07 (1H， d, J = 17.6 Hz), 5.56 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 8.37 (IH, s), 8.42 (IH, s) , 10.0 (2H， br s). LC-MS, m/z; 750 (MH+) . 寒施例 E」 1 0 2 '： ^-N R (DMS0-d6, δ ppra)； 0.64 (3H， d， J = 6.3 Hz), 0.83 '
(3H， d， J = 6.6 Hz), .0.8-1.1 (3H, m) , 1.06 (3H, s), 1.2-1.8 (10H, m) , 1.37
(3H， s), 2.0-2.6 (9H, m) , 2.42 (1H, s) , 2.8-3.1 (3H, m)'， 3.20 (1H, d, J
= 14; 9 Hz), 3.26 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.44 (1H， d， J = 5.4 Hz), 3.5—4.6
(7H， m), 4.44 (2H， t like), 5.04 (1H, d, J = 11.2 Hz)., 5.07 (1H， d, J =
17.6 Hz), 5.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (1H， dd, ' J = 17.6, 11.2 Hz), 8.39
(1H， s)， 8.44 (1H, s), 8.58 (3H， br s). LC-MS, m/z; 750. (MH+).
実施例 E— 1 0 3〜E— ί 2 6 ：
実施例 E _ 1の第 1工程におけるチォ酢酸 1— (tert—ブトキシカルボ二 ル）ピぺリジン一 4—ィルの代わり 对応するチォ酢酸エステル誘導体を用レ、、 かつ、 第 3工程における 3— [2—ァミノ— 6— 〔4一 （tert—ブ小.キシカル ボニル） ピペラジン一 1一ィル〕 一 9. H—プリ ン一 9—ィノレ] プロ ピオン酸の 代わりに対応する （9 H—プリ'ン— 9—ィル）.プロピオン酸誘導体を用いて実 施例 二 i_と同様の反応を行い、表 2 7〜表 2 9に示す化合物を粉状物と して 得た.。 '
化合物 （ I 一 1 ) の製造
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
表 2 9 (¾ 2 7の続き）
Figure imgf000154_0001
実施例 E— 1 0 3 ： JH-NMR (DMS0 - d6， δ ppm)； 0.55-0.7 (3H, m) , 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (1H， m) , 1.05 (3H， s), 1.2—1.7 (7H, m) , 1.36 (3H， s)， 2.0-2.3 (4H, m), 2.41 (1H, s)， 2.6-2.9 (2H, m)， 3.23 (4H， br s) , 3.3-3.6 (3H， m) , 3.63 (1H, m) , 3.7-3.9 (2H, m) , 4.1-4.3 (2H, ' m), 4.3-4.4 (2H, m) , 4.46 (4H， br s) , 5.0—5.1 (2H, m) , 5.55 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.14 (1H, dd, J = 17.5, 11.2 Hz), 8.23 (1H, m)， 8.35 (1H, s), 9.42 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 708 (MH+). 実施例 E 1 0 4 lH-NMR (DMSO- d6， δ ppm)； 0.55-0.70 (3H， m) , 0.82 (3H, ' d, J = 5.1 Hz), 0.95-1.15 (4H, m) , 1.2-1.55 (8H， m) , 1.55 95 (3H， m) ,
2.0-2.3 (5H, m), 2.40 (IH, m) , 2.8—3.0 (2H, m) , 3.15—3.6 (7H，, m)., .3.24
(4H, br s)， 3.70 (IH, m), 4.40 (2H， t, J = 6.6 Hz), 4.49 (4H，. br s)， 4.95-5.1■ (2H, m), 5.-56 (ΙΗ,' m) , 6.13 (IH, m)， 8.30 (IH, s) , 8.38 (1H， m) , 9.58 (2H, br s). LC-MS, m/z; 722 ( H+>.
実施例 E— 1 0 5 ： Ή-NMR (DMSO - d6, δ ppm) ; 0.50-0.70 (3H, m) , 0.82 (3H, d, J = 5.5 Hz), 0.9—1.1 (4H, m) , 1.2-1.6 (8H, m) , 1.6-2.0 (3H, m) , 2.0-2.4 (5H， m)， 2.39 (1Ή, m) , 2.8-2.9 (2H， m) , .3. 1-3.6 (7H, m) , 3.24 (4H, br s), 3.7 (IH, m), 4.43 (2H,： br t) , 4.49. (4H, br s) , 5.0—5.1 (2H, m) , 5.56 (IH, m), 6.13 (IH, m),.8.30 (1H， s),' 8.38 (IH, m) , 9.63 (2H, br s). LC—MS, m/z; 722 (MH+).
実施例 E - 1 0 6 ： ^-NMR (DMS0-dg, δ ppm)； 0.50-0.70 (3H, m) , 0.70-0.90 (3H, m), 0.9-i. l (4H, m) , 1.2-2.0 (11H, m) , 2.0-2.3 (5H, m) , 2.40 (1H， m), 2.8-2.9 (2H, m) , 3.24 (4H, br s) , 3.1-3.6 (7H, m) , 3.7 (1H， m) , 4.42 (2H, br t), 4.49 (4H， br s)， 5.0-5.1 (2H， m) , 5.55 (IH, m)、, 6.15 (1H， m) , 8.30 (IH, m), 8.38 (1H， m) , 9.61 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 722 (MH+) . 実施例 一 1 0 7 : 1 H-NMR (DMSO— d6， 6 ppm).; 0.63 (3H, d， J = 6.4 Hz), 0.83 (3H, d, J. = 6.8 Hz), 0.9-1.1 (4H, m)， 1.2-1.9 (11H, m) , 2.0-2.4 (7H, m) , 2.41 (1H， s), 2.8-2.9 (2H， m) , 3.1—3.6 (7H, m) , 3.7 (IH, m)， 3.8-4.6 (7H, ' m), 5.0-5.1. (2H, m) , 5.56 (IH, d, J = 7.9 Hz) , 6.15 (IH, m) , 7.94 (2H, br s)， 8.05 (1H， s), 8.58 (3H， br s) . LC-MS, m/z; 737 ( H+) .
実施例 E— 1 0 8 : Ή-N R (DMSO- d6, 6 ppm)； 0.63 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.0 (1H， m)， 1.06 (3H， s), 1.2—1.95 (8H, m) , 1.36 (3H， s), 2.0—2.4 (7H， m) , 2.41 (1H， s)， 2.8-2.9 (2H, m) , 3.1—3.6 (7H, m) , 3.7 (.IH, m), 3.8-4.5 (7H, m) , 5.03 (IH, d, J = 11.3 Hz), 5.05 (IH, d, J = 17.8 Hz), 5.56 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.14 (1H， dd, J = 17.8, 11.3 Hz), 7.9 (2H, br s), 8.05 (IH, s)， 8.45 (3H, br s).. LC-MS, m/z; 737 (MH+) . 実施例 E— 1 0 9 ： ^-N R (DMS0-d6, δ ppm)； 0.62 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.0-1.1. (4H， m) , 1.2-1.95 (11H, m) , , 2.0-2..4 (7H, m) ,
2.41 (IH, s), 2.8-3.0 (2H， m), 3.1-3.6 (7H, m) , 3.70 (IH, m)， 3.8-4.6 (5H, m)., 4.46 (2H， br t, J = 6.5 Hz)， 5.0-5.1 (2H， m), 5.56 (1H， d, J = 8.1
Hz), 6.15 (IH, ddd, J = 17.7； 11.1， 2.4 Hz) ,. 8.39 (1H， s)， 8.44 (1H， s)， 8.60 (3H， br s) . LC-MS, m/z; 722 (MH+).
実施例 E— 1 1 0 : 1 H-NMR (DMSQ-dR, δ ppm)；.0.63 (3H， d, J = 6.4 Hz), 0:83 (3H， d， J = 6.4. Hz), 0.9-1.1 (4H, m)， 1.2—2.0 (8H， m) , 1.36 (3H， s) , 2.0—2.4 (7H, m), 2.41 (IH, s),- 2.8-3.0 (2H, m),.3.1-3.6 (7H, m) , 3.70 (IH, m) ,
3.8-4.4 (5H, m),, 4.45 (2H， br t),. 5.02 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.05 (IH, d， J = 17.7 Hz), 5.56 (IH, d， J = 7.3 Hz), 6.14 (1H， dd, J = 17.7, 11.2 Hz), 8.38 (IH, s), .8.43 (lH，'s), 8.57 (3H, br s). LC-MS, m/z; 722 (MH+) . 実施例 E _ l ί 1 ： LH-N R (DMSO-dfi, δ ppm)； 0.62 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.83 (3H，， d， J = 6.6 Hz), 0.9—1.1 (4H， m) , 1.2—1.55 (8H, m) , 1.55—2.3 (10H, . m) , 2.41 (IH, s), 2.7(1H, m) , 2.8—3.1 (4H, m) , 3.1-4.6 (12H, m) , 4.46 (2H, br t), 5.0-5.1 (2H, m) , 5.56 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.1 (1H， m) , 8.31 (3H, br, s)， 8.42 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 736 (MH+) .
実施例 E— 1 1 2 : 'H-NMR (DMSO— d6, 8 ppm)； 0.62 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.83 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.9-1.1 (4H, m) , 1.2-1.55 (8H, m) , 1.55-2.3 (10H, 1 m), 2.41 (IH, s)， 2.7 (IH, m) , 2.8-3.1 (4H， m) , 3.1—4.6 (12H, m),. ,4.46 (2H， br t), 5.0—5.1 (2H, m) , 5.56 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.14 (IH, ddd, J = 17.6， 11.2， 3.5 Hz), 8.33 (3H, br s) , 8.42 (2H, br s). LC-MS, m/z; 736 (MH+) .
実施例 E _ 1 1 3 : Ή-NMR (DMSO— d6， δ ppm) ; 0.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.83 (3H, d， J = 6.2 Hz), 0.9-1.1 (4H， m) , 1.2-1.55 (8H, m) , 1.55-2.3 (10H, m), 2.41 (1H， s), 2.7 (IH, m) , 2.8—3.1 (4H, m) , 3.1-4.6 (12H, m) , 4.45 (2H, br t), 5.02 (IH, d, J = 11.2 Hz),. 5.04 (1H， d, J = 17.8 Hz), 5.56
(IH, d, J = 6.8 Hz)， 6.13 (1H， dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 8.29、（3H， br s)，
8.41 (2H， br s) : LC-MS, tn/z; 736 (MH+) . ； . . , 実施例 E— 1 1 4 ： LH-NMR (DMSO— d6， δ ppm) ; 0.55— 0.65 (3H, m) , 0.83 (3H, d，. J = 5. O Hz), 0.99 (IH, m) , 1.03， 1.56 (3H, s)， 1.15-1.80 (13H, m)，1.9— 2.5 (8H, m), 2.7-3.1 (4H, m) , 3.12 (1H， br t) , 3.2-3.5 (3H, m) , 3.5—4.6
(7H, m), 4.44 (2H, br s) , 4.9—5.1 (2H, m) , 5.55 (1H， m) , 6.12 ;(1H, m) ,
8.3-8.5 (2H， m)， 8.60 (3H, br s). LC-MS, m/z; 736 (MH+) .
実施例 E— 1 1 5 : LC-MS, m/z ; 752 (MH+) .
実施例 E - 1 1 6 : Ή-N R. (DMSQ-dfi, 8 ppm)； 0.55-0.70 (3H, m) , 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 0, 90- :1.15 (4H, - m) , 1.20-1.55 (8H， m)， 1.55 - 1.75 (2H， m) , 2.00-2.51 (7H, m), 2.60-2.75 (2H, m) , 2.8-3.15 (3H, m) , 3.23-3.55 (5H, m), 3.55-4.60 (11H, m) , 5.00-5.15 (2H, m) 5.55 (1H， m)， 6.15 (IH, m) , 8.46 (2H, br s)， 8.72 (3H， br s). LC-MS, m/z; 752 (MH+) .
実施,例 E - 1 1 7 ： Ή-NMR (D S0-d6, 6 ppm)； 0.55-0.70 (3H, m) , 0.83 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.95—1.1 (4H, m)， 1.2—1.55 (8H， m) , 1.55-1.75 (2H, m) , 2.0—2.5 (7H， m), 2.60— 2.75 (2H, m) , 2.8-3.2 (3H, m) , 3.2-3.6 (5H, m) , 3.6-4.70 (11H, m), 5.0-5.1 (2H, m) , 5.55 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.14 (IH, ddd, J = 17.7, 11.1， 3.6 Hz), 8.44 (IH, s)， 8.46 (1H， s)， 8.70 (3H, br s). LC-MS, m/z; .752 (MH+) .
実施例 E— 1. 1 8 ： ^-NMR (DMSO - d6， δ ppm) ; 0.55-0.70 (3H, m) , 0.82 (3H， d, J = 6.4 Hz), 0.90-1.1 (4H, m) , 1.20-1.55 (8H， m)， 1.55-1.70 (2H, m) , 2.0-2.5 (7H， m), 2.6-2.75 (2H, m) , 2.8-3.2 (3H, m) , 3.2-3.55 (5H， m) , 3.6-4.60 (11H, m), 5.00—5.1 (2H, m) , 5.55 (IH, d, J = 7.7 Hz), 6.14 (IH, ddd, J = 17.6, 11.2, 2.9 Hz), 8.46 (2H, br s) , 8.72 (3H, br s). LC-MS, m/z; 752 (MH+).
実施例 E— 1_1 9 ： ^-NMR (DMSO- d6， δ ppm)； 0.6-0.7' (3H， m) , 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95-1.15 (4H, m) , 1.2—1.75 (10H, m) , 2.00-2.50 (7H, m) , '
2.5-2.85 (3H, m)， 3.0-4.65 (14H, m) , 5.0—5.15 (2H, m) , 5.28 (1H, d, J =
17.0 Hz), 5.45 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.57 (1H， t like), 6， 16 (1H， m) , 8.33
(1H， br s), 8.44 (lH' br s), 8.66 (3H， br s). LC-MS, m/z; 738 (MH+) . 実施例 E— 1 2 0 : -画 R (DMS0-d6, 5 ppm)； 0.55—0.70 (3H， m) , 0.83. (3H, d， J = 6,6 Hz), 0.95—1.15 (4H, m) , 1.15-1.75 (13H, rt)， 2.0-2.3 (4H, m) ,
2.40 (1H， br s) , 2.40-2.75 (3H, m) , 2.8-3.15 (3H， m)， 3.2-3.55. (5H， m) ,
3.55-4.7 (9H, m) , 4.47 (2H, t like), 5.02-5.10 (2H， m) , 5.55 (1H， d, J = 7.4 Hz), 6.15 (1H， m) , 8.42 (1H, br s) , 8.45 (1H, br s),.8.78 (3H, br s). LC-MS, m/z; 766 ( H+) .
施例 一 1 2 1 ： ^-NMR (DMSO-d6, 8 ppm)； 0.61-0.68 (3H, m)， 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.9 - 1.1 (4H, m) , 1.15-1.55 (8H, m) , 1.55 - 1.75. (2H， m) , 1.85—2.35 (6H, m) , 2.40 (1H/ br s)，. 2.6—3.2 (9H， m) , 3.2-4.6 (14H, m) , 5.00-5.15 (2H, m), 5.55 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.15 (1H， m) , 7.90 (2H, br s), ,8.04 (1H, s)， 8.15-8.50 (3H, m) . LC-MS, m/z; 781 (MH+) .
実施例 E— 1 2 2 ： ^-NMR (D S0-d6, δ ppm)； 0.55—0.70 (3H，、 m) , .0.83 (3H， d, J = 6.2 Hz), 0.95-1.10 (4H, m) , 1.2—1.55 (8H, m) , 1.55-1.75 (2H， m) , 1.85-2.35 (6H, m) , 2.40 (1H， br s)， 2.60-3.15 (8H, m) , 3.20-4.60 (13H， m)， 4.47 (2H, t like), 5.0-5.1 (2H, m), 5.55 (1H, d, J = 5.9 Hz)， 6. 13 (1H， m), 8.39 (4H， br s)， 8.43 (1H， s). LC-MS, m/z ; 766 (MH+) .
実施例 E— 1 2 3 : 'H-NMR (D S0-d6, δ ppm)； 0.55-0.70 (3H, m) , 0.83 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.95-1.15 (4H， m) , 1.20—1.75 (12H, m) , 2.01-2.25 (6H, m) , 2.40 (1H， br s), 2.45-2.75 (3H, m) , 2.8—3.15 (3H, m) , 3.24-3.56 (8H, m) , 3.6-3.9 (2H, m), 4.20 (1H, m) , 4.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.34 (2H, br s) , 5.55 (1H， d， J = 6.0 Hz), 6.15 (1H, m) , 8.30-8.55 (5H， m). LC-MS, m/z; 766 (MH+) .
実施例 E— 1 2 4 : lH-NMR (DMS0-d6, δ ppm) ; 0.55-0.70 (3H， m)， 0.81 (3H， d, J=.6.8 Hz)， 0.95 - 1.1 (4H, m)， 1.15-1.80 (12H, m) , 1.84 (1H, m) , 2.0-2.3 (5H, m) ,. 2.41 (1H， br s) , 2.60-2.75 (3H, m) , 2.8-3.20 (2H, tri) , 3.20-4.30 (12H, m)， 4.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.8—5.2 (4H, m) , 5: 53 (1H, m)，. 6.14 (1H， m), 8.25-8.33 (4H, m) . LC-MS, m/z; 766 (MH+) .
実施例 E - 1 2 5'： Ή-N R (D S0-d6, δ ppm)； 0.65 (3H， d, J = 6.4 Hz)， 0.83 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.03 (1H, m) , 1.08 (3H， s)， 1.20—2.6 (22H, m) , 1.39 (3H, s)， 3.25-3.45 (3H， m)， 3.43 (lH， d， J = 4.6 Hz) , 3.80-4.60 (7H, m), .5.05—5.16 (4H, m) , 5.58 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.17 (1H, dd, J : 17.6， 11.2 Hz), 8.34 (1H， br s) , 8.41 (1H， br s), 8.56 (3H， br s) . LC-MS, m/z; 748 ( H+).
実施例 E— 1 2 6 ： -删 R (DMSO- d6， δ ppm)； 0.63 (3H, d， J = 6.4 Hz) , 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (1H， m) , 1.06 (3H, s) , 1.2—2.6 (22H, m)., 1.37 (3H, s)， 2.8—3.0 (2H, m) , 3.' 20-3.33 (3H, m) , 3.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.70-4.50 (7H, m)， 4.44 (2H， t like), 5.0—5.15 (2H, m) , 5.56 (1H, d， J =,8.3 Hz), 6.15 (1H， dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 8.30 (1H, br s) , 8.38 (1H, br s)， 8.43 (3H, br s). LC-MS, m/z; 762 (MH+) . 、
実施例 E _ 1 2 7 :塩酸 [ [ 1 _ [3 _ 〔2—ァミノ一 6— (ピペラジン一 1ーィル）一 9 H—プリン— 9一ィル〕プロピオニル]ピペリジン— 4_ィル] ォキシ] 酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリン 1 4 _エステルの製造 (第 1工程）
〔（ 1一べンジルォキシカルボ二ルピぺリジン一 4—ィル）ォキシ〕酢酸 ム チリン 1 4一エステル 0.73 gのエタノール 20 ml溶液中に 10%パラジウム炭 素（約 50%の水分含有） 0.25 gを加え、 室温下 3.2 kgf/cm2 (314 kPa) でー晚 水素添加した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧濃縮して 〔 （ピペリジン一 4一 ィル） ォキシ〕 酢酸 1 9， 20—ジヒ ドロムチリン 1 4一エステル 0.53 g をアモルファス状固体と して得た。
'H-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.68 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 0.74 (3H， t, J = 7.3 Hz) , 0.95 (3H, d, J = 8.0 Hz), 0.96 (3H, .s), 1.40 (3H, s) , 1.0—1.9 (11H, m) ,
1,9-2:5 (9H, m), 3.0-3.5 (6H， m) , 3.75 (1H, br s), 4.01 (ΙΗ,' d, J = 16.9
Hz), 4.02 (1H， d, J = 16.9 Hz) , 5.69 (1H， d, J = 8.1 Hz).. LC—MS,, m/z; 464
(MH+) . ' .
(第 2工程.および第 3工程） ， 実施例 E _ 1の第 3工程で用いた塩酸 〔 （ピペリジン一 4一ィル） チォ〕 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステルの代わりに上記第 1工程の生成物を用い、実施 例 E— 1の第 3工程、続いて第 4工程と同様の反応を行い、標記化合物を粉状 物として得た。 ，
Ή-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.5-0.7 (6H, m) , 0.79 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, s)， 1.0 (1H,. m)， 1.30 (3H, s).， 1.05-1.9 (14H, m), 2.0-2.2.8 (3H, m) , 2.3.1 (1H, s), 2.8-4.7 (5H, m) , 2.91 (2H, t like), 3.24 (4H, br s) , 3.39 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.06 (l'H， d,' J = 16.4 Hz), 4.26 (2H, t like), 4.42 (4H， br s), 5.55 (1H， d like) , 7.8 (2H， br s)， 7.98 (1H, s)， 9.20 (2H, br s). LC-MS, m/z; 737■ ( H+) .
実施例 E— 1 2 8 &— 1 3 1 ：
実施例 E— 1 2 7の第 2工程における 3— [ 2—ァミノ一 6 _ [4 - (tert ーブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1—ィル〕 ― 9 H—プリ ンー 9—ィル] プロ ピオン酸の代わり に対応する （9 Η'—プリ ン一 9—ィル） カルボン酸誘導 体を用いて実施例 Ε— 1 2 7と同様の反応を行い、表 3 0に示す化合物を粉状 物として得た.。
表 3 0 化合物 ( I - 1 ) の製造
Figure imgf000161_0001
実施例 k Y'
E-128 2
E-129 1
E-130 2 —び
E-131 1
実施例 Ε— 1 2 8 ： 'H-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.62 (3H， d, J = 7.5 Hz), 0.63 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.82 (3H， d， J = 7.0 Hz), 0.86 (3H, s)， 1.01 (1H, m), 1.15-1.90 (14H, m) , 1.34 (3H, s), 2.00-2.42 (6H, m) , 2.85-3.2 (3H, m), 3.2-4.5 (10H, m) , 2.89 (2H, br t, J = 6.5 Hz), 4.43 (2H, br t, J = 6.5 Hz), 5.59 (IH, d， J = 8.0 Hz), 8.34 (1H， s), 8.40 (4H, br s). LC-MS, m/z; 722 (MH+) .
実施例 E - 1 2 9 : !H- NMR (D S0-d6, 6 ppm)； 0.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.66 (3H， t， J = 7.5 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s) , 1.02 (1H， m), 1.15-2.43 (20H, m) , 1.36 (3H， s), 3.16 (IH, m) , 3.37 (1H， d, J = 5.5 Hz), 3.34 (1H, m), 3.60-4.64 (7H, m) , 3.62 (1H， m), 4.15 (1H, d, J = 17.0
Hz)., 4, 05 (1H， d, J = 17.0 Hz) , 5.29 (2H, br s) , 5.61 (1H， d,、J = 8.1 Hz)，
8.26 (1H， br s)， 8.39 (ΙΗ,' br s) , 8.52 (3H， br s). LC- S, m/z；. /08 (MH+). 実施例 E _ 1 3 0 ： LH- MR. (D S0-d6, δ ppm)； 0.62 (3H，. d, J = 7.0 Hz), 0.63 (3H, t, J = 7.7 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H， s), 1.01. (1H, m), 1.11-2.35 (19H, m) , 1.34 (3H, s), 2.38 (1H, br s), 2.73 (1H, m) ,
2.82-3.20 (6H, m) , 3.36 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.43-4.60 (7H， m) , 4.00 (1H, d， J.= 16.9 Hz), 4.10 (1H， d, J = 16.9 Hz), 4.44 (2H， br t, J = 6.0 Hz) ,
5.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (3H, br s)， .8.42 (2H， br s). LC-MS, m/z; 736 (MH+).
¾施例 E - 1 3 1 : ^-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.55-0.75 (6H, m), .0.83 (3H, d, ,J = 6.8 Hz), 0.87 (3H， s) , 1.05 (1H, m) , 1.1-2.3 (19H, m) , 1.3.6 (3H， s), 2.39 (1H, s)， 2.70 (1H, m) , 2.8—3.1 (2H, m) , 3.17 (1H, m) , 3.32 (1H, m)， 3.36 (1H, d, J = 5.5 Hz)， 3.4—4.6 (7H, m) , 4.10 (2H, q, J = 17.4 Hz), 5.30. (2H, s), 5.61 (1H, d， J = 7.9 Hz), 8.25 (4H, s)， 8.39 (1H, s). LC-MS, m/z; 722 (MH+). '
実施例 E— 1 3 2 :塩酸 [ [ 1 — [ 3— 〔 2—ァミノ一 6 _ (ピペラジン一 1—ィノレ） 一 9 H—プリン一 9ーィノレ〕プロピオ二ノレ] ピぺリジン一 4—ィノレ] スルホニル] 酢酸 1 9 , 2 0—ジヒ ロムチリ ン 1 4—エステルの製造 (第 1工程）
[ 〔 1一（tert-ブトキシカルボ ル）ピぺリジン一 4 _ィル〕 スルホニル] 酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステノレ 1.12 gの酢酸ェチノレ 8 ml 溶液中に 4 mol 塩化水素 酢酸ェチル溶液 5 ml を加え、 室温下 15時間攪拌 した。 析出した結晶を減圧濾取し、 乾燥して塩酸 〔 （ピペリジン一 4—ィル） スルホニル〕 酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4 _エステル 0.95 g を アモルファス状固体と して得た。
-删 R (CDC13， δ ppm)； 0.6-0.70 (6H, m) , 0.81 (3Η， d, J = 7.0 Hz), 0.85
Figure imgf000163_0001
ル）ピペリジン一 4ーィルの'代わりに上記第 1工程の生成物を用いて実施例 一 1の第 3工程、続いて第 4工程と同様の反応を行い、標記化合物を紛状物と して.得た。 '
^-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.65 (3H， . d, J 二 7.0 Hz), 0.66 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.82 (3H， d, J = 7.0 Hz), 0.85 (3H，.. s) , , 1.02 (1H, m) , 1.2-1.7 (12H, m), 1.38 (3H， s)，. 1.79 (1H, dd, J = 16.0， 8.1 Hz), 2.00—2.25 (5H， m) , 2.3.8 (1H, br s)， 2.59 (1H, m)， 2.85-3.15 (3H, m) , 3.29 (4H, br s), 3.36 (1H, d， J = 5.5 Hz), 3.50-4.70 (1'2H, m) , 5.58 (1H， d, J = 8.0 Hz)， 8.07 (1H, s), 9.77 (2H, br s). LC-MS, m/z; 785 (MH+) .
実施例 E _ 1 3 3〜E— 1 3 5 ：
実施例 E— 1 3 1の第 3工程における 3 _ [ 2—ァミノ一 6— 〔4— (tert 一ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1 一ィル〕 _ 9 H—プリ ン— ·9—ィル] プロピオン酸の代わりに対応する （ 9 Η—プリ ン一 9—ィル） プロ ピオン酸誘 導体を用いて実施例 Ε _ 1 3 1 と同様の反応を行い、表 3 1に示す化合物を粉 状物と して得た。
化合物 （ I 一 1 ) の製造
Figure imgf000164_0001
実施例 Υ'
E-133 .
■ -リ
E -134
E -135
Figure imgf000164_0002
実施例 E - 1 3 3 ： -丽 (D S0-d6, 6 ppm)； 0.64 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.65 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0,84 (3H, s), 1.01 (1H, m), 1.20-1.85 (12H, m) , 1.38 (3H, s)， 2.00—2.30 (6H, m) , 2.35 (1H, br s) , 2.38 (1H, br s), 2.58 (1H, m) , 2.90—3.20 (3H， m)， 3.35 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.55 (1H, br t) , 3.5-4.6 (11H, m) , 5.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.40 (1H, s), 8.45 (3H, br s). LC-MS, m/z; 770 (MH+) · 実施例 E - 1 3 4 : 1 H-NMR (DMSO— d6， δ ppm)； 0.64 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.66 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.85 (3H， s), 1.01 (1H, m), 1.2-1.85 (12H， m) , 1.38 (3H， s)， 1.9—2.35 (7H, m) , 2.38 (1H, br s) , 2, 57 (1H， m), 2.76, (1H, m) , 2.85.-3..15 (5H，. m) , 3.36 (1H, d, J = 5.5 Hz) ,
3.57 (1H, m)， 3.6-4.6 (6H, m) , 4.36 (1H， d, J = 14.9 Hz) , 4.40 (1H, d， J = 14.9 Hz), 4.47 (2H， t like), 5.58 (1H， d, J = 7.9 Hz) 8.29 8.50 (5H， m). LC- S, m/z; 784 (MH+) . ¾
実施例 E—： 1 3 5 ： LH-NMR (DMSO- d6， δ ppm)； 0.64 (3H， d, J = 6.6 Hz),.0.65 (3H， t， J = 7.0 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.85 (3H， s), 1.01 (1H， m), 1.2—1.85 (12H, m) , 1.38 (3H, s)， 1.9-2.3 (7H, m) , 2.38 (1H, br s), 2.5-2.65 (4H, m) , 2.83 (1H, br s), 2.9-3.15 (5H， m)， 3.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.56 (1H, br t)， 3.5-4.6 (6H, m) , 4.36 (1H, d， J = 15.0 Hz), 4.40 (1H, d， J = 15.0 Hz), 4.47 (2H, t,. J = 6..0 Hz), 5.58 (1H, d， J = 7： 9 Hz), 8.42 (2H， br s),. 9.1-9.5 (2H, tn). LC-MS, m/z; 798 (MH+) .
： 実施例 E— 1 3 6 ： 2塩酸 N— [ 1 - [ 3— 〔 6— （ 3—ァミノ ピロ.リ ジン — 1 一ィル） — 9 H—プリ ンー'9—ィル〕 プロピオニル] ピぺリジン一 4—ィ ル] グリシン ムチリン 1 4 _エステルの製造
' (第, 1工程）
N—〔 1 — (tert-ブ卜キシカルボニル)ピぺリ ジン一 4 _ィル〕グリ シン ム . チリ ン 1 4一エステル 1.21 gの酢酸ェチル 10 ml溶液中に 4 mol/1塩化水素 / /酢酸ェチル溶液 2.7 ml.を加え、 室温下一晩攪拌した。 析出した固体を減圧 濾取し、 酢酸ェチルで洗浄、 乾燥して、 2塩酸 N— （ 1—ピペリジン— 4一 ィル） グリシン ムチリ ン 1 4 _エステル 1· 12 gをァテルファス状固体と し 1 て得た。
'H-NMR (DMS0 - d6， δ.ρρπι)； 0.65 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.0 (1H， m), 1.02 (3H, s)， 1.2-1.8 (7H, m) , 1.38 (3H， s), 1.8—2.0 (2H, m), 2.0-2.3 (6H， m) , 2.44 (1H， s), 2.85 (2H, br s) , 3.1-3.6 (3H, m) , 3.80 (1H, br d, J = 17.4 Hz), 4.02 (1H, m) , 4.6 (1H, br s)， 5.06 (1H, d， J = 11.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.13 (1H, dd， J = 17.8, 11.2 Hz), 9.12 (1H, tn) , 9.29 (1H, m) , 9.59 (2H, br d) . LC-MS, m/z; 461 (MH+) .
(第 2工程および第 3工程）
第 1工程の生成物と実施例 E— 1の第 3工程で用いた 3 "τ[ 2 -Tミノ一 6
- 〔4— (tert—ブトキ,シカルボニル） ピぺラジン一 1—ィル〕 — 9 H—プリ ン.一 9 _ィル] プロピオン酸の代わりに （土） — 3— [6— 〔3— (ter.t—ブ トキシカルポニルァミ ノ）ピロ リ ジン一 1—ィル〕 - 9 H—プリ ン一 9—ィル] o
プロピオン酸を用いて実 00施例^^の第 3工程、続いて第 4工程と同様の反応 を行い、 標記化合物を粉状物と して得た。
'H-N R (DMS0-d6, δ ppm)； 0.66 (3H， . d, J =■ 6.4 Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.05 (3H， s)， 1.15-1.8 (9H， m) , 1.39 (3H， s)， 1.95-2.3
(7H,. m),' 2 .35 (1H, m) ; 2 .46 (1H， s)， 2.9-3.15 (3H, m), 3.25 (IH, m).， 3.45
(1H, d， J = 4.9 Hz), 3. 2-4.5 (12H, m), 5.07 (1H, d, J = 11.3 Hz) , 5.17
(1H, d, J = 17.7 Hz), 5. 62 (IH, d, J = 9.2 Hz), 6. .15 (dd， J = 17.7, 11.3
Hz), 8.32 (1H, s)， 8.39 (1H， s), 8.50. (3H, br s), 9.47 (2H， br d). LC-MS, m/z；, 719 (MH+).
実施例 E— 1 3 7 : 2塩酸 N - [8— [3— 〔6— ( 3—アミノ ピロ リ ジン — i _ィル） _ 9 —プリ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] ァザビシク ロ [3. 2,. 1 ] オクタン一 3 _ィル] グリシン ムチリ ン 1 4—エステルの製造 実施例 E— 1 3 6の第 1工程における N_ 〔 1 - (tert-ブトキシカルボ二 ノレ）ピぺリ ジン一 4 _ィル〕 グリ シン ムチリ ン 1 4一エステルの代わりに - 〔 8— (tert-ブ トキシカルボニル） ァザビシク ロ [ 3. 2. 1 ] オクタン ― 3—ィル〕グリ シン ムチリン 1 4一エステルを用いて実施例 E— 1 3 6の 第 1工程〜第 3工程と同様の反応を行い、 標記化合物を粉状物と して得た。
-醒 （DMS0 - d6, 5 ppm)； 0.64 (3H, d, J = 5.9 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (IH, m) , 1.07 (3H， s), 1.20-2.5 (21H, m) , 1.37 (3H, s)， 2.42 (1H， br s), 2.8—3.1 (3H, m) , 3.44 (1H， d, J = 5.3 Hz), 3.70-4.60 (11H, m), 5.04 (IH, d, J = 11.1 Hz), 5.14 (IH, d, J = 17.8 Hz), 5.60 (1H， d, J. = 7..3 Hz), 6.1'3 (1H， dd, J = 17.8, 11.1 Hz), 8.38 (1H, br s), 8.42 ' (1H, br s), 8.61 (3H, br s), 9.25 (1H， br s), 9.45 (1H, br s)： し C一 MS, m/z; 745 (MH+). , . . . ■ 実施例 E— 1 3 8 : 2塩酸 N— [ 8 - [ [ 6 - ( 3—ァミノピロリジン一 1 一ィル） 一 9 H—プリン一 9—ィル〕 ァセチル] ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3 _ィル] グリシン ムチリン.1 4—エステルの製造
実施例 E— 1 3 6の第 1工程における N— 〔 1 _ (tert-ブトキシカルボ二 ノレ）ピぺ.リジン一 4 _ィル〕 グリ シン ムチリ ン 1 4—エステルの代わりに N - 〔 8—（tert-プトキシカルボニル） ァザビシクロ [ 3. 2..1 ] オクタン - 3—ィル〕 グリシン ムチリン 1 .4—エ^テルを用い、 かつ、 第 2工程にお ける （士） 一 3— [6— 〔3— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ピロリジ ン 1—ィル〕 — 9 H—プリン一 9—ィル] プロピオン酸の代わりに （土） 一 [6— L 3 - (tert—ブトキジカルボニルァミノ） ピロリジン一 1—ィノレ〕 一 9 H—プリ ン— 9—ィル 1酢酸を用いて実施例 E _ 1 3 6の第 1工程〜第 3ェ 程と,同様の反応を行い、 標記化合物を粉状物と して得た。
LH-NMR (DMS0-d6, 5 pptn)； 0.60-0.75 (3H, m) , 0.84 (3H, d, J、= 6.8 Hz), 1.03 (1H， m) , 1.09 (3H, s)， 1.20-2.60 (21H, . m) , 1.39 (3H, s), 2.42 (1H, br s).， 2.72 (1H, m), 3.20 (1H, br s), 3.45 (1H， d， J = 5.3 Hz) , 3.75-4.60 (8H, m), .5.08 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.31 (2H, br s)， 5.62 (1H,. d, J = 7.1 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 8.36. (1H, br s)， .8.42 (1H, br s), 8.61 (3H, br.s), 9.34 (1H, br s) , 9.53 (1H， br s). LC-MS, m/z; 731 (MH+) .
実施例 E— 1 3 9〜E_ 1 4 2 ：
実施例 E— 1 36の第 2工程における (土） — 3— [6 - 〔3— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ）ピロリジン一 1—ィル〕一 9 ?1ープリンー 9—ィル] プロピオン酸の代わりに対応する （9 H—プリン— 9一ィル） カルボン酸誘導 体を用いて実施例 E— 1 3 6の第 2工程、続いて第 3工程と同様の反応を行い、 表 3 2に示す化合 ¾を粉状物と して得た 表 3 2 化合物 （ I — 1 ) の製造
Figure imgf000168_0001
実施例 E— 1 3 9 : :H-NMR (DMS0-d6, 5 ppm)； 0.68 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.84 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.05 (1H， m) , 1.09 (3H， s) , 1.40 (3H, s) , 1.2-1.8 (9H， m)， 2.0-2.5 (8H， m) , 2.46 (1H， s) , 2.6 (1H， t like), 3.14 (IH, br t)， 3.3 (IH, br s) , 3.45 (1H， d, J = 5.0 Hz), 3.5—4.8 (9H， m) , 5.08 (IH, d, J = 11.3 Hz), 5.18 (1H， d, J = 17.9 Hz), 5.27 (IH, d, J = 17.8 Hz), 5.39 (IH, d， J = 17.8 Hz), 5.62 (IH, d， J = 8.1 Hz) , 6.16 (1H， dd， J = 17.9, 11.3 Hz), 8.27 (1H， s) , 8.39 (1H， s)， 8: 6 (3H, br s), 9.6 (1H， br s), 9.7 (1H, br s) . LC- S, m/z; 705. (MH+) . 、 ' ノ 実施例 E— 1 4 0 : 'H-NMR (DMSO-dfi, δ ppm)； 0.66 (3H, d,； J = 6.8 Hz), 0.84
(3H， d, J = 6.6 Hz), .1.05 (1H, m) , 1.08 (3H, s)， 1.39 (3H, s)， 1.2—1.8 (9H, m), 1.9-2.5 (13H，. m)， 2.9 (1H, br t), 3.25 (1H, m) , 3.45 (1H， d, J= 5.5 Hz), 3.7-4.7 (12H, m)'， 5.07 (1H， d, J = 11.3 Hz), 5.17 (1H， d, J
= 17.7 Hz), 5.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 17.7， 11.3 Hz),
8.42 (2H， br s), 8.62 (3H, br s)， 9.48 (1H, br s)， 9.59 (1H, br s). LC-MS, m/z; 733 (MH+).
実施例 E— 1 4 1 : rH-NMR (DMSO- d6， 6 ppm)； 0.65 (3H, d; J = 6.6 Hz), 0.83 、（3H， d, J = 6.6.Hz), 1.05 (ΙΗ', m), 1.08 (3H, s)， 1.2 - 1.75 (9H, m) , 1.38 (3.H, s)， 1.8-2.3 (8H, m) , . 2. '45 (1H, s)， 2.50. (1H, m) , 2.7 (1H, br s)， 2.8-3.1 (5H, m), 3.25 (1H， br s), 3.4 (1H, d like), 3.3-4.6 (10H, m), 5.06 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.17 (1H， d, J = 17.6 Hz), 5.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.14 (1H， dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 8.34 (4H, br s)， 8.41 (1H, s)， 9.54 (1H, . br s), 9.66 (1H, br s). LC-MS, m/z; 733 (MH+) . ―、
実施例 E— 1 4 2 ： ^-NMR (DMS0-d6, 5 ppm)； 0.65 (3H， d, J = 6.8 Hz) , 0.83 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.05 (1H,. m) , 1.08 (3H, s) , 1.1—1.2 (3H, m) , 1.2—1.8 (9H, m), .1.39 (3H, s), 1.9-2.4 (7Η,' m) , 2.45 (1H, br s) , 2.6 (1H, m) , 2.8-3.15 (3H, m) , 3.25 (1H, m) 3.40 (1H, d like), 3.6 (1H, br s), 3.6-4.7' (10H, m), 5.07 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.17 (1H， d, J = 17.7 Hz), 5.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.14 (1H， dd, J = 17.7, 11.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.41 (1H, br s)， 8.7 (3H， br s) , 9.50 (1H, br s), 9.60 (1H, br s). LC-MS, m/z; 733 (MH+) .
実施例 E— 1 4 3~E_ 1 4 6 ：
実施例 E— 1 3 6の第 1工程における N_ 〔 1一 （tert—ブトキシカルボ二 ル） ピぺリジン一 4—ィル〕 グリ シン ムチリ ン 1 4一エステルの代わりに対 応するムチリン 1 4一エステル誘導体を用いて実施例 E— 1 3 6と同様の反 応を行い、 表 3 3 示す化合物を粉状物として得た。
表 3 3 化合物 .（ I 一 1 ) の製造
Figure imgf000170_0001
実施例 E— 1 4 3 ： :H-N R (CDC13, δ ppm)； 0.65 (3H, d, J = 4.8 Hz), 0.84 (3H， d, J = 6.4 Hz), 1.01 (1H, m) , 1.08 (3H, s) , 1.20-1.75 (8H, m) , 1.38 (3H， s), 1.89 (1H， br s) , 2.0-2.5 (8H, m) , 2.45 (1H， s) , 2.61 (1H, m) , 2.80 (3H, br s), 3.12 (1H, m)， 3.43 (1H, d, J = 5.3) , 3.60 (1H, m) , 3.8-4.6 (9H, m), 5.02—5.2 (2H， m)， 5.33 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.63 (1H, br s)， 6.13 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 8.31 (1H, br s), 8.42 (1H, s) , 8.69 (3H, br s) , 10.50 (1H, d like). LC- MS, m/z; 719 ( H+) . - 実施例 Ε— 1 4 4 ： LH-NMR (CDC13, δ ppm)； 0.62 (3H， d， J = 6.-4 Hz), 0.83 (3H, d， J = 6.4 Hz) , 1.02 (1H, m) , 1.07 (3H, s)， 1.20-1. ,75 (9H,, m) , 1.36 (3H, s), 1.9-2.5 (8H, m) , 2.44 (1H， s)， 2.75 (3H， br s)， 2.93 (1H, m) , 2.99 (2H, t like) ,' 3.42 (1H， d， J = 6.2)， 3.50 (1H, m) , 3.8-4.6 (12H, m) , 5.00-5.2 (2H， m), 5.60 (1H， m)， 6.10 (1H， dd, J = 17.9, 11.1 Hz), 8.42 (2H, br s)， 8.71 (3H, br s)， 10.70 (1H， d like). LC- S, m/z; 733 (MH+) . 実施例 E— 1 4 5 : ^-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.63 (3H, d， J = 5.9 Hz), 0.84 (3H， d， J = 6.2 Hz), 1.05 (1H, m) , 1.08 (3H, s) , 1.2-1.8 (8H, m) , 1.36 (3H, s)， 1.8-2.6 (8H, m) , 2.6—3.1 (7H, m) , 3.1-4.7 (14H, m) , 4.87-5.2 (2H, m) , 5.61 (1H, br d) , 6.14 (1H， dd, ' J = 12.0, 17.7 Hz), 8.40 (2H， br s) , . 8.62 (4H, br s). LC-MS, m/z; 749 (MH+) . ,
実施例 E - 1 4 6 : LH-NMR (D S0-d6, δ ppm)； 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.84
(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (1H, m)， 1.08 (3H, s) , 1.20-1.75 (7H, m) , 1.38 (3H s), 1.95—2.4 (8H, m)， 2.46 (1H, s), 2.70 (3H, br s) , 2.8—3.0 (2H, s)， 3.0-4.4 (12H, m), 3.44 (1H， d, J = 5.5. Hz), 4.45 (2H， t like), 5.00-5.20 (2H, m), 5.61 (1H, d， J = 7.3 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 18.0, 11.2 Hz), 8.33
(1H, br s), 8.40 (1H, s)， 8.56 (3H， br s). LC-MS, . m/z; 719 ( H+) .
実施例 E— 1 4 7、 E— 1 4 8 ： "
3— [ 2—ァミノ一 6— 〔4 _ (tert—ブトキシカルボニル） ピぺラジン一-'
1—ィル〕 _,9 H—プリン— 9—ィル] プロピオン酸を用いて実施例 E— 1.4
3〜E— 1 4 6と同様の反応を行い、表 3 4に示す化合物を粉状物として得た。 化合物 （ I 一 1 ) の製造
Figure imgf000172_0001
実施例 Q1
E-147
、 '：
E-148 -び 実施例 E - 1 4 7 : LH-NMR (DMS0 - d6, 5 ppm) ； 0.65 (3H, d like), 0.85 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.05 (1H, m) , 1.08 (3H, s) , 1.2—1.8 (8H, ,m) , 1.37 (3H, . s), 1.8-2.3 (5H, m) , 2.45 (1H, br s)， 2.7—3.1 (7H, m) , 3.1-4.7 (8H， m) , 3.26 (4H, br s) , 3.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.48 (4H, br s), 4.9—5.2 (2H, m) , 5.62 (1 , br s)， 6.15 (1H, m) , 6.25 (2H， br s), 8.02 (1H, s)， 9.64 (3H, br s). LC-MS, m/z; 764 (MH+) .
実施例 E— 1 4 8 ： Ή-NMR (DMSO - d6， δ ppm) ; 0.65 (3H， d, J = 6.6 Hz) , 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz)， 1.03 (1H, m),. 1.08 (3H, s) , 1.20—1.75 (7H, m) , 1.38 (3H， s), 1.95-2.4 (6H， m) , 2.46 (1H, s) , 2.80 (3H, br s) , 2.8—3.0 (2H, m), 3.26 (4H， br s)， 3.45 (1H， d, J = 5.7 Hz), 3.2—4.7 (13H， m) , 5.00-5.20 (2H, m), 5.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 11.2, 18.0 Hz), 8.03 (1H, br s)， 9.50-9.80 (3H， m) . LC-MS, m/z; 734 (MH+) .
害施例 E— 1 4 9 ：塩酸 [ 1 — [ 3— 〔 （2—アミノー 6—ピペラジン一 1 —ィル） '一 9 — "プリ ン— 9—ィル〕 プ卩ピオニル] ゼペリ ジンー 4 _ィル]' 力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4—エステルの製造
(第 1工程） ' ： . ，
実施例 D— 2 7の 〔 8 _ (tert—ブ トキシカルボニル） ァザビシクロ [3. 2·. 1 ] オクタン一 3—ィル） 力ルバミン酸 1 1一 ト リ フルォロアセチルォ キシムチリ ン 1 4 _エステルの代わり に（ 1—小 リ フノレオロアセチノレピぺリ ジ ン一 4—ィル）力ルバミン酸 1 1— ト リ フノレオ口ァセチルォキシムチリ ン 1 4—エステルを用いて実施例 D— 2 7と同様の反応を行い、 （ピぺリジン— 4 一ィル）力ルバミン酸 ムチリン 1 4—エステルをアモルファス状固体と して 得た。
;H-N R (CDC13, δ pm)； 0.75 (3H, d， J = 5.9 Hz), 0.87 (3H, d, J. = 7..0 Hz),
I.17 (3H, s), 1.40 (3H, s) , 1.0-1.8 (11H, m) , 1.8-2.3 (6H， m) , 2.35 (1H, m)， 2.7 (2H, br t) , 2.8 - 3.5 '(3H， m)， 3.35 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.61 (1H, m), 4.57 (1H， ' d， J = 8.3 Hz), 5.20 (1H， dd, J = 17.4, 1.7 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 11.0, 1.5 Hz), 5.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 17.4,
II.0 Hz). LC-MS, . m/z; 447 ( H+) . -、
(第 2工程および第 3工程）
実施例 E— 1の第 3工程における塩酸 〔 （ピペリジン— 4—ィル） チォ〕 酢酸ムチリ ン 1 4—エステルの代わりに上記第 1工程の生成物を用いて実施 例 E— 1の第 3工程、続いて第 4工程と同様の反応を^い、標記化合物を粉状, 物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6, δ ppm)； 0.66 (3H, d, J = 5.3 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (1H, m), 1.05 (3H, s), 0.9—1.4 (5H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.4—1.8 (6H, m), 1.97—2.24 (4H, m) , 2.34 (1H， s), 2.69 (1H, m)， 2.9-3.1 (3H, m) , 3.27 (4H, br s)， 3.41 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.47 (1H, m) , 3.70 (1H, m) , 4.17 (1H, m), 4.28 (2H, t like), 4.47 (4H， br s)， 5.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.43 (1H, d， J = 7.5 Hz), 6.25 (1H, dd, J.= 17.6, 11.2 Hz), 6.97 (1H, d， J = 7.9 Hz), 8.03- (1H, s)， 9.50 (2H， br s). LC-MS, m/z; 720 (MH+). : .
実施例 E— 1 5 0〜 E— 1 5 3 ： . , .
実施例 E— 1 4 9の第 2工程で用いた 3— [ 2—アミ.ノ一 6— 〔4— (tert —ブトキシカルボニル） ピぺラジン— 1—ィル〕 _ 9 H—プリン一 9一ィル] プロピオン酸の代わりに対応する （ 9 H—プリン— 9一ィル） カルボン酸誘導 体を用いて実施例 E— 1 4 9と同様の反応を行い、表 3 5に示す化合物を粉状 物と.して得た。
化合物 （ I 一 1 ) の製造
Figure imgf000175_0001
実施例 Y'
E - 150 2
E-151 1
E - 152 3 NH2 .、
-
E-153 2
実施例 E— 1 5 ひ ： -醒 (DMS0-d6, 5 ppm)； 0.66 (3H, d， J = 5.1 Hz) , 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.9-1.9 (12H, m), 1.05 (3H, s) , 1.08 (3H, s) , 1.9-2.5 (7H， m), 1.34 (3H, s) , 1.9-2.4 (6H， m) , 2.69 (1H, m) , 2.8-3.2 (4H， m) , 3.4-4.6 (10H, m), 5.02 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.08 ClH, d, J = 17.9 Hz), 5.43 (1H, d， J = 6.8 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 17.9, 11.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.33 (1H, s)， 8.40 (1H, s)， 8.45 (3H， br s) . LC- MS, m/z； 705 (MH+) . 実施例 E— 1 5 1 "： ΊΗ- NMR (D S0-.d6, δ ppm) ； 0.69 (3H, d like), 0.82 (3H, ' d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, s), 1.05 (1H， m) , 1.1-2.5 (18H, m), 1.36 (3H， s)， 2.8 (1H， m), 3.2 (1H， m) , 3.43 (1H， d, J = 5.3 Hz), 3.54 (1H, m)， 3.9-4.7
(7H, m)， 4.95-5.6 (5H, m) , 6.27 (1H, dd, J = 11.4, 17.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.27 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.5 (3H, br s) . LC - MS, , m/z ;
691. ( H+).
実施例 E— 1 5 2 ： Ή-N R (DMS0-d6, δ ppm)； 0.67 (3H, d like), 0.81 (3H, d, J. = 6.6 Hz), 0.9—1.85 (12H, m) , 1.05 (3H, s)， 1.34 (3H, s)， 1.8—2.5 (11H, m), 2.65 (1H， m) , 3.4-4.6 (11H, m) , 3.0 (1H, m) , 5.03 (lH, d, J = 11.2 Hz), 5.09 (1H, d,:.J.= 17.7 Hz), 5.44 (1H， d, J. = 7.9 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 17.7, 11, 2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.44 (2H, br s) , 8.60 (3H, br s). LC— MS, m/z; 719 (MH+) , ,
実施例 E _ 1 5 3 : ^H-NMR (DMSO-d6, 6 ppm) ; 0.66 (3H, d, J = 5.7 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (3H， s) , 0.95—2.3 (18H, m)， 1.34 (3H, s)， 2.33 (1H，. s)， 2.6-2.75 (3H, m) , 2.75-4.5 (14H, m)， 5.03 (1H， d， J = 11.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.25 (1H， dd, J = 17.7, 11.2 Hz), 6.96 (1H， d， J = 7.1 Hz), 8.16 (3H, br s), 8.39. (2H, br s),; LC— MS, tn/z; 719 (MH+) .
実施例 E— 1 5 4 : [ 1 - 〔4一 （ 2—ァミノ一 9 H—プリ ン一 9—ィル） ブ チリノレ〕 ピペリ ジン一 4—ィル] 力ルバミ ン酸 ムチリ ン 1 4—エステノレの製1 造
実施例 E— 1 4 9の第 2工程で用いた 3— [ 2—ァミノ一 6— 〔4— (tert —ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1 —ィル〕 一 9 H—プリ ン— 9一ィル] プロ ピオン酸の代わり に 4一 （ 2—アミノー 9 H—プリ ン一 9 _ィル） 酪酸を 用いて実施例 E— 1 4 9と同様の反応を行い、標記化合物を粉状物として得た。 'H-NMR (CDC13, 6 ppm)； 0.74 (3H, br d, J = 3.9 Hz), 0.87 (3H， d, J = 7.0 Hz), 1.05—2.40 (21H, m) , 1. 17 (3H, s)， 1.40 (3H， s)， 2.68 (1H, m) , 3.05 (lH, m), 3.35 (1H， br s) , 3.60-3.80 (2H, m) , 4.10-4.30 (2H， m) , 4.49 (1H, m), 4.65 (1H， d, J = 7.9 Hz), 5.03 (2H.， br s)， 5.21 (1H, d, J = 17.4 Hz),
5.36 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.64 (1H， d， J = 7.9 Hz),. 6'.56 (1H, dd, J =
17.4, 10.6 Hz), 7.77 (1H, s) , 8.69 (1H, s). LC—MS, m/z; 650 (MH+).
実施例 E— 1 5 5 ':塩酸 .[ [ 1 - [3— 〔 （ 2—ァミノ一 6—ピペラジン一
1—ィノレ） 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオエル] ピロ リ ジン一 3 _ィル] メチル] 力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4 _エステルの製造
(第.1工程）
[ 〔 1一（te -ブ トキシカノレポニル）ピロ リジン一 3—ィル〕 メチル] カル ノくミン酸 ムチリ ン 1 4ーェ テル， 1.10 g の酢酸ェチル 10 ml 溶液中に 4 rnol/Ι塩化水素/酢酸ェチル溶液 2.5 ml を加え、 室温下 4時間攪 ίΦした。 反 応液を減圧乾固して塩酸〔（ピロリジン一 3—ィル）メチル〕力ルバミン酸 ム チリ ン 1 4 _エステル 1.0 gをアモルファス状固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6， δ ppm) ； 0.65 (3H, d, J = 5.7 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz),, 1.05 (3H, s)， 1.1 (1H， m) , 1.2— 1.7 (7H, m)， 1.33 (3H, s), 1.8—2.6 (7H, ra), 2.8 (1H， m) , 2.8-3.6 (7H， m) , 5.02 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.08 (1H, d, J = 17.8 Hz) , 5.42 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.24 (1H, dd, J =■ 17.7, 11, 3 Hz), 7.15 (1H, t， J = 5.8 Hz), 9.1 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 447 (MH+) . (第 2工程および第 3工程）
実施例^^の第 3工程における塩酸 〔 （ピペリジン _ 4—ィル） チォ〕 ： 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステルの代わりに上記第 1工程の生成物を用いて実 施例 E— 1の第 3工程、続いて第 4工程と同様の反応を行い、標記化合物を粉 状物として得た。
LH-NMR (D S0-d6) δ ppm) ； 0.50-0.75 (3H, m) , 0.80 (3H， d, J = 6.0 Hz), 1.00 (1H， s like), 1.05 (3H, s), 1.10-1.80 (7H， m) , 1.33 (3H, s) , 1.80-2.40 (7H, m), 2.7-4.20 (10H, m) , 3.27 (4H, br s)， 4.30 (2H, br s) , 4.48 (4H, br s), 4.9-5.15 (2H, m) , 5.41 (1H， d, J = 7.0 Hz), 6.22 (1H, m) , 7.11 (1H, m) , 8.03 (1H, s) ,' 8. 10 (2H, br s), 9.55 (2H, br s) . LC-MS, m/zl 720 (MH+) . 実施例 E — 1 5 6 ：塩酸 [ 1 _ [ 2 - [ 〔6 — ( 3 —ァミノピロリジン一 1 —ィル） 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] ピロ リ ジンー, 3—ィル] メチル] 力ルバミン酸 . ムチリ ン 1 4—エステルの製造
実施例 E— 1 5 5の第 2工程で用いた 3 — [ 2 —アミノー 6 — 〔4 — (tert —ブトキ.シカルボニルァミノ） ピぺラジン一 1 —ィル〕 一 9 H—プリン一 9 — ィル] プロピオン酸の代わりに （±) — 3 — [ 6 — 〔3 — (tert—ブトキシカ ルボニルァミノ） ピロ リジン一 1 —ィル〕 — 9 H—プリ ン一 9 一ィル] プロ ピ オン酸を用いて実施例 E — 1 5 5の第 2工程、続いて第 3工程と同様の反応を 行い、 標記化合物を粉状物と して得た。 . . .
LH-NMR (DMSO— d6， δ ppm) ； 0.50-0. 73 (3H, m) , .0.80 (3H， d, J = 6.4 Hz) , 1.02 (1H, s like), . 05 (3H， s) , 1. 12-1.94 (8H, m)，. 1.34 (3H, s)， 1.95—2. 45 (8H， m) , 2.7-3. 12 (6H, m) , 3.'20 (1H, m) , 3.30-4.60 (8H, m) , 4.43 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.94-5. 15 (2H, m)， · 5.41 (1H, d， J = 7. 1 Hz), 6.23 (1H, m) , 7. 10バ 1H, m), 8. 32 (1H, s)， 8.40 (1H， s)， 8.47 (3H, br s). し C - MS, tn/z; 705 (MH+) . .
実施例 E — 1 5 7 ：塩酸 [ 1 — [ 〔 6 — ( 3 —ァミ ノ ピロ リ ジン一 1 —ィル） 一 9 H—プリン一 9 —ィル〕 ァセチル] 一 8—ァザビシクロ [ 3 . 2. 1 ] .ォ クタン一 3 —ィル] カノレバミン酸 ムチリ ン 1 4 一エステルの製造
実施例 E _ 1 5 5の第 1工程で用いた [ 〔 1 — (tert-プトキシカルボ ル） ピロ リ ジン一.3—ィノレ〕 メチル] カノレバミン酸 ムチリ ン 1 4—エステノレの代 わりに 〔 8 — (tert -ブトキシカルボニル） ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タン一 3—ィル〕力ルバミン酸 ムチリン 1 4一エステルおよび第 2工程で用 いた 3 — [ 2 —アミ ノー 6 — 〔4一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ピぺ ラジン一 1 —ィル〕 _ 9 H—プリン一 9ーィノレ]プロピオン酸の代わりに（土） 一 [ 6 - 〔3 — （tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） ピロリ ジン一 1 —ィル〕 一 9 H—プリン一 9 一ィル]酢酸を用いて実施例 E — 1 5 5の第 1工程〜第 3 X程と同様の反応を行い、 標記化合物を粉状.物と して得た。 ' ^-NMR (DMS0-d6, δ ppm) ; 0.71 (3H, br s) , 0: 82 (3H， br d, J =、6.6 Hz) , 1.0 (1H， m), 1.07' (3H， s), 1.2-2.6 (22H, m) , 1.39 (3H, s) , )3.43 .(1H, d, J = 5.5 Hz), 3.62 (1H, br s)， 3.8—4.6 (7H, m)， 5.0-5.4 (4H, m)， 5.48 (1H, br d) , 6.28 (1H, m)， 7.03 (1H, br s), 8.36 (2H, br s), 8.45 (1H, br s)„ 8.64 (3H,. br s). LC-MS, m/z;. 717' (MH+) .
実施例 E— 1 5 8 ：塩酸 [ 1— [3— 〔6— ( 3—ァミノピロリジン一 1— ィル） 一 9 H—プリ ン一 9 _ィル〕 プロ ピオ二ル] — 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—ィル] 力ルバミン酸 ムチ.リ ン 1 4—エステルの製造 実施例 E_ 1 5 5の第 1.工程で用..いた [ .〔 1― (tert-ブトキシカルボニル） ピロ リ ジン一 3—.ィル〕 メチル] '力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4—エステノレの代 わ,り に 〔 8 _ (tert-ブ トキシカルボニル） ァザビシク ロ L 3. 2. 1 ] オタ タン— 3—ィル〕力ルバミン酸' ムチリ ン 1 4 _エステルおよび第 2工程で用 いた 3— [ 2—アミノー 6 _ .〔 4— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ） ピぺ ラジン一 1—ィル〕 — 9 H—プリ ン一 9一ィル] プロビオン酸の代わりに （土） — 3— [ 6— ( 3 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ピロ'リジン一 1—ィ ル〕 — 9 H—プリン— 9—ィル] プロピオン酸を用いて実施例 E— 1 5 5の第 1,工程〜第 3工程と同様の反応を行い、 標記化合物を粉状物として得た。 . :H-N R (DMS0-d6, 6 ppm) ; 0.67 (3H， br'd), 0.81 (3H， br d, J = 6.8 Hz), 1.0 (1H， m), 1.05 (3H, s), 1.15—2.6 (22H, m) , 1.36 (3H, .s)， 2.7-3.1 (2H, m),"1 3.42 (1H, d，， J = 6.1 Hz) , 3.51 (1H， br s) , 3.8-4.5 (7H， m) , 4.45 (2H, br t), 5.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.08 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.44 (1H， br d, J = 7.3 Hz), 6.25 (1H, ddd, J = 17.6, 11.0, 2.6 Hz), 6.94 (1H, br s) , 8.23 (1H, br d) , 8.41 (1H, br s) , 8.45 (1H, br s) , 8.64 (3H， br s). LC-MS, m/z; 731 (MH+) .
実施例 E— 1 5 9 ~E— 1 6 1 ：
実施例 E— 1 4 9の第 1工程における（ 1一 トリフルォロアセチルビペリジ V 4」ィル）力 バミン酸 1 1.—ト リ'フルォロ.ァセチルォキシムチリ ン 1
4—エステノレの代わりに〔（ 1— ト リ フル.ォロアセチノレビペリ ジン一 4ーィノレ） メチル〕力ルバミン酸 1 1— トリフルォロアセチルォキシムチ.リ 1 4—ェ ステル、 および第 2工程で用いた 3— [ 2—ァミノ— 6.— 〔4— (tert—ブト キシカルボニル） ピペラジン— 1—ィル〕 — 9 H—プリン— 9—ィル] プロピ オン酸の代わりに対応する （ 9 H—プリンー 9—ィル) カルボン酸誘導体を用 いて実施例 E— 1 4 9と同様の反応を行い、表 3 6に示す化合物を粉状物とし て得た。 表 3 6 化合物 （ I.一 1 ) の製造
Figure imgf000180_0001
実施例 E— 1 5 9 ： LC-MS, m/z; 734 (MH+) .
実施例 E— 1 6 0 : Ή-NMR (DMS0-d6, 6 ppm) ； 0.64 (3H， d like), 0.80 (3H， d， J = 6.8 Hz), 1.04 (3H， s)， 0.7—1.1 (3H, m)， 1.1-1.9 (9H, m) , 1.33 (3H， s)， 2.0—2.6 (8H, m), 2.65—3.1 (6H， m)， 3.41 (1H， d, J = 5.3 Hz), 3.5—5.0 (9H, m), 5.01 (lH, d, J = 11.5 Hz)， . 5.ひ 8 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.41 (1H， d, J = 7.5 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 11.1, 17.7 Hz), 7.00 (1H, t like)., 8.39
(1H， br s), 8.43 (1H， s)， 8.59 (3H, br s) . LC-MS, .. m/z.; 719. (MH+) ..
実施例 E— 1 6 1 ： JH-NMR (DMS0-d6, δ pptn) ； 0、.68 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.81 (3H, d， J = 6.8 Hz)', 1.06 (3H, s) , 0.85-1.8 (13H, m) , 1.36 (3H, s) , 2., 0—2.4
(7H, m), .2.61 (1H, m)， 2.7- 3.' 2 (3H, m) , 3.42 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.7-4.6
(7H， m), 5.0—5.15 (2H， m) , 5.25 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.29 (1H， d, J =
17.3. Hz), 5.44 (1H, d, J =■ 7.3 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 11.2, 17.6 Hz), 7.05 (1H， br d, J = 4.6 Hz), 8.28 (1H, s)， 8.40 (1H， s) , 8.57 (3H, br s) . LC-MS, m/z; 705 (MH+).
¾施例お— 1 6 2 ：塩酸 [ [ 4 ,， [ 3— 〔 ( 2—ァミノ— 6—ピペラジン―
1 イル） — 9 H—プリ ン一.9—ィル〕 プロピオニル]モルホリ ン— 2—ィル] メチル] 力ルバミン酸 1 9， '2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4一エステルの製造
• (第 1工程） .
（ 4 _ベンジルモルホリ ン一 2—ィル） メチル〕 カノレバミン酸 1 1 —ァ . セチルォキシムチリン 1 4—エステル 1.32 gのエタノ "ル 1 ml溶液中に水 酸化パラジウム 0.1 gを加え、 室温下 3.5 kgf/cm2で約 20時間水素添加した。 触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮して粗〔 （モルホリンー 2—ィル） メチル〕 力ルバミン酸 1 1 —ァセチノレオキシ一 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリ ン約 1.2 gを油状物として得た。 ' Ή-NMR (CDC13, δ ppm) ； 0.6-0.9 (12H, m) , 0.9-1.5 (5Η, m) , 1.39 (3Η，. s)， 1.5-2.0 (7Η, m)， 2.07 (3Η, s)， 2.0—2.4 (3H, m) , 2.54 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 2.82 (1H, br s)， 3.02 (1H, br s)， 3.33 (3H， tn) , 4.03 (3H, br s), 4.83 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.9 (1H, m) , 5.52 (1H， d, J = 7.3 Hz), 10.15 (1H, br s). LC-MS, m/z; 507 (MH+) .
(第 2工程）
第 1工程の生成物 0.30 g、 3— [ 2—ァミノ一 6— 〔4一 （tert-ブトキシ ルボニル） ピぺ^ジン— 1—ィル〕 _ 9.H—プリン— 9ーィル] プロピ才ン 酸 0.23 gおよびべンゾトリァゾールー 1—イノレオキシトリ （ピロリジノ） ホスホニゥム .へキサブルォロホスフェート 0.31 gのクロ卩ホノレム 5 ml懸濁 液中に トリェチルァミン 0.17 ml を滴下し、 生成した溶液を室温下一晩攪拌し た。 反応溶液を水で 2回、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 続いて飽和食塩水 で洗浄し.、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ ガゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム/メタノール = 3 0 ： 1 ( V ： V ) で溶出して、 [ [4— [3— [2—ァミノ一 6 _ 〔4一 (tert- ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリン— 9—ィル] プ 口ピオニル] モルホリン一 2—ィル] メチル] ルバミン酸 1 1—ァセチノレ ォキシ一 1 9 , 20—ジヒ ドロムチリン 1 4—エステル約 0.7gをァモノレファ ス状固体として得た。 .
'H-NMR (CDC13, δ ppm) ； 0.4-0.7 (12H, m) , 0.8—1.8 (11H, m) , 1.20 (3H， s) , 1.32 (9H, s), 1.8-2.2 (3H, m) , 1.91 (3H， s), 2.35 (1H， m) , 2.5—2.8 (3H, m), 2.8-3.1 (4H, m) , 3.1—3.3 (2H, m) , 3.36 (4H, br t, J = 4.8 Hz), 3.68 . (1H, br t, J = 11.5 Hz), 4.0 (4H， br s) , 4.1—4.3 (3H, m)、， 4.66 (1H, d, J = 5.5 Hz)， 4.88 (2H， br s)， 5.34 (1H, br t) , 5.53 (1H, m) , 7.45 (1H, d, .. J = 2.4 Hz). LC-MS, m/z； 880 (MH+) .
(第 3工程）
第 2工程の生成物約 0.7 gのメタノーノレ 15 ml溶液中に 2 mol/1水酸化.ナト'' リ ゥム水溶液 2.3 ml を加え、 攪拌しながら 27時間加熱還流した。 室温に.冷却 後、 メタノールを減圧留去し、 水を追加してク口口ホルムで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一に付し、ク口口ホルム メタノ一 ノレ = 2 0 ： 1 ( V ： V ) で溶出して、 [ [4— [3— [2—アミノー 6— 〔4 一 （tert-ブトキシカルボニル） ピペラジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリン一 9 一ィル]プロピオニル]モルホリン一 2—ィル]メチル]力ルバミン酸 1 9， 2 0—ジビ ドロム^ =·.リ ン 1 4一エステル 75mgをアモルファス状固体と して得 た。.' ' ■ ■ ·.' . . -■
^-N R (CDC13, 5 ppm) ; 0.6 - 0.8, 0.8 - 1.0 (12H, m) , 1.1 (1H, m) , 1.2—1.8 (11H, m)， 1.36 (3H， s)， 1.48 (9H, s) , 2.01 (1H， br s), 2.1-2.3 (2H, tn) , 2.43 (1H， m), 2.6-3.0 (3H, m) , 3.2-3.4, 3.4—3.8 (10H, m)， 3.8 (1H, br t),.4. 19
(4H, br s)， 4.25-4.45 (3H， m) , 4.75 (1H, br s) , 4.8 (1H, br s), 5.1 (1H, m)， 5.5 (1H, m), 7.60 (1H, m) . LC-MS, m/z; 738 (MH+-Boc) . .
(第.4工程）
第 3工程の生成物を用い、実施例 E— 1の第 4工程と同様の反応 '処理して 標記化合物 51 mgを粉状物と して得た。 LC- MS， m/z; 738 (MH+) .
実施例 E— 1 6 3,:塩酸 [ 1 — [ 3— 〔 （ 2—ァミ ノ一 6—ピペラジン一 1 一ィル） — 9 H—プリ ン一 9—ィル] プロ ピオ-ル] ピロ リ ジン— 3—ィル] 力ルバミ ン酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステルの製造 .
(第 1工程)
実施例 D— 2 7の 〔 8 —（tert-ブトキシカルボニル） ァザビシク ロ [ 3.
2. 1 ] オクタン， 3—ィノレ〕 力ルバミ ン酸 1 1 — ト リ フノレ、ォロアセチノレオ シムチリ ン 1 4一エステルの代わりに （ 1 —ベンジルピロ リ ジン一 3—ィ ル：)力ルバミン酸 1 1 _ ト リ フノレオロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステ ルを用いて実施例 D— 2 7と同様の反^ ·処理し、 （ 1—ベンジルピロリジン — 3—ィル）力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4一エステルをアモルファス状固体と して得た。
LH-NMR (CDCI3, 6 ppm) ; 0.71 (3H， dd, J = 5.9, 14.9 Hz), 0.85 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.10 (1H, m), 1.16 (3H， s)， 1.39 (3H, s)， 1.2-1.8 (7H， m) , 2.02 (1H， m), 2.06 (1H， s), 2.2-2.55 (6H, tn) , 2.56-2.85 (2H, m) , 3.07 (1H, br s)， 3.34 (1H， dd, J = 11.0, 6.5 Hz), 3.5—3.85 (2H, m)， 4.27 (1H， br s) , 5.1-5.4 (3H， m), 5.60 (1H, br d, J = 8.2 Hz)， 6.55 (1H, m) , 7.2-7.4 (5H， m). LC-MS, m/z; 523 ( H+) . - (第 2工程） ' ' 実施例 E— 1 6 2の第 1工程の 〔 ( 4—ベンジルモルホリ ン .2—ィル） メ チル〕力ルバミ ン酸 1 1 —ァセチルォキシムチリ ン.1 4—エステノレの代わり に （ 1 —ベンジノレピロ リ ジン一 3—ィル） 力ルバミ ン酸 ムチリ ン 1 4—エス テ.ルを用いて実施例 E— 1 6 2の第 1工程と同様の反応を行い、 (ピロリジン 一 3—ィル） 力ルバミ ン酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステルを アモルファス状固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13, 6 ppm) ； 0.65—1.1 (12H, m) , 1.12 (1Η, m) , 1.2—2.0 (10H, m)， 1.38 (3H, s)， 2:0-2.5 (7H， m) , 3.2-3.6 (5H, m) ,' 4.42 (1H, m) , 5.48 (1H, m), 5.96 (1H， m) , 9.59 ' (1H, br s.) . LC-MS, m/zl 435 ( H+) .
、（第 3 It程および第 4:工程）
2工程の生成物を用いて実施例 二上の第 3 X程、続いて第 4工程と同様 の反応 · 処理し、 標記化合物を粉状物として得た。 .
:H-NMR (DMS0-d6, δ ppm) ； 0.5-0.75 (6H， m) , 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz)., 0.85 (3H，. s)， 1.00 (1H, m) , 1.1-1.4 (2H, m) , 1.32 (3H， s)， 1.4—1.85 (8H, m)， 1.85 - 2.4 (4H, m),.2.84 (2H, t like), 2.7-4.7 (12H, m) , 4.31 (2H, t like), 4.48 (4H, br s)， 5.40 (1H， d, J = 6.4 Hz), 7.25 (1H, m) , 8.04 (1H, s) , 9..54 (2H, br s) . LC-MS, m/z 708 (MH+) . .
実施例 E— 1 6 4 ：塩酸 [ 1 — [ 3— 〔6— ( 3—ァミノ ピロ リ ジン一 1 — ィル） _ 9 H—プリ ン— 9一ィル〕 プロピオニル] ピロ リ ジン— 3—ィル] 力 ノレバミ ン酸 . 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステルの製造
実施例 E— 1 6 3の第 3工程における 3— [ 2—ァミノ _ 6—〔4— (tert- ブトキシカルボ二ノレ） ピペラジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィル] プ ロピオン酸の代わり に （土） 一 3— [ 6— 〔 3— (tert -ブトキシカルボニル） ピロ リジン— 1 一ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィル] プロピオン酸を用いて実 施例 E— 1 6 3の第 3工程、 続いて第 4工程と同様の反応 '処理し、 標記化合 物を粉状物として得た。 rH-NMR (DMS0-d6, 5 ppm) ; 0.5-0.75 (6H， m) , 0.82 (3H, d, J = 7.ュ Hz)， 0.85
(3H, s), 1.00 (1H， m), L 1-1.4 (2H， m) , 1.31 (3H, s), 1.4-1： 85 (8H, m) ,
1.85-2.45 (6H, m), 2.6-3.7 (8H, m) , 3.7-4.7 (7H, m) , 4.42 (2H, t like),
5.39 (1H, d, J = 6.2 Hz),. 7.25 (1H, m) , 8.30 (1H, s), 8.38 (1H， s) , 8.4 (3H, hr s). LC—MS', m/z； 693 (MH+) .
実施例 E— 1 6 5 ：塩酸 [ 1 - [ 3— 〔 （ 2—ァミノ一 6—ピペラジン一 1
—ィル） — 9 H—プリン— 9一ィル〕 プロピオニル] ピペリジン一 4—ィル] アミノォキソ酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリン 1 4 _エステルの製造'
(第 1工程）
( 1 _ベンジルピペリジン _ 4—ィル） アミノォキソ酢酸 1 1 一 トリフル ォロァセチノレオキシムチリン 1 4—エステノレ 3.80 gのエタノ一ノレ 35 mlの溶 液 中に 10%パラジウム炭素 （約 50%の水分含有）， 0.5 g を加え、 室温下 3.2 kgf/cm2で一晩水素添加した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧留去して. （ピぺ リジン一 4 _ィル）アミノォキソ酢酸 .1 1 一 トリフルォロアセチルォキシ一 1 9,, 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステル約 3.0 gを油状物と して得た。 :H-NMR (CDC13, 5 ppm) ； 0.69 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.80 (3H， t, J = 7.5 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.87 (3H, s), 1.17 (1H, m) , 1.3-1.6 (6H, m) , 1.57 (3H, s), 1.6-2.1 (9H, m), 2.1-2.5 (3H, m)， 2.62 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 2.72 (2H，. t, J = 11.3 Hz), 3.0—3.2 (2H， m) , 3.88 (1H， m)， 4.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz). LC- S, , m/z; 573 ( H+).
(第 2工程）
第 1工程の生成物を用いて実施例 D— 2 7と同様の反応 ·処理をし、 （ピぺ リジン一 4—ィル） アミノォキソ酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリン 1 4— エステルをアモルファス状固体と して得た。
LH-N R (CDC13, δ ppm) ； 0.68 (3H, d, J = 7.0 Hz)， 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.96 (3H， d, J = 6.2 Hz), 0.97 (3H, s), 1.1 (1H, m)， 1.3-1.9 (14H, m)， 1, 54 (3Η·, s), 1.9-2.1 (2H， m) , 2.1 2.3 , (3H， rt) , .2,38 ( 1H， m) , 2.72 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3. 0 (2H, br d, J = 12.3 Hz), 3.44 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 3.85 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz). LC- S, m/z; 477 (MH+).
(第 3.工程および第 4工程）
実^例 E— 1の第 3工程の塩酸 〔 (ピペリジン一 4一ィル） チォ〕 酢酸 ム チリン 1 4一エステルの代わりに上記第 2工程の生成物を用い実施例^^ の第.3工程、続いて第 4工程と同様の反応を行い、標記化合物を粉状物と して 得た。 .
'H-NMR (DMS0-d6, δ ppm):； 0.57 (3H,. d, J = 6..8 Hz), .0.64 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.83 (3H， d, J = 6.8 Hz), .0.88 (3H， s), 1.02 (1H, m) , 1.2—1.8 (13H, m) 1.40 (3H, s), 1.87 (1H, dd, J = 7.0, 13.7 Hz),, 2.00 2.30 (3H， m)， 2.43 (1H， br s), 2.62 (1H, br t), 2.94 (2H, t like), 3.04 (1H, br t), 3.20-4.00 (3H, m), 3.26 (4H, br s), 3.39 (1H， d, J = 5.0 Hz), 4.28 (2H， t like), 4.46. (4H, br s)， 5.58 (1H， d， J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, s) , 8.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.47 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 750. (MH+) . 、
実施例 E— 1 6 6 ：塩酸 [ 1— [ 3— 〔 （ 2—ァミノ一 6—ピぺラジン一 1— ィル） _ 9 H—プリン一 9—ィル〕 プロピオニル] ピロリジン— 3—ィル] ァ ミノォキソ酢酸 1 0 , 20—ジヒ ドロムチリン 1 4 _エステルの製造 (第 1工程）
実施例 E— 1 6 5の第 1工程における （ 1 —ベンジルピペリジン一 4—ィ ノレ）ァミノォキソ酢酸 1 1 _ トリフルォロアセチルォキシムチリン 1 4—ェ ステルの代わりに （ 1—ベンジルピロ リジン一 3—ィル） アミノォキソ酢酸 ムチリン 1 4一エステルを用いて実施例 E— 1 6 5の第 1工程と同様の反応 を行い、 （ピロ リジン一 3 _ィル） アミノォキソ酢酸 1 1— トリフルォロア セチルォキシ一 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリン 1 4一エステルを粉状物と して 得た。 · ^H-N R (CDCI3, δ ppm) ; 0.6-0.9 (12H， m) ,·.1, 20 (1H, m) , 1.3—2.05 (11H, m) ,
1.46 '(3H, s), 2.05-2.5 (4H， m), 2.61 (1H, br t), 2.8-3.9 (4H, m), 4.72
(1H, br s), 4.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.70 (1H, br d, J; = 5.1 Hz), 8.17
(1H, br s). LC-MS, m/z; 559 (MH+) .
(第 2工程）
. 第 1工程の生成物を用いて実施例^ _^_ と同様の反応 .処理をし、 （ピロ リジン一 3—ィル） アミノォキソ酢酸 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4— エステルをアモルファス状固体として得た。 .
'H-NMR (CDCI3, δ ppm) ； 0.68 (3H， d, . J = 6.9 Hz) , 0.69 (3H, . d, J = 6.4 Hz), 0.76 (3H， t， J = 7.3 Hz) ,. 0.97 (3H, s)， 1.13 (1H， m) , 1.3-2.0 (11H, m)，
1.55 (3H, s), 2.1-2.3 (4H, m) , 2.38 (1H， m)， 2.8-3.3 (4H, m) , 3.4.4 (1H， d, J = 6.2 Hz), 4.35 (1H， m)，' 5.66 (1H, d， J = 8.3 Hz), 7.14 (1H, d, J
= 7.0 Hz). LC-MS, m/z; 463 '(MH+) .
(第 3工程および第 4工程）
実施例 E— 1の第 3工程の塩酸 〔 （ピペリ.ジン _ 4一ィル） チォ〕 酢酸 ム チリン 1 4—エステルの代わりに、上記第 2工程の生成物を用い実施例 E— 1 の第 3工程、続いて第 4工程と同様の反応を行い、標記化合物を粉状物と して 得た。 '
'H-NMR (DMS0 - d6， δ ppm) ; 0.57 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.65 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz),' 0.88 (3H， s)， 1.01 (1H, m) , 1.2-1.8 (9H, , m)， 1.40 (3H， s)， 1.8—2.3 (6H, m) , 2.43 (1H, br s), 2.78-2.86 (2H, m) , 3.00-4.18 (9H, m), 4.21-4.70 (7H, m) , 5.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, s), 9. 13 (1H, m), 9.48 (2H, br s) . LC-MS, m/z; 736 (MH+) .
実施例 E— 1 6 7 :塩酸 [ 1 — [ 3— 〔 6— ( 3—ァ'ミ ノ ピロ リ ジン一 1 — ィル） 一 9 H—プリ ン— 9—ィル〕 プロ ピオニル] ピペリ ジン一 4一ィル] ァ ミノォキソ酢酸 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4 _エステルの製造
実施例 E— 1 6 5の第 2工程の生成物と (土） _ 3— [ 6— [ 3 - (tert- ブトキシカルボ二メレ) ピロ リ ジン一 1 —ィル〕 一 9 H—プリ ン— 9—ィノレ] プ 口ピオン酸を用いて実施例 E _ 1の第 3工程、繞いて第 4工程と同様の反応 · 処理し、 標記化合物を粉状物として得た。 , . .
^-NMR (DMSO— d6, 6 ppm) .； 0.57 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 0.64 (3H， t, J = 7.3 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H， s) , 1.02 (1H, m) , 1.2-1.8 ,(13H, m), 1.40. (3H, s), 1.87 (1H, dd, J = 8.2, 16.1 Hz), 2.00-2.43 (5H， m) , 2.43 (1H， br s)， 2.60 (1H, m) , 2.90 - 3.1 (3H， m) , 3.38 (1H， d, J = 5.3 Hz), 3.36-4.40 (8H, m) , 4.42 (2H， t like), 5.58 (lH,,d, J = 7.7 Hz) , 8.32 (1H， s), 8.39 (1H, s)， 8.45 (3H， br s)，■ 8.78 (1H， d， J = 7.9 Hz) . LC-MS, m/z； 735 ( H+). '
施例 _ 1 6 8 ：塩酸 [ 1 一 [ 3 - 〔 6— ( 3—ァミノピロリジン一 1 ― イノ ） 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロ ピオ二ル] ,ピロ リジン— 3—ィル] ァ ミノォキソ酢酸 1.9， 2 0」ジビ 、ロムチリ ン 1.4—エステルの製造 . 実施例 E— i 6 6の第 2工程の生成物と (土） — 3— [ 6 - 〔 3— （tert- ブト..キシカルボニル） ピロ リ ジン一 1 一ィル〕 一 9 H—プリ ン— 9—ィル] プ 口.ピオン酸を用いて実施例 ^ の第 3工程、続いて第 4工程ど同様の反応 - 処理し、 標記化合物を粉状物と して得た。
Figure imgf000188_0001
7.0 Hz), 0.83. (3H, d， J = 6.4 Hz), 0.88 (3H, s) , 1.01 (1H, m) , 1.19-1.78 (9H, m), 1.40 (3H， s) , 1.82-2.50 (9H, m)， 2.42 (1H， s)， 2.78-2.93 (2H, m) , '： 3.15-4.51 (11H, m) , 4.43 (2H, br s) , 5.57 (1H， d, J = 7.5 Hz) , 8.33 (1H, s)， .8.40 (1H， s), 8.48 (3H, br s)， 9.11 (1H， m) . LC-MS, m/z; 721 (MH+) . かく して得られたシリーズ Eの実施例化合物の抗菌活性試験を以下のとお り行った。
試験例 1 ：シリーズ Eの実施例化合物の i n V i t r oにおける抗菌活性 は、 The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) の定める標準法に準じて、 下記菌株に対する最小発育阻止濃度 （M I C ： Z g /m 1 ) 'を寒天平 希釈法により測定して求め、 表 3 7〜表 4 1に示した。 菌株 A.: Staphylococcus aureus FDA 209P； 菌株 B： Staphylococcus aureus Smith ； C ：■ Staphylococcus aureus KT0130 ( RSA) ※ ； . 菌株 D :
Staphylococcus aureus KT0150 (MRSA) ※1； 菌株 E : Staphylococcus aureus KT0116 (MRSA) ※1 ；' 菌株 F : Staphylococcus aureus KMP9 (MRSA) ※1 ;· 菌 株 G : Staphylococcus e ider idis ATCC12228 ； ¾¾H： Streptococcus pneumoniae ATCC49619； 菌株 I ： Streptococcus pneumoniae KB2534 (PRSP) ※ ' 菌株' J : Streptococcus pneumoniae KT2524 (PRSP) 1 ； 菌株 K : Streptococcus pyogenes ATCC12344 ； 菌株 し ： Enterococcus faecium ATCC19434； 菌株 M : Enterococcus faecium KU1778 (VRE) 菌株 N :
Moraxella (¾.リ c.aiarrAaゾ is K1209※ ※2
(※ ：本株は臨床分離株である。 ※ 本株はグラム陰性菌であり、 他はグラム 陽性菌である。 ） . ' . ..
//:/ O 266ϊε900ί1£ 8ls/-s/-00iAV
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
^V : 6ε LQ.
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0002
Figure imgf000193_0001
表 4 1 (表 3 7のつづき）
Figure imgf000194_0001
試験例 2 ：シリーズ Eの実施例化合物のマウス全身感染症に対する効果 （E D 5。 ： m g k g Z d o s e ) は、 I C R系雄性マウス （体重約 2 0 g ) に 一匹あたり 5 0 %感染致死量の約 3 0倍量の上記菌株 Bまたは約 5〜 1 0倍 量の上記菌株 Eおよび菌株 Jの生菌を腹腔内投与 （ i p ) して感染せしめ、 テ ス ト化合物を 10% D M S Oおよび 20% 2—ヒ ドロキシプロピル一 β —シク ロ デキス トリンに溶解させ、さらに生理食塩水で希釈したものを感染 1時間後に 1回静脈内投与 （ i V ) し、 感染 7 日後のマウスの生存率からプロビッ ト法に より算出した。 その結果、 表 4 2〜表 4 4に示すように、 シリーズ Eの実施例 化合物の多くは上記菌株 Bおよび耐性菌である上記菌株 Eおよび Jに対して .ウス全身感染症 対しても優れた効果を有することが明らかとなった。 表 4 2
菌株； Staphylococcus aureus Smith
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0002
表 4 3
菌株； Staphylococcus aureus KT0116 (MRSA)
Figure imgf000195_0003
VCM; バンコマイシン
LZD; リネゾリ ド
CTRX; セフトリアキソン
EM; エリスロマイシン
MIN0; ミノマイシン '.,士記試験例 1お 'よび 2に示すとおり、シリ一ズ Eの実施例化合物は M R S A：
P R S P.および VR Eのような耐性菌に.対しても優れた抗菌 ¾性を有し、抗菌 剤として有用である。 · . , ■■. , · . . 産業上の利用可能性
本発明.化合物 （ I _ 1 ) またはその生理的に許容される塩は、 多剤耐性菌に 対して優れた作用を有し、 抗菌剤として有用である。 また、 本発明化合物 （Ί I )またはその塩は化合物'（ I― 1 )の直接的な製造中間体として有用である。 本出願は、 2005年.9月 29日に 本で出 ISされた特願 2005— 285 548および 2005:年 9月 3.03に日本で出願された特願 2005— 28 91 37を基礎としており、 .その内容は本明細書中に援用される。 .

Claims

請求の範囲
.1.下記式（ I )で表されるムチリ ン誘 体またはその生理的 許容される塩。
Figure imgf000197_0001
[ 中、 R 1はビュル基またはェチル基であり、
P 1は水素原子またはヒ ドロキ'シ基の保護基であり、
R 2お'よび R 3は同一または異なって、 水素原子またはフッ素原子であり、 Gは一 （CH2) n—または— C R 5 R 6—であり、
R 5は水素原子または低級アルキル基であり、 、
R 6は低級アルキル基であり、
nおよび mは同一または異なって 0〜 4の整数であり、
Aは、 Gが一 （CH2) n—であり、 か nが 0のとき、 一 S―、 一 O—、 - N R7—または一 N R 7 C O—で り、 Gが (CH2) n—であり、 'かつ n力 1〜 4の整数のとき、 または Gが一 C R 5 R 6—のとき、 一 S―、 S O—、 — S 02—、 _0—、 一 NR7—または _NR7C〇一であり、
R 7は水素原子または低級アルキル基であり、
Q1環は、 少なく とも 1個の窒素原子を含み、 各環が 3〜 8員の構成原子から なる単環、 2環または 3環式の飽和へテロ環状基であり、
R 4は Q 1環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基または低級アルコキシ基であり （但し、 · R4が Q1環上のへテロ 原子に隣接する炭素原子、 または Q 1環上の置換可能な窒素原子に結合すると き、 R 4は水素原子または低級アルキル基である。 ） .、 · ' .
Wは、 下記式 （W-1 ) で表される基であるか、 またはァミノ基の,保攀.基 W1 である （但し、 Gがー （CH2) n—であり、 かつ nおよび mが 0のどき、 ( 1 ) W1が tert-ブトキシカルボニル基であり、 P 1が水素原子であり、 Aが一 S— であり、 Q 1環がピぺリジン環またはピロリジン環であり、 R2、 R3および R 4が水素原子である化合物、 （2) W1が tert-ブトキシカルボニル基.またはべ ンジル基であり、 P 1が水素原子であり、 Aが— NH—であり、 Q 1環がピぺ リジン環またはァゼチジン環であり、. R 2、 R 3および R 4が水素原子である化 合物、 および （ 3) W が' tert-ブトキシカルボニル基またはべンジル基であ り、 P 1が一 COCHC l 2であり、 Aがー NH—であり、 Q 1環がピぺリジン 環であり、 R2、 R 3および R 4が水素原子である化合物を除く。 ） 。
Figure imgf000198_0001
[^中、 Xは単結合、 低級アルキレン鎖または C2-C 6ァルケ レン鎖 〔低級 アルキレン鎖および C 2-C 6アルケニレシ鎖は、 フッ素原子、 低級アルキル基 またはアミノ基 （当該ァミノ基は低級アルキル基、低級 ルコキシカルボニル 基、低級アルキルスルホニル基またはァミノ基の保護基でモソもしくはジ置換 されていてもよい。 ） で置換されていてもよい。 〕 であり、
Z1は窒素原子または CR 8であり、
R 8は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァミノ 基 （当該ァミノ基は低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよく、 アミノ基の保護基で保護されていてもよい。 ） またはフエニル基 （当該フエ二 ル基は下記置換基群 /3より選択される 1〜 3個の任意の基で置換されていて ょい。 ) であり： .， 、 .
Z' 2.、 Z 3および Z 4は同一または異なって窒素原子または C Hで.あり、
Y 1は水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 .低級アルコ キシ基、 シァノ基、 アミソ基 [当該アミノ基は、 以下の置換基群 〔 （ 1 ) 低級 ァルキル基:、 低級ァルコキシカルボニル基または低級アルキルスルホニル基
(各基は.置換基群 αより選択される任意の基で置換されていてもよい）、 （ 2 ) パロゲン原子で置換されていでもよい低級アルカノィル基、 （3 ) 置換基群 ]3 より灣択される 1〜 3個め任意の基で置換ざれていてもよいフエニルスルホ ニル基、 （4 ) ァミノ基の保護基〕 から選択される基によってモノまたはジ置 換されていても ：い。 ] : で表される基であり；
Figure imgf000199_0001
〔式中、 Q 2環は、 少なく とも 1個の窒素原子を含み、 各環が 3〜 8員の構成 原子からなる単環、 2環または 3環式の飽和へテロ環状基であり、
R 9は Q 2環上のいずれかの位置に結合しており、 水素原子、 ソ、ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ァミノ基 [当 該ァミノ基は、 以下の置換基群 〔 （ 1 ) 低級アルキル基または低級アルコキシ カルボニル基（各基は置換基群 αより選択される任意の基で置換されていても よい）、 （2 )ハロゲン原子で置痪されていてもよい低級アルカノィル基、 （3 ) , ァミノ基の保護基〕から選択される基によってモノまたはジ置換されていても よい。 ] 、 シァノ基、 または置換基群 αより選択される任意の基で置換されて いてもよい低級アルキル基であり （伹し、 R 9が Q 2環上のへテロ原子に隣接 する炭素原子、または Q 2環上の置換可能な窒素原子に 合するとき、 R 9は、 水素原子、低級アルコキシカルボニル基、 または置換基群 αより選択される任 意の基で置換されていてもよい低級アルキル基である。 ） 、
R 1 °は Q 2環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子または低級アルキ ノレ基である。 〕 ' .
Y 2は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、 アミノ基（当該アミノ基は、 低級アルキル基でモソもしくはジ置換きれていてもよく、またァミフ基の保護 基で保護されていてもよい。 ） または前掲の式（Ϋ- 1 ) で表される基である。
[置換基群 α]
ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ァ ミノ基 （当該ァミノ基は、低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていても よく.、 またアミノ基の保護基で保護されていてもよい。 ） 、 シァノ基、.ニ トロ 基、置換基群 より選択される 1個〜 3個の任意の ¾で置換されていてもよい フエニル基および該フエ-二ル基で置換'されていてもよい低銥アルコキシ力ル ボニル基 ■ ■ · . ' .、 ·
[眞換基群 i3] .
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、' トリフルォロメチル基、 シァノ基.、 ニトロ基およびアミノ基 （当該アミ ノ ¾は、低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよく、 またァミノ 基の保護基で保護されていてもよい。 ） ] ] 、
2,. 下記式 （ I 一 1 ) で表される請求項 1に記載のムチリン誘導体またはその 生理的に許容される塩。
Figure imgf000200_0001
( 1 - 1 [式中、 R1はビ ル基またはェチ.ル基であり、
P 1は水素原子またはヒ ドロキシ基の保護基であり、
R 2および R 3は同一または異なって、 水素原子またはフッ率原子であり、 Gは一 （CH2) n—または一 C.R 5 R 6—であり、
R 5は水素原子または低級アルキル基であり、
R 6は低級アルキル基 あり、 .
nおよび mは同一または異なって 0〜4の整数であり、
Aは、 Gが— （CH2) n—であり、 かつ nが 0のとき、 一 S—、 一 O—、 一 N R 7—または一 N R 7 C O—であり、 Gがー （CH2) n—であり、 かつ nが 1〜 4の整数のとき、 または Gが一. C R 5 R 6—のとき、 一 S―、 一 S O—、 二 S 02—、 一 O—、 _N R 7—または _ N R 7 C O—であり、
R 7は水素原子または低級アルキル基であり、 ，
Q1環は、 少なく とも 1個の窒素原子を含み、 各環が 3〜8員の構成原子から なる車環、 2環または 3環式の飽和へテロ環状基であり、
' R 4 Q 1環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、低級アルキル基、 ヒ.ドロキシ基または低級アルコキシ基であり （但し、 R4が Q1環上のへテロ , 原子に隣接する炭素原子、 または Q 1環上の置換可能な窒素原子に結合すると き.、 R 4は水素原子または低級アルキル基である。 ） 、 .
Xは単結合、 低級アルキレン鎖または C 2-C 6ァルケ二レン鎖 〔低級アルキレ ン鎖および C 2-C fi7ルケ二レン鎖は、 フッ素原子、 低級アルキル基またはァ' ミノ基 （当該.アミノ基は低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級 アルキルスルホニル基またはァミノ基の保護基でモノもしくはジ置換されて いてもよい。 ） で置換されていてもよい。 〕 であり、
Z1は窒素原子または C R 8であり、
R 8は水素^子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァミノ 基 （当該ァミノ基は低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよく、 ァミノ基の保護基で保護されていてもよい。 ） またはフエエル基 （当該フエ二 基は下記置換基群 /3より選択される 1 3個の任意の基で置換されていて もよい。 う であり、' ：
Z 2、 Z 3および Z 4は同一または異なって窒素原子または C, Hであり、
Y 1は水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子； 七 ドロキシ基、 低級アルコ キシ基、 シァノ基、 アミノ基 [当該アミノ基は、 以下の置換基群 〔 （ 1 ) ,低級 アルキル基、 低級ァルコキシ力ルボニル基またほ低級アルキルスルホニル基
(各基は置換基群 αより選択される任意の基で置換されていてもよレ、） 、 （ 2 ) ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 （3 ) 置換基群 J3 より選択される 1〜 3個の任意の基,で置換されてレ'、てもよいフエニルスルホ ニル基、 （4 ) ァミノ基め保護基〕 から'選択される基によってモノま はジ置 換されていてもよい。 ：] または下記式 （Y - 1 ) で表される基であり、 .
Figure imgf000202_0001
〔式中、 Q 2環は、 少なく とも 1個の窒素原子を含み、 各環が 3〜 8員の構成 原子からなる単環、 2環または 3環式の飽和へテロ環状基であり、
15 . R 9は Q 2環上のいずれかの位置に結合しており、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ.ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基 [当 該ァミノ基は、 以下の置換基群 〔 （ 1 低級アルキル基または低級アルコキシ カルボニル基（各基は置換基群ひよ り選択される任意の基で置換されていても, よい）、 （2 )ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 （.3 )
20 ァミノ基の保護基〕から選択される基によってモノまたはジ置換されていても よい。 ] 、 シァノ基、 または置換基群 αより選択される任意の基で置換されて いてもよい低級アルキル基であり （但し、 R 9が Q 2環'上のへテロ原子に隣接 する炭素原子、または Q 2環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、 R 9は、 水素原子、低級アルコキシカルボニル基、 または置換基群 αより選択される任
25 意の基で置換されていてもよい低級アルキル基である。 ) 、 1 °は Q 2環上の!、ずれかの位置に結合しており、水素原子または低級アルキ ル基である。 〕 .、
Y 2は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基（当該アミノ基は.、 低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよく、またァミノ基の保護 基で保護されていてもよい。 ） または前掲の式（Y - 1 ) で表される基で る。
[置換基.群ひ ]
ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ァ ミノ.基 （当該ァミノ基は、低級アルキル基でモノもしくはジ置換されていても よく、 またアミノ基の保護基で保護されていてもよい。 ） 、 シァノ基、 ニ トロ 基、置換基群 ]3より選択される 1個〜 3個の.任意の基で置換されていてもよい フ工ニル基およぴ該フエ二ル基.で置換されていてもよい低級アルユキ,シ力ル 'ボニノレ基 ,
[置換基群 ] '
ハロゲン原子、'低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二 ル 、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 ニトロ基およびアミノ基 （当該アミ ノ基は、低級アルキル基でモノもしくばジ置換されていてもよく、 またアミノ 基の保護基で保護されていてもよい。 ） ]
3 . R 2および R 3が水素原子であり、
。がー （C H 2 ) n—であり、
Q 1および Q.2環が同一または異なって、 少なく とも 1個の窒素原子を含み、 更に窒素原子、酸素原子および硫黄原子の中から選択される 1 ~ 2個のへテロ 原子を含んでいてもよく、各環が 3〜 7員の構成原子からなる単環または 2環 式の飽和へテロ環状基であり、
Xが単結合、 低級アルキレン鎖または C 2 - C 6アルケニレン鎖 〔低級アルキレ ン鎖および C 2 - C 6ァルケ二レン鎖は、 アミノ基 （当該アミノ基は、 低級アル キル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基またはァミ 基の保護基でモン しぐはジ置換されていてもよい。 ） または低級アルキル' 基で置換されていてもよい。 〕 であり、
Y2が水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアミノ基バ当該アミノ 基は、低級アルキル基またはアミノ基の保護基でモノもしくはジ置換されてい てもよい。 ) である請求項 1に記載のムチリン誘導体またはその生理的 tこ許容 される塩。 ·
4. nおよび mが同一または異なって 0〜 2の整数であり、
R 8が水素原子または低級アルキル基であり、 ·' '
Z 3が窒素原子または C:Flであり、 Z 2および Z 4お窒素原子 あり、 '
1が式 （Y-1 ) .で表される基であり、
R 9が水素原子、 ヒ ドロキシ.基、 低級アルコキシ S、 アミノ基 [当^アミノ基 は、低級アルキル基、低級ァノレコキシカルボニル基または低級アルカノィル基 によってモノまたはジ置換されていてもよい。 ] 、 または当該アミノ基で置換 さ ていてもよい低級アルキル基である請求項 3に記載のムチリン誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
5. Aが一 S—、 一0—または一NR 7—であり、 Z1'が CR8であり、 Z 2、 Z 3および Z 4が窒素原子である請求項 3に記載のムチリ ン誘導体またはその 生理的に許容される塩。 . .
6. nが 1であり、 Aが一 S—である請求項 3に記載のムチリン誘導体または その生理的に許容される塩。 .7. Q1環がァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 へキサヒ ドロアゼ ピン環またはモルホリ ン環である請求項 3に記載のムチリン誘導体またはそ の生理的に許容される塩。
8 . , Q 2環がァゼヂジン環、 ピロリジン環、 ピぺ'リジン環、 ピペラ.ジン環、 モ レホリ ン環、 1 , 4 —へキサヒ ドロォキサゼピン環、へキサヒ ,ドロアゼピン環、 3—ァザビシクロ [ 3 . 1 . 0 ] へキサン環、 2 ， 5—ジァザビシ ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン環または 2 ， 5 —ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン環 であり、 .
R 9が水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—丈チル一N—メチルァ.ミノ'基、 アミノメチル基、 2 _ アミノエチル基、 1 一アミノエチル碁、 メチルアミノメチル基またはジメチル ァミノメチル基であり、 . .
R 1 が水素原子、 メチル基、. ェチル基またはプロピル基である請求項 3に記 載のムチリ ン誘導体またはその生理的に許容される塩。 ' 9 . Y 1がピペラジニル基、 2—、 3—または 4—メチルビペラジニル基、 3 —または 4—ァミノ ピペリジニル基、 3—または 4—メチルアミノピペリジニ . ル基、 3—または 4—ジメチルァミノ ピペリジニル基、 3—ァミノ ピロリジニ ル基、 3—メチルァミノピロリジニル基、 3—ジメチルァミノピロ リジニル基、 2—または 3—アミノメチルピロリジ ル基、 2 —または 3—メチルァミノメ チルピロリジニル基、 2—またほ 3 —ジメチルァミノメチルピロ リジニル基、 , 3—アミノー 4—メチルピロリジ-ル基、 3—ァミノ一 4 —ェチルピロリジニ ル基、 3—アミノメチルー 4 _メチルピロリジニル基、 3—アミノメチル _ 4 —ェチルピロリジニル基、 3 _アミノアゼチジニル基、 3 _メチルアミノアゼ チジニル基、 3—ジメチルァミノァゼチジニル基あるいは 1—メチルァミノメ チル _ 3—ァザビシクロ [ 3 . 1 . 0 ] へキサニル基である請求項 3に記載の ムチリ ン誘導体またはその生理的に許容される塩。
1 0. 次のいずれかである請求項 3に記載のムチリ ン誘導体またはその塩：
[ 1— [ [3— 〔6 （ 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9 _ィル〕 プロ ピオニル] ピぺリ ジン— 4一ィル] ォキシ] 酸. 1 9, 2 0 ージ七 ドロムチリ ン 1 4ーェステノレ ；
5 [ 1— [ [3— [ 6— 〔 3— (ァミ ノメチル） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 H 一プリ ン一 9一ィル]プロ ピオニル] ピぺリジン— 4—ィル]ォキシ]酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ 1— [ [ 3 - 〔 6— ( 3—アミ ノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 . 9 _ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン _ 4 _ィル] スルホニル] 酢酸 ムチリ 10. ン 1 4—エステノレ ； ： ' ,
N- [ 1 - [ 3 - . [ 6 - ( 3—ァ.ミ ノ ピロ リジン一 1一ィル） 一 9 H—プリ ン — 9 _ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン _ 4 _ィル] グリ シン ムチリ ン 1 4 —エスァノレ ； ■ ' '
N - '[ 8— [ 〔'6― ( 3—ァミノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 H—プリン一 9 15' —イノレ〕 ァセチル] ァザビシクロ [3. 2. .1 ] オクタン _ 3 _ィル] グリシ ン ムチリ ン 1 4一エステノレ ； 、 .
N— [8— [3— '〔6— ( 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン
_ 9—ィル〕 プロ ピオニル] ァザビシクロ [ 3. .2. 1 ] オクタン一 3—ィル] グリ シン ムチリ ン 1 4一エステル ；
20 N- [ 1 - [4 - 〔6— ( 3—ァミノ ピロ リジン一 1 _ィル） 一 9 H—プリ ン ,
_ 9 _ィル〕 プチリル] ピぺリ ジン— 4—ィル] グリ シン ムチリ ン 1 4—ェ ステノレ ；
N- [ 1— [3— [6— 〔 3— （アミノメチル） ピロ リジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィル] プロ ピオニル] ピぺリ ジン— 4—ィル] グリ シン ム 25 チリ ン 1 4—エステノレ ；
N- [ 1一 〔6— (3—ァミ ノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9一 ィル〕 ァセチルビペリ ジン一 4—ィル] —N—メチルダリシン ムチリ ン 1 4 '—エス.テノレ ； ■ ■
N— [ 1 - [3— 〔6— （ 3—ァミノ ピロ リジン一 1一ィル） 一 9 プリ ン 一 9 Tル〕プロピオ ル]ピぺリ ジン一 4一ィル]—N—メチルグリ シン ム チリン 1 4—エステル ； .
[ 1— [3— 〔2」ァミ ノ一 6— (ピペラジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9一ィル] プロピオニル] ピぺ.リ ジン一 4「ィノレ] 力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ 1 -. [ 3 - 〔6— （ 3—ァミ ノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9 —ィル〕 プロピオニル] ピペリ ジン _ 4一ィル] カルバミ ン酸 ムチリ ン 1 4 —エステノレ ； および ： .
[ [ 1 - [ 3— 〔 6— ズ 3—アミ.ノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 H—プ:リ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン— 4 _ィル] メチル] 力ルバミン酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ。 ' 1 1, 次のいずれかである請求項 3に記載のムチリン誘導体またはその塩： [ [ 1 _ [ 3— 〔2—ァミ ノ一 6— (ピペラジン _ 1一ィル） 、一 9 H—プリン — 9—ィル〕 プロピオニル] ピペリジン— 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ； '
[ [ 1— [3— 〔2—アミ ノー 6— （ピペラジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン — 9 _ィル〕 プロピオニル] ピぺリジン一 4—ィル] チォ] 酢酸 1 9， 2 0 —ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1 - [3— 〔2—ァミ ノ一 6— （3—メチルピぺラジン一 1一ィル） 一 9 H—プリ ンー 9—ィル〕プロ ピオニル] ピペリ ジン _ 4—ィル]チォ]酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1 - [ 3— [ 2—ァミ ノ一 6 _ 〔 ( 3 R) — 3—メチルビペラジン一 1— ィル〕 一 9 H—プリ ン一 9—ィル] プロピオ-ル] ピペリ ジン _ 4—ィル] チ ォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ； [ [ 1— [3— 〔 2—ァミ ノ一 6— (4—ァミノ ビペリ.ジン一 1—ィル） 一 9 ' H—プリ ン一 9—ィ.ル〕プロピオニル] ピぺリジン一 4一ィル]チオ]酢酸 ム チリ ン 1 4一エステル ； . . ι
[ [ 1— [ 3— 〔 6— ( 4—アミノ ビペリ ジン一 1—ィル） 一 9 H _■プリ ン一
、
9一ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン一 4 _ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 —エステノレ ；
[ [ 1一 [ 3— 〔2—ァミ ノ一 6— ( 4—メチルァミノ ピぺリ ジン一 1—ィル） - 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロ ピオニル] ピペリ.ジン一 4—ィル] チォ] 酢 酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1— [ 3— 〔 6— ( 4.—メチルァミノ ピぺリ ジン一 1一ィル） ― H—プ ン— 9—ィル〕 プロビォニル]. ピペリ ジン— 4—ィル] チォ] 酢酸. ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1 - [ 3 - 〔2—アミ ノー' 6— （4—ジメチルァミ ノ ピペリ ジン— 1.—ィ ル） - 9 H—プリ ン一 9一ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン一 4—ィル].チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[. [ 1 - [3— 〔2—ァミノ一 6— （3—アミノ ビペリ ジン一、 1—ィル） 一 9 H プリ ン一 9—ィル〕プロピオニル] ピぺリ ジン—.4—ィル]チォ】酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1— [ 3— 〔6— ( 3—ァミノ ピぺリ ジン一 i—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] ピぺリ ジン一 4—ィル] チォ] 酢酸 ムヂリ ン 1 4 ーェ.ステノレ ； ' ·
[ 「 1— [3— 〔6— (3—ァミノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9一ィル〕 プロピオニル] ピペリジン— 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 一エステル ；
[ [ 1— [ 3— 〔6— （ 3—ァミノ ピロ リ ジン一 1一ィル） 一 9 H—プリ ン一 9一ィル〕 プロピオニル] ピペリ ジン— 3—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 一エステル ； Γ[ 1— [3— [6— C ( 3 R ) — 3—アミノ ピロ リジン一 : l一ィル〕 一 9 H —プリ ン— 9一ィル] プロ ピオニル] ピぺリ ジン— 4—ィル] チォ] 酢酸 ム ' チリ ン 1 4—エステル ； ' }
[ [ 1— [3— [6— [■ ( 3 S) — 3—ァミノ ピロ リジン一 1—ィル〕 一 9 H ■
、
5 一プリ ン—.9—ィル] プロ ピオニル] ピペリジン一 4—ィル] チォ] 酢酵 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1— [ 〔6— （3—ァミノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ /— 9— ィル〕 ァセチル] ピぺリ ジン一 4 _ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステ ノレ ； .
0 [ [ 1 - [ [ 6— 〔 ( 3.R) _、 3—アミ'ノ ピロ リ ジン一.1一ィル〕 一 9 H—プ リン一 9—ィル] ァセチル] ピぺリ ジン一 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチ.リ ン 1 4—エステ.ノレ ；
[ [ 1 - [ [ 6 - [ ( 3 S) —'3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 H—プ リン— 9—ィル] ァセチル] ピペリジン— 4 _ィル] チォ] 酢酸 Λチ.リ ン 15 4―,エステノレ ；
[. [ 1— [4— [ 6 -. ( 3—ァミノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一' 9 H—プリ ン一 . 9 _ィル〕 ブチリル] ピぺリジン一 4一ィル] チォ]. 酢酸 ムチリ ン 1 4—ェ ステノレ ；
[ [ 1— [5— 〔6— ( 3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一0 9 _ィル〕 ノくレリル] ピぺリジン一 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—ェ-; ステノレ ； .
[ [ 1 - [ 3— [ 2—ァミ ノ一 6— 〔3— (メチルァミ ノ） ピロ リ ジン一 1一 ィル] — 9 H—プリ ン— 9—ィル] プロ ピオニル] ピペリ ジン一 4一ィル] チ ォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステル ；
5 [ [ 1 - [3 - [6 - [3 - (メチルァミ ノ） ピロ リ ジン一 1一ィル〕 一 9 H —プリ ン一 9 _ィル] プロ ピオニル] ピペリ ジン一 4—ィル] チォ] 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
.[ [ 1— [ 3— [ —アミソ一 6— 〔 （ 3 S, 4 R) — 3—ァミノ一 4ーメチ ' ノレピ ϋリ ジン一 1ーィル〕 .一 9 Η—プリ ン一 9—ィル] プロ ピオ二ル] ピぺリ ジン— 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ； ,
[ [ 1— L 3— [6— 〔 ( 3 S, 4 R) — 3—アミソ - 4—メチルピロ リ ジン 5 — .1—ィル〕 一 9 Η—プリ ン一 9—ィル] プロピオニル] ピぺリジン一 4—ィ ノレ] チォ Ί 酢酸 ムチリ ン 1' 4—エステル'；
[ [ 1— [ 3— [6— 〔 3— (アミノメチル） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 Η 一プリ ン— 9ーィル] プロピオニル] ピペリジン— 4ーィル] チォ] 酢酸 ム . チリ ン 1 4—エステル ；. .
0 . [ [ 1 _ [ [ 6— [ 3—： （アミノメチル） ピロ リ ジン 1—ィル] —、9 Η—プ リ ン一 9 _ィル] ァセチル] ピぺリジン一 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチ,リ ン 1 4—ノ エステノレ ； * ' ' ■ ,
[ [ 1— [4 - [ 6 - 〔 3— ('アミノメチル） ピロ リジン一 1 _ィル〕 _ 9 Η 一プリ ン一.9 _ィル] ブチリル] ピペリ ジン— 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4二エステノレ ；
[ [ 1— [ 3 - [ 6 - 〔 ( 3 S) _ 3 _ (アミノメチル） ピロ リ ジン一 1—ィ ■ ル 1 - 9 Η—プリ ン— 9—ィル] プロピオ ル] ピペリ ジン一 4—ィ.ル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ 1 - .[ 3 - [ 6 - 〔 ( 3 R) — 3— (ァミ ノメチル） ピロ リジン一 1—ィ0 ノレ〕 - 9 Η—プリ ン一 9—ィル] 'プロピオニル] ピペリ ジン一 4—ィノレ] チォ], 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ 1— [ 3— [ 2—ァミノ一 6— 〔3— (メチルァミ ノメチル） ピロ リジン — 1—ィル〕 一 9 Η—プリ ン— 9 _ィル] プロピオニル] ピペリジン _ 4—ィ ル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
5 [ [ 1 - [3 - [6 - [3 - (メチルアミノメチル） ピロ リ ジン一 1一ィル〕 一 9 Η—プリ ン一 9—ィル] プロ ピオニル] ピペリ ジン— 4一ィル] チォ] 酢 酸 ムチリ ン 1 4一エステル ； J [ 1— [ [6— '〔 3— (アミノメチル） ピロ リ ジン一 1一ィル〕 一 9 H—プ' リン丄 9—ィル] ァセチル] ピペリジン一 4一ィル] チォ] 酢酸' ムチリ ン 1 4」エステノレ ； (
[ [ 1— [ 3— [ 6 - 〔 （.3 S， 4 R) — 3— (ァミノメチル） 一 4—メチル ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 H—プリ ン— 9一ィル] プロピオニル] ピペリ ジ ン一 4—ィノレ] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1一 [ 3 - [6— 〔 ( 3 S , 4 R) — 3— (アミノメチル） — 4一ェチル ピロ.リ ジン一 1 _ィル〕 一 9 H—プリン一 9一ィル] プロピオニル] ピペリ ジ ン一 4一ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—≠ステル ； .
[ [ 1 - [ 3— [ 2—ァミノ一 6— .〔 1— . (メ ルァミノ） メチル一 3—ァザ ビシク ロ [ 3. 1·. 0] へキサン— 3—ィル〕 一 9 H—プリ ン _ 9 _ィル] プ 口ピオニル] ピぺリ ジン一 4一ィル] チォ] 酢酸 ，ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ 1一 [ 3— [ 6 _ [ 1— (メチルァミ ノ） メチル一 3—ァザビシク口 [ 3. 1. 0] へキサン一 3 _ィル] _ 9 H—プリ ン一 9一ィル] プロ ピオニル] ピ ペリ.ジン— 4—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ ( 3 S) — 1— .[ 3— 〔 2—アミ ノ一 6 - (ピペラジン _' 1—ィル） 一 9 H—プリ ン _ 9 _ィル〕プロ ピオニル] ピロ リ ジン _ 3 _ィル]チォ]酢酸 ム チリン 1 4 _エステノレ ； '
[ 1— [ .[3— 〔6— (ピペラジン一 1ーィル） 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオニル] ピロ リ ジン一 3—ィル]チォ]酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル；',
[ [ ( 3 R) — 1— [3 - 〔 6— (ピペラジ ー 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9一ィル〕 プロピオニル] ピロ リ ジン一 3—ィル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 —エステノレ ；
[ [ ( 3 S) — 1— [ 3— 〔2—ァミ ノ一 6— ( 3—ァミノ ピロ リ ジン一 1— ィル） — 9 H—プリ ン— 9—ィル〕 プロ ピオニル] ピロ リ ジン一 3—ィル] チ ォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ ( 3 R) — 1— [ 3— 〔6— ( 3—ァミノ ピロ リ ジン一 1一ィル） 一 9 H "：プリ ン— 9—ィ レ〕 プロ ピオニル] ピロ.リ ジン— 3—ィル] チォ] 酢酸 ム チリ シ 1 4—エステノレ ；
[ [ ( 3 S) — 1— [ 3 〔6— ( 3—ァミノ ピロリジン一, 1—ィ.ル） ― 9 H —プリ ン— 9一ィル〕 プロ ピオニル] ピロ リ ジン一 3—ィル] チォ] 酢酸 ム チ.リ ン 1 4—エステノレ ； ,
[ [ 1一 [ 3— [ 6— 〔 3— （アミ ノメチル） ピロ リ ジン一 1—ィル〕 一 9 H 一プリ ン— 9 _ィル] プロピオニル] ピロ リ ジン— 3—ィル] チォ] 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ ( 3 R) — 1 _ [ 3 - [ 6 - 〔 3 _ (アミノメチル） ピロ リジン一 1—ィ ル〕 一 9 H—プリ ン— 9一ィル] プロピオ^ル] ピロ リ ジン— 3—ィル] チォ] 酢酸 Λチリ ン 1.4—エステル ；. .
[ X ( 3 S ) — 1— [3 - [.6 - 〔 3— (ァミ ノメチル） ピロ リ ジン一 1—ィ ル〕 一 9 H—プリ ン一 9ーィノレ'] プロピオニル] ピロ リ ジン一 3—ィル].チォ] 酢酸 ムチリジ 1 4—エステノレ ；
[ [ユ 一 [3— 〔6— （ 3—アミ /ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一
9 _ィル〕 プロピオニル] 一 3—ヒ ドロ シピペリジン一 4一ィル] チォ] 酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ [ ( 2 S ) - 4 - [ 3— 〔2—ァミ ノ一 6— （ピペラジン一 1—ィル） 一 9H—プリ ン一 9—ィル〕 プロピオ-ル] モルホリ ン一 2—ィル] メチル] チ ォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ [4一 [3 - 〔 6— ( 3—ァミ ノ ピロ リ ン一 1一ィル） 一 9 H—プリ ン - 9—ィル〕 プロピオニル] モルホリ ン— 2—ィル] メチル] チォ] 酢酸 ム チリ ン 1 4一エステル ；
[ [ [ ( 2 S) — 4— [3— 〔6— （3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン— 9一ィル〕 プロ ピオニル] モルホリ ン一 2—ィル] メチル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ [ ( 2 S) — 4一 [ [ 6 - (3—ァミ ノ ピロ リ ジン一 1 _ィル） 一 9 H— プリ ン一 9— ル ァセチル]モルホ JJン: 2—ィル] メチル]チォ]酢酸 ム チリン 1 4—エステ/レ '
[ [ [ ( 2 S) — 4— [ 3— 〔 6— (.3—アミ ノ ピペリ ジン:一 1—ィル） 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕.プロピオニル] モルホリ ン一 2—ィル] メチル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
. [ [ 1 - [ 3— 〔 6— ( 3—アミノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 2—メチル一 9 H—プリ ン一 9一ィル〕プロ ピオニル] ピペリ ジン一 4—ィル]チォ].酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 1一 [ 3— 〔 6— ( 3—ァミノ ピロ リジン一 1—ィル） 一 8—メチル一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕:プロピオニル] ピペリ ジン一 4 _ィル]チ才]酢酸 ム チリ ン i 4—エステノレ' ；
[ I I - [ 3 - 〔 7— ( 3—ァミノ ピロ リ ジン一 1,—ィル） 一 1 H—イ ミダゾ [4， 5 - b ] ピリ ジン _ 3 イル〕 プロピオニル] ピぺリジン _ 4 _ィル] ヂォ]' 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；.および
' [ [8 - [3— 〔6— ( 3—アミノ ビロ リ ジン一 1 —ィル) 一 9 H—プリ ン一 9—ィル〕 プロ ピオニル] ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 1一ィル] . チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル。 .
1 2.下式（ I I ) 表される請求項 1に記載のムチリン誘導体またはその塩。
Figure imgf000213_0001
( I I ) [式中、 R 1はビ ル基またはェチル基であり、 ： .
P 1ば水素原子またはヒ ドロキシ基の保護基 あり、 '
R 2および R 3は同一または異なって、 水素原子またはフッ素原子. あり、 Gは一 （ C H 2 ) n—ま は一 C R 5 R 6—であ 1 、 ' .
R.5は水素原子まだは低級アルキル基であり、 , R 6は低轵アルキル基であり、
nおよび mは同一または異なって 0〜4の整数であり、.
Aは.、 Gがー （ C H 2 ) n—であり、 かつ nが 0のとき、 一 S―、 _〇_、 一 ' N R 7—または一 N R 7 C O—であり.、 Gが一 .（ C H 2 ) n—であり、 かつ nが 1〜4の整数のとき、 ま は Gが一 C R 5 R 6—のとき、 一 S―、 一 S O—、 — S 02_、 _O—、 一NR7—または一 NR7CO—であり、
R は水素原子または低級アルキル基であり、 ，
Q1環は、 少なく とも 1.個め窒素原子を含み、 各環が 3〜8員の構成原子から なる傘環、 2環または 3環式の飽和へテロ環状基であり、
R 4 ίま Q 1環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、低級アルキル基、 ヒ.ドロキシ基または低級アルコキシ基であり （但し、 R4が Q1環上のへテロ 原子に隣接する炭素原子、 または Q1環上の置換可能な窒素原子に結合すると き.、 R4は水素原子または低級アルキル基である。 ） 、 .
W1はアミソ基の保護基である （但し、 が一 (C Η2) η—であり、 かつ ηお よび mが 0のとき、 （ 1 ) W1が tert-ブトキシカルボ二ル であり、 P 1が水'' 素原子であり.、 Aが一 S—であり、 Q1環がピペリジン環またはピロリジン環 であり、 R2、 R 3および R4が水素原子である化合物、 （2) W1が tert-ブト キシカルボニル基またはべンジル基であり、 P 1が水素原子であり、 Aが一 N H—であり、 Q 1環がピぺリジン環またはァゼチジン環であり、 R2、 R3およ び R 4が水素原子である化合物、 および （ 3) W1が tert-ブトキシカルボニル 基またはべンジル基であり、 P 1が— C O C H C 1 2.であり、 Aが— NH—で あり、 Q 1環がピぺリジン環であり、 R2、 R 3および R 4が水素原子である化 令物を除ぐ。 ) 。 ]
1 3 . P 1が水素原子、 低級アルカノィル基、 トリフルォロアセチル基または 置換基群 αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシ 力ノレボニル基であり、
W1が低級アルカノィル基、 トリ フルォロアセチル塞、 低級アルコキシガルボ 二ル基もしくは置換基群 より選択される任意の基で置換されていてもよい フエニル基で置換されるメチル基またはメ ドキシカルボニル基である請求項
1 2に記載のムチリ ン誘導体またはその塩。
,
1 4 .次のいずれかである請求項 1 2に記載のムチリ ン誘導体またはその生理 的 .こ許容される塩： ,
[ [ 〔 4— (tert-ブトキシカルボニル）モルホリ ン _ 2—ィル〕 メチル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ；
' [ [ 〔 4 _ (tert-ブトキシカルボニル）モルホリ ン一 3 —ィル〕 メチル] チォ] 齚.酸 ムチリ ン 1 4—エステノレ ； 、 '
[ [ .〔 （ 2 R ) — 4 _ (tert-ブトキシカルボニル）モルホリ ン一 2—ィル〕 メ チ,ル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4 _エステノレ；
[ [ [ ( 2 S ) — 4 _ (t ert-ブドキシカノレポニル）モルホリ ン一 2 _ィル〕 メ チノレ] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [. 2 ^ 〔4— (tert-ブ トキシカルボ二ノレ）モルホリ ン一 2.—ィル〕 ェチル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ [ 〔4一（tert-プトキシカルボニル）へキサヒ ドロォキサゼピン一 2—ィル〕 メチル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステル ；
[ [ 〔 1 — ( tert-ブトキシカルボニル）へキサヒ ドロアゼピン一 2—ィル〕 メ チル] チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ 〔 1 — (tert-ブトキシカノレボニル）ァゼチジン一 3—ィノレ〕 チォ] 酢酸 ム チ:リ ン 1 4一:エス ノレ ；
〔 （ 1 —ベンジルォキシカルボ二ルビペリ ジン一 4一ィル） ォキシ〕 齚酸 1 .1 一 ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；，
〔 （ 1 —ベンジルォキシカルボ二ルビペリ ジン」 4一ィル） ォキシ .〕.酢酸 ム チ.リ ン 1 4.—エステノレ ；
[ 〔 1 _ (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリ ジン— 4一ィル〕 スルホニル] 酢 酸 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4一エステル ；
N— 〔 1 — (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリ ジン— 4—ィル〕 グリ シン ム チリ ン 1 4—エステル ；.
N - 〔 1 — (tert-ブトキシカルボニル)ピロ リ ジン _ 3 _ィル〕 _ N—メチノレ グリ シン ムチリ ン 1 : 4—エステル ；
N— '〔 1 — (tert-ブトキシカルボニル）一 3—ヒ ドロキシピぺリジン一 4—ィ ノレ〕 一N—メチルグリ シン ムチリ ン 1 4—エステル ；
[ 〔 1 _ ( 6；1：1: プトキシカルボニル）ピぺリ ジン一 4—ィル〕 メチル] .カノレバ ミン酸 1 1 —ァセチルォキシムチリ ン 1 4—エステル ；
[ 〔 1 _ ( tert-ブトキシカルボニル）ピペリ ジン'— 4—ィル〕 メチル] カルノ ミン酸 1 1 — ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ 〔 1 — ト リ フルォロアセチルビペリ ジン一 4 _ィル〕 メチル] 力ルバミン酸 1 1 _ ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
〔 1 — (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリ ジン一 4 _ィル〕 力ルバミン酸 1 , 1 ーァセチノ オキシムチリ ン 1 4 _エステノレ ；
( 1 — ト リ フルォロアセチルピぺリ ジン一 4—ィル）力ルバミン酸 1 1 — ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
( 1 —ベンジノレピロ リ ジン一 3—ィル）力ルバミン酸 1 1 — ト リ フノレオ口ァ セチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
( 1 —ベンジルピロ リ ジン一 3—ィル）力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4一エステ ノレ ； [ 〔 1 一（tert -ブ キシカルボニル）ピロ リ ジン一 3—ィル〕 メチル] 力ルバ ； ミン酸 1 1 _ ト リ フルォロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ 〔 1一（tert-ブトキシカルボニル）ピロ リジン一 3—ィル〕 メチル] 力ルバ ミン酸 ムチリ ン 1 4—エステル ； ■ ' 〔 .（4 _ベンジルモルホリ ン— 2—ィル） メチル〕 力ルバミン酸 1 1 —ァセ チノレオキシムチリ ン Γ 4一エス.テノレ ；
〔 （ 1 一ベンジルピペリ ジン _ 4一ィル） ァミ ノ〕 ォキソ酢酸 1 1 一 トリ フ ノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
〔 ( 1 一ペンジノレピぺリ ジン一 4—ィル） ァミ ノ〕 ォキソ酢酸 . 1 4—エステ 'ノレ ； .
( 1 _ベンジルピロ リ ジン一 3—ィル） アミ ノ〕 ォキソ酢酸 ムチリ ン 1 4 —エステノレ ； . '
〔 （ 1 —ベンジルピロ リ ジン一' 3—ィル） ァミ ノ〕 ォキソ酢酸 1 1 一 ト リ フ ノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ 「 2— 〔 1— (tert-ブトキシガルボニル）ピペリ ジン一 4—ィル〕 ェチル] チォ] 酢酸 1 1 — ト リ フルォロアセチルォキシムチリ ン 1 4 _エステル ；：
[ [ 2 - 〔 1 _ (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリ ジン— 4—ィル〕 工チル] チォ] 酢酸 . ムチ'リ ン 1 4—エステル ；
[ 〔 1 _ (tert-ブ トキシカルボニル）ァゼピン一 3 _ィル〕 チォ] 酢酸 ムチ リ ン 1 4一エステノレ ； ；
[ 〔 1一（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジンー 4 _ィル〕 チォ] 酢酸 1 1 — ト リ フノレオロアセチノレオキシムチリ ン 1 4一エステノレ ；
[ [ 〔 1 一（tert-ブトキシカルボニル）ピペリ ジン一 4—ィル〕 メチル] チォ] 酢酸 1 1 一 ト リ フルォロアセチルォキシムチリ ン 1 4一エステル ；
[ 〔 1 ._ (tert-ブトキシカルボニル）ピロ リ ジン一 3—ィル〕 チォ] 酢酸 1 1 一 ト リ フノレオロアセチルォキシムチリ ン 1 4一エステル ；
[ 〔 （ 3 R ) _ 1 — (tert-ブ 卜キシカルボ-ル）ピロ リ ジン— 3—ィル〕 チォ] 醉酸 1 1 一 ト リ ラルォロアセチルォキシムチリ シ 1 4—エステル.；
[ 〔 ( 3 S ) - 1 一（t:ert-ブトキシカルボニル）ヒ。口 リ ジン一 3—ィル〕 チォ] 酢酸 1 1 一 ト リ フルォロアセチルォキシムチリ ン 1. 4— ステル，；
[ 〔4— (tert-ブトキシカルボニル）モルホリン一 2 —ィル〕 チォ] 齚酸 1 1 — ト リ フノレオロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステノレ ； ,
. [〔 1— (tert-ブトキシカルボニル）一 3—ヒ ドロキシピぺリ ジン一 4 —ィノレ〕 チォ] 酢酸 ムチリ ン 1 4一エステル ；
〔 ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジン— 3—ィル） ォキシ〕 酢酸 1 1 — ト リ フノレオロアセチルォキシムチリ ン 1 4 一エステノレ ；
. 〔 （ 1 —ベンジルォキ:ン:カルボニルピロ リ ジン一 3 イソレ） ォキシ〕 酢酸 1 1 ージクロロアセ ノレオキシムチリ ン 1 4—エステル ；
；〔 1 _ベンジルォキシカルボ-ノレピロ リジン一 3,—ィル） ォキシ〕 酢酸 ム チリ ン 1 4—エステノレ ； '
〔 （ 1—ベンジルォキシカルボニルァゼチジン— 3—ィル） ォキシ〕 酢酸 1 ' 1 — ト リ フノレオロアセチ /レオキシムチリ ン 1. 4 一エステノレ ；
[ [ 〔 1 _ (tert-ブ トキシカルボニル）ピペリ ジン一 4—ィル〕 メチル] スル . ホニル] 酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ .〔 1— (tert-ブトキシカルボニル）ァゼチジン一 3 —ィル〕 スノレホニル] 酢 酸 1 9， . 2 0—ジビドロムチリ ン 1 ；—エステノレ ；
[ [ 〔 1 ー（tert-ブ トキシカルボニル）ピロ.リジン一 3—ィル〕 メチノレ] スル ホニル]酢酸 1 1 —ァセチルォキシー 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4 _ エステノレ ；
[ [ 〔 1— (tert-ブトキシカルボニル）ピロ リ ジン一 3—ィル〕 メチル] スル ホエル] 酢酸 1 9 , 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステノレ ；
[ [ 〔4—(tert-ブトキシカルボニル）モルホリ ン _ 2—ィル〕 メチル] スル ホニル] 酢酸 1 9， 2 0—ジヒ ドロムチリ ン 1 4—エステノレ ；
N - [ 〔 1— (tert-ブトキシカルボニル）ピペリ ジン— 4—ィル〕 メチル] グ リ シン ムチリ ン'' 1 4—エステノレ .； .. . - '
.( 1 丄ァセチルピペリジン一 4—ィル）力ルバミン酸 1 1 —ァセチルォキシ ムチリ ン 1 4一エステノレ ； ,
( 1 —ァセチノレビペリ ^ンー 4—ィル）力ルバミン酸 ムチリ ン 1 4—エステ ノレ ；. ' ,
〔 1 — (ter ブトキシカルボニル） ピロ リジン— 3—ィル〕 力ルバミン酸 1 1 — ト リ フルォロアセチノレオキシムチリ ン 1 4—エステル ；
〔 1 -. (tert-ブトキシカルボニル） ピロ リジン一 3—ィル〕 力ルバミン酸 1 1 —ジク ロロアセチルォキシムチリ ン 1 4—エステノレ ；
〔 1 _ (tert-ブトキシカルボニル） ピロ リジン一 3—ィノレ〕 力ルバミン酸 ム チリ ン 1 4—エステル：； および
「4— (tert -ブトキシカルボ二ソレ）モルホリ ン一 2—ィノレ〕 カノレノくミン酸 ム チリン 1 4—エステノレ。 ' 1 5,請求項 1〜 1 1のいずれか一項に記載のムチリン誘導体またはその生理 的に許容される塩を有効成分とする医薬。 、
1 6. 抗菌剤である請求項 1 5に記載の医薬。 1 7. 抗菌剤が、 抗ぺニシリ ン耐性菌剤、 抗多剤耐性菌剤、 抗バンコマイシン ' 耐性菌剤または抗メチシリン耐性菌剤である請求項 1 6に記載の医薬。
1 8.請求項 1〜 1 1のいずれか一項に記載のムチリン誘導体またはその生理 的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
1 9. 注射剤である請求項 1 8に記載の医薬組成物。
2 0 .請求項 〜 f 1のいずれか一項に記載のムチリン誘導体またはその生理 的に許容される塩を有効成分とする動物用医薬。
2 1 .請求項 1〜 1 1のいずれか一項に記載のムチリン誘導体またはその生理 的に許容ざれる塩および医薬上許容される担体を含有する動物用医薬組成物。
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