JP2008508357A - 化学的化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合し、かつその天然リガンドまたは天然ケモカインの標的細胞受容体(例えばCXCR4および／またはCCR5)への結合に影響を及ぼす様式で、標的細胞をHIV感染から保護する効果を示す新規化合物を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合し、かつその天然リガンドまたは天然ケモカインの標的細胞受容体(例えばCXCR4および／またはCCR5)への結合に影響を及ぼす様式で、標的細胞をHIV感染から保護する効果を示す新規化合物を提供する。
発明の背景
HIVは、細胞膜の表面に発現している少なくとも１種の共受容体およびCD4受容体を利用して宿主細胞内に侵入する。HIVのM-トロピック株はケモカイン受容体CCR5を利用し、これに対してHIVのT-トロピック株は主にCXCR4を共受容体として利用する。HIVの共受容体利用は、ウイルスエンベロープタンパク質gp120に存在するV3ループの超可変領域に大きく依存する。gp120と、CD4および適当な共受容体との結合は、コンホメーション変化、および、gp41と呼ばれる第２のウイルスエンベロープタンパク質の曝露をもたらす。その後タンパク質gp41は宿主細胞膜と相互作用し、ウイルスエンベロープと細胞の融合をもたらす。その後、ウイルス遺伝情報の宿主細胞内への注入がウイルス複製の継続を可能にする。このことから、HIVの宿主細胞への感染は通常、CCR5またはCXCR4、CD4、およびgp120の三重複合体の形成を介してウイルスが細胞内に侵入することを要する。
gp120とCCR5/CD4またはCXCR4/CD4との相互作用を阻害する薬理学的物質は、それぞれM-トロピックまたはT-トロピック株の感染を特徴とする疾患、疾病または症状の治療において、単独でまたは併用療法において、有用な薬剤となるであろう。
選択的CXCR4アンタゴニストの投与が有効な治療となりうることの証拠は、CXCR4選択的リガンドおよびCXCR4中和抗体の細胞への添加がHIVウイルス／宿主細胞融合を遮断することができることを実証したin vitro研究に由来する。さらに、選択的CXCR4アンタゴニストAMD-3100を用いた人体研究からは、かかる化合物が、二重トロピックの患者またはT-トロピック型のウイルスのみが存在する患者内のT-トロピックHIVウイルス負荷を著しく減少させることができることが実証された。
HIV侵入のための共因子としての役割の他に、HIVウイルスタンパク質gp120とCXCR4との直接相互作用は、神経細胞アポトーシスの誘発を介するAIDS関連認知症、およびCD8+ T細胞アポトーシスの原因の一つかもしれないと最近提唱された。
SDF-1のCXCR4への結合により提供されるシグナルもまた、腫瘍細胞増殖、および、腫瘍増殖に関連する血管新生の調節に重要な役割を果たしうる。既知の血管新生増殖因子VEG-FおよびbFGFは内皮細胞のCXCR4レベルをアップレギュレートし、また、SDF-1はin vivoで新血管形成を誘導することができる。さらに、CXCR4を発現する白血球細胞は、SDF-1を発現する骨髄間質細胞およびリンパ節に移動し付着する。
SDF-1のCXCR4への結合はまた、アテローム性動脈硬化症、腎臓同種移植拒絶、喘息およびアレルギー性気道炎症、アルツハイマー病、ならびに関節炎の病理に関わっている。
本発明は、ケモカイン受容体活性をモジュレートする物質として作用しうる化合物に関する。かかるケモカイン受容体としては、限定するものではないが、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、およびCXCR5が挙げられる。
本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合する様式で標的細胞をHIV感染から保護する効果を示し、また、天然リガンドまたは天然ケモカインの受容体(標的細胞のCXCR4および／またはCCR5など)への結合に影響を及ぼす新規化合物を提供する。
発明の概要
本発明には、式(I)
Figure 2008508357
[式中、
tは0、1、または2である、
各Rは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、
各R1 は、独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
nは、0、1、または2であり、このときR1 は式に示されたテトラヒドロキノリノンの至るところを置換してもよい、
各mは、独立に0、1、または2である、
各R2 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
R3 は、-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、-RaHet[RaNR6R7]p、-RaHet[RaHet]p、または-RaHet[RaAy]pである、
各pは、独立に、1または2である、
各R4 およびR5 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、-OR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、シアノ、ニトロ、もしくはアジドから選択される、または
R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合しており (R1)nで置換されたまたは置換されていない１以上の不飽和度を有する環を形成する、
各R6 およびR7 は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
各R8 およびR9 は、独立にHまたはアルキルから選択される、
各R10 は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
各Ra は、独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、
各Ayは、独立に、置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
各Hetは、独立に、置換されたまたは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
で表される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体が含まれる。
ある実施形態において、好ましくはR4 とR5は、一緒になってベンゾイミダゾールが形成されるようにベンゼン環を形成する。
ある実施形態においてR4 およびR5 は、独立に、H、アルキル、Ay、Het、-NR6R7、-RaNR6R7、-C(O)R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、または-SO2NR6R7である。好ましくはR4および R5 は独立にH、アルキル、Ay、または-RaNR6R7である。好ましくはアルキルはC1-C6 アルキルであり、かつAyはフェニルである。
ある実施形態においてnは、1または2であり、各R1 は独立にハロゲン、C1-C6 アルキル、-OR10、-NR6R7、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR6R7、または-S(O)2NR6R7から選択される。
ある実施形態においてnは0である。
ある実施形態においてR2 は、H、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、またはC3-C6シクロアルキルである。好ましくはR2 は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、またはC3-C6シクロアルキルである。より好ましくはR2 は、C1-C6 アルキルまたはC3-C6シクロアルキルである。最も好ましくはR2 はC1-C6 アルキルである。
ある実施形態において各R6 およびR7 は、独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、-RaOH、-RaOR10から選択される。
ある実施形態においてR10 は、H、C1-C6 アルキルまたはC3-C6シクロアルキルである。
ある実施形態においてRa は、C1-C6 アルキレンまたはC3-C6 シクロアルキレンである。
ある実施形態においてRは、H、アルキル、またはシクロアルキルである。より好ましくはRはHである。
ある実施形態においてR3 は、-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]pまたは-RaHet[RaNR6R7]pである。最も好ましくはR3は-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-Het[NR6R7]p または-RaHet[NR6R7]pである。ある実施形態において、R3 はRaHetであり、ここで-Hetは、１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルキルヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、イミドアミド、およびハロゲンで置換されているまたは置換されていない、含窒素型ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。ある実施形態においてR3 は、-Het、-RaNR6R7、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、-RaHet[RaNR6R7]p、または-RaHetであり、かつ-Hetは、１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、およびハロゲンで置換されたまたは置換されていない、含窒素型ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。
ある実施形態においてR3 は、-Het、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、 または-RaHetであり、かつ-Hetは１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、およびハロゲンで置換されたまたは置換されていない、含窒素型ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。
ある実施形態において-Hetは含窒素型ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。
好ましくは本発明において、-Hetは、置換されたまたは置換されていない、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたは、アゼチジニルである。さらに、-Hetは、１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルキルヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、イミドアミド(すなわち-C(NH)NH2 およびその置換体)ならびにハロゲンで置換されているまたは置換されていない。
ある実施形態においてHetは、HまたはC1-C6 アルキルで置換されたピペリジンである。
別の実施形態ではHetは、HまたはC1-C6 アルキルで置換されたピロリジンである。
好ましくは本発明において-Ayは置換されたまたは置換されていないフェニルである。さらに-Ayは、１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、およびハロゲンで置換されているまたは置換されていない。
ある実施形態においてtは1または2である。さらに別の実施形態ではtは1である。
ある実施形態においてR3 は-RaHetであり、かつ-Hetは、１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、およびハロゲンで置換されたまたは置換されていない、含窒素型ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。
本発明の特に好ましい化合物としては、
N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(4-{[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-[(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-[(1-{3-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[5-(ジメチルアミノ)ペンチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(4-メチル-2-モルホリニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(2-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(4-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-ピリジニルメチル)アセトアミド、
2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)アセトアミド、
N-(3-アミノプロピル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(2-アミノエチル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-メチル-N-({1-[2-オキソ-2-(1-ピペラジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-ピリジニルメチル)アセトアミド、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン HCl塩、
N-({1-[trans-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(3-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(4-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(フェニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エタノール、
3-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)-1-プロパノール、
N-{[1-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[6-(ジメチルアミノ)ヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-({2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]メタンスルホンアミド、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[4-(ジメチルアミノ)-2-ブチン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[(2E)-4-アミノ-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[3-(1-メチル-2-ピペリジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン、
N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド、
N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]メタンスルホンアミド、
N-メチル-N-[(1-{3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-[(1-{3-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン、
N-[(1-{2,2-ジメチル-3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-[(1-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-[(1-{2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-N'-プロピル-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(3R)-N'-シアノ-N,N-ジメチル-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
3-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
3-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
(8S)-N-{[1-({(3S)-1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-{[1-({(3S)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、ならびに
(8S)-N-[(1-{3-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンが挙げられ、これにはその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体も含まれる。
より詳細には、本発明は強化された能力を示す次の化合物、
N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、ならびに
N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを包含し、これにはその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体も含まれる。
より詳細には、本発明は強化された能力を示す次の化合物、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、 ならびに
N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、を包含し、これにはその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体も含まれる。
本発明の別の態様には、次からなる群より選択される化合物、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)アセトアミド、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン HCl塩、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(4-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(フェニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エタノール、
3-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)-1-プロパノール、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン、
N-メチル-N-[(1-{3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
3-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
3-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
(8S)-N-{[1-({(3S)-1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-{[1-({(3S)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、 ならびに
(8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、が含まれ、これにはその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体も含まれる。
本発明の別の態様には、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン HCl 塩、
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エタノール、
3-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)-1-プロパノール、
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
3-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
2-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、ならびに
3-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノールからなる群より選択される化合物が含まれ、これにはその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体も含まれる。
本発明の別の態様には、
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、 ならびに
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンからなる群より選択される化合物が含まれ、これにはその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体も含まれる。
本発明の別の態様は、実施例のいずれか１つに実質的に記載された本発明の化合物を含む。
本発明の別の態様は、１以上の本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を包含する。
本発明の別の態様は、活性治療物質として使用するための本発明の化合物を含む。
本発明の別の態様は、CXCR4の不適切な活性により引き起こされる疾患および症状の治療または予防に使用するための本発明の化合物を含む。
本発明の別の態様は、CCR5の不適切な活性により引き起こされる疾患および症状の治療または予防に使用するための本発明の化合物を含む。
本発明の別の態様は、HIV感染、造血関連疾患、化学療法の副作用制御、骨髄移植の成功率を高めること、創傷治癒および熱傷処置を増進すること、白血病における細菌感染と戦うこと、炎症、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎性関節症、強皮症、乾癬、T細胞仲介性乾癬、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚性、過敏性血管炎、好酸球性筋炎(eosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、および脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防用の本発明の化合物を含む。
本発明の別の態様は、前記症状または疾患がHIV感染、関節リウマチ、炎症または癌である、使用するための本発明の化合物を含む。
本発明の別の態様は、ケモカイン受容体によりモジュレートされる症状または疾患の治療または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用を含む。
本発明の別の態様は、前記ケモカイン受容体がCXCR4またはCCR5である、本発明の化合物の使用を含む。
本発明の別の態様は、HIV感染、造血関連疾患、化学療法の副作用制御、骨髄移植の成功率を高めること、創傷治癒および熱傷処置を増進すること、白血病における細菌感染と戦うこと、炎症、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎性関節症、強皮症、乾癬、T細胞仲介性乾癬、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚性、過敏性血管炎、好酸球性筋炎(eosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、および脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防用の医薬の製造における、本発明の化合物の使用を含む。
本発明の別の態様は、前記症状または疾患がHIV感染、関節リウマチ、炎症または癌である、本発明の化合物の使用を含む。
本発明の別の態様は、１以上の本発明の化合物を投与することによる、ケモカイン受容体によりモジュレートされる症状または疾患の治療法または予防法を含む。好ましくは前記ケモカイン受容体はCXCR4またはCCR5である。
本発明の別の態様は、１以上の本発明の化合物投与することを含む、HIV感染、造血関連疾患、化学療法の副作用制御、骨髄移植の成功率を高めること、創傷治癒および熱傷処置を増進すること、白血病における細菌感染と戦うこと、炎症、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎性関節症、強皮症、乾癬、T細胞仲介性乾癬、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚性、過敏性血管炎、好酸球性筋炎(eosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、および脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療法または予防法を含む。
本発明の別の態様は、１以上の本発明の化合物を投与することを含む、HIV感染、関節リウマチ、炎症または癌の治療法または予防法を含む。
本発明の別の態様は、
式(I)
Figure 2008508357
[式中、tは1である、各RはHである、
各R1 は独立にハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
nは0、1、または2である、
各mは独立に0、1、または2である、
各R2 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
R3 は-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、または-RaHet[RaNR6R7]pである、
各pは独立に1または2である、
各R4 およびR5 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、-OR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、シアノ、ニトロ、もしくはアジドから選択される、または
R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合している１以上の不飽和度を有する環を形成してもよい、
各R6 およびR7 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
各R8 およびR9 は、独立に、Hまたはアルキルから選択される、
各R10 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
各Ra は独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、
各Ayは独立に置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
各Hetは置換されたもしくは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す]で表される化合物の製造方法であって、
式(VII)
Figure 2008508357
[式中の全ての変数は先に定義したとおりである]で表される化合物を、
式Lg-R3 [ここで、Lgは脱離基でありかつR3 は先に定義したとおりである]で表される化合物と反応させて式(I)の化合物を形成させる前記方法を含む。
本発明の別の態様は、
式(I)
Figure 2008508357
[式中、tは1である、各RはHである、かつ全ての他の変数は先に定義したとおりである]で表される化合物の製造方法であって、
式(II)
Figure 2008508357
[式中、R1 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を、
式(VIII)
Figure 2008508357
[式中、R2、R3、R4 およびR5 は先に定義したとおりである]で表される化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させることにより式(I)の化合物を形成させる前記方法を含む。
本発明の別の態様は、
式(I)
Figure 2008508357
[式中、tは1である、各RはHである、かつ全ての他の変数は先に定義したとおりである]で表される化合物の製造方法であって、
式(IV)
Figure 2008508357
[式中、R1、R2 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を、
式(IX)
Figure 2008508357
[式中、R3、R4 およびR5 は先に定義したとおりである]で表される化合物と還元的アミノ化条件下で反応させることにより式(I)の化合物を形成させる前記方法を含む。
本発明の別の態様は、
式(I)
Figure 2008508357
[式中、tは1である、各RはHである、各R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合しておりかつ(R1)nで置換された１以上の不飽和度を有する環を形成する、かつ全ての他の変数は先に定義したとおりである]で表される化合物の製造方法であって、
式(XV)
Figure 2008508357
[式中、R1、R3 およびn は先に定義したとおりである]で表される化合物を、
式(II)
Figure 2008508357
[式中、R1 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物と反応させて、
式(I-A)
Figure 2008508357
[式中、R1、R3 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を形成させ、および、その後式(I-A)の化合物をアルデヒドで還元的アミノ化させて式(I)の化合物を形成させる前記方法を含む。
本発明の別の態様は、
式(I)
Figure 2008508357
[式中、tは1である、各RはHである、各R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合しておりかつ(R1)nで置換された１以上の不飽和度を有する環を形成する、かつ全ての他の変数は先に定義したとおりである]で表される化合物の製造方法であって、
式(XVII)
Figure 2008508357
[式中、R1、R2、R3 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を酸で処理して式(I)の化合物を形成させる前記方法を含む。
本発明の別の態様は、
式(I)
Figure 2008508357
[式中、tは1である、各RはHである、各R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合しておりかつ(R1)nで置換された１以上の不飽和度を有する環を形成する、かつ全ての他の変数は先に定義したとおりである]で表される化合物の製造方法であって、
式(XVIII)
Figure 2008508357
[式中、R1、R3 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を、
式(IV)
Figure 2008508357
[式中、R1、R2 およびnは先に定義したとおりである]で表されるアミンと反応させて、式(I)で表される化合物を形成させる前記方法を含む。
本発明の別の態様は、
式(I)
Figure 2008508357
[式中、tは1である、各RはHである、各R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合しておりかつ(R1)nで置換された１以上の不飽和度を有する環を形成する、かつ全ての他の変数は先に定義したとおりである]で表される化合物の製造方法であって、
式(XX)
Figure 2008508357
[式中、R1、R3 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を、
式(IV)
Figure 2008508357
[式中、R1、R2 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物と反応させて、式(I)の化合物を形成させる前記方法を含む。
発明の詳細な説明
用語はその一般に認められた意味で使用される。次の定義は、定義する用語を限定するのではなく、明確化することを意図したものである。
本明細書において用いる「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素を言う。本明細書において用いる「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、n-ペンチルが挙げられる。
本明細書全体に渡り用いる、原子(炭素原子など)の好適な数は、例えば「Cx-Cy アルキル」という語句のように表され、これはその特定された数の炭素原子を有する、本明細書に定義したアルキル基を言う。他の好適な用語および範囲についても同じような述語を適用する。
本明細書において用いる「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪属炭化水素を言う。例としては、限定するものではないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。
本明細書において用いる「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪属炭化水素を言う。例としては、限定するものではないが、エチニルなどが挙げられる。
本明細書において用いる「アルキレン」という用語は、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基を言う。本明細書に用いる「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが挙げられる。
本明細書において用いる「アルケニレン」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基を言う。例としては、限定するものではないが、ビニレン、アリレンまたは2-プロピレンなどが挙げられる。
本明細書において用いる「アルキニレン」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基を言う。例としては、限定するものではないが、エチニレンが挙げられる。
本明細書において用いる「シクロアルキル」という用語は、置換されたまたは置換されていない非芳香族環式炭化水素環を言う。例となる「シクロアルキル」基としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。本明細書において用いる「シクロアルキル」という用語は、置換されたまたは置換されていない縮合型多環式炭化水素飽和環および芳香族環系、すなわち最大数よりも少ない非累積的二重結合を有する多環式炭化水素、例えば飽和炭化水素環(シクロペンチル環など)が芳香族環(本明細書で「アリール」、例えばベンゼン環)と縮合して例えばインダンのような基を形成した多環式炭化水素を含む。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノが挙げられる。
本明細書において用いる「シクロアルケニル」という用語は、アルキレン・リンカーをを介してシクロアルケニルが連結されうるリンカーを有するまたは有さず、１以上の炭素−炭素二重結合を有する置換されたまたは置換されていない非芳香族環式炭化水素環を言う。例となる「シクロアルケニル」基としては、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノが挙げられる。
本明細書において用いる「シクロアルキレン」という用語は、置換されたまたは置換されていない二価の非芳香族環式炭化水素環を言う。例となる「シクロアルキレン」基としては、限定するものではないが、シクロプロピレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、およびシクロヘプチレンが挙げられる。
本明細書において用いる「シクロアルケニレン」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、置換されたまたは置換されていない二価の非芳香族環式炭化水素環を言う。例となる「シクロアルケニレン」基としては、限定するものではないが、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、およびシクロヘプテニレンが挙げられる。
本明細書において用いる「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語は、１以上の不飽和度を有しかつ１以上のヘテロ原子を含有する置換されたまたは置換されていない単環式または多環式環系を言う。好ましいヘテロ原子としては、N、O、および／またはSが挙げられ、これにはN-酸化物、硫黄酸化物および二酸化物も含まれる。より好ましくはヘテロ原子はNである。
好ましくはヘテロシクリル環は、３〜１２員環であり、完全飽和であるまたは１以上の不飽和度を有する。かかる環は１以上の他の「ヘテロ環式」環またはシクロアルキル環に縮合してもよくまたは縮合していなくてもよい。「ヘテロ環式」基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、 1,4-ジオキサン、 1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロチオピラン、およびテトラヒドロチオフェンが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、アルキルアミノおよびイミドアミド(すなわち-C(NH)NH2 およびその置換されたもの)が挙げられる。
本明細書において用いる「アリール」という用語は、置換されたもしくは置換されていないベンゼン環または置換されたもしくは置換されていない縮合型ベンゼン環系、例えばアントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を言う。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、2-ナフチル、および1-ナフチルが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノおよびアルキルアミノが挙げられる。
本明細書において用いる「ヘテロアリール」という用語は、置換されたまたは置換されていない単環式の５〜７員環芳香族環、またはかかる芳香族環を２つ含む置換されたまたは置換されていない縮合型二環式芳香族環系を言う。こうしたヘテロアリール環は１以上の窒素、硫黄、および／または酸素原子を有し、ここでN-酸化物、硫黄二酸化物、および二酸化物は可能なヘテロ原子置換である。好ましくはヘテロ原子はNである。
本明細書に使用する「ヘテロアリール」基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、およびピラゾロピリミジニルが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノおよびアルキルアミノが挙げられる。
本明細書において用いる「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を言う。
本明細書において用いる「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基(本明細書に定義)を言う。本発明に有用な分枝鎖または直鎖の「ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、独立に１以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、ペルフルオロアルキル基などの置換基を含むものと解釈されるべきである。
本明細書において用いる「アルコキシ」という用語は-OR'基を言い、ここでR'は定義したアルキルである。
本明細書において用いる「シクロアルコキシ」という用語は、-OR'基を言い、ここでR'は定義したシクロアルキルである。
本明細書において用いる「アルコキシカルボニル」という用語は、
Figure 2008508357
[ここで、R'は本明細書に定義したアルキル基を表す]などの基を言う。
本明細書において用いる「アリールオキシカルボニル」という用語は、
Figure 2008508357
[ここで、Ayは本明細書に定義したアリール基を表す]などの基を言う。
本明細書に用いるイミドアミドは、-C(NH)NH2 およびその置換されたもの、例えばC(N(CN)N(アルキル)2 およびアナログを言う。
本明細書において用いる「ニトロ」という用語は、-NO2基を言う。
本明細書において用いる「シアノ」という用語は、-CN基を言う。
本明細書において用いる「アジド」という用語は、-N3基を言う。
本明細書において用いるアミノという用語は、-NR'R''基を言い、ここでR'およびR''は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表す。同様に「アルキルアミノ」という用語は、前記アミノ基が連結されているアルキレン・リンカーを有する。本明細書に用いる「アルキルアミノ」の例としては-(CH2)xNH2などの基が挙げられ、ここでxは好ましくは1〜6である。
本明細書において用いる「アミド」という用語は、「-C(O)NR'R''」基を言い、ここでR'およびR''は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表す。本明細書に用いる「アミド」の例としては-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、などの基が挙げられる。
本明細書全体に渡り使用する「置換されたまたは置換されていない」という用語またはその変形語は、１以上の置換基での任意の置換(これには複数度の置換も含まれる)を意味する。この用語は本明細書に記載したまたは具体的に表現した置換パターンについて不明確であるまたは重複すると解釈されてはならない。そうではなく、この用語は特許請求の範囲に包含される明らかな改変を提供するために追加されている、と当業者ならば理解するであろう。
式(I)の化合物は１以上の形態で結晶化する(これは多型として知られる特徴である)ことがあり、かかる多型形態(「多型」)は式(I)の範囲内にある。多型は一般に、温度、圧力またはその両方の変化に応じて生じうる。多型はまた、結晶化プロセスのバリエーションからも生じうる。多型は、当技術分野で既知の物理的特性、例えばX線回折パターン、溶解性、および融点により識別することができる。
本明細書に記載の化合物は１以上のキラル中心を有する、または多数の立体異性体として存在することができる。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された光学異性体またはエナンチオマー富化および／もしくはジアステレオマー富化混合物を包含する。式(I)で表される化合物の個々の異性体、ならびにそのあらゆる完全または部分的な平衡混合物もまた、本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、先の式で表される化合物の個々の異性体を、その１以上のキラル中心が反転している異性体との混合物として含む。
典型的には、しかし絶対ではないが、本発明の塩は製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を言う。本発明の化合物の塩には、酸付加塩が含まれうる。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩(clavulanate)、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシル酸塩、三ヨウ化エチル塩、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩が挙げられる。製薬上許容されるものではない他の塩は、本発明の化合物の製造に有用である可能性があり、これらは本発明のさらなる態様を成すと見なされるべきである。
本明細書において用いる「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では式Iの化合物、またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体)および溶媒により形成される化学量論の変化する錯体を言う。かかる溶媒は、本発明の目的のために、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の非限定的例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。好ましくは用いる溶媒は製薬上許容される溶媒である。適当な製薬上許容される溶媒の非限定的例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは使用する溶媒は水または製薬上許容されるアルコールである。
本明細書において用いる「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、哺乳動物への投与時に、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を(直接または間接的に)提供することのできる本発明の化合物のあらゆる製薬上許容される誘導体を言う。かかる誘導体、例えばエステルおよびアミド類、は過度の実験を要することなく当業者に明確となろう。Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 第5版, Vol 1: Principles and Practiceの教示を引用する。この引用文献は生理学的に機能性の誘導体を教示するため、参照により本明細書に組み入れる。
本明細書において用いる「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医の望む、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または製薬物質の量を意味する。「治療上有効量」という用語は、かかる量を受けていない対応する被験者と比較して、疾患、障害または副作用の治療、治癒、予防もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を強化するのに有効な量をその範囲に包含する。
本明細書に用いる「モジュレーター」という用語は、アンタゴニスト、アゴニスト、逆作用アゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニスト、インヒビターおよびアクチベーターを包含することを意図する。本発明のある好適な実施形態において、化合物は、HIVと標的細胞のケモカイン受容体(CXCR4および／またはCCR5など)との結合を阻害することによりHIV感染からの保護作用を示す。本発明には、標的細胞と、ウイルスのケモカイン受容体への結合を阻害するのに有効な量の化合物とを接触させることを含む方法が含まれる。
ケモカイン受容体がHIV感染において果たす役割の他に、この受容体クラスは多様な疾患にも関わる。このことからCXCR4モジュレーターはまた、造血関連疾患の治療にも治療効果(化学療法の副作用制御、骨髄移植の成功率を高めること、創傷治癒および熱傷処置を増進すること、白血病における細菌感染と戦うことなどが挙げられるがこれに限らない)を有しうる。さらに、化合物は、炎症関連疾患にも治療効果を有しうるが、炎症関連疾患としては炎症性疾患またはアレルギー性疾患が挙げられるがこれに限らず、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、(例えば特発性肺線維症、または関節リウマチに関連するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎)、全身性アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、例えば同種移植片拒絶、移植片対宿主疾患などを含む移植片拒絶、炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎など、脊椎性関節症、強皮症、乾癬(T細胞仲介性乾癬も含む)、および、炎症性皮膚炎、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、(例えば壊死性、皮膚性、過敏性血管炎)、好酸球性筋炎(eosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、および癌がある。
治療の使用においては、治療上有効量の式(I)で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体をそのままの化学物質として投与することができる。さらに、活性成分を医薬組成物として提供することができる。
従って、本発明はさらに、有効量の式(I)で表される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体、ならびに１以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式(I)で表される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体とは本明細書に記載したものである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合可能でありかつ医薬組成物の受容者に有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
本発明の別の態様において、式(I)で表される化合物またはその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体を１以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供される。
本発明の化合物の治療上の有効量は多数の要因に依存する。例えば、受容者の種、年齢、および体重、治療を要する厳密な症状とその重症度、製剤の性質、および投与経路はいずれも考慮すべき要因である。治療上の有効量は最終的には主治医または獣医が判断すべきである。ともあれ、障害に苦しむヒトの治療のための式(I)の化合物の有効量とは、一般に、0.1〜100 mg/kg(哺乳動物を含む受容者体重)／日の範囲であるべきである。さらに通常は、有効量は0.1〜10 mg/kg(体重)／日の範囲にあるべきである。このことから、70 kg成熟哺乳動物については、一日当たりの実際の量は通常7〜700 mgとなるであろう。この量は一日当たり単一用量として、または合計の一日用量が同じになるように一日当たりいくつか(例えば２、３、４、５またはそれより多く)の部分用量として与えることができる。化合物の塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体の有効量は、式(I)の化合物それ自体の有効量の割合から決定することができる。本明細書に記載する他の症状の治療には同じような用量が適当であろう。
医薬製剤は、単位用量当たりに所定量の活性成分を含有する単位投与剤形として提供することができる。かかる単位は、非限定的例として、治療する症状、投与経路、ならびに被験者の年齢、体重および状態に応じて0.5 mg〜1 gの式(I)で表される化合物を含有することができる。活性成分を上述したような一日用量または部分用量、または適当なその一部として含有する単位用量製剤は好ましい。かかる医薬製剤は製薬分野で周知のどのような方法で調製してもよい。
医薬製剤はどのような適当な経路での投与のために応用してもよく、該経路には例えば経口(口腔または舌下を含む)、直腸、鼻、局所(口腔、舌下または経皮を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)経路がある。かかる製剤は製薬分野で周知のどのような方法で調製してもよく、例えば活性成分を担体または賦形剤と一緒にすることにより調製することができる。本発明を限定するためではなく一例としてであるが、本発明の化合物が有効であると考えられる特定の症状および疾患については、特定の経路が他の経路よりも好ましいであろう。
経口投与に適用させた医薬製剤は個々の単位として、例えばカプセル剤または錠剤、散剤または顆粒剤、溶液または懸濁物(それぞれ水性または非水性液体とともに)、食べられる泡またはホイップ、水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンなどとして提供することができる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のためには、有効薬物成分を、経口用の、無毒性の製薬上許容される不活性担体(エタノール、グリセロール、水など)と併用することができる。一般に散剤は、化合物を適当な微細な大きさに細かく砕き、その後適当な製薬上の担体(食べられる炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトール)と混合することにより調製する。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。
カプセル剤は、粉末、液体または懸濁物混合物を用意すること、および、ゼラチンまたは何らかの別の適当な外皮材料を用いたカプセル化により製造する。流動化剤および滑沢剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固形ポリエチレングリコールなどを混合物に加えその後カプセル化を行ってもよい。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを添加してもよく、カプセルが摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。その上、所望または必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた混合物に組み込むことができる。適当な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコースまたはβラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。こうした剤形に有用な滑沢剤としては例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
錠剤は例えば、粉末混合物を用意すること、顆粒化またはスラグ化すること、滑沢剤および崩壊剤を加えること、ついで打錠することにより製剤化する。粉末混合物は適当に細かく砕かれた化合物を上述の希釈剤または基剤と混合することにより調製することができる。任意選択成分としては、結合剤(例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン)、溶解遅延剤(例えばパラフィン)、吸収促進剤(例えば四級塩)、および／または吸収剤(例えばベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム)が挙げられる。粉末混合物は、結合剤(シロップ、澱粉糊、アラビアゴム(acadia mucilage)またはセルロース材料もしくはポリマー材料の溶液など）を使用し、ついでふるいを強制通過させて湿式顆粒化することができる。顆粒化の代替方法として、粉末混合物を打錠機にかけて得られる不完全形成スラグを顆粒へと粉砕することも可能である。顆粒は、手段としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたはミネラルオイルを添加することにより、滑沢化して錠剤成形金型への付着を防止することができる。次に滑沢化混合物を打錠する。本発明の化合物はまた、顆粒化またはスラグ化工程を経ることなく、自由流動性の不活性担体と一緒にして直接打錠することができる。シェラックの密閉被膜、糖衣またはポリマー材料被膜、およびワックスの光沢被膜からなる透明または半透明の保護被膜を用意してもよい。異なる単位調剤を区別するためにこれらの被膜に着色料を添加してもよい。
経口用流体(例えば溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤)を単位投与剤形に調製して、その所定量にあらかじめ決められた量の化合物を含有させることもできる。シロップ剤は例えば化合物を適当な香味水溶液に溶解して調製することができ、またエリキシル剤は無毒性のアルコール性ビヒクルを使用することにより調製される。懸濁物は一般に化合物を無毒性ビヒクルに分散させることにより製剤化することができる。可溶化剤や乳化剤(例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエステル)、保存剤、香味添加剤(ペパミントオイル油または天然甘味料、サッカリンや他の人工甘味料)などを添加してもよい。
適当であれば、経口投与用の投与量単位製剤をマイクロカプセル化することもできる。製剤はまた、放出を延長または持続するように調製することができ、これは例えば微粒子材料をポリマーやワックスなどに被覆したり埋め込んだりすることにより行う。
式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体はまた、リポソーム送達システムの形態(例えば小型単層ビヒクル、大型単層ビヒクルおよび多層ビヒクルなど)として投与することができる。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体はまた、該化合物分子をカップリングさせたモノクローナル抗体を個々の担体として使用することにより送達することができる。
該化合物を可溶性ポリマーにカップリングさせて標的化可能な薬剤担体とすることもできる。かかるポリマーとしてはポリビニルピロリドン(PVP)、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。その上、化合物を、薬剤の制御放出をもたらすのに有用な生分解性ポリマーの一群、例えばポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋性または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることもできる。
経皮投与用に適合させた医薬製剤は、受容者の表皮と長時間に渡り密接な接触状態が維持されるように意図した個別のパッチとして提供することができる。例えば活性成分はパッチからイオン浸透法(iontophoresis)(Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に大まかに記載されておりかかる送達システムに関することから参照により本明細書に組み入れる)により送達することができる。
局所投与用に適合させた医薬製剤は軟膏剤、クリーム剤、懸濁物、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアーゾル剤または油状剤として製剤化することができる。
眼や他の外部組織(例えば口や皮膚)の治療については、製剤を局所用軟膏剤またはクリーム剤として適用することができる。軟膏剤として製剤化する場合、活性成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいはまた、活性成分を、水中油クリーム基剤または油中水基剤を有するクリームと共に製剤化することもできる。
眼への局所投与用に適合させた医薬製剤としては、活性成分を適当な担体(特に水性溶媒)に溶解または懸濁させた点眼剤が挙げられる。
口内への局所投与用に適合させた医薬製剤としては、ロゼンジ剤、芳香錠、および洗口剤が挙げられる。
鼻腔投与用に適合させた医薬製剤としては、担体が固形物の場合、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗散剤が挙げられる。散剤は鼻から吸い込む様式で(すなわち鼻の近くに持った散剤容器から鼻道への急激な吸入により)投与される。担体が液体の場合、鼻腔スプレーまたは点鼻剤として投与するための適当な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
吸入投与用に適合させた医薬製剤としては、微粉末または微霧状物が挙げられ、これらは種々の定量型加圧済みエアーゾル、噴霧器または吸入器により生成することができる。
直腸投与用に適合させた医薬製剤は坐剤または浣腸剤として提供することができる。
膣投与用に適合させた医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供することができる。
非経口投与用に適合させた医薬製剤としては、水性および非水性滅菌注射溶液(抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および該製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含みうる)、ならびに水性および非水性滅菌懸濁物(懸濁化剤および増粘剤を含みうる)が挙げられる。製剤は単回用量または複数回用量容器、例えば密封されたアンプルやバイアル中に提供することができ、また、使用の直前に無菌液体担体(例えば注射用の水)の添加のみを要するフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
上に具体的に挙げた成分の他に、製剤は対象の製剤型に関して当技術分野で慣用の他の添加剤を含んでもよい。例えば経口投与に適した製剤は香味剤または着色剤を含みうる。
本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体は、単独でまたは他の治療薬と併用して使用することができる。式(I)の化合物および該他の製薬上の活性薬剤は、一緒にまたは別々に投与してもよく、別々に投与する場合は投与を同時または逐次的にどのような順で行ってもよい。式(I)の化合物と該他の製薬上の活性薬剤の量および投与の相対的タイミングは所望の併用治療効果を達成するように選択される。式(I)の化合物、その塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体と他の治療薬との併用投与は、(1)両方の化合物を含む単一医薬組成物、または(2)それぞれが１種の化合物を含む別々の医薬組成物としての併用投与による併用でありうる。あるいは、併用は、１つ目の治療薬を最初に投与しついで他方の治療薬を２つ目として投与する(またはその逆も同様の)逐次的様式で別々に投与することもできる。かかる逐次投与は時間が接近していてもよくまたは時間が離れていてもよい。
本発明の化合物は種々の疾患および症状の治療に使用可能であり、そのため、本発明の化合物は、それらの疾患または症状の治療または予防に有用な種々の他の適当な治療薬と併用して使用することができる。化合物はあらゆる他の医薬組成物と併用して使用することができるが、これはかかる併用療法がケモカイン受容体活性をモジュレートしそのことにより炎症性および／または免疫調節性疾患を予防および治療するのに有用でありうる場合においてである。
本発明はHIVの予防または治療に有用な１以上の薬剤と併用して使用することができる。かかる薬剤の例としては次のものが挙げられる：
ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタビジン(stavidine)、アデフォビル(adefovir)、アデフォビル・ジピボキシル(adefovir dipivoxil)、フォジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)および類似薬剤、
非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)などのような抗酸化活性を有する薬剤を含む)、例えばネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)および類似薬剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インディナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アプレナビル(aprenavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、および類似薬剤、
侵入阻害剤、例えばT-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix、および類似薬剤、
インテグラーゼ阻害剤、例えばL-870、180および類似薬剤、
出芽阻害剤(budding inhibitor)、例えばPA-344およびPA-457および類似薬剤、ならびに
他のCXCR4および／またはCCR5阻害剤、例えばSch-C、Sch-D、TAK779、UK 427,857、TAK449、ならびにWO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、およびPCT/US03/39732に開示の薬剤および類似薬剤。
本発明の化合物とHIV薬剤の組み合わせの範囲は上述のものに限定されず、原則的にはHIV治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせが含まれる。記載しように、かかる組み合わせにおいて、本発明の化合物と他のHIV薬剤とを、別々にまたは併用して投与することができる。さらに、ある薬剤を他方の薬剤(複数も含む)の前に、同時に、または後に投与することができる。
本発明の化合物は、周知の標準的合成法を含む種々の方法により製造することができる。例証的な一般的合成法を下に示し、ついで本発明の具体的化合物を実施例において調製する。
全ての下の例において、感受性基または反応性基用の保護基を合成化学の一般原則に従い必要な場合に使用する。保護基は有機合成の標準法に従い操作する(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 参照により保護基に関して本明細書に組み入れる)。これらの基は、化合物合成の適当な段階で、当業者の容易に分かる方法を用いて除去する。プロセスの選択ならびに反応条件とその実行順序は、式(I)の化合物の調製と一致するであろう。
当業者ならば式(I)の化合物に立体中心が存在するか判断できるであろう。従って、本発明の範囲にはあらゆる可能な立体異性体が含まれ、ラセミ化合物のみならず個々の光学異性体も含まれる。化合物を単一種の光学異性体として所望であれば、かかる異性体は、当技術分野で知られているように、立体特異的合成により、最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割により、またはキラルクロマトグラフィー法により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は当技術分野で既知のどのような適当な方法で行ってもよい。例えばStereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。これを参照により立体化学に関して本明細書に組み入れる。
実験セクション
略語
本明細書に使用するように、これらのプロセス、スキームおよび実施例に使用する記号や約束事は、現代科学文献、例えばJournal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryに使用されるものと一致する。特に次の略語を実施例および本明細書全体に渡り使用することがある：
g (グラム)、 mg (ミリグラム)、
L (リットル)、 mL (ミリリットル)、
μL (マイクロリットル)、 psi (平方インチ当たりのポンド数)、
M (モル濃度)、 mM (ミリモル濃度)、
Hz (ヘルツ)、 MHz (メガヘルツ)、
mol (モル)、 mmol (ミリモル)、
RT (室温)、 h (時間)、
min (分)、 TLC (薄層クロマトグラフィー)、
mp (融点)、 RP (逆相)、
Tr (保持時間)、 TFA (トリフルオロ酢酸)、
TEA (トリエチルアミン)、 THF (テトラヒドロフラン)、
TFAA (トリフルオロ酢酸無水物)、 CD3OD (重水素化メタノール)、
CDCl3 (重水素化クロロホルム)、 DMSO (ジメチルスルホキシド)、
SiO2 (シリカ)、 atm (気圧)、
EtOAc (酢酸エチル)、 CHCl3 (クロロホルム)、
HCl (塩酸)、 Ac (アセチル)、
DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)、 Me (メチル)、
Cs2CO3 (炭酸セシウム)、 EtOH (エタノール)、
Et (エチル)、 tBu (tert-ブチル)、
MeOH (メタノール)。
特に断らない限り、全ての温度は℃(摂氏温度)として表記する。全ての反応は特に記載がなければ室温で行う。
1H-NMRスペクトルはVarian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、またはGeneral Electric QE-300で記録した。化学シフトは百万分の一(ppm, δ 単位)として表す。結合定数はヘルツ単位(Hz)で表す。分裂パターンは明らかな多重度を表し、s (一重項)、d (二重項)、t (三重項)、q (四重項)、m (多重項)、またはbr (ブロード)で表される。
質量スペクトルはMicromass Ltd., Altricham, UK社からのMicromass PlatformまたはZMD質量分析計で、大気圧化学的イオン化法 (APCI)またはエレクトロスプレーイオン化法(ESI)を用いて得た。
分析薄層クロマトグラフィーは、単離することのできない中間体または完全特徴決定するにはあまりにも不安定な中間体の純度を確認するため、ならびに反応の進行を追跡するために使用した。
化合物の絶対配置はAb Initio振動円偏光二色性(VCD)分光法によって割り当てた。実験VCDスペクトルは、CDCl3 中で、Bomem ChiralIRTM VCD分光計を使用し2000 〜800 cm-1で作動させて得た。Gaussian 98パッケージソフトのコンピュータプログラムを使用してモデルVCDスペクトルを計算した。立体化学の割り当てはこの実験スペクトルと(R)または(S)体立体配置のモデル構造について計算したVCDスペクトルとを比較して行った。かかる分光法について参照により次の文献を本明細書に組み入れる： J.R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin and P.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; P.J. Stephens and F.J. Devlin, Chirality 12 (2000) 172; およびGaussian 98, Revision A.11.4, M.J. Frisch et al., Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002。
式(I)の化合物[式中tは1でありかつRはHでありかつ他のあらゆる変数は式(I)に関して定義したとおりであり、かつLgは適当な脱離基でありかつPは適当な保護基である]はスキーム1に従い調製することができる。
スキーム1
Figure 2008508357
一般に、式(I)の化合物[式中tは1でありかつRはHでありかつLgは適当な脱離基でありかつPは適当な保護基でありかつ他のあらゆる変数は式(I)に関して定義したとおりである]の調製方法は次の工程を含む：
(a) 式(II)の化合物を式(III)の化合物と、または式(IV)の化合物を式(V)の化合物とそれぞれ反応させて、式(VI)の化合物を調製する工程、
(b) 式(VI)の化合物を脱保護して式(VII)の化合物を調製する工程、および
(c) 式(VII)の化合物を化合物(Lg-R3)と反応させて、式(I)の化合物を調製する工程。
tが0であるまたはtが2である式(I)の化合物は類似の様式で調製することができる。
Figure 2008508357
より具体的には、式(I)の化合物は、式(VII)の化合物を化合物Lg-R3と反応させて調製することができる(式中、あらゆる変数はスキーム1に定義したとおりである)。
縮合は、式(VII)の化合物に、化合物Lg-R3 を、不活性溶媒中で場合により塩基の存在下で施すことにより都合良く行う。反応は、場合により電子レンジで、50〜150℃に加熱してもよく、または周囲温度で行ってもよい。適当な不活性溶媒としてはN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、ニトロメタンなどが挙げられる。塩基は典型的には水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはアミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどである。
Figure 2008508357
式(VII)の化合物は、式(VI)の化合物の脱保護により都合良く調製することができる(式中あらゆる変数はスキーム１に定義したとおりである)。
脱保護方法は、保護基の選択に依存し、また合成有機化学分野の当業者によく知られている。一例として保護基はt-ブトキシカルボニル(BOC)であり、これは酸性条件(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸など)を用いて適当な溶媒中で脱保護される。
Figure 2008508357
より具体的には、式(VI)の化合物は、還元条件下で、式(II)の化合物を化合物(III)と反応させることにより、あるいは、式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させることにより調製することができる。
式II、III、IVおよびVの化合物は、購入するかまたは文献公知の方法を用いて調製することができる。還元的アミノ化は式(II)または(IV)の化合物に式(III)または(V)の化合物を不活性溶媒中で還元剤の存在下で施すことにより行うことができる。反応は、50〜150℃に加熱してもよく、または周囲温度で行ってもよい。適当な溶媒としてはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。還元剤は典型的には水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。場合により反応を、酸、例えば酢酸、p-トルエンスルホン酸などの存在下で行ってもよい。式(IV)の化合物は還元的アミノ化により式(II)の化合物から調製することができる。式(III)および式(V)の化合物は文献に記載のように調製することができる(R4とR5が連結されてベンゾイミダゾールを形成する化合物については例えばTet. Lett. 1998, 39, 7467; Science of Synthesis 2002, 12, 529)。
スキーム2
Figure 2008508357
式(I)の化合物(式中、tは1でありかつRはHでありかつ他のあらゆる変数は式(I)に関して定義したとおりである)は、還元的アミノ化条件下で、式(II)または(IV)の化合物と式(VIII)または(IX)の化合物との反応により直接調製することができ、これは上述の方法または当業者に周知の方法と類似のものである。式(II)の化合物は文献(J. Org. Chem. 2002, 67, 2197-2205)に記載のように調製することができ、該文献をかかる合成に関して参照により本明細書に引用し組み入れる。
式(I-B)の化合物[式中、tは1であり、RはHでありかつ R4 とR5 は一緒になって不飽和化されて図に示されたイミダゾール環と縮合したベンゼン環を形成する(すなわちベンゾイミダゾールを形成する)]は、スキーム3[式中、Prは任意の適当な保護基でありかつ他のあらゆる変数は式(I)に関して定義したとおりである]に概略したように調製することができる。
スキーム3
Figure 2008508357
より具体的には、式(I-B)の化合物は、式(I-A)の化合物をアルデヒドまたはケトンを用いて還元的アミノ化することにより調製することができる。還元的アミノ化は式(I-A)の化合物をアルデヒドまたはケトンで不活性溶媒中で還元剤の存在下で処理することにより行うことができる。反応は、50〜150℃に加熱してもよく、または周囲温度で行ってもよい。適当な溶媒としてはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。還元剤は典型的には水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。
Figure 2008508357
式(1-A)の化合物は、式(XV)の化合物と式(II)の化合物との還元的アミノ化により調製することができる。反応は、50〜150℃に加熱してもよく、または周囲温度で行ってもよい。適当な溶媒としてはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。還元剤は典型的には水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。式(XV)の化合物は文献(例えば Tet. Lett. 1998, 39, 7467; Tet. Lett. 2002, 43, 3003; J. Med. Chem. 2002, 45, 713)に記載の様式と同じように調製することができ、または有機化学の分野の当業者に周知の方法によりスキーム3に概略したように調製することができる。
Figure 2008508357
スキーム4
Figure 2008508357
より具体的には、式(I)の化合物は、式(XVIII)の化合物を酸性条件下で、場合により加熱しながら、処理することにより調製することができる。反応は式(XVIII)の化合物に、適当な酸を、場合により不活性溶媒の存在下で、施すことにより行うことができる。反応は、50〜200℃に加熱してもよく、または周囲温度で行ってもよい。適当な酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などが挙げられる。反応は該酸を溶媒として使用し行うことができる。他の適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。
Figure 2008508357
より具体的には式(XVIII)の化合物を、式(XII)の化合物と式(XVII)の化合物とのカップリングにより調製することができる。このカップリングは有機合成分野の当業者に周知の種々のカップリング試薬(例えばEDC, HOBt/HBTu、BOPCl)を使用して行うことができる。反応は加熱しながらまたは周囲温度で行うことができる。この反応に適当な溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。式(XII)の化合物は市販されておりまたは文献公知かつスキーム4に概略の方法により調製することができる。
式(XVII)の化合物は、テトラヒドロキノリン-8-オンと保護済みグリシン誘導体から還元的アミノ化、およびそれにつぐ脱保護により調製することができる。
Figure 2008508357
式(I)の化合物[式中、tは1であり、RはHでありかつR4 と R5 は一緒になってイミダゾール環と縮合しかつ(R1)nで置換されている環を形成し、かつ他のあらゆる変数は式(I)の化合物に関して定義したとおりである]は、スキーム5に概略のように調製することができる。
スキーム5
Figure 2008508357
より具体的には式(1)の化合物は、式(XIX)の化合物と式(IV)の化合物を適当な溶媒中で、場合により加熱しながら、場合により触媒と塩基の存在下で、縮合させることにより調製することができる。この反応に適当な溶媒としてはアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド、低級アルコールなどが挙げられる。反応は室温でまたは場合により40〜150℃で加熱しながら行うことができる。場合により反応を電子レンジで行うことができる。この反応に適当な触媒としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化tert-ブチルアンモニウムなどが挙げられる。適当な塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。式(IV)の化合物は先のスキームに記載したように調製することができる。
式(XIX)の化合物は、式(XII)の化合物に2-クロロ-1,1,1-トリメトキシエタンを場合により酸の存在下で適当な溶媒中で施すことにより調製することができる。適当な酸としてはp-トルエンスルホン酸などが挙げられる。適当な溶媒としてはジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
式(I)の化合物[式中、tは1であり、RはHでありかつR4 と R5 は一緒になってイミダゾール環と縮合しかつ(R1)nで置換されている環を形成し、かつ他のあらゆる変数は式(I)の化合物に関して定義したとおりである]はスキーム6に概略のように調製することができる。
スキーム6
Figure 2008508357
式(1)の化合物は、式(XXI)の化合物を式(IV)の化合物で還元的アミノ化することにより調製することができる。還元的アミノ化は式(IV)の化合物を式(XXI)の化合物に不活性溶媒中で還元剤の存在下で施すことにより行うことができる。反応は、50〜150℃に加熱してもよく、または周囲温度で行ってもよい。適当な溶媒としてはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。還元剤は典型的には水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。場合により反応は酸、例えば酢酸、p-トルエンスルホン酸などの存在下で行うことができる。式(XXI)の化合物は、式(XX)の化合物からアセトキシ基を当業者に周知の方法を用いて除去しついでアルデヒドへの酸化を行うことにより調製することができる。適当な酸化剤としては二酸化マンガンなどが挙げられ、また適当な溶媒としてはジクロロメタンなどが挙げられる。式(XX)の化合物は、式(XII)の化合物に酢酸と適当なカップリング試薬(例えばHATU：ヘキサフルオロリン酸 O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム)を施し、ついで酸処理を場合により加熱しながらスキーム6に概略のように行い生じるアミドをベンゾイミダゾールに閉環させることにより調製することができる。適当な酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などが挙げられる。反応を20〜200℃に加熱することができる。
実施例１ N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
30 mL無水MeOH中の6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン (2.00 g, 13.6 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205)の撹拌溶液に、2-(アミノメチル)ベンゾイミダゾール二塩酸塩 (2.99 g, 13.6 mmol, Lancaster)を加えた。生じた溶液は色が素早く透明から青色に変化し間もなく固体が沈殿した。18時間後に懸濁液をNaBH4 (1.03 g, 27.2 mmol)で5分間に渡り処理した。NaBH4 添加の２時間後に、追加量のNaBH4 (200 mg, 5.29 mmol)を加えついで室温で撹拌した。さらに2時間後、懸濁液をロータリー蒸発により約10 mLの容量まで濃縮した。混合物をジクロロメタンと10％Na2CO3水溶液とに分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。２つの抽出物を元のジクロロメタン溶液と一緒にして、水で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し乾固させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから9:1 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出) により精製し、 2.77 g (74％)のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.39 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.65-7.40 (m, 3H), 7.32-7.09 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.69 (m, 2H). MS m/z 279 (M+1)。
実施例２ N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
150 mLの1,2-ジクロロエタン中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (3.20 g, 11.5 mmol)、 37％ ホルムアルデヒド水溶液(1.40 mL, 17.3 mmol)、氷酢酸 (3.30 mL, 57.5 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (9.70 g, 46.0 mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。ついで溶液を100 mLのジクロロメタンについで150 mLの10％ Na2CO3 水溶液で希釈し、得られた混合物を30分間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗に移し相を分離した。有機溶液を10％Na2CO3水溶液で１回、食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。黄色油状物を50 mLのMeOHに溶解させついで撹拌しながら50 mLの6N HCl水溶液を加えた。2時間後溶液を氷水浴で冷却しついて70 mLの5N NaOH水溶液で処理した。得られた混合物をEtOAcで抽出(3x)した。一緒にしたEtOAc抽出物を食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから9:1 ジクロロメタン/EtOH中の2M NH3への濃度勾配溶出)で精製しついでEtOAc/ヘキサンからの再結晶化により、 2.72 g (82％)のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色粉末として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.34 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.30-7.08 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18-1.90 (m, 3H), 1.71 (m, 1H). MS m/z 293 (M+1)。
実施例３ N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
5 mLの無水DMF中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(0.100 g, 0.342 mmol)、3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(0.112 g, 0.684 mmol)、およびK2CO3 (0.236 g, 1.71 mmol)の混合物を撹拌しながら70℃に加熱した。4時間後に混合物を室温へと冷却し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄(3x)し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから85:15 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)で精製して、87 mg (66％)のN-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを接着性の黄色泡状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 3H), 5.79 (dd, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.01 (t, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.63 (m, 1H). MS m/z 384 (M+1)。
実施例４ N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
4 mLの無水DMF 中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50.0 mg, 0.171 mmol)、N-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(63.0 mg, 0.342 mmol, Lancaster)、ヨウ化カリウム (57.0 mg, 0.342 mmol)、およびK2CO3 (0.118 g, 0.855 mmol)の混合物を撹拌しながら80℃に加熱した。3.5時間後に混合物を室温へと冷却し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄(3x)し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物を逆相HPLC (C8、40分に渡るH20/0.1％TFA からMeCNへの濃度勾配溶出)に供した。純粋生成物を有する画分を一緒にしついで減圧下で濃縮して乾固させた。残留物をEtOAcに溶解させた。この溶液を10％ Na2CO3水溶液に続く食塩水で１回洗浄した。溶液をNa2SO4 で乾燥させついで減圧下で濃縮して乾固させて、12 mg (17％)のN-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを高粘度の透明油状物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 4.67-4.45 (m, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.78-2.21 (m, 9H), 2.19-1.98 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.64-1.33 (m, 6H). MS m/z 404 (M+1)。
実施例５ N-メチル-N-({1-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50.0 mg, 0.171 mmol)とN-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(95.0 mg, 0.513 mmol, Acros)との反応を、N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、ついで該手法に記載したような逆相HPLC精製を行い、29 mg (42％)のN-メチル-N-({1-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを高粘度の透明油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.61 (t, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 406 (M+1)。
実施例６ N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
25 mLの無水ジクロロメタン中のPS-トリフェニルホスフィン樹脂(3.20 g, 2.20 mmol/g で6.69 mmol、 Argonaut Technologies)懸濁物をCCl4 (0.670 mL, 6.96 mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌後、5 mLのジクロロメタンのt-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(0.500 g, 2.32 mmol, Aldrich)の溶液を加えた。室温で一晩撹拌後樹脂を真空濾過により除去した。樹脂をジクロロメタン(2x)ついでMeOH(2x)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して乾固させて、0.54 g (100％)のt-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートを白色結晶性固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.91 (d, 2H), 3.51 (d, 2H), 2.77-2.55 (br s, 2H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (m, 1H)。
b) t-ブチル4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.171 mmol)とt-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート (0.160 g, 0.684 mmol)との反応を、N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、ついで該手法に記載したような逆相HPLC精製を行い、60 mg (71％)のt-ブチル4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレートを灰色がかった白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.56 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.38-3.88 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.67-2.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23-1.69 (m, 5H), 1.60-1.07 (m, 11H), 1.00 (m, 2H). MS m/z 490 (M+1)。
c) N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
2 mLの無水MeOH中のt-ブチル4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート (50.0 mg, 0.102 mmol)溶液を2 mLの4N HCl/ジオキサンで処理しついで得られた溶液を室温で撹拌した。1時間後溶液を減圧下で濃縮して乾固させた。固形残留物をEtOAcと10％Na2CO3水溶液とに分配した。EtOAc溶液を食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させて、35 mg (88％)のN-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを接着性の白色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.99-1.66 (m, 3H), 1.50 (d,1H), 1.40 (d, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.03 (m, 1H). MS m/z 390 (M+1)。
実施例７ N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
20 mLの無水ジクロロメタン中の3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジン (0.500 g, 4.34 mmol, Aldrich)の撹拌溶液を、10 mLの無水ジクロロメタン中に溶解させたジ-t-ブチル二炭酸塩(1.04 g, 4.77 mmol)で処理した。18時間後該溶液をジクロロメタンで希釈し、10％ クエン酸水溶液(2x)、飽和NaHCO3水溶液(2x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して透明な粘稠性油状物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)に供して、0.88 g (95％)のt-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートを白色結晶性固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.48 (t, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 10H), 1.26 (m, 1H), 1.06 (m, 1H)。
b) t-ブチル3-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
t-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート (0.850 g, 3.95 mmol) とPS-トリフェニルホスフィンおよびCCl4との反応を、t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.86 g (93％)のt-ブチル3-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.92 (br s, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 2.74 (t, 1H), 2.68-2.41 (br, 1H), 1.81-1.61 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.33-1.12 (m, 2H)。
c) t-ブチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50.0 mg, 0.171 mmol)とt-ブチル3-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート (0.160 g, 0.684 mmol)との反応を、N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、ついで該手法に記載したような逆相HPLC精製を行い、66 mg (79％)のt-ブチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレートを淡黄色泡状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32-7.13 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.49-3.42 (m, 5H), 2.93-2.47 (m, 4H), 2.40-1.94 (m, 7H), 1.87-1.05 (m, 16H). MS m/z 490 (M+1)。
d) N-メチル-N-{[1-(3-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
t-ブチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート (64.0 mg, 0.130 mmol)の脱保護を、N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、48 mg (94％)のN-メチル-N-{[1-(3-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色粘着性泡状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.52-7.00 (m, 5H), 4.75-3.60 (m, 5H), 3.10-2.62 (m, 5H), 2.60-1.00 (m, 14H). MS m/z 390 (M+1)。
e) N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
5 mLの無水1,2-ジクロロエタン中のN-メチル-N-{[1-(3-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (40.0 mg, 0.100 mmol)、37％ ホルムアルデヒド水溶液(25.0 μL, 0.310 mmol)およびNaBH(OAc)3 (65.0 mg, 0.310 mmol)の混合物を室温で撹拌した。18時間後該溶液を等容量の10％ Na2CO3 水溶液で希釈しついで25分間激しく撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し相を分離させた。有機溶液を食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させて、33 mg (79％)のN-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性黄色油状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.35-7.14 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.80-1.98 (m, 13H), 1.93-1.20 (m, 6H), 1.02-0.70 (m, 1H). MS m/z 404 (M+1)。
実施例８ N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル3-(クロロメチル)-1-ピロリジンカルボキシレート
t-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカルボキシレート (0.500 g, 2.48 mmol)とPS-トリフェニルホスフィンおよびCCl4との反応を、t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.34 g (62％)のt-ブチル3-(クロロメチル)-1-ピロリジンカルボキシレートを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.70 (d, 2H), 3.53-3.32 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
b) t-ブチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピロリジンカルボキシレート
密閉チューブ中の5 mLの無水DMF中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50.0 mg, 0.171 mmol)、t-ブチル3-(クロロメチル)-1-ピロリジンカルボキシレート (75.0 mg, 0.342 mmol)、ヨウ化カリウム(57.0 mg, 0.342 mmol)、およびK2CO3 (0.142 g, 1.03 mmol)の混合物を撹拌しながらに120℃に加熱した。3時間後、混合物を追加の75 mgのt-ブチル3-(クロロメチル)-1-ピロリジンカルボキシレートと60 mgのヨウ化カリウムで処理し、撹拌を120℃で継続した。18時間後に混合物を室温へと冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄(3x)し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物を逆相HPLCにより、N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同じ様にして精製し、44 mg (54％)のt-ブチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピロリジンカルボキシレートを粘稠性の黄色油状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (CDCl3): δ 8.48 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47-7.18 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 4.63-3.90 (m, 5H), 3.20-2.63 (m, 4H), 2.51-1.92 (m, 7H), 1.83-1.25 (m, 14H). MS m/z 476 (M+1)。
c) N-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
t-ブチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピロリジンカルボキシレート (40 mg, 0.084 mmol)の脱保護を、N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、15 mg (47％)のN-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色泡状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (CDCl3): δ 8.57, 8.48 (d, 1H 合計, 2 ジアステレオマー), 7.72 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.61-3.48 (m, 5H), 3.35-2.50 (m, 5H), 2.40, 2.22 (s, 3H 合計, 2 ジアステレオマー), 2.16-0.80 (m, 9H). MS m/z 376 (M+1)。
d) N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (12 mg, 0.032 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、9.8 mg (78％)のN-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の黄色油状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.50-3.87 (m, 5H), 2.95-2.23 (m, 10H), 2.17-0.80 (m, 9H). MS m/z 390 (M+1)。
実施例９ N-メチル-N-({1-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル4-(3-クロロプロピル)-1-ピペラジンカルボキシレート
20 mLの無水DMF中のt-ブチル1-ピペラジンカルボキシレート (0.500 g, 2.68 mmol, Lancaster)、1-クロロ-3-ヨードプロパン(1.10 g, 5.36 mmol, Aldrich)およびK2CO3 (1.85 g, 13.4 mmol)の混合物を室温で撹拌した。18時間後該溶液を水で希釈し得られた混合物をEtOAcで抽出した(3x)。一緒にした抽出物を飽和食塩水で洗浄し(2x)、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、 ヘキサン/EtOAc)により精製して、0.339 g (48％)のt-ブチル4-(3-クロロプロピル)-1-ピペラジンカルボキシレートを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.70 (t, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
b) t-ブチル4-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1-ピペラジンカルボキシレート
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.17 mmol)とt-ブチル4-(3-クロロプロピル)-1-ピペラジンカルボキシレート (90 mg, 0.34 mmol)との反応を、N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、ついで該手法に記載したような逆相HPLC精製を行い、84 mg (94％)のt-ブチル4-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1-ピペラジンカルボキシレートを接着性の白色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.50- 3.32 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.52-1.81 (m, 14H), 1.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS m/z 519 (M+1)。
c) N-メチル-N-({1-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
t-ブチル4-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1-ピペラジンカルボキシレート (80 mg, 0.15 mmol)の脱保護を、N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、52 mg (80％)のN-メチル-N-({1-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 5H), 2.71 (m, 1H), 2.42-1.97 (m, 13H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 419 (M+1)。
d) N-メチル-N-({1-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-メチル-N-({1-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (43.0 mg, 0.103 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、36 mg (80％)のN-メチル-N-({1-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを高粘度の黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.49 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.59-1.93 (m, 19H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 433 (M+1)。
実施例10 N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1-アゼチジンカルボキシレート
7 mLの無水THF中の1-(t-ブトキシカルボニル)-3-アゼチジンカルボン酸 (0.730 g, 3.63 mmol, Fluka)および4-メチルモルホリン (0.440 mL, 3.99 mmol)の撹拌済溶液を、NaCl/氷水浴で冷却した。溶液にクロロギ酸イソブチル(0.520 mL, 3.99 mmol)を滴下して施した。直ちに白色固形物が溶液から沈殿した。該冷却懸濁液を10分間撹拌後、固形物を真空濾過により除去し、濾過ケーキを３つの2 mL THFで洗浄した。濾液をNaCl/氷水浴で冷却し次に3 mLの水に溶解させたNaBH4 (0.210 g, 5.45 mmol)を施した。添加中激しいガス発生が生じた。氷浴の融解により溶液が徐々に室温まで昇温するようにした。1.5時間後、溶液を減圧下で濃縮して乾固させた。残留物をEtOAcで懸濁した。得られた混合物を10％ クエン酸水溶液(2x)、飽和NaHCO3水溶液(2x)、食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、 EtOAc/ヘキサン)により精製して、0.33 g (49％)のt-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1-アゼチジンカルボキシレートを透明な粘稠性油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.74 (t, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。
b) t-ブチル3-(クロロメチル)-1-アゼチジンカルボキシレート
3-(ヒドロキシメチル)-1-アゼチジンカルボキシレート(0.471 g, 2.52 mmol)とPS-トリフェニルホスフィンおよびCCl4との反応を、t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、次いでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、 EtOAc/ヘキサン)により精製を行い、0.327 g (63％)のt-ブチル3-(クロロメチル)-1-アゼチジンカルボキシレートを透明な油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.88 (br s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
c) t-ブチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-アゼチジンカルボキシレート
8 mLの無水DMF中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.155 g, 0.530 mmol)、t-ブチル3-(クロロメチル)-1-アゼチジンカルボキシレート (0.218 g, 1.06 mmol)、ヨウ化カリウム(0.176 g, 1.06 mmol)およびK2CO3 (0.440 g, 3.18 mmol)の混合物を、撹拌しながら100℃に加熱した。7時間後混合物を室温まで冷却し一晩撹拌した。ついで混合物をEtOAcで希釈し、水(1x)、NaHCO3水溶液(3x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから9:1 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)で精製して、0.104 g (42％)のt-ブチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-アゼチジンカルボキシレートを白色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.58 (dd, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). MS m/z 462 (M+1)。
d) N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
8 mLの1:1 TFA/ジクロロメタン中のt-ブチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-アゼチジンカルボキシレート (50 mg, 0.11 mmol)溶液を室温で10分撹拌し、ついでロータリー蒸発により濃縮して乾固させた。残留物をEtOAcに溶解させた。溶液を10％Na2CO3水溶液で１回、食塩水で２回洗浄し、Na2SO2で乾燥させ、ついで減圧で濃縮して、26 mg (67％)のN-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを透明な粘稠性油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.93-2.65 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 3H), 1.75 (m, 1H). MS m/z 362 (M+1)。
e) N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (21 mg, 0.058 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、16 mg (73％)のN-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 376 (M+1)。
実施例11 N-メチル-N-{[1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
密閉チューブ中の5 mLの無水DMF中の1-クロロ-2-ニトロベンゼン(0.394 g, 2.50 mmol, Aldrich)、t-ブチル4-アミノ-1-ピペリジンカルボキシレート(0.500 g, 2.50 mmol, EMKA-Chemie)およびK2CO3 (1.04 g, 7.50 mmol)の混合物を撹拌しながら120℃に加熱した。18時間後、混合物を室温に冷却しついで中程度フリット漏斗(medium fritted funnel)で濾過して固形物を除去した。濾過ケークをEtOAc (3x)でリンスし、濾液を追加の50 mL EtOAcで希釈した。このEtOAc溶液を食塩水(4x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)により精製し、0.257 g (32％)のt-ブチル4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレートを黄色ガラス状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 3.94-3.74 (m, 3H), 2.97 (br s, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.50-1.32 (m, 11H). MS m/z 344 (M+Na)。
b) t-ブチル4-[(2-アミノフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
20 mLのMeOH中のt-ブチル4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート (0.250 g, 0.778 mmol)の溶液を、25 mgの10％ Pd(木炭上)の存在下で50 psiで接触水素化に供した。2.5時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮して乾固させて、0.214 g (94％)のt-ブチル4-[(2-アミノフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレートを褐色泡状物として得た。NMR (DMSO-d6): δ 6.57-6.43 (m, 3H), 6.40 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.13 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.00-2.72 (br s, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (m, 2H)。
c) t-ブチル4-({2-[(N-{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)アミノ]フェニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
8 mLの無水MeCN中のt-ブチル4-[(2-アミノフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート (0.214 g, 0.734 mmol)、Cbz-グリシン (0.184 g, 0.881 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.153 mL, 0.881 mmol)およびビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(0.224 g, 0.881 mmol, Aldrich)の溶液を室温で撹拌した。18時間後に溶液を蒸発乾固させてついで残留物をEtOAcに溶解させた。この溶液を食塩水で洗浄(3x)し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾固させ、0.300 g (85％)のt-ブチル4-({2-[(N-{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)アミノ]フェニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレートを得た。これが次の合成工程の使用するのに十分純粋であることを1H-NMRで確認した。NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.60 (d, 1H), 3.92-3.71 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 2.91 (br s, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (m, 2H)。
d) t-ブチル4-{2-[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート
6 mLの氷酢酸中のt-ブチル4-({2-[(N-{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)アミノ]フェニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート (0.300 g, 0.622 mmol)の溶液を撹拌しながら60℃に加熱した。5.5時間後この溶液を室温まで冷却しついで減圧下で濃縮して乾固させた。残留物をEtOAcに溶解させた。この溶液を10％Na2CO3 水溶液(2x)、飽和食塩水 (1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcから95:5 EtOAc/MeOHへの濃度勾配溶出)で精製して、0.250 g (87％)のt-ブチル4-{2-[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ピペリジンカルボキシレートを灰色がかった白色泡状物として得た。 NMR (DMSO-d6): δ 7.92 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 5H), 7.20-7.07 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.66-4.47 (m, 3H), 4.13-3.92 (m, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.41 (s, 9H). MS m/z 465 (M+1)。
e) t-ブチル4-[2-(アミノメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジンカルボキシレート
20 mLのMeOH中のt-ブチル4-{2-[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート(0.250 g, 0.538 mmol)溶液を、50 mgの10％ Pd(木炭上)の存在下で50 psiで接触水素化に供した。4時間後に反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮して乾固させて、0.163 g (92％)のt-ブチル4-[2-(アミノメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジンカルボキシレートを白色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.72 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.36 (br s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.97-2.79 (m, 2H), 2.52-2.31 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). MS m/z 331 (M+1)。
f) t-ブチル4-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート
7 mLの1,2-ジクロロエタン中のt-ブチル4-[2-(アミノメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジンカルボキシレート (0.142 g, 0.429 mmol)、6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン(76.0 mg, 0.515 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205)および氷酢酸(37.0 μL, 0.644 mmol)の溶液を室温で15分間撹拌した。ついでこの溶液に１時間に渡りNaBH(OAc)3 (0.136 g, 0.644 mmol)を滴下処理した。3時間後にこの溶液をジクロロメタンに続く10％ Na2CO3 水溶液で希釈しついで25分間激しく撹拌した。この混合物を分液漏斗に移して相を分離させた。有機溶液を飽和食塩水(2x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから95:5 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)で精製して、0.150 g (76％)のt-ブチル4-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ピペリジンカルボキシレートを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.42 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 5H), 2.51-2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). MS m/z 462 (M+1)。
g) t-ブチル4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジンカルボキシレート
t-ブチル4-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート (70.0 mg, 0.152 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、55 mg (76％)のt-ブチル4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジンカルボキシレートを白色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.47 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.45-4.13 (m, 3H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.00-2.65 (m, 4H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 3H), 1.92-1.63 (m, 3H), 1.51 (s, 9H). MS m/z 476 (M+1)。
h) N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
5 mLの1:1 TFA/ジクロロメタン中のt-ブチル4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジンカルボキシレート (50.0 mg, 0.105 mmol)溶液を室温で2時間撹拌しついでロータリー蒸発により濃縮して乾固させた。残留物をEtOAcに溶解させた。この溶液を10％Na2CO3水溶液で１回、食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させて、29 mg (74％)のN-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.49 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.92-2.67 (m, 4H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14-1.67 (m, 7H). MS m/z 376 (M+1)。
i) N-メチル-N-{[1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (25 mg, 0.067 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、23 mg (88％)のN-メチル-N-{[1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.49 (d, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 4.76 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22-1.97 (m, 7H), 1.90-1.65 (m, 4H). MS m/z 390 (M+1)。
実施例12 N-メチル-N-({1-[(4-{[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル(2-ピリジニルメチル)カルバメート
無水ジクロロメタン (50 mL)中の (2-ピリジニルメチル)アミン(5 mL, 48.5 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン (0.30 g, 2.42 mmol)の溶液を、ジ-t-ブチル二炭酸塩(12.7 g, 58.2 mmol)で処理し反応を室温で撹拌した。18h時間後反応物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を一緒にして飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)ついで減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中で0から50％EtOAc)で精製して、8.04 g (80％)のt-ブチル(2-ピリジニルメチル)カルバメートを黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.44 (d, 2H), 1.46 (s, 9H). MS m/z 209 (M+1)。
b) メチル4-{[{[t-ブチルオキシ]カルボニル}(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート
無水DMF中のt-ブチル(2-ピリジニルメチル)カルバメート (8.04 g, 38.6 mmol)溶液に、30分に渡り少量ずつの60％ 水素化ナトリウム(1.85 g, 46.3 mmol)を施した。添加が完了したら、１時間撹拌し、ついでメチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート(9.73 g, 42.5 mmol)を添加した。2時間後、水を加えて反応停止させ(quench)、ついで水とEtOAcとに反応物を分配した。水層をEtOAc (2x)で再度抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ついで減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中で0から50％ EtOAc)で精製して、8.91 g (65％)のメチル4-{[{[t-ブチルオキシ]カルボニル}(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエートを金色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.34-7.16 (m, 4H), 4.60-4.47 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). MS m/z 379 (M+Na)。
c) t-ブチル{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}(2-ピリジニルメチル)カルバメート
THF (20 mL)中の、水素化リチウムアルミニウム溶液(27.5 mLのTHF中1.0 M溶液, 27.5 mmol)を0℃へと冷却した。これにTHF (50 mL)中の4-{[{[t-ブチルオキシ]カルボニル}(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (9.79 g, 27.5 mmol)溶液を加えた。反応を15分間撹拌しついで水 (1 mL)、3 N NaOH (3 mL)、ついで水(3 mL)を施した。これらの添加はそれぞれ徐々に行い、各添加と添加の間には混合物を十分に撹拌した。反応物を濾過し、濾液をEt2Oと水とに分配させた。水層を追加量のEt2Oで洗浄し、ついで有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ついで減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中で0から100％ EtOAc)により精製して、7.47 g (83％)のt-ブチル{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}(2-ピリジニルメチル)カルバメートを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.51 (d, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.19 (br m, 3H), 5.15 (br s, 1H), 4.47-4.35 (m, 6H), 1.35 (m, 9H). MS m/z 351 (M+Na)。
d) t-ブチル{[4-(クロロメチル)フェニル]メチル}(2-ピリジニルメチル)カルバメート
t-ブチル{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}(2-ピリジニルメチル)カルバメート (145 mg, 0.44 mmol)とPS-トリフェニルホスフィンおよびCCl4との反応を、t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、129 mg (84％)のt-ブチル{[4-(クロロメチル)フェニル]メチル}(2-ピリジニルメチル)カルバメートを油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.64-7.26 (m, 6H), 4.87 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.46 (m, 9H)。
e) t-ブチル({4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}メチル)(2-ピリジニルメチル)カルバメート
t-ブチル{[4-(クロロメチル)フェニル]メチル}(2-ピリジニルメチル)カルバメート (129 mg, 0.37 mmol)とN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (57 mg, 0.19 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、57 mg (48％)のt-ブチル({4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}メチル)(2-ピリジニルメチル)カルバメートを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 6H), 7.05 (m, 2H), 5.67 (m, 2H), 4.44-4.34 (m, 4H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.93 (t, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.32 (m, 9H). MS m/z 603 (M+1)。
f) N-メチル-N-({1-[(4-{[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
t-ブチル({4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}メチル)(2-ピリジニルメチル)カルバメート (56 mg, 0.093 mmol) の脱保護を、N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、45 mg (96％)のN-メチル-N-({1-[(4-{[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘着性の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.47 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 5.67 (m, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.94 (t, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.59 (m, 1H). MS m/z 503 (M+1)。
実施例13 N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル(4-クロロブチル)カルバメート
t-ブチル(4-ヒドロキシブチル)カルバメート (175 mg, 0.92 mmol)とPS-トリフェニルホスフィンおよびCCl4との反応を、t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、184 mg (96％)のt-ブチル(4-クロロブチル)カルバメートを無色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.53 (br s, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
b) t-ブチル[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]カルバメート
t-ブチル(4-クロロブチル)カルバメート (184 mg, 0.88 mmol)とN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (120 mg, 0.41 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、61 mg (32％)のt-ブチル[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]カルバメートを黄色半固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 4.32-3.96 (m, 5H), 2.96-2.67 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 11H). MS m/z 464 (M+1)。
c) N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
t-ブチル[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]カルバメート (61 mg, 0.13 mmol)の脱保護を、N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、38 mg (81％)のN-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄褐色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.22-4.02 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.56 (t, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.22 (m, 1H). MS m/z 364 (M+1)。
実施例14 N-[(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (106 mg, 0.36 mmol)と4-シアノベンジルブロミド (78 mg, 0.40 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、84 mg (57％)の4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを黄色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 5.85 (m, 2H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.83 (m, 3H). MS m/z 408 (M+1)。
b) N-[(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
75 mLのMeOH中7N NH3 中の4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル (84 mg, 0.21 mmol)溶液をラネーニッケル存在下で50 psiで接触水素化に供した。16時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮して、71 mg (85％)のN-[(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄褐色泡状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 4.18-3.91 (m, 5H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.61 (m, 1H). MS m/z 412 (M+1)。
実施例15 N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (197 mg, 0.67 mmol)と3-ブロモプロピオンニトリル (84 μL, 1.00 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、192 mg (82％)の3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.46 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.65 (m, 1H). MS m/z 346 (M+1)。
b) N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル (192 mg, 0.56 mmol)の還元を、N-[(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリル中で0から10％ NH4OH)を行い、150 mg (77％)のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.36 (t, 2H), 4.19-3.96 (m, 3H), 2.81-2.64 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, 1H). MS m/z 350 (M+1)。
c) N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (200 mg, 0.57 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、162 mg (75％)のN-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.94 (t, 1H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.08 (s, 9H), 1.94 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 1H). MS m/z 378 (M+1)。
実施例16 N-メチル-N-[(1-{3-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
無水DMF (5 mL)中のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (66 mg, 0.19 mmol)溶液を、2-ピコリルクロリド塩酸塩(28 mg, 0.17 mmol)およびK2CO3 (78 mg, 0.57 mmol)で処理した。反応を室温で66時間撹拌しついでEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcで洗浄した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ついで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCを用いてN-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に精製して、24 mg (29％)のN-メチル-N-[(1-{3-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.67 (td, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.21-7.06 (m, 4H), 4.38 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.56 (m, 1H). MS m/z 441 (M+1)。
実施例17 N-({1-[5-(ジメチルアミノ)ペンチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 5-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ペンタンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (199 mg, 0.68 mmol)と5-ブロモバレロニトリル(87 μL, 0.75 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、141 mg (56％)の5-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ペンタンニトリルを金色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.23-7.12 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.22-3.96 (m, 3H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m, 2H). MS m/z 374 (M+1)。
b) N-{[1-(5-アミノペンチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
5-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ペンタンニトリル (133 mg, 0.36 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、108 mg (81％)のN-{[1-(5-アミノペンチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを茶色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.27-3.91 (m, 5H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.34-1.20 (m, 4H). MS m/z 378 (M+1)。
c) N-({1-[5-(ジメチルアミノ)ペンチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-{[1-(5-アミノペンチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (40 mg, 0.11 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、29 mg (67％)のN-({1-[5-(ジメチルアミノ)ペンチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 4.30-3.91 (m, 5H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.93 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.21 (m, 3H). MS m/z 406 (M+1)。
実施例18 N-{[1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル(2-クロロエチル)カルバメート
t-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート (0.20 mL, 1.29 mmol)とPS-トリフェニルホスフィンおよびCCl4との反応を、t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.23 g (100％)のt-ブチル(2-クロロエチル)カルバメートを無色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 5.30 (br s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.47 (d, 2H), 1.45 (s, 9H)。
b) t-ブチル[2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]カルバメート
t-ブチル(2-クロロエチル)カルバメート (230 mg, 1.28 mmol)とN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (100 mg, 0.34 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、55 mg (37％)のt-ブチル[2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]カルバメートを黄色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.22 (s, 9H). MS m/z 436 (M+1)。
c) N-{[1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
無水MeOH (2 mL)中のt-ブチル[2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]カルバメート (55 mg, 0.13 mmol)の溶液を2 mLの4N HCl/ジオキサンで処理した。2時間後にこの溶液を減圧下で濃縮した。エタノールを加え濃縮した(3x)。残留物をEtOHに溶解させ、Et2Oを添加した。生じた金色固形物をN2雰囲気下で濾過し真空下で乾燥させた。ここから31 mg (55％)のN-{[1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをその塩酸塩として得た。 1H NMR (D2O): δ 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 336 (M+1)。
実施例19 N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 3-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロパンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (215 mg, 0.77 mg)と3-ブロモプロピオンニトリル (0.19 mL, 2.32 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、225 mg (88％)の3-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロパンニトリルを淡褐色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.36 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 4.63 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.11 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 2H). MS m/z 332 (M+1)。
b) N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
3-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロパンニトリル (44 mg, 0.13 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、22 mg (50％)のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡褐色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.37 (d, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.53 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 1.93-1.68 (m, 5H). MS m/z 336 (M+1)。
実施例20 N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 3-(2-{[エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル
無水1,2-ジクロロエタン (5 mL)中の3-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロパンニトリル (129 mg, 0.39 mmol)、アセトアルデヒド(26 μL, 0.47 mmol)、NaBH(OAc)3 (165 mg, 0.78 mmol)およびAcOH (67 μL, 1.17 mmol)の混合物を室温で18撹拌した。反応物をCH2Cl2 と飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層を再度CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから9:1 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)で精製して、91 mg (65％)の3-(2-{[エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルを黄色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.18-3.95 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.85 (t, 3H). MS m/z 360 (M+1)。
b) N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
3-(2-{[エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル (91 mg, 0.25 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、68 mg (74％)のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.21-4.00 (m, 3H), 2.77-2.52 (m, 6H), 1.96-1.80 (m, 5H), 1.60 (m, 1H), 0,84 (t, 3H). MS m/z 364 (M+1)。
実施例21 N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (238 mg, 0.86 mmol)とベンズアルデヒド (0.10 mL, 1.03 mmol)との反応を、3-(2-{[エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、229 mg (73％)のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.53 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.29-7.03 (m, 6H), 4.06-3.69 (m, 5H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.57 (m, 1H). MS m/z 369 (M+1)。
b) 3-(2-{[(フェニルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (123 mg, 0.33 mmol)と3-ブロモプロピオンニトリル (83 μL, 1.00 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、110 mg (78％)の3-(2-{[(フェニルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルを褐色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.81-2.61 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.51 (m, 1H). MS m/z 422 (M+1)。
c) N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
3-(2-{[(フェニルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル (110 mg, 0.26 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、82 mg (74％)のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.16-7.07 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 4.27-3.90 (m, 4H), 3.75-3.57 (m, 2H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 3H). MS m/z 426 (M+1)。
実施例22 N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (318 mg, 1.14 mmol)とイソバレルアルデヒド (0.15 mL, 1.37 mmol)との反応を、3-(2-{[エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、338 mg (85％) のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.44 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 3H), 2.81-2.55 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.67 (d, 3H), 0.62 (d, 3H). MS m/z 349 (M+1)。
b) 3-(2-{[(3-メチルブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (164 mg, 0.47 mmol)と3-ブロモプロピオンニトリル (0.12 mL, 1.41 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、157 mg (83％)の3-(2-{[(3-メチルブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.15-3.93 (m, 3H), 3.35-3.19 (m, 3H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 0.64 (d, 3H), 0.57 (d, 3H). MS m/z 402 (M+1)。
c) N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
3-(2-{[(3-メチルブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル (157 mg, 0.39 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、102 mg (65％)のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを金色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.18-7.08 (m, 3H), 4.46 (m, 2H), 4.17-3.96 (m, 3H), 2.78-2.54 (m, 3H), 2.52-2.41 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.60 (d, 3H), 0.57 (d, 3H). MS m/z 402 (M+1)。
実施例23 N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
2-(2-ピペリジニル)エタノール(1.00 g, 7.74 mmol)とジ-t-ブチル二炭酸(1.86 g, 8.51 mmol)との反応を、t-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、1.81 g (100％)のt-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキシレートを無色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.29 (t, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.77 (br d, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.69 (br t, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.58-1.37 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.21 (m, 1H)。
b) t-ブチル2-(2-クロロエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
t-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート (0.88 g, 3.84 mmol)とPS-トリフェニルホスフィンおよびCCl4との反応を、t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.86 g (90％)のt-ブチル2-(2-クロロエチル)-1-ピペリジンカルボキシレートを濁った油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.40 (m, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.72 (t, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.51 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (m, 1H)。
c) t-ブチル2-[2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-1-ピペリジンカルボキシレート
t-ブチル2-(2-クロロエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート (0.86 g, 3.47 mmol)とN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (250 mg, 0.86 mmol) との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、98 mg (23％)のt-ブチル2-[2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-1-ピペリジンカルボキシレートを茶色油状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 4.34-4.12 (m, 5H), 3.99-3.86 (m, 2H), 2.86-2.63 (m, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.51 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (m, 1H). MS m/z 504 (M+1)。
d) N-メチル-N-({1-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
4 mLの無水MeOH中のt-ブチル2-[2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-1-ピペリジンカルボキシレート (98 mg, 0.19 mmol)溶液を2 mLの4N HCl/ジオキサンで処理した。2時間後反応物を減圧下で濃縮した。エタノールを加えて濃縮し(4x)、ついでヘキサンを加えて濃縮した(4x)。得られた金色泡状物を真空下で乾燥させた。これにより96 mg (96％)のN-メチル-N-({1-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをその塩酸塩として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (D2O): δ 8.49 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 4.46-4.29 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.87 (m, 3H), 2.19 (m, 4H), 2.15-1.92 (m, 5H), 1.76 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 3H). MS m/z 404 (M+1)。
e) N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-メチル-N-({1-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの塩酸塩(50 mg, 0.097 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、26 mg (64％)のN-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (CD3OD): δ 8.40 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.28-7.13 (m, 3H), 4.51-4.30 (m, 2H), 4.14-3.94 (m, 3H), 2.91-2.72 (m, 3H), 2.25, 2.24 (s, 3H 合計, 2 ジアステレオマー), 2.17, 2.15 (s, 3H 合計, 2 ジアステレオマー), 2.14-2.06 (m, 6H), 1.74 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). MS m/z 418 (M+1)。
実施例24 N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル[(2Z)-4-クロロ-2-ブテン-1-イル]カルバメート
35 mL THFおよび0.2 mL水中の(2Z)-4-クロロ-2-ブテン-1-アミン(1.00 g, 7.00 mmol)の懸濁物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.7 mL, 15.5 mmol)およびジ-t-ブチル二炭酸(1.80 g, 8.20 mmol)で処理した。2.5時間後、反応をEt2Oと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層を再度Et2Oで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中で0から50％ EtOAc)で精製して、1.15 g (80％)のt-ブチル[(2Z)-4-クロロ-2-ブテン-1-イル]カルバメートを白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 5.74 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
b) t-ブチル[(2Z)-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブテン-1-イル]カルバメート
5 mLのDMF中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (150 mg, 0.51 mmol)、t-ブチル[(2Z)-4-クロロ-2-ブテン-1-イル]カルバメート(0.42 g, 2.05 mmol)およびK2CO3 (0.35 g, 2.60 mmol)の溶液を室温で撹拌した。18時間後、反応物をEtOAcと水とに分配した。水層を再度EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから9:1 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)で精製して、198 mg (84％)のt-ブチル[(2Z)-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブテン-1-イル]カルバメートを白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 5.46-5.36 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (t, 2H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). MS m/z 462 (M+1)。
c) N-({1-[(2Z)-4-アミノ-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
t-ブチル[(2Z)-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブテン-1-イル]カルバメート (93 mg, 0.20 mmol)の反応を、N-メチル-N-({1-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、N-({1-[(2Z)-4-アミノ-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの塩酸塩100 mgを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (D2O): δ 8.48 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 5.73 (m, 2H), 5.11 (m, 2H), 4.48-4.29 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H). MS m/z 362 (M+1)。
d) N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-({1-[(2Z)-4-アミノ-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの塩酸塩(50 mg, 0.11 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、28 mg (68％)のN-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 4.11-3.95 (m, 3H), 3.23 (d, 2H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 390 (M+1)。
実施例25 N-メチル-N-({1-[(4-メチル-2-モルホリニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル2-(クロロメチル)-4-モルホリンカルボキシレート
t-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリンカルボキシレート(0.75 g, 3.45 mmol, Tyger Scientific)とPS-トリフェニルホスフィンおよびCCl4との反応を、t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.85 g (100％)のt-ブチル2-(クロロメチル)-4-モルホリンカルボキシレートを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.03 (br s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (br m, 1H), 3.64-3.42 (m, 4H), 2.96 (br m, 1H), 2.75 (br m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
b) t-ブチル2-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-モルホリンカルボキシレート
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(150 mg, 0.51 mmol)とt-ブチル2-(クロロメチル)-4-モルホリンカルボキシレート(0.36 g, 1.54 mmol)との反応を、N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、195 mg (77％)のt-ブチル2-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-モルホリンカルボキシレートを淡褐色油状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.22-7.06 (m, 3H), 4.59-4.36 (m, 2H), 4.19-3.64 (m, 7H), 3.21 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 4H), 2.09, 2.02 (s, 3H 合計, 2 ジアステレオマー), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS m/z 492 (M+1)。
c) N-メチル-N-{[1-(2-モルホリニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
t-ブチル2-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-モルホリンカルボキシレート(187 mg, 0.38 mmol)の反応を、N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、115 mg (77％)のN-メチル-N-{[1-(2-モルホリニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを金色油状物として得た。
ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.82-2.52 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.11, 2.03 (s, 3H 合計, 2 ジアステレオマー), 1.95 (m, 2H), 1.64 (m, 1H). MS m/z 392 (M+1)。
d) N-メチル-N-({1-[(4-メチル-2-モルホリニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-メチル-N-{[1-(2-モルホリニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(53 mg, 0.14 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリル中で0から10％NH4OH)で精製後、48 mg (89％)のN-メチル-N-({1-[(4-メチル-2-モルホリニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色泡状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.20-7.09 (m, 3H), 4.52 -4.33 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.93-3.57 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 3H), 2.11-2.03 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H). MS m/z 406 (M+1)。
実施例26 N-メチル-N-{[1-(2-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
6 mLの無水DMF中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.100 g, 0.342 mmol)、2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(0.112 g, 0.684 mmol)、およびK2CO3 (0.236 g, 1.71 mmol)の混合物を室温で18時間撹拌しついでさらに3時間70℃に加熱した。溶液を室温まで冷ましついでEtOAcで希釈した。得られた溶液を食塩水で洗浄し(3x)、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから85:15 ジクロロメタン/ MeOH中の2M NH3への濃度勾配溶出)で精製して、87 mg (66％)のN-メチル-N-{[1-(2-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを接着性の黄色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20-7.06 (m, 4H), 5.95 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.62 (m, 1H). MS m/z 384 (M+1)。
実施例27 N-メチル-N-{[1-(4-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.100 g, 0.342 mmol)の、4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(0.112 g, 0.684 mmol)によるアルキル化を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、ついで類似のクロマトグラフィー精製を行い、69 mg (53％)のN-メチル-N-{[1-(4-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24-7.09 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 5.90 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.62 (m, 1H). MS m/z 384 (M+1)。
実施例28 2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-ピリジニルメチル)アセトアミド
Figure 2008508357
a) メチル (2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセテート
5 mLの無水DMF中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.100 g, 0.342 mmol)、メチルブロモアセテート(65μL, 0.684 mmol)、およびK2CO3 (0.236 g, 1.71 mmol)の混合物を撹拌しながら70℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷ましついでEtOAcで希釈した。得られた溶液を食塩水で洗浄し(3x)、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルムから9:1 クロロホルム/ EtOH 中の2M NH3への濃度勾配溶出)で精製して73 mg (58％)のメチル (2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセテートを接着性の黄色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (m, 1H), 7.63-7.45 (m, 3H), 7.29-7.13 (m, 3H), 5.69 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.90-2.64 (m, 2H), 2.13-1.81 (m, 6H), 1.71 (m, 1H). MS m/z 365 (M+1)。
b) 2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-ピリジニルメチル)アセトアミド
ネジ蓋密閉チューブ中に入った3 mLの無水ジクロロメタン中の4-(アミノメチル)ピリジン (20 μL, 0.193 mmol)の溶液にN2雰囲気下でトルエン中2M AlMe3 (97 μL, 0.193 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で15分間撹拌しついで1 mLの無水ジクロロメタン中に溶解させたメチル(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセテート(64 mg, 0.176 mmol)を施した。反応容器を密閉し溶液を撹拌しながら40℃に加熱した。18時間後溶液を室温に冷却しついで追加量の97 μLのトルエン中2M AlMe3および20μLの4-(アミノメチル)ピリジン(別容器中で15分間でジクロロメタン中の溶液として予備撹拌済み)を施した。さらに18時間40℃で撹拌しついで該溶液を室温へと冷まし1 mLの1N HCl水溶液を加えて反応停止(quench)させた。5分間撹拌しついで混合物をジクロロメタンで希釈し10％Na2CO3水溶液を加えて激しく撹拌した。30分間撹拌後、相を分離させた。ジクロロメタン溶液を飽和食塩水で洗浄し(1x)、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗残留物を逆相HPLC (C8, 40分間に渡るH2O/0.1％TFAからMeCNへの濃度勾配溶出)により精製した。純粋生成物を含む画分(分析HPLCにより確認)を一緒にしてついで減圧下で濃縮して乾固させた。残留物をEtOAcに溶解させついで溶液を10％ Na2CO3水溶液で(1x)ついで食塩水(1x)で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶液を濃縮して乾固させ、44 mg (56％)の2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-ピリジニルメチル)アセトアミドを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.06 (t, 1H), 8.49 (dd, 2H), 8.40 (d, 1H), 7.63-7.44 (m, 3H), 7.32-7.11 (m, 5H), 5.47 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.16-3.92 (m, 3H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.18-1.80 (m, 6H), 1.68 (m, 1H). MS m/z 441 (M+1)。
実施例29 2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)アセトアミド
Figure 2008508357
ネジ蓋密閉チューブ中に入った3 mLの無水1,2-ジクロロエタン中の3-(アミノメチル)ピリジン (42 μL, 0.411 mmol)溶液にN2雰囲気下でトルエン中2M AlMe3 (0.21 mL, 0.41 mmol)を加えた。室温で15分間撹拌しついで2 mLの無水1,2-ジクロロエタン中のメチル(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセテート溶液を加えた。反応容器に蓋をし、溶液を撹拌しながら80℃に加熱した。2.5時間後、溶液を室温へと冷まし、1 mLの1N HCl水溶液を加えることにより反応停止(quench)させた。後処理と精製を本明細書において2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-ピリジニルメチル)アセトアミドについて記載したように行い、21 mg (35％)の2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)アセトアミドを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.02 (t, 1H), 8.52-8.43 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 7.70-7.40 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.12- 3.92 (m, 3H), 2.88-2.61 (m, 2H), 2.18-1.79 (m, 6H), 1.64 (m, 1H). MS m/z 441 (M+1)。
実施例30 N-(3-アミノプロピル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド
Figure 2008508357
a) (2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸
7 mLの3:1 MeOH/水中のメチル (2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセテート(0.100 g, 0.274 mmol)溶液を、LiOH (13 mg, 0.548 mmol)で処理し、ついで得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液についで0.60 mLの1N HCl水溶液を施し、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。残留物を5 mLのEtOHに溶解させついで再度減圧下で濃縮して乾固させた。ついで残留物をEtOHとジエチルエーテルの添加により粉化させた。白色懸濁物が得られ、これを室温で15分間撹拌した。固形物を真空濾過により回収しついで真空乾燥させて、89 mg (93％)の(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸を白色粉末として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.69 (m, 1H), 8.20-7.30 (m, 6H), 5.42 (s, 2H), 4.97-4.50 (m, 3H), 3.06-2.23 (m, 6H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.83 (m, 1H). MS m/z 351 (M+1)。
b) 1,1-ジメチルエチル(3-{[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]アミノ}プロピル)カルバメート
5 mLの無水DMF中の(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸 (75 mg, 0.21 mmol)、1,1-ジメチルエチル(3-アミノプロピル)カルバメート (75 mg, 0.43 mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸N-酸化物(0.163 g, 0.428 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11 mL, 0.64 mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3x)、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルムから9:1 クロロホルム/ EtOH 中の2M NH3への濃度勾配溶出)で精製して、72 mgの(1,1-ジメチルエチル(3-{[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]アミノ}プロピル)カルバメートを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.51-8.39 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.32-7.13 (m, 3H), 6.80 (t, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.11-3.90 (m, 3H), 3.19-3.02 (m, 2H), 3.00-2.64 (m, 4H), 2.20-1.86 (m, 6H), 1.78-1.36 (m, 12H). MS m/z 507 (M+1)。
c) N-(3-アミノプロピル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド
3 mLの無水MeOH中の(1,1-ジメチルエチル(3-{[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]アミノ}プロピル)カルバメート(66 mg, 0.13 mmol)溶液を、1 mLの4N HCl/ジオキサンで処理し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して乾固させた。残留物を最小量のEtOHに溶解させ、その溶液に過剰量のジエチルエーテルを加えた。白色の懸濁物が生じこれを室温で30分間撹拌した。固体を真空濾過で回収し真空乾燥させて、60 mg (90％)のN-(3-アミノプロピル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミドをその塩酸塩として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.19 (t, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.36-7.71 (m, 5H), 7.62-7.48 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.90-4.47 (m, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.02-2.71 (m, 4H), 2.58-2.27 (m, 5H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.97-1.70 (m, 3H). MS m/z 407 (M+1)。
実施例31 N-(2-アミノエチル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド
Figure 2008508357
a) 1,1-ジメチルエチル(2-{[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)カルバメート
1,1-ジメチルエチル(3-{[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]アミノ}プロピル)カルバメートの調製について記載した方法を用いて、50 mg (0.14 mmol)の(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸を1,1-ジメチルエチル(2-アミノエチル)カルバメート(46 mg, 0.29 mmol)とカップリングさせてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから95:5 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)で精製後、35 mg (50％)の1,1-ジメチルエチル(2-{[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)カルバメートを白色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 9.35 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.32-7.12 (m, 3H), 5.75 (br s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.39-3.03 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 6H), 1.80 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS m/z 493 (M+1)。
b) N-(2-アミノエチル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド
2 mLの無水MeOH中の1,1-ジメチルエチル(2-{[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)カルバメート (32 mg, 0.065 mmol)溶液を、2 mLの4N HCl/ジオキサンで処理し得られた溶液を室温で撹拌した。1.5時間後この溶液を減圧下で濃縮して乾固させた。残留物を8 mLのジクロロメタンと8 mLの10％Na2CO3水溶液の混合液で振とうした。相を分離させた。ジクロロメタン溶液を疎水性分離チューブ(Alltech Associates, Deerfield, IL, 60015)に通して乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して乾固させて、21 mg (84％)のN-(2-アミノエチル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミドを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 9.33 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.93-2.66 (m, 3H), 2.32-2.13 (m, 4H), 2.11-1.67 (m, 4H). MS m/z 393 (M+1)。
実施例32 N-メチル-N-({1-[2-オキソ-2-(1-ピペラジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 1,1-ジメチルエチル4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3-{[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]アミノ}プロピル)カルバメートの調製について本明細書に記載した方法を用いて、50 mg (0.14 mmol)の(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸を1,1-ジメチルエチル1-ピペラジンカルボキシレート(53 mg, 0.29 mmol)とカップリングさせてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから95:5 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)で精製後、39 mg (53％)の1,1-ジメチルエチル4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボキシレートを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.37 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.16-3.25 (m, 11H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 4H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). MS m/z 519 (M+1)。
b) N-メチル-N-({1-[2-オキソ-2-(1-ピペラジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-(2-アミノエチル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミドの調製について本明細書に記載した方法を用いて、36 mg (0.069 mmol)の1,1-ジメチルエチル4-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボキシレートをHCl誘発脱保護に供し、23 mg (79％)のN-メチル-N-({1-[2-オキソ-2-(1-ピペラジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.86-3.58 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 2.97-2.63 (m, 5H), 2.33-2.07 (m, 6H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 1H). MS m/z 419 (M+1)。
実施例33 2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-ピリジニルメチル)アセトアミド
Figure 2008508357
1,1-ジメチルエチル(3-{[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセチル]アミノ}プロピル)カルバメートの調製について本明細書に記載した方法を用いて、77 mg (0.22 mmol)の(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸を2-(アミノメチル)ピリジン(48 mg, 0.44 mmol)とカップリングさせてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから9:1 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)で精製後、61 mg (64％)の2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-ピリジニルメチル)アセトアミドを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.09 (t, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.32-7.13 (m, 5H), 5.49 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.14-3.97 (m, 3H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.18-1.80 (m, 6H), 1.66 (m, 1H). MS m/z 441 (M+1)。
実施例34 N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンHCl塩
Figure 2008508357
a) N-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンHCl塩
2 mLの無水MeOH中の1,1-ジメチルエチル3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1-ピロリジンカルボキシレート (40 mg, 0.084 mmol)溶液に2 mLの4N HCl/ジオキサンを施して溶液を室温で撹拌した。30分後溶液を減圧下で濃縮して乾固させた。残留物を２回MeOHに溶解させて蒸発して乾固させ、37 mgのN-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをそのHCl塩として得た(トリ-HCl塩に基づき収率90％)。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (CD3OD): δ 8.84 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13-7.92 (m, 3H), 7.75-7.65 (m, 2H), 4.86-4.59 (m, 5H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.35-3.19 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 3H), 2.32-2.08 (m, 3H), 2.07-1.89 (m, 2H). MS m/z 376 (M+1)。
b) N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンHCl塩
5 mLの無水MeOH中のN-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンHCl塩 (27 mg, トリ-HCl塩に基づき0.056 mmol)溶液を撹拌しながら0.15 mLのトリエチルアミンを加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮して乾固させた。残留物を5 mLの1,2-ジクロロエタン中に溶解させ溶液を37％ ホルムアルデヒド水溶液(28 μL, 0.24 mmol)ついでNaBH(OAc)3 (72 mg, 0.34 mmol)で処理した。得られた濁った溶液を室温で2時間撹拌した。溶液をジクロロメタンでついで10％ Na2CO3 水溶液で希釈し混合物を20分間激しく撹拌した。相を分離させた。有機溶液を10％ Na2CO3 水溶液(1x)、飽和食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し乾固させた。残留物を2 mLのMeOHに溶解させ溶液を0.15 mLの4N HCl/ジオキサンで処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮して乾固させた。残留物を再度MeOHに溶解し濃縮乾固させて、26 mgの N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをそのHCl塩として得た(トリ-HCl塩に基づき収率93％)。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (CD3OD): δ 8.81 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.18-7.90 (m, 3H), 7.73-7.60 (m, 2H), 4.90-4.58 (m, 5H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.47-2.88 (m, 8H), 2.52 (m, 1H), 2.43-2.07 (m, 6H), 2.05-1.88 (m, 2H). MS m/z 376 (M+1)。
実施例35 N-({1-[trans-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
25 mLの無水DMF中の1,1-ジメチルエチル(trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバメート (2.00 g, 9.33 mmol, Astatech, Inc., Philadelphia, PA)、1-クロロ-2-ニトロベンゼン(2.21 g, 14.0 mmol)、およびK2CO3 (3.90 g, 28.0 mmol)の混合物を撹拌しながら120℃に加熱した。18時間後反応混合物に追加量の2.2 gの1-クロロ-2-ニトロベンゼンついで3.0 gのK2CO3 を施し120℃で撹拌を継続した。さらなる18時間の反応時間後、混合物を室温まで冷ましEtOAcで希釈した。溶液を飽和食塩水で洗浄(5x)し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させて暗褐色残留物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから1:1 ヘキサン/EtOAcへの濃度勾配溶出)に供して、1.04 g (33％)の1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメートを黄色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.09 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.38-3.10 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 3H), 1.50-1.31 (m, 11H), 1.19 (m, 1H). MS m/z 358 (M+Na)。
b) 1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-アミノフェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
45 mLのMeOH中の1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート(0.50 g, 1.50 mmol)溶液を、100 mgの10％ Pd(炭上)の存在下で40 psiで接触水素化に供した。1時間後に反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮乾固して、0.48 g (96％)の1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-アミノフェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメートを褐色固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 6.80-6.62 (m, 1H), 6.53-6.30 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.28-3.00 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.42-1.06 (m, 12H). MS m/z 328 (M+Na)。
c) フェニルメチルN-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシネート
40 mLの1,2-ジクロロエタン中の6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン(2.00 g, 13.6 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205)、グリシンベンジルエステル(2.25 g, 13.6 mmol,市販のHCl塩を10％Na2CO3水溶液に溶解し、EtOAcで4回抽出し、該溶液をNa2SO4で乾燥させついで減圧で濃縮することにより遊離塩基を調製)、および氷酢酸 (1.60 mL, 27.2 mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3 (4.32 g, 20.4 mmol)を1時間に渡り少量づつ加えて処理した。室温で18時間撹拌後、溶液を当容量の10％ Na2CO3 水溶液で希釈しついで混合物を30分間激しく撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、短時間撹拌し、相を分離させた。有機溶液を飽和食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して乾固させて、フェニルメチルN-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシネートを定量的収率で黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 1H), 7.44-7.27 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.65 (d, 2H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.16-1.94 (m, 2H), 1.87-1.64 (m, 2H). MS m/z 297 (M+1)。
d) フェニルメチル N-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシネート
フェニルメチル N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシネート (4.00 g, 13.5 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから95:5 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)により、2.17 g (52％)のフェニルメチル N-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシネートを黄色い茶色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.41 (d, 1H), 7.40-7.26 (m, 6H), 7.04 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.66-3.46 (m, 2H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14-1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 1H). MS m/z 311 (M+1)。
e) N-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシン
35 mLのMeOH中のフェニルメチル N-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシネート (2.17 g, 6.98 mmol)溶液を10％ Pd(炭上)(0.22 g)の存在下で50 psiで接触水素化に供した。2.5時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮乾固させて、1.36 g (89％)のN-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンを淡黄褐色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 2H). MS m/z 221 (M+1)。
f) 1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-{[N-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシル]アミノ}フェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
8 mLの無水 アセトニトリル中の1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-アミノフェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート (0.10 g, 0.33 mmol)およびN-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシン (72 mg, 0.33 mmol)の混合物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(68 μL, 0.392 mmol)で処理しついで穏やかに温めて固形出発物質を溶解させた。室温に冷ました後、溶液をビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(0.10 g, 0.39 mmol)で処理した。室温で2.5時間撹拌後、溶液をEtOAcで希釈し、10％ Na2CO3 水溶液(2x)ついで飽和食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させて、1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-{[N-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシル]アミノ}フェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメートを定量的収率で薄茶色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 10.70 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.58-7.39 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 2H), 6.82-6.70 (m, 2H), 4.65-4.31 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.57-3.10 (m, 4H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38-1.41 (m, 14H), 1.38-1.06 (m, 6H). MS m/z 508 (M+1)。
g) 1,1-ジメチルエチル[trans-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル]カルバメート
8 mLの氷酢酸中の1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-{[N-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシル]アミノ}フェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート (0.16 g, 0.32 mmol)溶液を撹拌しながら70℃に加熱した。3時間後に溶液を減圧下で濃縮乾固させて残留物をEtOAcに溶解した。溶液を10％ Na2CO3 水溶液(2x)ついで飽和食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し乾固させた。粗生成物を逆相HPLC (C8, 40分間に渡るH2O/0.1％TFAからMeCNへの濃度勾配溶出)で精製した。純粋生成物を含む画分(分析HPLCで確認)を一緒にしてロータリー蒸発により約20 mLの容量に濃縮した。溶液を過剰量の10％ Na2CO3 水溶液で処理し、ついで得られた混合物をEtOAcで抽出(3x)した。一緒にした有機抽出物を飽和食塩水で１回洗浄し、Na2SO4 で乾燥させついで減圧下で濃縮乾固させて、64 mg (42％)の1,1-ジメチルエチル[trans-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル]カルバメートを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.46 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 4H), 2.08-1.82 (m, 5H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.55-1.27 (m, 11H). MS m/z 490 (M+1)。
h) N-{[1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1:1 トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中の1,1-ジメチルエチル[trans-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル]カルバメート(60 mg, 0.12 mmol)溶液を室温で2.5時間撹拌しついで減圧下で濃縮して乾固させた。残留物をEtOAcに溶解させた。溶液を10％ Na2CO3 水溶液(2x)ついで飽和食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮乾固させて、44 mg (92％)のN-{[1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.48 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 5H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.48-1.20 (m, 3H). MS m/z 390 (M+1)。
i) N-({1-[trans-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
6 mLの無水1,2-ジクロロエタン中のN-{[1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (38 mg, 0.098 mmol)、37％ ホルムアルデヒド水溶液(40 μL, 0.49 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (0.10 g, 0.49 mmol)の混合物を室温で撹拌した。18時間後混合物を10％ Na2CO3 水溶液で希釈しついで30分間激しく撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し相を分離させた。 有機溶液を飽和食塩水で１回洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮乾固させて、28 mg (68％)のN-({1-[trans-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを接着性の白色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.48-2.23 (m, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.17-1.88 (m, 6H), 1.74 (m, 1H), 1.57-1.21 (m, 3H). MS m/z 418 (M+1)。
実施例36 N-メチル-N-({1-[2-(3-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 2-ニトロ-N-[2-(3-ピリジニル)エチル]アニリン
8 mLの無水DMF中の [2-(3-ピリジニル)エチル]アミン (0.39 g, 3.18 mmol)、1-クロロ-2-ニトロベンゼン(1.00 g, 6.35 mmol)、およびK2CO3 (2.64 g, 19.1 mmol)の混合物を撹拌しながら120℃に加熱した。18時間後混合物を室温に冷まし水で希釈した。得られた混合物をEtOAcで抽出(3x)した。一緒にしたEtOAc抽出物を水(2x)ついで飽和食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 ヘキサン/EtOAcからEtOAcへの濃度勾配溶出)に供して、0.61 g (79％)の2-ニトロ-N-[2-(3-ピリジニル)エチル]アニリンを黄色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.56 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.99 (t, 2H). MS m/z 244 (M+1)。
b) (2-アミノフェニル)[2-(3-ピリジニル)エチル]アミン
25 mLのMeOH中の2-ニトロ-N-[2-(3-ピリジニル)エチル]アニリン (0.59 g, 2.4 mmol)溶液を50 mgの10％ Pd(炭上)の存在下でバルーン水素化に供した。4時間後に反応容器を窒素でパージし、溶液から触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮乾固させて、0.47 g (90％)の(2-アミノフェニル)[2-(3-ピリジニル)エチル]アミンを紫-茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.55 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.63-6.40 (m, 4H), 4.60-4.42 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.93 (t, 2H). MS m/z 214 (M+1)。
c) N 2 -メチル-N 1 -(2-{[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ}フェニル)-N 2 -(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド
1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-{[N-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシル]アミノ}フェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメートの調製について本明細書に記載した方法を用いて、(2-アミノフェニル)[2-(3-ピリジニル)エチル]アミン(97 mg, 0.45 mmol)をN-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシン (0.10 g, 0.45 mmol)とカップリングさせて、0.164 g (88％)のN2-メチル-N1-(2-{[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミドを褐色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.50-8.30 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39-7.18 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 5.09 (t, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.99-2.66 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 3H)。
d) N-メチル-N-({1-[2-(3-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,1-ジメチルエチル[trans-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル]カルバメートの調製について本明細書に記載した方法を用いて、N2-メチル-N1-(2-{[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド (0.16 g, 0.39 mmol)を氷酢酸中の脱水に供しついで同じ実施例に記載のように精製を行い、80 mg (52％)のN-メチル-N-({1-[2-(3-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.44 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.12 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 4.72 (t, 2H), 3.99 (t, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18-1.90 (m, 3H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 398 (M+1)。
実施例37 N-メチル-N-({1-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 2-ニトロ-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]アニリン
2-ニトロ-N-[2-(3-ピリジニル)エチル]アニリンの調製について本明細書に記載した方法を用いて、[2-(2-ピリジニル)エチル]アミン(0.39 g, 3.18 mmol)を1-クロロ-2-ニトロベンゼン(1.00 g, 6.35 mmol)と反応させて、ついで同じ実施例に記載のように精製を行い、0.74 g (96％)の2-ニトロ-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]アニリンをオレンジ色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 3.75 (q, 2H), 3.14 (t, 2H). MS m/z 244 (M+1)。
b) (2-アミノフェニル)[2-(2-ピリジニル)エチル]アミン
(2-アミノフェニル)[2-(3-ピリジニル)エチル]アミンの調製について本明細書に記載した方法を用いて、2-ニトロ-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]アニリン (0.72 g, 3.0 mmol)を接触水素化に供して、0.59 g (92％)の(2-アミノフェニル)[2-(2-ピリジニル)エチル]アミンを紫-褐色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.62-6.40 (m, 4H), 4.60 (t, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.06 (t, 2H). MS m/z 214 (M+1)。
c) N 2 -メチル-N 1 -(2-{[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ}フェニル)-N 2 -(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド
1,1-ジメチルエチル{trans-4-[(2-{[N-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシル]アミノ}フェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメートの調製について本明細書に記載した方法を用いて、(2-アミノフェニル)[2-(2-ピリジニル)エチル]アミン(97 mg, 0.45 mmol)をN-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシン (0.10 g, 0.45 mmol)とカップリングさせて、0.176 g (94％)のN2-メチル-N1-(2-{[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミドを褐色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.12-2.67 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.04-1.60 (m, 3H). MS m/z 438 (M+Na)。
d) N-メチル-N-({1-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,1-ジメチルエチル[trans-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル]カルバメートの調製について本明細書に記載した方法を用いて、N2-メチル-N1-(2-{[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド (0.17 g, 0.41 mmol)を氷酢酸での脱水に供し、ついで同じ実施例に記載の精製を行い、48 mg (29％)のN-メチル-N-({1-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23-7.07 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18-1.93 (m, 3H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 398 (M+H)。
実施例38 N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
35 mLのMeOH中の6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノンオキシム (0.50 g, 3.1 mmol, Synthetic Communications, 2003, 33, 3497-3502)溶液を、50 mgの10％ Pd(炭上)の存在下で50 psiで接触水素化に供した。18時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮乾固させて、0.42 g (92％)の5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを紫色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.03-1.62 (m, 5H)。
b) N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
10 mLの無水MeOH中の1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド (78 mg, 0.81 mmol)の混合物を撹拌しながら加熱還流した。熱い混合物に5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.10 g, 0.68 mmol)を、ついでオルトギ酸トリメチル(0.34 mL, 2.0 mmol)を加えた。固形アルデヒドは徐々に溶解し淡黄色溶液が得られた。溶液を室温まで冷ました後、ついでさらに１時間撹拌し、NaBH4 (80 mg, 2.1 mmol)を加えた。30分後溶液を2 mLの10％Na2CO3水溶液と混合し、10分間激しく撹拌しついでロータリー蒸発により濃縮乾固させた。固形残留物を逆相HPLC (C8, 40分間に渡るH2O/0.1％TFA からMeCNへの濃度勾配溶出)に供した。純粋生成物(分析HPLCにより確認)を含む画分を一緒にしてついで減圧下で濃縮乾固させて、0.21 g (トリTFA塩に基づく収率56％)のN-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをそのTFA塩として透明な粘稠性油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.79 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 2H). MS m/z 229 (M+H)。
c) N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
10 mLのTHF中のN-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンTFA塩 (0.21 g, トリTFA 塩に基づき0.37 mmol)、37％ ホルマリン水溶液 (0.15 mL, 1.8 mmol)、氷酢酸 (0.35 mL, 3.7 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (0.62 g, 2.9 mmol)の混合物を室温で撹拌した。18時間後5 mLの10％ Na2CO3 水溶液を加えついで得られた混合物を20分間激しく撹拌した。混合物を次にロータリー蒸発により濃縮して乾固させた。固形残留物を逆相HPLC(C8、40分間に渡るH2O/0.1％TFAからMeCNへの濃度勾配溶出)に供した。純粋生成物を含む画分(分析HPLCにより確認)を一緒にしてついで減圧下で濃縮して乾固させて、0.16 g (トリTFA 塩に基づき74％)のN-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをそのTFA塩として透明な粘稠性油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.88 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.55 (s, 2H), 4.46 (dd, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 5H), 2.09-1.81 (m, 2H). MS m/z 243 (M+H)。
d) 3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-1-イル)プロパンニトリル
10 mLの無水DMF中のN-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンTFA塩 (0.16 g, トリTFA 塩に基づき0.27 mmol)、3-ブロモプロパンニトリル (0.11 g, 0.80 mmol)、およびK2CO3 (0.29 g, 2.1 mmol)の混合物を撹拌しながら80℃に加熱した。3.5時間後に混合物に第２量の0.11 gの3-ブロモプロパンニトリルを施しついで80℃での撹拌をさらに3時間継続した。室温に冷ました後混合物をEtOAcで希釈し、水(2x)ついで飽和食塩水(2x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して乾固させて、55 mg (71％)の3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-1-イル)プロパンニトリルを粘稠性の黄褐色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.46 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 6H), 1.73 (m, 1H). MS m/z 296 (M+H)。
e) N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
15 mLの2M アンモニア/MeOH中の3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-1-イル)プロパンニトリル (50 mg, 0.17 mmol)溶液を、ラネーニッケルの存在下で50 psiで接触水素化に供した。5時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮乾固させてた。粗残留物を逆相HPLC (C8、40分間に渡るH2O/0.1％TFAからMeCNへの濃度勾配溶出)により精製した。純粋生成物を含む画分(分析HPLCにより確認)を一緒にしてついで減圧下で濃縮乾固させて、46 mg (トリTFA塩に基づき42％)のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをそのTFA塩として透明な粘稠性油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.93 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.42-4.33 (m, 3H), 4.24 (d, 1H), 3.13-3.00 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). MS m/z 300 (M+H)。
f) N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
7 mLのTHF中のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンTFA塩(42 mg, 0.065 mmol トリTFA塩に基づき)、37％ホルマリン水溶液 (32 μL, 0.39 mmol)、氷酢酸 (61 μL, 0.65 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (83 mg, 0.39 mmol)の混合物を室温で撹拌した。18時間後溶液を3 mLの10％ Na2CO3 水溶液で希釈しついで得られた混合物を10分間激しく撹拌した。混合物をついでロータリー蒸発により濃縮乾固した。固形残留物を逆相HPLC (C8、40分間に渡るH2O/0.1％TFAからMeCNへの濃度勾配溶出)で精製した。純粋生成物を含む画分(分析HPLCにより確認)を一緒にしてついで減圧下で濃縮して乾固させて、45 mg (トリTFA塩に基づき定量的収率)のN-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをそのTFA塩として粘稠性の透明な油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.92 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 4H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.39-2.13 (m, 7H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). MS m/z 328 (M+H)。
実施例39 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(2-ニトロフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
40 mLの無水アセトニトリル中の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(アミノメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート (3.50 g, 16.3 mmol, Ennova MedChem Group, Inc.)、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.46 g, 24.5 mmol, Avocado Research Chemicals Ltd.)、およびK2CO3 (11.3 g, 81.5 mmol)の混合物を撹拌しながら加熱還流した。5時間後、混合物を室温に冷却しついで中程度フリット漏斗(medium fritted funnel)で濾過して固形物を除去した。濾過ケークを追加量の40 mLのアセトニトリルでリンスしついで濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから6:4 ヘキサン/EtOAcへの濃度勾配溶出)に供して、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(2-ニトロフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを粘稠性の黄色油状物として定量的収率で得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.19 (br s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 3.93-3.58 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.89-2.48 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.50-1.10 (br s, 11H). MS m/z 358 (M+Na)。
b) 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(2-アミノフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
150 mLのEtOH中の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(2-ニトロフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (5.00 g, 14.9 mmol)溶液を0.50 gの10％ Pd(炭上)の存在下でバルーン水素化に供した。18時間後に反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮乾固させて、4.38 g (96％)の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(2-アミノフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを粘稠性の茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.53-6.30 (m, 4H), 4.51-4.29 (m, 3H), 4.05-3.60 (m, 2H), 2.93-2.40 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.43-1.05 (m, 11H). MS m/z 306 (M+H)。
c) 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
70 mLのジクロロメタン中の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(2-アミノフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート(4.20 g, 13.8 mmol)、2-クロロ-1,1,1-トリメトキシエタン(6.40 g, 41.4 mmol, Aldrich)、およびp-トルエンスルホン酸(0.26 g, 1.4 mmol)の溶液を室温で撹拌した。18時間後溶液を100 mLのジクロロメタンで希釈し飽和NaHCO3水溶液で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン から6:4 ヘキサン/EtOAcへの濃度勾配溶出)で精製して、4.71 g (94％)の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを淡黄褐色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.67-7.58 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.72-3.38 (m, 1H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.50-0.97 (m, 11H). MS m/z 364 (M+H)。
d) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
ジクロロメタン中の (S)-(-)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (25.0 g, 166 mmol)および6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン (24.0 g, 166 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205)の溶液を氷酢酸(14.0 mL, 249 mmol)でついでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(53.0 g, 249 mmol)で処理した。反応混合物を室温で15時間撹拌しついで水に溶解させた炭酸ナトリウム(106 g, 996 mmol)で処理した。得られた混合物を30分間撹拌しついでジクロロメタンで希釈した。相を分離させ水溶液を追加量のジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機溶液をMgSO4で乾燥させついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから97:3 ジクロロメタン/ MeOH 中2Mアンモニアへの濃度勾配溶出)で精製してついでヘキサンからの再結晶化により、33 g (70％)の(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色結晶性固形物として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H)。
e) (8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
50 mLの1,2-ジクロロエタン中の (8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (5.00 g, 17.7 mmol)、37％ ホルムアルデヒド水溶液(2.90 mL, 35.4 mmol)、および氷酢酸 (1.52 mL, 26.6 mmol)の撹拌混合物にNaBH(OAc)3 (5.64 g, 26.6 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後混合物を50 mLのジクロロメタンについで80 mLの10％Na2CO3水溶液で希釈した。得られた混合物を30分間激しく撹拌しついで相を分離させた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させついで減圧下で濃縮乾固させて、(8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを定量的収率で黄色油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 8.47 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.42 (q, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 6H), 1.57 (m, 1H), 1.37 (d, 3H). MS m/z 297 (M+H)。
f) (8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
70 mLの1:1 トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中の(8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (5.48 g, 18.5 mmol)の溶液を室温で2.5時間撹拌しついでロータリー蒸発により濃縮乾固させた。得られた紫色シロップを0.5N HCl水溶液とEtOAcとに分配した。相を分離させ水溶液をEtOAcで洗浄(3x)し、EtOAc溶液を廃棄した。水溶液を5N NaOH水溶液で処理してpH=12とした。得られた油状混合物をジクロロメタンで抽出(5x)した。一緒にしたジクロロメタン抽出物をNa2SO4で乾燥させついで減圧下で濃縮乾固させて、2.76 g (92％)の(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 3.63 (t, 1H), 2.86-2.60 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 2H)。
g) 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
80 mLのアセトニトリル中の (8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (2.30 g, 14.2 mmol)、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (4.70 g, 12.9 mmol)、ヨウ化カリウム(0.322 g, 1.94 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (4.5 mL, 26 mmol)の溶液を撹拌しながら加熱還流した。2時間後に溶液を室温に冷まし、ロータリー蒸発により約20 mLに濃縮しついで200 mLのEtOAcで希釈した。得られた溶液を10％ Na2CO3 水溶液(1x)ついで飽和食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeCNから9:1 MeCN/NH4OHへの濃度勾配溶出)で精製しついでヘキサン/EtOAcからの再結晶化により5.50 g (89％)の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを灰色がかった白色結晶性固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44 (d, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.23-7.07 (m, 3H), 4.36-4.12 (m, 3H), 3.99 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.68-3.35 (m, 1H), 2.86-2.40 (m, 5H), 2.13-1.86 (m, 6H), 1.75-1.49 (m, 3H), 1.43-0.90 (m, 11H). MS m/z 490 (M+H)。
h) (8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
20 mLの1:1 トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.50 g, 1.0 mmol)溶液を室温で2時間撹拌しついで減圧下で濃縮して乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶解させた。この溶液を10％ Na2CO3 水溶液(2x)ついで飽和食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮乾固させて、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを定量的収率で得た。. 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.29-7.11 (m, 3H), 4.32-4.13 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30-1.92 (m, 8H), 1.81-1.50 (m, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.04 (m, 1H). MS m/z 390 (M+H)。
i) (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
10 mLの1,2-ジクロロエタン中の(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.14 g, 0.36 mmol)、37％ ホルムアルデヒド水溶液(54 μL, 0.72 mmol)、氷酢酸 (31 μL, 0.54 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (0.11 g, 0.54 mmol)の混合物を室温で撹拌した。1.5時間後混合物を減圧下で濃縮して乾固させついで残留物をジクロロメタンと10％Na2CO3水溶液とに分配した。相を分離させついで水溶液を追加量のジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン溶液を飽和食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し乾固させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeCNから9:1 MeCN/NH4OHへの濃度勾配溶出)により精製して、0.114 g (79％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを接着性の白色泡状物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.29-7.17 (m, 3H), 4.34-4.18 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.96 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.42 (d, 1H), 2.30-1.99 (m, 10H), 1.92 (t, 1H), 1.82-1.36 (m, 5H), 0.92 (m, 1H). MS m/z 404 (M+H)。
実施例40 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
4 mLの1,2-ジクロロエタン中の (8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.13 mmol)、2-ピリジンカルバルデヒド (18 μL, 0.19 mmol)、および氷酢酸 (15 μL, 0.26 mmol)の溶液を室温で15分間撹拌しついでNaBH(OAc)3 (41 mg, 0.19 mmol)で処理した。室温で2時間撹拌後溶液を6 mLのジクロロメタンについで10 mLの10％Na2CO3水溶液で希釈した。得られた二相性混合物を20分間激しく撹拌しついで相を分離させた。有機溶液を疎水性分離チューブ(Alltech Associates, Deerfield, IL, 60015)に通して乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物を逆相HPLC (C8, 40分に渡るH2O/0.1％TFAから1:1 H2O/0.1％TFA : MeCNへの濃度勾配溶出)で精製した。純粋生成物を含む画分(分析HPLCにより確認)を一緒にしてついでロータリー蒸発により約20 mLの容量へと濃縮した。この溶液に50 mLの10％Na2CO3水溶液を加えた。生じた濁った懸濁液をジクロロメタンで抽出(3x)した。一緒にした有機抽出物を飽和食塩水で洗浄(1x)し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して乾固させ、35 mg (56％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.58-7.37 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 4.32-4.10 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.58-3.41 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.42 (d, 1H), 2.27-1.90 (m, 8H), 1.79-1.38 (m, 5H), 0.90 (m, 1H). MS m/z 481 (M+H)。
実施例41 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載した方法を用いて、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.13 mmol)を2-ピリジンカルバルデヒドとともに還元的アルキル化に供し、同じ実施例に記載したように後処理および精製を行い、43 mg (69％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43-8.28 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.59-7.37 (m, 3H), 7.35-7.09 (m, 4H), 4.32-4.16 (m, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.42 (d, 1H), 2.29-1.87 (m, 8H), 1.79-1.36 (m, 5H), 0.90 (m, 1H). MS m/z 481 (M+H)。
実施例42 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(4-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載した方法を用いて、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (61 mg, 0.16 mmol)を4-ピリジンカルバルデヒドと共に還元的アルキル化に供し、同じ実施例に記載したように後処理と精製を行い、7.6 mg (10％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(4-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42-8.30 (m, 3H), 7.58-7.37 (m, 3H), 7.30-7.10 (m, 5H), 4.33-4.15 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.40 (d, 1H), 2.27-1.90 (m, 8H), 1.79-1.37 (m, 5H), 0.92 (m, 1H). MS m/z 481 (M+H)。
実施例43 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(フェニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載した方法を用いて、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (61 mg, 0.16 mmol)をベンズアルデヒドと共に還元的アルキル化に供し、ついで同じ実施例に記載したように後処理および精製を行い、47 mg (62％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(フェニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.29-7.08 (m, 8H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.90-3.71 (m, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.28-1.87 (m, 8H), 1.79-1.35 (m, 5H), 0.83 (m, 1H). MS m/z 480 (M+H)。
実施例44 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載した方法を用いて、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (61 mg, 0.16 mmol)をイソブチルアルデヒドと共に還元的アルキル化に供し、同じ実施例に記載したように後処理および精製を行い、49 mg (69％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを透明な粘稠性油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.12 (m, 3H), 4.33-4.14 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.32-1.37 (m, 16H), 0.97-0.70 (m, 7H). MS m/z 446 (M+H)。
実施例45 (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
5 mLの無水MeOH中の (8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.13 mmol)、1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド (18 mg, 0.19 mmol)、およびオルトギ酸トリメチル (42 μL, 0.38 mmol)の混合物を撹拌しながら25分間加熱還流しついで室温に冷ました。得られた溶液にNaBH4 (30 mg, 0.79 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後溶液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタンと10％Na2CO3水溶液とに分配した。相を分離させついで水溶液を追加量のジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン溶液を疎水性分離チューブ(Alltech Associates, Deerfield, IL, 60015)に通して乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をHPLC精製に供しついでTFA塩の遊離塩基化を(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、19 mg (32％)の(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30-7.13 (m, 3H), 6.94 (s, 2H), 4.29 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.49 (d, 1H), 2.29-1.92 (m, 8H), 1.82-1.37 (m, 5H), 0.79 (m, 1H). MS m/z 470 (M+H)。
実施例46 2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エタノール
Figure 2008508357
4 mLの1,2-ジクロロエタン中の (8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(50 mg, 0.13 mmol)、{[(tert-ブチル)(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒド(36 μL, 0.19 mmol)、および氷酢酸 (15 μL, 0.26 mmol)の溶液を室温で15分間撹拌しついでNaBH(OAc)3 (41 mg, 0.19 mmol)で処理した。室温で2時間撹拌後、濁った溶液を6 mLのジクロロメタンについで10 mLの10％Na2CO3水溶液で希釈した。混合物を20分間激しく撹拌しついで相を分離させた。有機溶液を疎水性分離チューブ (Alltech Associates, Deerfield, IL, 60015)に通して乾燥させついで濾液を減圧下で濃縮して乾固させた。残留物を5 mLの無水THFに溶解させついでこの溶液をTHF中の1M テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.25 mL, 0.25 mmol)で処理した。室温で2時間撹拌後この溶液をロータリー蒸発により濃縮乾固しついで得られた残留物をジクロロメタンに溶解させた。溶液を10％Na2CO3水溶液で洗浄し、疎水性分離チューブに通して乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物を逆相HPLC (C8、40分間に渡るH2O/0.1％TFAからMeCNへの濃度勾配溶出)により精製した。純粋生成物を含む画分(分析HPLCにより確認)を一緒にしてついでロータリー蒸発により約 20 mLの容量に濃縮した。溶液を過剰量の10％ Na2CO3 水溶液で処理し、生じた混合物をジクロロメタンで抽出(3x)した。一緒にした有機抽出物を飽和食塩水で１回洗浄しNa2SO4 で乾燥させついで減圧下で濃縮して乾固させ、31 mg (55％)の2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エタノールを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.29-7.13 (m, 3H), 4.34-4.13 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.99-2.70 (m, 3H), 2.55 (d, 1H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.27-1.89 (m, 8H), 1.82-1.38 (m, 5H), 0.87 (m, 1H). MS m/z 434 (M+H)。
実施例47 3-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)-1-プロパノール
Figure 2008508357
20 mLのジクロロメタン中の3-{[(tert-ブチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-プロパノール (0.200 g, 1.05 mmol)の撹拌溶液にIBX ポリスチレン樹脂 (2.25 g, 3.15 mmol ＠ 1.40 mmol/g, Novabiochem)を加えた。混合物を室温で18時間穏やかに撹拌後、樹脂を中程度フリット漏斗(medium fritted funnel)に通して濾過して除去した。樹脂を３つの追加量のジクロロメタンでリンスし、濾液をロータリー蒸発により約 5 mLに濃縮した。溶液を12 mLの1,2-ジクロロエタンで希釈し(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.100 g, 0.257 mmol)、氷酢酸 (88 μL, 1.5 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (0.273 g, 1.29 mmol)で処理した。濁った溶液をを室温で3時間撹拌しその後ジクロロメタンについで 10％Na2CO3水溶液で希釈した。得られた混合物を30分間激しく撹拌し相を分離させた。有機溶液を疎水性分離チューブ(Alltech Associates, Deerfield, IL, 60015)に通して乾燥させついで減圧下で濃縮乾固させた。残留物を5 mLの無水THFに溶解させついで溶液をTHF 中の1M テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.50 mL, 0.50 mmol)で処理した。室温で2時間撹拌後溶液を濃縮乾固し残留物をジクロロメタンに溶解させた。溶液を10％ Na2CO3 水溶液(1x)についで飽和食塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeCNから85:15 MeCN/NH4OHへの濃度勾配溶出)で精製して、56 mg (49％)の3-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)-1-プロパノールを白色泡状物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30-7.17 (m, 3H), 4.36-4.18 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.99-2.72 (m, 3H), 2.52 (d, 1H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.91 (t, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.72-1.36 (m, 6H), 0.91 (m, 1H). MS m/z 448 (M+H)。
実施例48 N-{[1-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (207 mg, 0.71 mmol)と3-シアノベンジルブロミド (208 mg, 1.06 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、202 mg (70％)の3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.27 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 5.74 (m, 2H), 4.21 - 3.92 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.82 (m, 3H). MS m/z 408 (M+1)。
b) N-[(1-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
3-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(198 mg, 0.49 mmol)の還元を、N-[(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)についで逆相HPLC精製(C8, H2O / 0.1％ TFA 中で0から70％ アセトニトリル)により、95 mg (48％)のN-[(1-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘着性の白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 6H), 6.83 (m, 1H), 5.64 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.91 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.57 (m, 1H). MS m/z 412 (M+1)。
c) N-{[1-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-[(1-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (37 mg, 0.09 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、9 mg (23％)のN-{[1-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 6.89 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 4.15 - 3.89 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.85 (m, 4H), 1.57 (m, 2H). MS m/z 440 (M+1)。
実施例49 N-({1-[6-(ジメチルアミノ)ヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 6-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ヘキサンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (203 mg, 0.69 mmol)と6-ブロモヘキサンニトリル (138 μL, 1.04 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、103 mg (38％)の6-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ヘキサンニトリルを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.21 - 3.99 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.73 - 1.50 (m, 5H), 1.34 (m, 2H). MS m/z 388 (M+1)。
b) N-{[1-(6-アミノヘキシル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
6-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ヘキサンニトリル (103 mg, 0.27 mmol)の還元を、N-[(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)を行い、77 mg (74％)のN-{[1-(6-アミノヘキシル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.28 - 3.29 (m, 5H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.25 (m, 7H). MS m/z 392 (M+1)。
c) N-({1-[6-(ジメチルアミノ)ヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-{[1-(6-アミノヘキシル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (55 mg, 0.14 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、ついで逆相HPLC精製 (C8, H2O / 0.1％ TFA 中の0から70％アセトニトリル )により、27 mg (46％)のN-({1-[6-(ジメチルアミノ)ヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 4.30 - 3.91 (m, 5H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 11H), 1.94 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 6H). MS m/z 420 (M+1)。
実施例50 N-{[1-({2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 2-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(240 mg, 0.82 mmol)と2-シアノベンジルブロミド (241 mg, 1.23 mmol) との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、182 mg (54％)の2-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.22 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.04 (m, 4H), 6.53 (m, 1H), 5.96 (m, 2H), 4.18 - 3.83 (m, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.54 (m, 1H). MS m/z 408 (M+1)。
b) N-[(1-{[2-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
2-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル (180 mg, 0.44 mmol)の還元を、N-[(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、その後フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリル から 9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)についで逆相HPLC精製(C8, H2O / 0.1％ TFA中の0から70％アセトニトリル)により、89 mg (49％)のN-[(1-{[2-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘着性の白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.27 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 5H), 6.96 (t, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.80 (q, 2H), 4.14 - 3.81 (m, 5H), 2.60 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.52 (m, 1H). MS m/z 412 (M+1)。
c) N-{[1-({2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-[(1-{[2-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (62 mg, 0.15 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行いついで逆相HPLC精製(C8, H2O / 0.1％ TFA 中の0から70％ アセトニトリル)により、35 mg (53％)のN-{[1-({2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 6H), 6.14 (d, 1H), 5.82 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.51 (q, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.52 (m, 1H). MS m/z 440 (M+1)。
実施例51 N-[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]メタンスルホンアミド
Figure 2008508357
ジクロロメタン中のN-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (30 mg, 0.083 mmol)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (43μL, 0.25 mmol)およびメタンスルホニルクロリド (6 μL, 0.083 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液を加えた。混合物を疎水性フリット(frit)で濾過した。水層をCH2Cl2 (3x)でリンスしついで濾過した。一緒にした有機層を濃縮して逆相HPLC (C8, H20 / 0.1％ TFA 中で0から100％ MeOH)を用いて精製した。得られた生成物をCH2Cl2 と飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層を再度CH2Cl2 で抽出しついで有機層を一緒にした。Na2SO4で乾燥後、溶媒を真空で除き、8.4 mg (23％)のN-[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]メタンスルホンアミドを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.47 (m, 2H). MS m/z 442 (M+1)。
実施例52 N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (272 mg, 0.98 mmol)とフェニルアセトアルデヒド (0.15 mL, 1.27 mmol)との反応を、3-(2-{[エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、276 mg (74％)のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡オレンジ色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.34 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.17 - 7.00 (m, 8H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 2.91 - 2.54 (m, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 1H). MS m/z 383 (M+1)。
b) 3-(2-{[(2-フェニルエチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (140 mg, 0.37 mmol)と3-ブロモプロピオンニトリル (91 μL, 1.10 mmol) との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、150 mg (94％)の3-(2-{[(2-フェニルエチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルを赤褐色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 6H), 6.88 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.77 - 2.51 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 1H). MS m/z 436 (M+1)。
c) N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
3-(2-{[(2-フェニルエチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル (150 mg, 0.34 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、89 mg (59％)のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.19 - 7.03 (m, 6H), 6.89 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 7H), 1.60 (m, 1H). MS m/z 440 (M+1)。
実施例53 N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 4-(2-{[(2-フェニルエチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (123 mg, 0.32 mmol)と4-ブロモブタンニトリル (96 μL, 0.96 mmol) との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、120 mg (83％)の4-(2-{[(2-フェニルエチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリルを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 6H), 6.87 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.81 - 2.40 (m, 6H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.60 (m, 1H). MS m/z 450 (M+1)。
b) N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
4-(2-{[(2-フェニルエチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリル (120 mg, 0.27 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、65 mg (54％)のN-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 6H), 6.89 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 4H), 4.07 (m, 1H), 2.83 - 2.62 (m, 5H), 2.50 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (m, 2H). MS m/z 454 (M+1)。
実施例54 N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 4-(2-{[(3-メチルブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (167 mg, 0.48 mmol)と4-ブロモブタンニトリル (0.14 mL, 1.44 mmol)との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、57 mg (29％)の4-(2-{[(3-メチルブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリルを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 2.75 - 2.39 (m, 6H), 2.20 - 2.01 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.58 (m, 6H). MS m/z 416 (M+1)。
b) N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
4-(2-{[(3-メチルブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリル (57 mg, 0.14 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、32 mg (56％)のN-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.16 - 3.94 (m, 3H), 2.75 - 2.41 (m, 6H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.60 (m, 6H). MS m/z 420 (M+1)。
実施例55 N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 4-(2-{[(フェニルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (131 mg, 0.36 mmol)と4-ブロモブタンニトリル (106 μL, 1.07 mmol) との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、110 mg (71％)の4-(2-{[(フェニルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリルを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.51 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.19 - 3.86 (m, 5H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.78 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 4H), 1.49 (m, 1H). MS m/z 436 (M+1)。
b) N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
4-(2-{[(フェニルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリル (110 mg, 0.25 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、57 mg (51％)のN-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 4.21 - 3.87 (m, 4H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.12 (m, 2H). MS m/z 440 (M+1)。
実施例56 N-({1-[4-(ジメチルアミノ)-2-ブチン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) t-ブチル(4-クロロ-2-ブチン-1-イル)カルバメート
(4-クロロ-2-ブチン-1-イル)アミンの塩酸塩(1.53g, 10.9 mmol)を、t-ブチル[(2Z)-4-クロロ-2-ブテン-1-イル]カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に反応させ、2.11g (95％)のt-ブチル(4-クロロ-2-ブチン-1-イル)カルバメートを無色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.68 (br s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
b) t-ブチル[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブチン-1-イル]カルバメート
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (150 mg, 0.51 mmol)とt-ブチル(4-クロロ-2-ブチン-1-イル)カルバメート (0.42 g, 2.05 mmol) との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、その後フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン から9:1 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)についで逆相HPLC(C8, H2O / 0.1％ TFA 中の0から70％アセトニトリル)を行い、109 mg (46％)のt-ブチル[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブチン-1-イル]カルバメートを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.59 - 5.37 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS m/z 460 (M+1)。
c) N-{[1-(4-アミノ-2-ブチン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
t-ブチル[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブチン-1-イル]カルバメート (109 mg, 0.24 mmol)を、N-メチル-N-({1-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に反応させ、N-{[1-(4-アミノ-2-ブチン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの塩酸塩120 mgを黄褐色固形物として得た。 1H NMR (D2O): δ 8.49 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 1H). MS m/z 360 (M+1)。
d) N-({1-[4-(ジメチルアミノ)-2-ブチン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-{[1-(4-アミノ-2-ブチン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの塩酸塩(47 mg, 0.13 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、25 mg (64％)のN-({1-[4-(ジメチルアミノ)-2-ブチン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 5.60 - 5.30 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 8H), 1.74 (m, 1H). MS m/z 388 (M+1)。
実施例57 N-メチル-N-({1-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 4-(3-クロロプロピル)モルホリン
N,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)中のモルホリン (2 mL, 23.0 mmol)溶液に、炭酸カリウム(4.75g, 34.4 mmol)と1-クロロ-3-ヨードプロパン(3.7 mL, 34.4 mmol)を施した。16時間後、反応混合物をEtOAcとH2Oとに分配した。水層をEtOAc (15x)で洗浄した。一緒にした有機層を乾燥 (Na2SO4)させついで濃縮した。 1H NMRからは大量のDMFの残存が示され、そのため生成物をEtOAcに溶かしH2Oで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し乾燥させ (Na2SO4)ついで濃縮した。得られた淡黄色油状物をEt2Oに溶かしジオキサン中の4N HClで処理して生成物を沈殿させ、4-(3-クロロプロピル)モルホリンの塩酸塩1.45g(32％)を白色固形物として得た。 1H NMR (D2O): δ 3.94 (br m, 2H), 3.70 (br m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.15 (br m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 2.08 (m, 2H)。
b) N-メチル-N-({1-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(60 mg, 0.21 mmol)と4-(3-クロロプロピル)モルホリンの塩酸塩(0.12 g, 62 mmol)との反応を、N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、その後フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリル から9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)についで逆相HPLC精製(C8, H2O / 0.1％ TFA 中で0 から70％アセトニトリル)により、29 mg (34％)のN-メチル-N-({1-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 5H), 1.62 (m, 1H). MS m/z 420 (M+1)。
実施例58 N-({1-[(2E)-4-アミノ-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 2-[(2E)-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブテン-1-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(175 mg, 0.60 mmol)と2-[(2E)-4-ブロモ-2-ブテン-1-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.42g, 1.50 mmol, J. Med. Chem. 1996, 39, 149-157に記載のように調製)との反応を、t-ブチル[(2Z)-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブテン-1-イル]カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、72 mg (24％)の2-[(2E)-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブテン-1-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.35 (d, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 5.75 - 5.59 (m, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.82 - 1.47 (m, 4H). MS m/z 492 (M+1)。
b) N-({1-[(2E)-4-アミノ-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
エタノール(10 mL)中の2-[(2E)-4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ブテン-1-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (72 mg, 0.15 mmol)溶液をヒドラジン水和物(0.5 mL, 10.3 mmol)で処理しついで室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎついでCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)させ、ついで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)により、37 mg (70％)のN-({1-[(2E)-4-アミノ-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 5.64 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 3H), 3.11 (d, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 362 (M+1)。
実施例59 N-メチル-N-({1-[3-(1-メチル-2-ピペリジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 3-(2-ピペリジニル)-1-プロパノール
エタノール(45 mL)中の2-(2-ピリジニル)プロパノール (1.5 mL, 11.7 mmol)溶液と濃塩酸(0.96 mL, 11.7 mmol)を120 mgの10％ PtO2の存在下で60 psiで接触水素化に供した。一晩撹拌後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮乾固させて、3-(2-ピペリジニル)-1-プロパノールの塩酸塩2.40 gを灰色がかった白色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.23 (m, 8H)。
b) t-ブチル2-(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート
THF (60 mL)およびH2O (5 mL)中の3-(2-ピペリジニル)-1-プロパノール (2.09 g, 11.7 mmol)の塩酸塩溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.1 mL, 23.4 mmol)およびジ-t-ブチルニ炭酸 (4.34 g, 19.9 mmol)で処理した。室温で18時間撹拌後、反応を10％ クエン酸水溶液に注ぎついでEtOAcで抽出(2x)した。一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液についで塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、ついで濃縮して淡黄色油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中で0から100％ EtOAcへの濃度勾配溶出)により3.35 g (定量)のt-ブチル2-(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレートを無色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.24 (br s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 1.80 - 1.28 (m, 20H)。
c) t-ブチル2-(3-クロロプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート
t-ブチル2-(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート (1.56 g, 6.4 mmol)とPS-トリフェニルホスフィンおよびCCl4との反応を、t-ブチル4-(クロロメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、1.64 g (98％)のt-ブチル2-(3-クロロプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレートを不透明な白色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.23 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.73 (t, 1H), 1.92 - 1.28 (m, 19H)。
d) t-ブチル2-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1-ピペリジンカルボキシレート
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(184 mg, 0.63 mmol)とt-ブチル2-(3-クロロプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート (0.66 g, 2.52 mmol) との反応を、N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから9:1 ジクロロメタン/ MeOH 中の2 N NH3への濃度勾配溶出)により、104 mg (32％)のt-ブチル2-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1-ピペリジンカルボキシレートを黄褐色泡状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.29 - 3.96 (m, 6H), 3.75 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 9H), 1.25 (m, 11H). MS m/z 518 (M+1)。
e) N-メチル-N-({1-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
t-ブチル2-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1-ピペリジンカルボキシレート (104 mg, 0.20 mmol)を、N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に反応させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)により、75 mg (89％)のN-メチル-N-({1-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを金色油状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 4.29 - 3.99 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.87 (m, 1H). MS m/z 418 (M+1)。
f) N-メチル-N-({1-[3-(1-メチル-2-ピペリジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-メチル-N-({1-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (35 mg, 0.084 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、35 mg (97％)のN-メチル-N-({1-[3-(1-メチル-2-ピペリジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。ジアステレオマーは分析RP-HPLCでは区別不能であったが、 1H NMR分析は1:1ジアステレオマー混合物と一致した。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 3H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 7H), 1.87 - 1.47 (m, 9H), 1.27 - 1.12 (m, 3H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例60 N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
5 mLの1,2-ジクロロエタン中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.58 g, 2.09 mmol)、アセトン(0.18 mL, 2.51 mmol)、氷酢酸 (0.36 mL, 6.27 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (0.89 g, 4.18 mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層を再度ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、次いで食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し乾固させた。粗生成物をMeOH 中に溶解しついで当容量の6N HCl水溶液と撹拌した。0.5 時間後溶液をH2O とEtOAcの入った分液漏斗に注いだ。これに10％Na2CO3水溶液を、20 mLの5 N NaOHを加えた。水層をEtOAcで抽出(3x)した。一緒にしたEtOAc抽出物を10％Na2CO3水溶液で１回、食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから9:1 ジクロロメタン/ MeOH 中2M NH3への濃度勾配溶出)で精製して、0.40 g (60％)のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 13.14 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.92 (d, 3H). MS m/z 321 (M+1)。
b) 3-(2-{[(1-メチルエチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (54 mg, 0.17 mmol)と3-ブロモプロピオンニトリル (42 μL, 0.51 mmol) との反応を、N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、34 mg (54％)の3-(2-{[(1-メチルエチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルを金色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.02 (m, 6H). MS m/z 374 (M+1)。
c) N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
3-(2-{[(1-メチルエチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル (140 mg, 0.37 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、104 mg (73％)のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.39 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 4.49 (m, 2H), 4.18 - 3.97 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 6H), 1.54 (m, 1H), 0.98 (m, 6H). MS m/z 378 (M+1)。
d) N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (66 mg, 0.17 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、50 mg (70％)のN-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 2.89 - 2.52 (m, 3H), 2.11 - 2.08 (m, 8H), 2.03 - 1.82 (m, 5H), 1.56 (m, 1H), 1.00 (m, 6H). MS m/z 406 (M+1)。
実施例61 N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン
Figure 2008508357
a) ビス(1,1-ジメチルエチル)((E)-{[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメート
THF (5 mL)中のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (87 mg, 0.25 mmol)の溶液にN,N'-ジ-boc-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン (73 mg, 0.24 mmol)を施した。室温で18時間撹拌後、全反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから94:6 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)で精製して、126 mg (86％)のビス(1,1-ジメチルエチル)((E)-{[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメートを白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.44 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 7H), 1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). MS m/z 592 (M+1)。
b) N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン
無水メタノール (2 mL)中のビス(1,1-ジメチルエチル)((E)-{[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメート (55 mg, 0.093 mmol)溶液をジオキサン中の4 N HCl(2 mL)で処理した。24時間撹拌後反応を減圧下で濃縮した。エタノール(3x)を用いた蒸発についでヘキサンを用いた蒸発(3x)により、N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジンの塩酸塩52 mgを白色固形物として得た。 1H NMR (D2O): δ 8.47 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 5H), 3.15 (t, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.08 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). MS m/z 392 (M+1)。
実施例62 N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008508357
ジクロロメタン (3 mL)中のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (112 mg, 0.32 mmol)溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.17 mL, 0.96 mmol)およびフェニルスルホニルクロリド (45 μL, 0.35 mmol)で処理した。室温で0.5時間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液を加えた。混合物を疎水性フリット(frit)で濾過した。水層をCH2Cl2でリンス(1x)しついで濾過した。一緒にした有機層を濃縮しついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから95:5 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)により精製して、62 mg (39％)のN-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミドを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.35 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.63 - 7.42 (m, 6H), 7.14 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.14 - 3.93 (m, 3H), 2.83 - 2.63 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 5H), 1.62 (m, 1H). MS m/z 490 (M+1)。
実施例63 N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]メタンスルホンアミド
Figure 2008508357
N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (137 mg, 0.39 mmol)とメタンスルホニルクロリド(33 μL, 0.43 mmol) との反応を、N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミドの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、114 mg (68％)のN-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]メタンスルホンアミドをクリーム状泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.38 (t, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (m, 5H), 1.64 (m, 1H). MS m/z 428 (M+1)。
実施例64 N-メチル-N-[(1-{3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
無水メタノール (5 mL)中のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (107 mg, 0.31 mmol)溶液に、イソバレルアルデヒド (49 μL, 0.46 mmol)およびオルトギ酸トリメチル (0.10 mL, 0.92 mmol)を加えた。室温で0.5時間撹拌後、反応を水素化ホウ素ナトリウム (35 mg, 0.92 mmol)で処理した。0.25時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし1 N NaOHついで塩水で洗浄しその後Na2SO4で乾燥させついで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)により、97 mg (76％)のN-メチル-N-[(1-{3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.21 - 3.97 (m, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.80 (d, 6H). MS m/z 420 (M+1)。
実施例65 N-[(1-{3-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
無水1,2-ジクロロエタン (5 mL)中のN-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (88 mg, 0.25 mmol)、イソバレルアルデヒド (59 μL, 0.55 mmol)、NaBH(OAc)3 (0.21 g, 1.00 mmol)およびAcOH (72 μL, 1.26 mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層を再度CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)させついで減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)で精製して、108 mg (88％)のN-[(1-{3-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.31 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.80 (d, 12H). MS m/z 490 (M+1)。
実施例66 N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 1,1-ジメチルエチル{2,2-ジメチル-3-[(2-ニトロフェニル)アミノ]プロピル}カルバメート
1,1-ジメチルエチル(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート (1.46 g, 7.22 mmol, Tyger Scientific)の反応を、t-ブチル4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、1.71 g (73％)の1,1-ジメチルエチル{2,2-ジメチル-3-[(2-ニトロフェニル)アミノ]プロピル}カルバメートをオレンジ色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.31 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.04 (s, 6H). MS m/z 346 (M+1)。
b) 1,1-ジメチルエチル{3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメート
EtOH中の1,1-ジメチルエチル{2,2-ジメチル-3-[(2-ニトロフェニル)アミノ]プロピル}カルバメート (1.71 g, 5.29 mmol)溶液を0.17 gの10％ Pd(炭上)の存在下で45 psiで接触水素化に供した。4時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライト濾過により除去し、ついで濾液を減圧下で濃縮乾固させて、1.51 g (97％)の1,1-ジメチルエチル{3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメートを茶色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 6.87 - 6.69 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.04 (s, 6H). MS m/z 316 (M+Na)。
c) 1,1-ジメチルエチル{2,2-ジメチル-3-[(2-{[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}フェニル)アミノ]プロピル}カルバメート
1,1-ジメチルエチル{3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメート (1.51 g, 5.15 mmol)を、t-ブチル4-({2-[(N-{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)アミノ]フェニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に反応させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100％ EtOAc への濃度勾配溶出)により2.10 g (84％)の1,1-ジメチルエチル{2,2-ジメチル-3-[(2-{[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}フェニル)アミノ]プロピル}カルバメートを粘着性の白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 6.95 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.83 (d, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 0.82 (s, 6H). MS m/z 485 (M+1)。
d) 1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメート
氷酢酸 (65 mL)中の1,1-ジメチルエチル{2,2-ジメチル-3-[(2-{[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}フェニル)アミノ]プロピル}カルバメート (2.52 g, 5.20 mmol)溶液を9時間に渡り80℃に加熱した。反応を室温に冷ましついで減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶かしその後10％ Na2CO3 水溶液(2x)についで塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させついで減圧下で濃縮した。得られた黄褐色泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100％ EtOAcへの濃度勾配溶出)により精製して、1.83 g (75％)の1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメートを白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.87 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (s, 6H). MS m/z 467 (M+1)。
e) 1,1-ジメチルエチル{3-[2-(アミノメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメート
1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメート (1.83 g, 3.92 mmol)を、1,1-ジメチルエチル{3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に反応させ、1.25 g (96％)の1,1-ジメチルエチル{3-[2-(アミノメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメートを粘着性の白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.51 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.92 (d, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.80 (s, 6H). MS m/z 333 (M+1)。
f) 1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメート
1,1-ジメチルエチル{3-[2-(アミノメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメート (0.70 g, 2.10 mmol)を、t-ブチル4-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に反応させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから94:6 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)により0.86 g (88％)の1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメートをオレンジ色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.82 (s, 6H). MS m/z 464 (M+1)。
g) 1,1-ジメチルエチル[2,2-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]カルバメート
1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメート (139 mg, 0.30 mmol) とイソバレルアルデヒド (48 μL, 0.45 mmol) との反応を、3-(2-{[エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、147 mg (92％)の1,1-ジメチルエチル[2,2-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]カルバメートを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 2.91 (d, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.37 - 1.34 (m, 11H), 0.92 - 0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.49 (m, 6H). MS m/z 534 (M+1)。
h) N-{[1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,1-ジメチルエチル[2,2-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]カルバメート (147 mg, 0.27 mmol)の脱保護を、N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)の後に、104 mg (87％)のN-{[1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.89 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.73 (s, 6H), 0.51 (m, 6H). MS m/z 434 (M+1)。
i) N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-{[1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (60 mg, 0.14 mmol) の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、37 mg (58％)のN-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 4.39 (m, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 1.92 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.54 (m, 6H). MS m/z 462 (M+1)。
実施例67 N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 1,1-ジメチルエチル[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]カルバメート
1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメート (0.62 g, 1.34 mmol) の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)の後に、0.59 g (92％)の1,1-ジメチルエチル[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]カルバメートを桃色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). MS m/z 478 (M+1)。
b) N-{[1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,1-ジメチルエチル[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]カルバメート (0.59 g, 1.23 mmol)の脱保護を、N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)の後、379 mg (81％)のN-{[1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 4.36 - 4.08 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.70 (s, 6H). MS m/z 378 (M+1)。
c) N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-{[1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (51 mg, 0.13 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、43 mg (78％)のN-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.43 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 4.37 - 4.05 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 6H), 1.64 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). MS m/z 406 (M+1)。
実施例68 N-[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン
Figure 2008508357
a) ビス(1,1-ジメチルエチル)((Z)-{[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメート
N-{[1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (48 mg, 0.13 mmol)を、ビス(1,1-ジメチルエチル)((E)-{[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に反応させ、61 mg (78％)のビス(1,1-ジメチルエチル)((Z)-{[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメートを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 0.85 (s, 6H). MS m/z 620 (M+1)。
b) N-[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン
ビス(1,1-ジメチルエチル)((Z)-{[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメート (60 mg, 0.097 mmol) の脱保護を、N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、29 mg (71％)のN-[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジンを黄褐色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.15 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.08 (d, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.92 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.84 (s, 6H). MS m/z 420 (M+1)。
実施例69 N-[(1-{2,2-ジメチル-3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
N-{[1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (49 mg, 0.13 mmol)を、N-メチル-N-[(1-{3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に反応させ、50 mg (86％)のN-[(1-{2,2-ジメチル-3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 4.39 - 4.10 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 0.81 (m, 6H), 0.75 (d, 6H). MS m/z 448 (M+1)。
実施例70 N-({1-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) [2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミン
イミダゾール (8.10 g, 119 mmol)、2-クロロエチルアミン一塩酸塩(15.2 g, 131 mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.62 g, 4.8 mmol)および水酸化ナトリウム(17.1 g, 428 mmol)を100 mL アセトニトリルと一緒にし21時間加熱還流した。反応混合物を冷まし濾過した。濾液を濃縮して淡黄色油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)により、4.52 g (34％)の[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.10 (br s, 2H)。
b) N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-ニトロアニリン
[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミン(0.465 g, 4.18 mmol)を、t-ブチル4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に反応させ、0.32 g (33％)のN-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-ニトロアニリンを金色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (t, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.72 (q, 2H). MS m/z 233 (M+1)。
c) N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1,2-ベンゼンジアミン
N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-ニトロアニリン (0.32 g, 1.38 mmol)の反応を、1,1-ジメチルエチル{3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.27 g (96％)のN-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1,2-ベンゼンジアミンを褐色／紫色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.53 - 6.39 (m, 4H), 4.51 (t, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.32 (q, 2H). MS m/z 203 (M+1)。
d) N 1 -(2-{[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N 2 -メチル-N 2 -(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド
N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1,2-ベンゼンジアミン (0.209 g, 1.03 mmol) とN-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシン (0.228 g, 1.03 mmol) との反応を、t-ブチル4-({2-[(N-{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)アミノ]フェニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.261 g (62％)のN1-(2-{[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-メチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミドを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H). MS m/z 405 (M+1)。
e) N-({1-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N1-(2-{[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-メチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド (0.261 g, 0.65 mmol)の反応を、1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)の後に、0.213 g (86％)のN-({1-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄褐色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.99 - 3.76 (m, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.64 (m, 1H). MS m/z 387 (M+1)。
実施例71 N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-2-ニトロアニリン
3-メチルヒスタミン二塩酸塩 (151 mg, 0.76 mmol)の反応を、t-ブチル4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、39 mg (21％)のN-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-2-ニトロアニリンをオレンジ色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.57 (m, 5H), 2.88 (t, 2H). MS m/z 247 (M+1)。
b) N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1,2-ベンゼンジアミン
N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-2-ニトロアニリン (100 mg, 0.41 mmol)の反応を、 1,1-ジメチルエチル{3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、84 mg (95％)のN-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1,2-ベンゼンジアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.46 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 4H), 4.49 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.79 (m, 2H). MS m/z 217 (M+1)。
c) N 2 -メチル-N 1 -(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N 2 -(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド
N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1,2-ベンゼンジアミン (84 mg, 0.39 mmol)の反応を、N1-(2-{[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-メチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミドの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、85 mg (52％)のN2-メチル-N1-(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミドを金色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.01 (t, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.35 - 3.16 (m, 4H), 2.81 - 2.64 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 2H). MS m/z 419 (M+1)。
d) N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N2-メチル-N1-(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド (85 mg, 0.20 mmol) の反応を、1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)の後に、65 mg (80％)のN-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.61 (m, 1H). MS m/z 401 (M+1)。
実施例72 N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-ニトロアニリン
1-メチルヒスタミン二塩酸塩 (108 mg, 0.55 mmol) の反応を、t-ブチル4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、57 mg (43％)のN-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-ニトロアニリンをオレンジ色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.27 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.78 (t, 2H). MS m/z 247 (M+1)。
b) N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,2-ベンゼンジアミン
N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-ニトロアニリン (57 mg, 0.23 mmol)の反応を、1,1-ジメチルエチル{3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、44 mg (88％)のN-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,2-ベンゼンジアミンを茶色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.43 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 - 6.36 (m, 4H), 4.39 (br m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.69 (m, 2H). MS m/z 217 (M+1)。
c) N 2 -メチル-N 1 -(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N 2 -(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド
N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,2-ベンゼンジアミン (44 mg, 0.20 mmol) の反応を、N1-(2-{[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-メチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミドの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、59 mg (69％)のN2-メチル-N1-(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミドを金色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.23 (m, 3H), 2.82 - 2.61 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.61 (m, 3H). MS m/z 419 (M+1)。
d) N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N2-メチル-N1-(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)グリシンアミド (59 mg, 0.14 mmol)の反応を、1,1-ジメチルエチル(2,2-ジメチル-3-{2-[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピル)カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)の後、41 mg (73％)のN-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄褐色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.63 (m, 1H). MS m/z 401 (M+1)。
実施例73 N-[(1-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル
無水DMF (10 mL)中のN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (179 mg, 0.61 mmol)、4-フルオロベンゾニトリル (222 mg, 1.84 mmol)および炭酸セシウム(1.00 g, 3.06 mmol)の混合物を80℃に加熱した。18時間後、反応を室温に冷まし、EtOAcと水とに分配した。水層を再度EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させついで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)により、180 mg (75％)の4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンゾニトリルを黄色油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.35 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 4H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.67 - 1.38 (m, 4H). MS m/z 394 (M+1)。
b) N-({1-[4-(アミノメチル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル (175 mg, 0.44 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、55 mg (31％)のN-({1-[4-(アミノメチル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.32 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.69 - 1.44 (m, 4H). MS m/z 398 (M+1)。
c) N-[(1-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-({1-[4-(アミノメチル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (40 mg, 0.10 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、14 mg (33％)のN-[(1-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.28 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 5H), 7.26 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.52 (m, 1H). MS m/z 426 (M+1)。
実施例74 N-[(1-{2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(111 mg, 0.38 mmol)と2-フルオロベンゾニトリル (0.12 mL, 1.14 mmol) との反応を、4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンゾニトリルの調製について本明細書に記載したのと同じ様に行い、103 mg (69％)の 2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンゾニトリルを黄色油状物として得た。1H NMR分析は1:1の回転異性体の混合物と一致した。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.32 (m, 1H), 8.11 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.55 (m, 3H), 7.39 - 6.95 (m, 5H), 4.38 - 3.81 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.06, 1.88 (s, 3H 合計, 2 回転異性体), 1.57 - 1.11 (m, 4H). MS m/z 394 (M+1)。
b) N-({1-[2-(アミノメチル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル (100 mg, 0.25 mmol)の還元を、N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、79 mg (78％)のN-({1-[2-(アミノメチル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを金色油状物として得た。 1H NMR分析は1:1の回転異性体の混合物と一致した。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.31 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 - 7.08 (m, 6H), 6.85 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.91 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.17, 1.99 (s, 3H 合計, 2 回転異性体), 1.64 - 1.37 (m, 3H). MS m/z 398 (M+1)。
c) N-[(1-{2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-({1-[2-(アミノメチル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (62 mg, 0.16 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、51 mg (77％)のN-[(1-{2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。1H NMR分析は1:1の回転異性体の混合物と一致した。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.31 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.22 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 3.99 - 3.48 (m, 3H), 3.14 - 2.65 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.63 - 1.36 (m, 4H). MS m/z 426 (M+1)。
実施例75 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[(2-ニトロフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-(アミノメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート (1.95 g, 9.10 mmol, Ennova MedChem Group, Inc.)の反応を、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(2-ニトロフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[(2-ニトロフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを黄オレンジ色油状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 10H), 1.40 - 1.22 (m, 1H). MS m/z 358 (M+Na)。
b) 1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[(2-アミノフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[(2-ニトロフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (3.16 g, 9.42 mmol)の還元を、1,1-ジメチルエチル{3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,2-ジメチルプロピル}カルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[(2-アミノフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを茶色油状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CDCl3): δ 6.81 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 3H), 4.03 (br m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.05 - 2.67 (m, 8H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.45 (m, 9H), 1.29 (m, 1H). MS m/z 328 (M+Na)。
c) 1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[(2-アミノフェニル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (2.33 g, 7.60 mmol)の反応を、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、2.37 g (85％)の1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを淡ピンク-褐色泡状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.80 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 4.93 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 11H). MS m/z 364 (M+1)。
d) 1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
20 mLのアセトニトリル中の1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.46 g, 1.26 mmol)、(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.21 g, 1.26 mmol)、ヨウ化カリウム(31 mg, 0.15 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.44 mL, 2.53 mmol)の溶液を、撹拌しながら65℃に加熱した。２つの追加量の20 mgの (8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを加えた。7時間後溶液を室温に冷ましついで濃縮した。残留物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層を追加量のEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水で洗浄(1x)し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeCNから95:5 MeCN/NH4OHへの濃度勾配溶出)で精製して、0.38 g (61％)の1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを白色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 4.27 (m, 3H), 4.07 - 3.80 (m, 3H), 3.57 (br m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 2.01 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.21 (m, 11H). MS m/z 490 (M+1)。
e) (8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.16 g, 0.33 mmol) の脱保護を、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、 (8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄褐色泡状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.56 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.63 (t, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (m, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (m, 1H). MS m/z 390 (M+1)。
f) (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (102 mg, 0.26 mmol)の還元的メチル化を、(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、76 mg (72％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.26 (d, 2H), 4.08 - 3.84 (m, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 10H), 1.92 - 1.44 (m, 6H), 1.27 (m, 1H). MS m/z 404 (M+1)。
実施例76 (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) (8R)-N-{(1R)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,2-ジクロロエタン中の (R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (10.51 g, 69.5 mmol)および6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン (10.13 g, 68.8 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205)の溶液を、氷酢酸 (5.9 mL, 103 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム (21.9 g, 103 mmol)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌しついで10％炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出(2x)した。一緒にした有機層を塩水で洗浄しNa2SO4 で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから94:6 ジクロロメタン/ MeOH 中2M アンモニアへの濃度勾配溶出)で精製しついでヘキサンからの再結晶化を行い11.69 g (60％)の(8R)-N-{(1R)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを茶色結晶性固形物として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 4.09 (br s, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 1.88 - 1.48 (m, 7H). MS m/z 283 (M+1)。
b) (8R)-N-メチル-N-{(1R)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8R)-N-{(1R)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (1.09 g, 3.86 mmol)の反応を、(8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、 (8R)-N-メチル-N-{(1R)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを定量的収率で淡黄色油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 8.46 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 6H), 1.56 (m, 1H), 1.37 (d, 3H)。
c) (8R)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8R)-N-メチル-N-{(1R)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (1.14 g, 3.85 mmol)の反応を、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.60 g (97％)の(8R)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H)。
d) 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (330 mg, 0.91 mmol)と(8R)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.16 g, 1.00 mmol)との反応を、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.31 g (70％)の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを白色固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 4.25 (m, 3H), 4.07 - 3.80 (m, 3H), 3.57 (br m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 2.01 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.21 (m, 11H). MS m/z 490 (M+1)。
e) (8R)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.15 g, 0.31 mmol)の脱保護を、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、 (8R)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色泡状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.56 (d, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.16 - 3.85 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (m, 3H), 1.93 - 1.34 (m, 5H). MS m/z 390 (M+1)。
f) (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8R)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (92 mg, 0.24 mmol)の還元的メチル化を、(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、81 mg (85％)の(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.26 (d, 2H), 4.08 - 3.84 (m, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 10H), 1.91 - 1.44 (m, 6H), 1.27 (m, 1H). MS m/z 404 (M+1)。
実施例77 (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (316 mg, 0.87 mmol)と(8R)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.14 g, 0.87 mmol)との反応を、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.36 g (85％)の1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを灰色がかった白色固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 4.37 - 3.80 (m, 6H), 3.54 (br m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 7H), 1.60 (m, 3H), 1.27 (m, 11H). MS m/z 490 (M+1)。
b) (8R)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.17 g, 0.35 mmol) の脱保護を、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、 (8R)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色泡状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.12 - 3.86 (m, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 8H), 1.69 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.11 (m, 1H). MS m/z 390 (M+1)。
c) (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8R)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (126 mg, 0.32 mmol)の還元的メチル化を、(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、107 mg (82％)の(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 2.96 - 2.71 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 10H), 1.92 - 1.43 (m, 6H), 1.27 (m, 1H). MS m/z 404 (M+1)。
実施例78 (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
1,2-ジクロロエタン (3 mL)中の (8R)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (44 mg, 0.11 mmol)溶液を、イソバレルアルデヒド (18 μL, 0.17 mmol)、NaBH(OAc)3 (48 mg, 0.22 mmol)および氷酢酸 (19 μL, 0.34 mmol)で処理した。4時間後、反応をジクロロメタン、ついで10％ Na2CO3 水溶液ついで塩水で希釈しよく振とうした。混合物を疎水性フリット(frit)で濾過した。水層をジクロロメタンで洗浄しついで濾過した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)で精製して、38 mg (74％)の(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.11 - 3.87 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.29 - 2.00 (m, 9H), 1.90 (t, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 4H), 1.24 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 7H). MS m/z 460 (M+1)。
実施例79 (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
1,2-ジクロロエタン (3 mL)中の (8R)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (44 mg, 0.11 mmol)の溶液を、アセトン (11 μL, 0.17 mmol), NaBH(OAc)3 (48 mg, 0.22 mmol)および氷酢酸 (19 μL, 0.34 mmol)で処理した。24時間後、追加のアセトン (50 μL)およびNaBH(OAc)3 (100 mg)を加えた。さらに24時間後、反応をジクロロメタンについで10％ Na2CO3 水溶液についで塩水で希釈しよく振とうした。混合物を疎水性フリット(frit)で濾過した。水層をジクロロメタンで洗浄しついで濾過した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)で精製して39 mg (80％)の(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 4.09 - 3.83 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 9H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 0.89 (m, 6H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例80 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (40 mg, 0.10 mmol)の反応を、(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、33 mg (70％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.30 - 2.01 (m, 9H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.42 (m, 5H), 1.26 (m, 2H), 0.85 (m, 7H). MS m/z 460 (M+1)。
実施例81 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (40 mg, 0.10 mmol)の反応を、(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、33 mg (75％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 9H), 1.82 - 1.38 (m, 5H), 0.95 (m, 6H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例82 (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8R)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (40 mg, 0.10 mmol)の反応を、(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、33 mg (70％)の(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 9H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.40 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 0.85 (m, 7H). MS m/z 460 (M+1)。
実施例83 (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8R)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (40 mg, 0.10 mmol)の反応を、(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、40 mg (91％)の(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (d, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 3H), 3.02 - 2.74 (m, 5H), 2.42 - 2.05 (m, 10H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.08 (m, 6H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例84 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (44 mg, 0.11 mmol)の反応を、(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、43 mg (83％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.11 - 3.87 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 9H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 4H), 1.23 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 7H). MS m/z 460 (M+1)。
実施例85 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (44 mg, 0.11 mmol)の反応を、(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、39 mg (80％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.09 - 3.83 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 5H), 2.06 (m, 4H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 6H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例86 (3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
Figure 2008508357
a) ビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメート
(8R)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (47 mg, 0.12 mmol)の反応を、ビス(1,1-ジメチルエチル)((E)-{[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、54 mg (71％)のビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメートを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.28 - 3.76 (m, 7H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.58 (t, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 7H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.37 (m, 19H), 1.16 (m, 2H). MS m/z 632 (M+1)。
b) (3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
ビス(1,1-ジメチルエチル) [(E)-((3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメート (44 mg, 0.07 mmol) の脱保護を、N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、(3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミドを灰色がかった白色泡状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.27 - 4.03 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.11 - 2.79 (m, 4H), 2.38 - 2.12 (m, 7H), 1.86 - 1.34 (m, 8H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例87 (3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
Figure 2008508357
a) ビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメート
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (42 mg, 0.14 mmol)の反応を、ビス(1,1-ジメチルエチル)((E)-{[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、62 mg (73％)のビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメートを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 5H), 2.88 - 2.66 (m, 4H), 2.24 - 2.07 (m, 7H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.38 (m, 19H), 1.11 (m, 2H). MS m/z 632 (M+1)。
b) (3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
ビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメート(51 mg, 0.08 mmol)の脱保護を、N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミドを灰色がかった白色固形物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.51 (d, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 4.42 - 3.84 (m, 7H), 3.14 - 2.79 (m, 4H), 2.46 - 2.12 (m, 7H), 1.86 - 1.26 (m, 8H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例88 (3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
Figure 2008508357
a) ビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメート
(8R)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (43 mg, 0.14 mmol)の反応を、ビス(1,1-ジメチルエチル)((E)-{[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、71 mg (82％)のビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメートを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.13 - 3.79 (m, 5H), 2.89 - 2.66 (m, 4H), 2.24 - 2.01 (m, 7H), 1.75 - 1.54 (m, 3H), 1.38 (m, 19H), 1.11 (m, 2H). MS m/z 632 (M+1)。
b) (3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
ビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメート(54 mg, 0.085 mmol)の脱保護を、N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、 (3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミドを灰色がかった白色固形物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.51 (d, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 4.40 - 3.84 (m, 7H), 3.14 - 2.79 (m, 4H), 2.45 - 2.12 (m, 7H), 1.83 - 1.29 (m, 8H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例89 (3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
Figure 2008508357
a) ビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメート
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (56 mg, 0.18 mmol)の反応を、ビス(1,1-ジメチルエチル)((E)-{[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチルイリデン)ビスカルバメートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、92 mg (80％)のビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメートを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.17 - 3.77 (m, 5H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 7H), 1.76 - 1.61 (m, 3H), 1.37 (m, 19H), 1.16 (m, 2H). MS m/z 632 (M+1)。
b) (3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
ビス(1,1-ジメチルエチル)[(E)-((3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)メチルイリデン]ビスカルバメート(90 mg, 0.014 mmol)の脱保護を、N-{[1-(3-アゼチジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、 (3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミドを灰色がかった白色固形物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (d, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.11 - 2.79 (m, 4H), 2.38 - 2.11 (m, 8H), 1.86 - 1.29 (m, 7H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例90 (3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-N'-プロピル-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
Figure 2008508357
a) フェニル(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシイミドエート
イソプロパノール(10 mL)中の(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (170 mg, 0.44 mmol)溶液をジフェニルシアノカーボンイミデート (104 mg, 0.44 mmol)で処理した。室温で一晩時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから95:5 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)により精製して、227 mg (97％)のフェニル(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシイミドエートを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (m, 1H), 7.58 - 7.15 (m, 10H), 6.72 (br m, 1H), 4.32 - 3.91 (m, 7H), 3.08 - 2.70 (m, 4H), 2.10 (m, 7H), 1.81 - 1.24 (m, 5H). MS m/z 534 (M+1)。
b) (3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-N'-プロピル-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
イソプロパノール(3 mL)中のフェニル(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシイミドエート(50 mg, 0.094 mmol)溶液にプロピルアミン(0.15 mL)を施しついで密閉チューブで4時間加熱した。反応混合物を濃縮しついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)により精製して、46 mg (98％)の(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-N'-プロピル-1-ピペリジンカルボキシミドアミドを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.41 (d, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.17 - 3.91 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 7H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.77 (t, 3H). MS m/z 499 (M+1)。
実施例91 (3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
Figure 2008508357
フェニル(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシイミドエート(50 mg, 0.094 mmol)とアンモニア(3.0 mL, iPrOH 中2.0 M)との反応を、追加のイソプロパノールを溶媒として使用しなかったこと以外は(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-N'-プロピル-1-ピペリジンカルボキシミドアミドの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、38 mg (88％)の(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミドを灰色がかった白色固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 4.33 - 3.84 (m, 8H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 8H), 1.75 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). MS m/z 457 (M+1)。
実施例92 (3R)-N'-シアノ-N,N-ジメチル-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド
Figure 2008508357
フェニル(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシイミドエート(50 mg, 0.094 mmol)とジメチルアミン(0.2 mL, THF 中2.0 M) との反応を、(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-N'-プロピル-1-ピペリジンカルボキシミドアミドの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、逆相HPLCによる再精製の後、18 mg (40％)の(3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミドを灰色がかった白色固形物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.16 - 3.90 (m, 3H), 3.62 - 3.29 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.67 (m, 1H), 2.23 (m, 5H), 2.06 (m, 2H), 1.77 - 1.43 (m, 4H), 1.15 (m, 1H). MS m/z 485 (M+1)。
実施例93 (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) (8S)-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (1.02 g, 3.6 mmol)とプロピオンアルデヒド(0.52 mL, 7.2 mmol) との反応を、(8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、黄色油状物を得た。粗生成物の脱保護を、(8R)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.53 g (77％)の(8S)-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを麦わら色油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 8.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 4H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.58 (m, 4H), 1.02 (t, 3H). MS m/z 191 (M+H)。
b) 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({プロピル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.61 g, 1.68 mmol)と(8S)-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.32 g, 1.68 mmol) との反応を、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.55 g (63％)の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({プロピル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを灰色がかった白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.41 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.68 (m, 3H), 1.37 - 1.12 (m, 14H), 0.72 (t, 3H). MS m/z 518 (M+1)。
c) (8S)-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({プロピル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート(0.55 g, 1.06 mmol)の脱保護を、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、 (8S)-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色泡状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.43 (m, 5H), 2.11 (m, 5H), 1.68 (m, 3H), 1.39 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.74 (t, 3H). MS m/z 418 (M+1)。
d) (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.12 mmol)の還元的メチル化を、(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、45 mg (88％)の(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 7H), 1.92 (t, 1H), 1.70 - 1.36 (m, 7H), 1.00 (m, 1H), 0.73 (t, 3H). MS m/z 432 (M+1)。
実施例94 (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) (8S)-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (1.06 g, 3.75 mmol)とイソブチルアルデヒド (0.68 mL, 7.5 mmol)との反応を、(8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、黄色油状物を得た。粗生成物の脱保護を(8R)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.48 g (62％)の(8S)-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを麦わら色油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 8.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.01 (d, 3H). MS m/z 205 (M+H)。
b) 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({(2-メチルプロピル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート(0.61 g, 1.66 mmol)と(8S)-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(0.34 g, 1.66 mmol)との反応を、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.51 g (58％)の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({(2-メチルプロピル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 4H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.42 - 1.10 (m, 13H), 0.71 (m, 6H). MS m/z 532 (M+1)。
c) (8S)-N-(2-メチルプロピル)-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({(2-メチルプロピル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.51 g, 0.95 mmol) の脱保護を、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、 (8S)-N-(2-メチルプロピル)-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.52 - 2.31 (m, 3H), 2.20 - 2.01 (m, 5H), 1.69 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.71 (m, 6H). MS m/z 432 (M+1)。
d) (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-(2-メチルプロピル)-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (49 mg, 0.11 mmol)の還元的メチル化を、(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、45 mg (89％)の(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 2.87 - 2.69 (m, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 8H), 1.73 - 1.38 (m, 6H), 1.09 (m, 1H), 0.70 (m, 6H). MS m/z 446 (M+1)。
実施例95 2-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール
Figure 2008508357
a) (8S)-N-(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (1.35 g, 4.78 mmol)と(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(1.82 mL, 9.56 mmol)との反応を、(8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、黄色油状物を得た。粗生成物の脱保護を(8R)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.52 g (35％)の(8S)-N-(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをオレンジ-茶色油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). MS m/z 307 (M+H)。
b) 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.62 g, 1.70 mmol)と (8S)-N-(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.52 g, 1.70 mmol) との反応を、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.40 g (37％)の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 5H), 3.88 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 1.69 (m, 3H), 1.35 - 1.05 (m, 13H), 0.73 (s, 9H), -0.18 (s, 6H). MS m/z 634 (M+1)。
c) 2-{({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (395 mg, 0.62 mmol) の脱保護を、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、2-{({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノールを灰色がかった白色泡状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.36 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 5H), 1.67 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.26 (m, 1H). MS m/z 420 (M+1)。
d) 2-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール
2-{({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール(54 mg, 0.13 mmol)の還元的メチル化を、(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、44 mg (79％)の2-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノールを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 5H), 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 5H), 2.03 (m, 3H), 1.69 - 1.48 (m, 5H), 1.12 (m, 1H). MS m/z 434 (M+1)。
実施例96 3-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール
Figure 2008508357
a) 3-[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ]-1-プロパノール
ジクロロメタン (20 mL)中の3-{(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ}プロパノール(2.5 mL, 11.7 mmol)溶液にIBX ポリスチレン樹脂 (12.55 g, 1.4 mmol/g, Novabiochem)を施しついで室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過して除き濾液を0℃に冷却した。この溶液に (8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (1.10 g, 3.91 mmol)、 NaBH(OAc)3 (1.24 g, 5.87 mmol)、および酢酸 (2.2 mL, 39.1 mmol)を加えた。2時間後、反応を10％炭酸ナトリウム水溶液で処理し2時間撹拌した。層を分離させ水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、ついで濃縮して黄色油状物とした。粗生成物の脱保護を、(8R)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.45 g (56％)の3-[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ]-1-プロパノールを黄色油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3): δ 8.37 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 4H). MS m/z 207 (M+H)。
b) 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({(3-ヒドロキシプロピル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.69 g, 1.90 mmol)と3-[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ]-1-プロパノール (0.37 g, 1.79 mmol)との反応を、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、0.62 g (65％)の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({(3-ヒドロキシプロピル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 5H), 2.31 - 1.99 (m, 5H), 1.69 (m, 4H), 1.51 - 1.07 (m, 13H). MS m/z 534 (M+1)。
c) 3-{({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[2-({(3-ヒドロキシプロピル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート (710 mg, 1.33 mmol)の脱保護を、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、3-{({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノールを白色泡状物として定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.40 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 5H), 1.72 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.20 (m, 1H). MS m/z 434 (M+1)。
d) 3-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール
3-{({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール (50 mg, 0.12 mmol)の還元的メチル化を、(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、43 mg (83％)の3-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノールを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.86 - 2.63 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 7H), 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 7H), 1.04 (m, 1H). MS m/z 448 (M+1)。
実施例97 (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
1,2-ジクロロエタン (4 mL)中の(8S)-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (56.5 mg, 0.14 mmol)溶液に、アセトン (50 μL, 0.68 mmol)、NaBH(OAc)3 (172 mg, 0.81 mmol)および氷酢酸(23 μL, 0.34 mmol)を施した。18時間後反応をジクロロメタンについで10％ Na2CO3 水溶液についで塩水で希釈しよく振とうした。混合物を疎水性フリット(frit)で濾過した。水層をジクロロメタンで洗浄し濾過した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトニトリルから9:1 アセトニトリル/NH4OHへの濃度勾配溶出)で精製して、53 mg (85％)の(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 2.90 - 2.46 (m, 7H), 2.12 (m, 5H), 1.72 - 1.34 (m, 7H), 1.01 - 0.91 (m, 7H), 0.74 (t, 3H). MS m/z 460 (M+1)。
実施例98 (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-(2-メチルプロピル)-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (60 mg, 0.14 mmol)の反応を、(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、56 mg (86％)の(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.46 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 2.88 - 2.01 (m, 12H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.94 (m, 6H), 0.71 (m, 6H). MS m/z 474 (M+1)。
実施例99 2-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール
Figure 2008508357
2-{({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール(57 mg, 0.14 mmol)の反応を、(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、42 mg (67％)の2-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノールを白色泡状物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 8.37 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 7H), 2.37 - 2.25 (m, 3H), 2.06 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 0.98 (m, 6H). MS m/z 462 (M+1)。
実施例100 3-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール
Figure 2008508357
3-{({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール (54 mg, 0.12 mmol)の反応を、(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載したのと同様に行い、25 mg (42％)の2-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノールを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.41 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.91 - 2.51 (m, 7H), 2.14 (m, 5H), 1.77 - 1.62 (m, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.93 (m, 6H). MS m/z 476 (M+1)。
実施例101 (8S)-N-{[1-({(3S)-1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.13 mmol)を3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロパナール(33 mg, 0.26 mmol)との還元的アルキル化に供し、ついで逆相HPLC精製を行い、39 mg (61％)の(8S)-N-{[1-({(3S)-1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.47 (d, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 4.27-4.15 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.29-2.17 (m, 4H), 2.16-1.84 (m, 14H), 1.83-1.40 (m, 5H), 0.86 (m, 1H), 0.68 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). MS m/z 503 (M+1)。
実施例102 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.13 mmol)を2-チオフェンカルバルデヒド (29 mg, 0.26 mmol)との還元的アルキル化に供し、ついで逆相HPLC精製を行い、34 mg (54％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.33-7.14 (m, 4H), 6.93 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.47 (d, 1H), 2.29-2.18 (m, 4H), 2.17-1.93 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 4H), 0.82 (m, 1H). MS m/z 486 (M+1)。
実施例103 (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.13 mmol)を2-チアゾールカルバルデヒド(29 mg, 0.26 mmol)との還元的アルキル化に供し、ついで逆相HPLC精製を行い、22 mg (35％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.42 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58-7.43 (m, 4H), 7.29-7.17 (m, 3H), 4.33-4.17 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.94-3.68 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.28-1.94 (m, 8H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 2H), 0.83 (m, 1H). MS m/z 487 (M+1)。
実施例104 (8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (50 mg, 0.13 mmol)を1-メチル-1H-ピロール-2-カルバルデヒド (28 mg, 0.26 mmol) との還元的アルキル化に供し、ついで逆相HPLC精製を行い、5 mg (8％)の(8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.51 (d, 1H), 2.29-2.18 (m, 4H), 2.16-1.83 (m, 5H), 1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 2H), 0.83 (m, 1H). MS m/z 483 (M+1)。
実施例105 (8S)-N-{[1-({(3S)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) 1,1-ジメチルエチル[2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エチル]カルバメート
(8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (73 mg, 0.19 mmol)をN-boc-2-アミノアセトアルデヒド(45 mg, 0.28 mmol)との還元的アルキル化に供し、ついで逆相HPLC精製を行い、23 mg (23％)の1,1-ジメチルエチル[2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エチル]カルバメートを白色泡状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.46 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 4.37-4.13 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.52 (d, 1H), 2.38-1.90 (m, 10H), 1.78 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.55-1.37 (m, 11H), 0.90 (m, 1H). MS m/z 533 (M+1)。
b) (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(2-アミノエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、1,1-ジメチルエチル[2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エチル]カルバメート (21 mg, 0.039 mmol)をTFA脱保護に供し、ついでNa2CO3 水溶液遊離塩基化を行い、16 mg (94％)の(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(2-アミノエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを透明な粘稠性油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (d, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 4.36-4.18 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.48 (d, 1H), 2.39-1.98 (m, 9H), 1.93 (t, 1H), 1.83-1.39 (m, 5H), 0.92 (m, 1H). MS m/z 433 (M+1)。
c) (8S)-N-{[1-({(3S)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(2-アミノエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (9 mg, 0.021 mmol) の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載の方法と類似の方法で行い、8 mg (83％)の(8S)-N-{[1-({(3S)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを透明な粘稠性油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 4.36-4.15 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.49 (d, 1H), 2.40-1.86 (m, 18H), 1.82-1.36 (m, 5H), 0.91 (m, 1H). MS m/z 461 (M+1)。
実施例106 (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) (8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(2S)-2-ピロリジニルメチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(2-アミノエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを1,1-ジメチルエチル(2S)-2-ホルミル-1-ピロリジンカルボキシレートとの還元的アルキル化に供しついでTFA誘発BOC基切断を行い、(8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(2S)-2-ピロリジニルメチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色泡状物として全収率79％で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.59 (d, 1H), 2.38-2.18 (m, 6H), 2.16-1.94 (m, 4H), 1.88-1.59 (m, 5H), 1.57-1.40 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 0.89 (m, 1H). MS m/z 473 (M+1)。
b) (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(2S)-2-ピロリジニルメチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (25 mg, 0.053 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載の方法と類似の方法で行い、26 mg (100％)の(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 4.32-4.17 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.29-1.96 (m, 13H), 1.95-1.71 (m, 3H), 1.69-1.24 (m, 7H), 0.91 (m, 1H). MS m/z 487 (M+1)。
実施例107 (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(2S)-2-ピロリジニルメチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (20 mg, 0.042 mmol)をアセトンとの還元的アルキル化に供して、16 mg (73％) (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の黄色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.33-4.16 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 2.98-2.67 (m, 6H), 2.50-1.95 (m, 11H), 1.92-1.38 (m, 10H), 1.06-0.75 (m, 7H). MS m/z 515 (M+1)。
実施例108 (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
a) (8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(2R)-2-ピロリジニルメチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(2-アミノエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを1,1-ジメチルエチル(2R)-2-ホルミル-1-ピロリジンカルボキシレートとの還元的アルキル化に供し、ついでTFA誘発BOC基切断を行い、(8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(2R)-2-ピロリジニルメチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色泡状物として全収率82％で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H), 4.33-4.15 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.98-2.70 (m, 5H), 2.41 (d, 1H), 2.28-1.94 (m, 9H), 1.90-1.38 (m, 9H), 1.29 (m, 1H), 0.91 (m, 1H). MS m/z 473 (M+1)。
b) (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(2R)-2-ピロリジニルメチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (25 mg, 0.053 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載の方法と類似の方法で行い、24 mg (92％)の(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H), 4.33-4.17 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.36-1.97 (m, 14H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.57-1.31 (m, 4H), 0.92 (m, 1H). MS m/z 487 (M+1)。
実施例109 (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(2R)-2-ピロリジニルメチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (28 mg, 0.059 mmol)をアセトンとの還元的アルキル化に供して、26 mg (87％)の(8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の黄色油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.29-7.15 (m, 3H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 2.97-2.60 (m, 6H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.29-1.84 (m, 10H), 1.82-1.36 (m, 9H), 1.04-0.85 (m, 7H). MS m/z 515 (M+1)。
実施例110 (8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載の反応手順と類似の手順を用いて、tert-ブチル(3-アミノプロピル)カルバメートを5段階で (8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンに変換し、これを粘稠性の黄色油状物として全収率60％で得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.46 (d, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.32-7.17 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 5H), 1.76 (m, 1H). MS m/z 350 (M+1)。
実施例111 (8S)-N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.10 g, 0.0.29 mmol)の還元的メチル化を、N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書に記載の方法と類似の方法で行い、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeCNから95:5 MeCN/NH4OHへの濃度勾配溶出)を行い、75 mg (69％)の(8S)-N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.32-7.16 (m, 3H), 4.50-4.33 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.30-2.02 (m, 14H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 1H). MS m/z 378 (M+1)。
実施例112 (8S)-N-メチル-N-[(1-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
N-メチル-N-[(1-{3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.10 g, 0.29 mmol)をイソブチルアルデヒドとの還元的アルキル化に供し、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeCNから95:5 MeCN/NH4OHへの濃度勾配溶出)を行い、62 mg (53％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.31-7.16 (m, 3H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.52 (t, 2H), 2.37 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22-1.93 (m, 5H), 1.82-1.64 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 6H). MS m/z 406 (M+1)。
実施例113 (8S)-N-メチル-N-[(1-{3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
N-メチル-N-[(1-{3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.10 g, 0.29 mmol)をアセトンとの還元的アルキル化に供し、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeCNから95:5 MeCN/NH4OHへの濃度勾配溶出)を行い、54 mg (48％)の(8S)-N-メチル-N-[(1-{3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.32-7.16 (m, 3H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 6H). MS m/z 392 (M+1)。
実施例114 (8S)-N-[(1-{3-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2008508357
(8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの合成について本明細書に記載の方法と類似の方法で、(8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0.10 g, 0.29 mmol)を1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドとの還元的アルキル化に供し、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeCNから95:5 MeCN/NH4OHへの濃度勾配溶出)を行い、60 mg (48％)の(8S)-N-[(1-{3-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを灰色がかった白色固形物として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.36 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.29-7.10 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 4.50-4.33 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.00 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 430 (M+1)。
生物学セクション
融合アッセイ
プラスミド作製
HIV-1 tat (GenBank 登録番号X07861)およびrev (GenBank 登録番号M34378)の完全コード配列を、それぞれG418耐性およびハイグロマイシン耐性遺伝子を有するpcDNA3.1発現ベクターにクローニングした。HIV-1 (HXB2株)gp160エンベロープ遺伝子の完全コード配列(GenBank 登録番号K03455のヌクレオチド塩基6225〜8795)をプラスミドpCRII-TOPOにクローニングした。該３種のHIV遺伝子をさらにバキュロウイルスシャトルベクターpFastBacMam1中に、CMVプロモーターの転写制御下に挿入した。ルシフェラーゼレポーター遺伝子に連結された突然変異型NFkB配列を含有するpHIV-I LTR構築物の調製は、G418耐性遺伝子を含有するpcDNA3.1をNru IおよびBam HIで消化してCMVプロモーターを除き、ついでLTR-lucをプラスミドベクターのNru I/Bam HIサイトにクローニングすることにより行った。プラスミド調製は、該プラスミドを大腸菌(Escherichia coli) DH5-α株で増幅後に行った。挿入配列の正確さ(fidelity)は、二本鎖ヌクレオチド配列決定をABI Prism Model 377自動配列決定機を用いて確認した。
BacMamバキュロウイルス作製
組換えBacMamバキュロウイルスは、細菌細胞に基づくBac-to-Bacシステムを用いて、pFastBacMamシャトルプラスミドから構築した。ウイルスは、Sf9(ヨトウガ(Spodoptera frugiperda))細胞をHink's TNM-FH昆虫培地(10％ (v/v)ウシ胎仔血清および0.1％ (v/v) pluronic F-68添加済み)で培養して確立されたプロトコルに従い増殖させた。
細胞培養
そのままでヒトCXCR4を発現するヒト骨肉腫(HOS)細胞を、ヒトCCR5、ヒトCD4およびpHIV-LTR-ルシフェラーゼプラスミドでトランスフェクトしたが、これにはFuGENE 6トランスフェクション試薬を使用した。単一細胞を単離し、ついで選択条件下で増殖させて安定したHOS (hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-ルシフェラーゼ)クローン細胞系を作製した。細胞を、10％ ウシ胎仔血清(FCS)、G418 (400μg/ml)、プロマイシン (1μg/ml)、ミコフェノール酸(40μg/ml)、キサンチン(250μg/ml)およびヒポキサンチン (13.5μg/ml)を添加したダルベッコ改変イーグル培地で維持して、それぞれLTR-ルシフェラーゼ、hCCR5およびhCD4を発現する細胞についての選択圧を維持した。ヒトマクロファージスカベンジャー受容体(クラスA、1型；GenBank 登録番号D90187)を発現するように安定的にトランスフェクトされたヒト胚性腎(HEK-293)細胞を、10％FCSおよび1.5μg/ml プロマイシン添加DMEM/F-12培地(1:1)で維持した。該HEK-293細胞によるこの受容体の発現は、該細胞の組織培養処理済みプラスチック品への付着能を増強する。
HEK-293細胞の形質導入
酵素不含細胞解離バッファーを用いてHEK-293を回収した。細胞を10％FCSおよび1.5μg/ml添加DMEM/F-12培地に再懸濁しカウントした。形質導入は、BacMamバキュロウイルス含有昆虫細胞培地を細胞に直接与えることにより行った。細胞を、HIV-1 tat、HIV-1 revおよびHIV-1 gp160 (HXB2 HIV株由来)を発現するBacMamバキュロウイルスで同時に形質導入した。定法どおりに10のMOIの各ウイルスを細胞含有培地に加えた。形質導入細胞のタンパク質発現を増加させるために、2mM酪酸もこの段階で細胞に添加した。細胞をその後撹拌し、T225フラスコ当たり3億個の細胞をフラスコに播種した。細胞を37℃、5％CO2、湿度95％で24時間インキュベートしタンパク質を発現させた。
細胞/細胞融合アッセイフォーマット
HEK細胞は2％FCSを含有するDMEM/F-12培地で、また、HOS細胞は2％FCSを含有するDMEM培地から、選択薬剤を加えずに回収した。化合物を、100％DMSO中で1μlのスポットとして、96ウェルCulturPlateプレート上にのせた。HOS細胞(50μl)をまずウェルに加えついで直ちにHEK細胞(50μl)を加えた。各細胞型の最終濃度は１ウェル当たり20,000細胞であった。これらの添加の後に細胞を組織培養インキュベーター(37℃、5％CO2/95％大気)に戻しさらに24時間インキュベートした。
ルシフェラーゼ産生の測定
該24時間インキュベーション後、LucLite Plusアッセイキット(Packard, Meridien, CT)を用いて全細胞性ルシフェラーゼ活性を測定した。簡潔に述べると、各ウェルにこの試薬を100μl加えた。プレートを密封し撹拌した。プレートを約10分間暗順応させた後、Packard TopCountで蛍光を測定した。
機能アッセイ
細胞培養
ヒト胚性腎(HEK-293)細胞を上述のように維持し回収した。細胞を96ウェル、黒色透明底型、ポリリシンコート済みプレートに、１ウェル当たり40,000細胞の濃度で、ヒトCXCR4 BacMam (MOI = 25)およびGqi5 BacMam (MOI = 12.5)を含有する100μlの最終容量としてプレートした。細胞を37℃、5％CO2、湿度95％で24時間インキュベートしタンパク質を発現させた。
機能性FLIPRアッセイ
所要インキュベーション時間後、細胞を50μlの新鮮なプロベネシド含有無血清DMEM/F12培地で１回洗浄した。ついで50μlの染色溶液(Calcium Plus Assay Kit Dye、Molecular Devices)を細胞に添加し、これを200mlの上記プロベネシド／BSA含有培地に溶解しついで1時間インキュベートした。細胞プレートを蛍光分析イメージプレートリーダー(FLIPR)に移した。化合物を添加することによりその[Ca2+]i変化に及ぼす影響を調べて、該化合物がCXCR4受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト(SDF-1α活性を遮断する能力)であるかを決定した。IC50値を決定しpKb値を、LeffおよびDougallの方程式：KB ＝ IC50 / (( 2 + ( [アゴニスト] / EC50^b)^1/b - 1)[式中、IC50 はアンタゴニスト濃度応答曲線から決定されるものであり、[アゴニスト]は使用したアゴニストのEC80濃度であり、EC50 はアゴニスト濃度応答曲線から決定されるものであり、bはアゴニスト濃度応答曲線の傾斜である]を使用して計算した。
HOS HIV-1 感染性アッセイ
HIVウイルス調製
化合物の、２種のHIV-1ウイルス、すなわちM-トロピック(CCR5利用型) Ba-L株およびT-トロピック(CXCR4利用型)IIIB株に対するプロファイルを調べた。どちらのウイルスもヒト末梢血リンパ球中で増殖させた。化合物が、HIV-1 Ba-LまたはHIV-1 IIIBのいずれかによるHOS細胞系(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-ルシフェラーゼ発現型)感染を遮断する能力を試験した。ウイルス不添加時の化合物細胞毒性も調べた。
HOS HIV-1感染性アッセイフォーマット
HOS細胞(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-ルシフェラーゼ発現型)を回収し、2％FCSと非必須アミノ酸を添加したダルベッコ改変イーグル培地で希釈し、60,000 細胞/mlの濃度とした。細胞を96-ウェルプレートにプレートし(１ウェル当たり100μl)、ついでプレートを組織培養インキュベーター(37℃、5％CO2/95％大気)に24時間静置した。
その後、50μlの所望の薬物溶液(4×最終濃度)を各ウェルに添加しプレートを組織培養インキュベーター(37℃、5％CO2/95％大気)に戻して1時間静置した。このインキュベーションについで50μlの希釈ウイルス(１ウェル当たり約2百万RLU のウイルス)を各ウェルに添加した。プレートを組織培養インキュベーター(37℃、5％CO2/95％大気)に戻しついでさらに96時間インキュベートした。
このインキュベーションの後、Steady-Gloルシフェラーゼアッセイシステム試薬(Promega, Madison, WI)を添加しついでウイルス感染培養物のエンドポイントを定量した。細胞生存率または非感染培養物は、CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイシステム (Promega, Madison, WI)を用いて測定した。全ての発光読み出しをTopcount発光検出計(Packard, Meridien, CT)を用いて行った。
Figure 2008508357
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本発明の化合物は所望の効能を示す。例えば本発明の化合物の示す好ましい効能は100nM未満である。さらに、本発明の化合物は所望のpKプロファイルを提供すると考えられる。HOSアッセイで活性な化合物は、融合アッセイでも活性を有した。化合物は記載のアッセイにおいて、活性と細胞毒性の分離を示した。
本発明の種々の化合物の活性を表２に示す。
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＊「A」は感染性アッセイで求めた活性が100nM未満の範囲の化合物を示す。
「B」は感染性アッセイで求めた活性が100nM〜500nMの範囲の化合物を示す。
「C」は感染性アッセイで求めた活性が500nM〜10μMの範囲の化合物を示す。
試験化合物は遊離または塩の形態で使用した。
全ての研究は実験室動物取り扱い(NIH 出版番号第85-23号、1985改訂)およびGlaxoSmithKlineの動物使用に関するポリシーの原則に則って行った。
本発明の特定の実施形態を本明細書に例証し詳細に記載したが、本発明はこれに限定されない。上記詳細な説明は本発明の典型例として提供されたものであり、何ら本発明の限定を構成するものと解釈されてはならない。変法は当業者に明らかであろうし、また、本発明の精神を離れない全ての変法は、特許請求の範囲に含まれることを意図する。

Claims (56)

  1. 式(I)
    Figure 2008508357
     [式中、
    tは0、1、または2である、
    各Rは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、
    各R1 は、独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
    nは、0、1、または2である、
    各mは、独立に0、1、または2である、
    各R2 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
    R3 は、-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、または-RaHet[RaNR6R7]pである、
    各pは、独立に1または2である、
    各R4 およびR5 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、-OR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、シアノ、ニトロ、もしくはアジドから選択される、または
    R4 とR5 は、一緒になって、(R1)nで置換されたまたは置換されていない式に示されたイミダゾール環と縮合している１以上の不飽和度を有する環を形成する、
    各R6 およびR7 は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
    各R8 およびR9 は、独立にHまたはアルキルから選択される、
    各R10 は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
    各Ra は、独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、および
    各Ayは、独立に、置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
    各Hetは、独立に、置換されたまたは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
    で表される化合物、あるいはその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体。
  2. R4 とR5が、一緒になってベンゾイミダゾール環が形成されるようにベンゼン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. R4 およびR5 が、独立にH、アルキル、Ay、Het、-NR6R7、-RaNR6R7、-C(O)R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、または-SO2NR6R7である、請求項１に記載の化合物。
  4. R4および R5 が独立にH、アルキル、Ay、または-RaNR6R7である、請求項３に記載の化合物。
  5. アルキルがC1-C6 アルキルであり、かつAyがフェニルである、請求項４に記載の化合物。
  6. nが1または2であり、かつ各R1 が独立にハロゲン、C1-C6 アルキル、-OR10、-NR6R7、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR6R7、または-S(O)2NR6R7から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. nが0である、請求項１に記載の化合物。
  8. R2 が、H、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、またはC3-C6シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. R2 が、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、またはC3-C6シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
  10. 各R6 およびR7 が、独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、-RaOH、および-RaOR10から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. R10 がH、C1-C6 アルキルまたはC3-C6シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ra がC1-C6 アルキレンまたはC3-C6 シクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  13. RがH、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  14. RがHである、請求項１３に記載の化合物。
  15. -Hetが含窒素型ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
  16. -Hetが、置換されたまたは置換されていない、ピリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたは、アゼチジニルである、請求項１に記載の化合物。
  17. -Hetが、１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、およびハロゲンで置換されているまたは置換されていない、請求項１に記載の化合物。
  18. -Ayが置換されたまたは置換されていないフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  19. -Ayが、１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、およびハロゲンで置換されているまたは置換されていない、請求項１に記載の化合物。
  20. tが1である、請求項１に記載の化合物。
  21. R3 が-Het、-RaNR6R7、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、-RaHet[RaNR6R7]p、または-RaHetであり、かつ-Hetが、１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、およびハロゲンで置換されているまたは置換されていない含窒素型ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
  22. R3 が-Het、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、または-RaHetであり、かつ-Hetが１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、およびハロゲンで置換されているまたは置換されていない含窒素型ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
  23. R3 が-RaHetであり、かつ-Hetが１以上のC1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 シクロアルコキシ、およびハロゲンで置換されているもしくは置換されていない含窒素型ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
  24. N-メチル-N-{[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(4-{[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-[(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-[(1-{3-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[5-(ジメチルアミノ)ペンチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、および
    N-メチル-N-({1-[(4-メチル-2-モルホリニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(2-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(4-ピリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-ピリジニルメチル)アセトアミド、
    2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)アセトアミド、
    N-(3-アミノプロピル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
    N-(2-アミノエチル)-2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
    N-メチル-N-({1-[2-オキソ-2-(1-ピペラジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-ピリジニルメチル)アセトアミド、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンHCl塩、
    N-({1-[trans-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(3-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(4-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(フェニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エタノール、
    3-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)-1-プロパノール、
    N-{[1-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[6-(ジメチルアミノ)ヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-({2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-[4-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]メタンスルホンアミド、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-フェニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(4-アミノブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[4-(ジメチルアミノ)-2-ブチン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[(2E)-4-アミノ-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[3-(1-メチル-2-ピペリジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン、
    N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド、
    N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]メタンスルホンアミド、
    N-メチル-N-[(1-{3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-[(1-{3-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(3-メチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン、
    N-[(1-{2,2-ジメチル-3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-[(1-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-[(1-{2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (3S)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (3R)-3-{[2-({メチル[(8R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-N'-プロピル-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (3R)-N'-シアノ-N,N-ジメチル-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
    3-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
    3-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
    (8S)-N-{[1-({(3S)-1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-{[1-({(3S)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、ならびに
    (8S)-N-[(1-{3-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
  25. N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、ならびに
    N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンからなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
  26. N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、ならびに
    N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンからなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
  27. N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-アゼチジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[(2Z)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)アセトアミド、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンHCl塩、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(4-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(フェニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エタノール、
    3-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)-1-プロパノール、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-(1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-[3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン、
    N-メチル-N-[(1-{3-[(3-メチルブチル)アミノ]プロピル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-({1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-[2,2-ジメチル-3-(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]グアニジン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8R)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (3R)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (3R)-N-シアノ-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシミドアミド、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
    3-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
    3-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
    (8S)-N-{[1-({(3S)-1-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-{[1-({(3S)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-{[1-({(3S)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ピペリジニル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-メチルエチル)-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル}-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、ならびに
    (8S)-N-{[1-(3-アミノプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
  28. N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-{[1-(3-ピロリジニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    N-メチル-N-({1-[(1-メチル-3-ピロリジニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンHCl塩、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)エタノール、
    3-((3S)-3-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-1-ピペリジニル)-1-プロパノール、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、
    3-{[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノール、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-N-(2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    2-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}エタノール、ならびに
    3-{[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル][(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}-1-プロパノールからなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
  29. (8S)-N-メチル-N-({1-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-({1-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン、ならびに
    (8S)-N-メチル-N-[(1-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンからなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
  30. 実施例のいずれか１つに実質的に記載された、請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  32. 活性治療物質として使用するための、請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物。
  33. CXCR4の不適切な活性により引き起こされる疾患および症状の治療または予防用の、請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物。
  34. HIV感染、造血関連疾患、化学療法の副作用制御、骨髄移植の成功率を高めること、創傷治癒および熱傷処置を増進すること、白血病における細菌感染と戦うこと、炎症、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎性関節症、強皮症、乾癬、T細胞仲介性乾癬、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚性、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、および脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防用の、請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 前記症状または疾患がHIV感染、関節リウマチ、炎症または癌である、請求項34に記載の化合物。
  36. 前記症状または疾患がHIVである、請求項35に記載の化合物。
  37. ケモカイン受容体によりモジュレートされる症状または疾患の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  38. 前記ケモカイン受容体がCXCR4である、請求項37に記載の化合物の使用。
  39. HIV感染、造血関連疾患、化学療法の副作用制御、骨髄移植の成功率を高めること、創傷治癒および熱傷処置を増進すること、白血病における細菌感染と戦うこと、炎症、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎性関節症、強皮症、乾癬、T細胞仲介性乾癬、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚性、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、および脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  40. 前記症状または疾患がHIV感染、関節リウマチ、炎症または癌である、請求項39に記載の化合物の使用。
  41. 前記症状がHIV感染である、請求項40に記載の化合物の使用。
  42. 請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、ケモカイン受容体によりモジュレートされる症状または疾患の治療法または予防法。
  43. 前記ケモカイン受容体がCXCR4である、請求項42に記載の方法。
  44. 請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、HIV感染、造血関連疾患、化学療法の副作用制御、骨髄移植の成功率を高めること、創傷治癒および熱傷処置を増進すること、白血病における細菌感染と戦うこと、炎症、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎性関節症、強皮症、乾癬、T細胞仲介性乾癬、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚性、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、および脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療法または予防法。
  45. 請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、HIV感染、関節リウマチ、炎症または癌の治療法または予防法。
  46. 請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、HIV感染の治療法または予防法。
  47. 請求項１〜29のいずれか１項に記載の化合物および別の治療薬を含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトのウイルス感染の治療法または予防法。
  48. 前記組成物が、ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタビジン(stavidine)、アデフォビル(adefovir)、アデフォビル・ジピボキシル(adefovir dipivoxil)、フォジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)のようなヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤および類似薬剤、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、のような非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)などのような抗酸化活性を有する薬剤を含む)および類似薬剤、サキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インディナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アプレナビル(aprenavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、のようなプロテアーゼ阻害剤および類似薬剤、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix のような侵入阻害剤および類似薬剤、L-870、180のようなインテグラーゼ阻害剤および類似薬剤、PA-344およびPA-457のような出芽阻害剤(budding inhibitor)および類似薬剤、ならびに、Sch-C、Sch-D、TAK779、UK 427,857、TAK449のような他のCXCR4および／またはCCR5阻害剤および類似薬剤、からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療薬を含む、請求項31に記載の組成物。
  49. 前記治療薬が、ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタビジン(stavidine)、アデフォビル(adefovir)、アデフォビル・ジピボキシル(adefovir dipivoxil)、フォジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)のようなヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤および類似薬剤、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)のような非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)などのような抗酸化活性を有する薬剤を含む)および類似薬剤、サキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インディナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アプレナビル(aprenavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)のようなプロテアーゼ阻害剤および類似薬剤、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helixのような侵入阻害剤および類似薬剤、L-870、180のようなインテグラーゼ阻害剤および類似薬剤、PA-344およびPA-457のような出芽阻害剤(budding inhibitor)および類似薬剤、ならびに、Sch-C、Sch-D、TAK779、UK 427,857、TAK449のような他のCXCR4および／またはCCR5阻害剤および類似薬剤、からなる群より選択される、請求項48に記載の組成物。
  50. 式(I)
    Figure 2008508357
     ［式中、
    tは1である、
    各RはHである、
    各R1 は独立にハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、 -OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
    nは0、1、または2である、
    各mは独立に0、1、または2である、
    各R2 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
    R3 は-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、または-RaHet[RaNR6R7]pである、
    各pは独立に1または2である、
    各R4 およびR5 は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、-OR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、シアノ、ニトロ、もしくはアジドから選択される、または
    R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合している１以上の不飽和度を有する環を形成してもよい、
    各R6 およびR7 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
    各R8 およびR9 は、独立に、Hまたはアルキルから選択される、
    各R10 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
    各Ra は独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、
    各Ayは独立に置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
    各Hetは独立に置換されたまたは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す]で表される化合物の製造方法であって、
    式(VII)
    Figure 2008508357
     [式中、R1、R2、R4 およびR5 は先に定義したとおりである]で表される化合物を、式Lg-R3 [ここで、Lgは脱離基でありかつR3 は先に定義したとおりである]で表される化合物と反応させて式(I)の化合物を形成させる工程を含む前記方法。
  51. 式(I)
    Figure 2008508357
     [式中、
    tは1である、
    各RはHである、
    各R1 は独立にハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
    nは0、1、または2である、
    各mは独立に0、1、または2である、
    各R2 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
    R3 は-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、または-RaHet[RaNR6R7]pである、
    各pは独立に1または2である、
    各R4 およびR5 は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、-OR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、シアノ、ニトロ、もしくはアジドから選択される、または
    R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合している１以上の不飽和度を有する環を形成してもよい、
    各R6 およびR7 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
    各R8 およびR9 は、独立に、Hまたはアルキルから選択される、
    各R10 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
    各Ra は独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、
    各Ayは独立に置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
    各Hetは独立に置換されたまたは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す]で表される化合物の製造方法であって、
    式(II)
    Figure 2008508357
     [式中、R1 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を、
    式(VIII)
    Figure 2008508357
     [式中、R2、R3、R4 およびR5 は先に定義したとおりである]で表される化合物と、
    還元的アミノ化条件下で反応させて式(I)の化合物を形成させる工程を含む前記方法。
  52. 式(I)
    Figure 2008508357
     [式中、
    tは1である、
    各RはHである、
    各R1 は独立にハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、 -OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
    nは0、1、または2である、
    各mは独立に0、1、または2である、
    各R2 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
    R3 は-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、または-RaHet[RaNR6R7]pである、
    各pは独立に1または2である、
    各R4 およびR5 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、-OR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、シアノ、ニトロ、もしくはアジドから選択される、または
    R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合している１以上の不飽和度を有する環を形成してもよい、
    各R6 およびR7 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
    各R8 およびR9 は、独立に、Hまたはアルキルから選択される、
    各R10 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
    各Ra は独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、
    各Ayは独立に置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
    各Het は独立に置換されたもしくは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す]で表される化合物の製造方法であって、
    式(IV)
    Figure 2008508357
     [式中、R1、R2 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を、
    式(IX)
    Figure 2008508357
     [式中、R3、R4 およびR5 は先に定義したとおりである]で表される化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させて式(I)の化合物を形成させる工程を含む前記方法。
  53. 式(I)
    Figure 2008508357
     [式中、
    tは1である、
    各RはHである、
    各R1 は独立にハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、 -OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
    nは0、1、または2である、
    各mは独立に0、1、または2である、
    各R2 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
    R3 は-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、または-RaHet[RaNR6R7]pである、
    各pは独立に1または2である、
    各R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合しておりかつ(R1)nで置換された１以上の不飽和度を有する環を形成する、
    各R6 およびR7 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
    各R8 およびR9 は、独立に、Hまたはアルキルから選択される、
    各R10 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
    各Ra は独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、
    各Ayは独立に置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
    各Het は独立に置換されたもしくは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す]で表される化合物の製造方法であって、
    式(XV)
    Figure 2008508357
     [式中、R1、R3 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を、
    式(II)
    Figure 2008508357
     [式中、R1 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物と反応させて、
    式(I-A)
    Figure 2008508357
     [式中、R1、R3 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を形成する工程、および、その後、式(I-A)の化合物とアルデヒドとの還元的アミノ化により式(I)で表される化合物を形成する工程を含む前記方法。
  54. 式(I)
    Figure 2008508357
     [式中、
    tは1である、
    各RはHである、
    各R1 は独立にハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、 -OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
    nは0、1、または2である、
    各mは独立に0、1、または2である、
    各R2 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
    R3 は-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、または-RaHet[RaNR6R7]pである、
    各pは独立に1または2である、
    各R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合しておりかつ(R1)nで置換された１以上の不飽和度を有する環を形成する、
    各R6 およびR7 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
    各R8 およびR9 は、独立に、Hまたはアルキルから選択される、
    各R10 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
    各Ra は独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、
    各Ayは独立に置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
    各Hetは独立に置換されたもしくは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す]で表される化合物の製造方法であって、
    式(XVII)
    Figure 2008508357
     [式中、R1、R2、R3 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を酸で処理して式(I)の化合物を形成させる工程を含む前記方法。
  55. 式(I)
    Figure 2008508357
     [式中、
    tは1である、
    各RはHである、
    各R1 は独立にハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、 -OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
    nは0、1、または2である、
    各mは独立に0、1、または2である、
    各R2 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
    R3 は-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、または-RaHet[RaNR6R7]pである、
    各pは独立に1または2である、
    各R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合しておりかつ(R1)nで置換された１以上の不飽和度を有する環を形成する、
    各R6 およびR7 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
    各R8 およびR9 は、独立に、Hまたはアルキルから選択される、
    各R10 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
    各Ra は独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、
    各Ayは独立に置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
    各Het は独立に置換されたまたは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す] で表される化合物の製造方法であって、
    式(XVIII)
    Figure 2008508357
     [式中、R1、R3 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を、
    式(IV)
    Figure 2008508357
     [式中、R1、R2 およびnは先に定義したとおりである]で表されるアミンと反応させて、式(I)の化合物を形成させることを含む前記方法。
  56. 式(I)
    Figure 2008508357
     [式中、
    tは1である、
    各RはHである、
    各R1 は独立にハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、 -OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)mR10、-S(O)mAy、シアノ、ニトロ、またはアジドである、
    nは0、1、または2である、
    各mは独立に0、1、または2である、
    各R2 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)mR10である、ここでR2 はアミンもしくはアルキルアミンではなく、またはアミンもしくはアルキルアミンで置換されていない、
    R3 は-Het(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaHet(ここでHetは置換されているまたは置換されていない)、-RaNR6R7、-Ay[NR6R7]p、-RaAy[NR6R7]p、-Ay[RaNR6R7]p、-RaAy[RaNR6R7]p、-Het[NR6R7]p、-RaHet[NR6R7]p、-Het[RaNR6R7]p、または-RaHet[RaNR6R7]pである、
    各pは独立に1または2である、
    各R4 とR5 は、一緒になって式に示されたイミダゾール環と縮合しておりかつ(R1)nで置換された１以上の不飽和度を有する環を形成する、
    各R6 およびR7 は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)mR10から選択される、
    各R8 およびR9 は、独立に、Hまたはアルキルから選択される、
    各R10 は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは-Ayである、
    各Ra は独立にアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンである、
    各Ayは独立に置換されたまたは置換されていないアリール基を表す、ならびに
    各Het は独立に置換されたもしくは置換されていない4-、5-、または6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す]で表される化合物の製造方法であって、
    式(XX)
    Figure 2008508357
     [式中、R1、R3 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物を、
    式(IV)
    Figure 2008508357
     [式中、R1、R2 およびnは先に定義したとおりである]で表される化合物と反応させて式(I)の化合物を形成させることを含む前記方法。
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