EA018826B1 - Производные дикарбоновых кислот в качестве агонистов рецептора s1p1 - Google Patents

Производные дикарбоновых кислот в качестве агонистов рецептора s1p1 Download PDF

Info

Publication number
EA018826B1
EA018826B1 EA201000024A EA201000024A EA018826B1 EA 018826 B1 EA018826 B1 EA 018826B1 EA 201000024 A EA201000024 A EA 201000024A EA 201000024 A EA201000024 A EA 201000024A EA 018826 B1 EA018826 B1 EA 018826B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzyl
oxadiazol
fluorobiphenyl
piperidin
dicarboxylic acid
Prior art date
Application number
EA201000024A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000024A1 (ru
Inventor
Марк Капе
Никола Левоэн
Исабэль Берреби-Бертран
Филипп Робер
Жан-Шарль Шварц
Жанн-Мари Лёкомт
Джайрай Дилипбхаи Арадхие
Мутхукумаран Натараджан Пиллай
Бхавеш Моханбхай Панчал
Джигнеш Кантилал Дживани
Бисваджит Саманта
Ранджан Кумар Пал
Раджаманнар Тхеннати
Original Assignee
Биопроже
Сан Фарма Эдванст Рисерч Компани Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биопроже, Сан Фарма Эдванст Рисерч Компани Лтд. filed Critical Биопроже
Publication of EA201000024A1 publication Critical patent/EA201000024A1/ru
Publication of EA018826B1 publication Critical patent/EA018826B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим агонистической активностью в отношении рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), способу их получения и их применению в качестве иммуносупрессивных агентов. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений для лечения/профилактики опосредуемых иммунитетом заболеваний и состояний или воспалительных заболеваний и состояний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим агонистической активностью в отношении рецепторов сфингозин-1-фосфата (81Р), способу их получения и их применению в качестве иммуносупрессивных агентов. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений для лечения/профилактики опосредуемых иммунитетом заболеваний и состояний или воспалительных заболеваний и состояний.
Предшествующий уровень техники
Класс производных дикарбоновых кислот на основе 3-арил- или 5-арил-1,2,4-оксадиазола обнаружен в качестве сильнодействующих агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата (81Р1/Ебд1) с минимальной аффинностью для подтипа рецептора 81Р3 (Ебд3).
Лизофосфолипиды признаны в качестве компонентов в биосинтезе мембран клеток. Лизофосфолипид 81Р регулирует разнообразные биологические процессы. Сфингозин-1-фосфат (81Р) является биоактивным лизолипидом с плейотропными функциями, опосредуемыми посредством семейства сопряженных с белком О рецепторов, 81Р1, 81Р2, 81Р3, 81Р4 и 81Р5. Он регулирует частоту сердечных сокращений, кровоток коронарных артерий, эндотелиальную целостность в легких и рециркуляцию лимфоцитов (Н. Козеп е! а1., ТЬе I. Βίο. СЬет., 2004, 279, 13839-13848). Среди этих действий агонисты рецептора 81Р опосредованного или прямого действия ингибируют тимусный выход и рециркуляцию лимфоцитов (Н. Козеп е! а1., ТЬе I. Βίο. СЬет., 2004, 279, 13839-13848). Ингибирование выхода лимфоцитов ассоциировано с клинически полезной иммуносупрессией или иммунодепрессией как при трансплантации, так и аутоиммунных заболеваниях.
Агонизм рецепторов 81Р индуцирует ускоренный гоминг лимфоцитов к лимфатическим узлам и групповым лимфатическим фолликулам и лимфопению крови без лимфодеплеции. Такая иммуносупрессия/депрессия является желательной для профилактики отторжения после трансплантации органа, ткани или клеток и при лечении аутоиммунных и некоторых воспалительных нарушений. Потенциальные клинические показания, идентифицированные при помощи нескольких животных моделей, в которых принимают участие агонисты 81Р, включают в себя отторжение супрессированного трансплантата, рассеянный склероз, вазоспазм коронарной артерии, синусовую тахикардию, рестеноз после пластической операции на коронарной артерии, астму, рак молочной железы и печени, бесплодие, индуцированное химиотерапией и радиацией, и т.д. (I., СЬип е! а1., Тгепбз Мо1. Меб., 2006, 12(2), 65-75).
РТУ720, синтетический аналог природного продукта мириоцина, применимый для лечения отторжения трансплантата и аутоиммунных заболеваний человека, подвергается в настоящее время клиническому испытанию для лечения рассеянного склероза (I., СЬип е! а1., Тгепбз Мо1. Меб., 2006, 12(2), 65-75). Однако описано, что при применении РТУ720 имеются случаи отрицательного действия, бессимптомной брадикардии (I. Ат. 8ос. ИерЬго1., 2002, 13, 1073), связанной с неселективным агонизмом в отношении рецептора 81Р3 (В1оогд. & Меб. СЬет. Лей., 2004, 14, 3501).
Имеется потенциальный интерес к развитию агонистов прямого действия рецептора 81Р, проявляющих селективность для рецепторов, особенно соединений с низкой относительной активностью в отношении подтипа рецептора 81Р3, экспрессируемого в сердечных тканях, активация которого приводит к брадикардии и сердечному ослаблению (8. Мапба1а е! а1., 1РЕТ, 2004, 309, 758-768; Н. Козеп е! а1., ТЬе I. Вю. СЬет., 2004, 279, 13839-13848).
Задачей настоящего изобретения является предоставление новых соединений, которые являются сильнодействующими агонистами рецептора 81Р1 с низкой аффинностью для рецептора 81Р3/Ебд3.
В ЕР 1650186, АО 2005/082089, АО 2004/058149, АО 2003/105771 и На1е е! а1., I. Меб. СЬет., 47(27), 6662-6665 описаны агонисты 81Р1.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новому классу производных дикарбоновых кислот на основе 3-арил- или 5-арил-1,2,4-оксадиазола, применимых в качестве агонистов рецептора 81Р1 и представлен-
где Аг1, X1, К1, Υ1, Υ2, К3, К4, К5, К6, Ζ, СО2К7 и СОК8 имеют значения, указанные ниже, а также его энантиомерами, диастереомерами, их смесями и фармацевтически приемлемыми солями, гидратами и сольватами.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы (I), а также его энантиомеров, диастереомеров, их смесей и фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
- 1 018826
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для лечения опосредуемых иммунитетом заболеваний и состояний или воспалительных заболеваний и состояний.
Эти и другие задачи, которые станут очевидны в течение нижеследующего подробного описания, были разрешены открытием авторами изобретения того, что соединения формулы (I) являются сильнодействующими агонистами рецептора 81Р1 с низкой аффинностью для рецептора 81Р3.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I)
а также их энантиомерам, диастереомерам, их смесям и фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам,
А где представляет собой группу 1,2,4-оксадиазола;
X1 представляет собой моно-, би- или трициклическую структуру, выбранную из арильной, гетероарильной, гетероциклической группы или циклоалкильной группы, необязательно содержащей одну или несколько ненасыщенных связей;
К1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, арила, арилалкила, алкиларила, алкила, алкенила, алкинила, -Ν(Κ2)2 и циклоалкила, необязательно содержащего одну или несколько ненасыщенных связей; где арильная группа может быть конденсирована с кольцом, содержащим 2-5 атомов, выбранных из атома углерода или гетероатома;
кроме того, каждый К1 необязательно имеет от одного до максимального числа замещаемых положений с заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, -алкила, -О-алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, алкиларила и пергалогеналкила; и каждый К2 независимо выбран из водорода, -алкила, -циклоалкила, -СО-(О)г-алкила, -СО-(О)г-циклоалкила, -О-СО-алкила, -О-СО-циклоалкила, где г равно 0 или 1;
Υ1 представляет собой связь или Υ1 выбран из группы, состоящей из -О-; -8(О)Ч-, где у равно 0, 1 или 2, и -С=Р-, где О представляет собой О, 8, Ν-К' или Ν-ОК', где К' выбран из группы, состоящей из водорода, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, -циклоалкила или -пергалогеналкила;
каждая из частей К1 -Υ1, одинаковых или разных, представляет собой группу, которая присоединена к циклической структуре X1;
т равно целому числу, выбранному из 1-9, где т представляет собой число положений на X1, замещенных частью ^'-Υ1;
Υ2 представляет собой связь или Υ2 выбран из группы, состоящей из -О-; -СН2-; -С(О)О-; ^(Θ)ΝΗ-, -8(О),-. где у равно 0, 1 или 2; и -С=Р-, где О представляет собой О, 8, №(К')2 или Ν-ОК', где каждый К' независимо выбран из водорода, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, -циклоалкила или -пергалогеналкила;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -алкила, -О-алкила, пергалогеналкила и -Ы(К2)2, где К2 имеет значения, указанные выше; и р равно целому числу, выбранному из 1-4;
К4 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и -циклоалкила, или К4 и К5 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют -циклоалкильную группу;
К6 выбран из группы, состоящей из водорода, -алкила, -алкенила, -алкинила и -циклоалкила;
Ζ представляет собой -циклоалкильную группу или К6 и Ζ вместе с Ν-атомом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо;
группы -СО2К7 и -СОК8 присоединены к одному и тому же атому, где группа -СО2К7 представляет собой группу -СО2Н или ее эфирное производное и группа -СОК8 представляет собой группу -СО2Н или ее эфирное или амидное производное.
Если не оговорено особо, термины, применяемые в контексте выше или ниже, имеют значения, описанные для них ниже.
''Галоген относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
''Пергалогеналкил'' представляет собой С1-С9-алкильную часть, в которой один или несколько атомов водорода замещены одинаковыми или разными атомами галогена, например -СР3, -СНР2, -СС13, -СР2С1, -СН2С1, -СН2СР2-СР3.
Пергалогеналкокси представляет собой пергалогеналкил, связанный через атом кислорода, например -О-СР3, -ОСНР2, -О-СН2СР3.
Алкил представляет собой алифатическую углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной и имеет 1-20 атомов углерода в цепи, если не оговорено особо. Предпочтительные алкильные группы имеют 1-12 атомов углерода, более предпочтительно имеют 1-6 атомов
- 2 018826 углерода в цепи. Термин разветвленная означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к неразветвленной алкильной цепи. Примерные алкильные группы включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, октил, нонил, децил.
Алкенил относится к алифатической углеводородной группе, которая содержит углеродуглеродную двойную связь, может быть неразветвленной или разветвленной и имеет 2-15 атомов углерода в цепи, если не оговорено особо. Предпочтительные алкенильные группы имеют 2-12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно до 2-6 атомов углерода в цепи. Примерные алкенильные группы включают в себя этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил.
Алкинил относится к алифатической углеводородной группе, которая содержит углеродуглеродную тройную связь, может быть неразветвленной или разветвленной и имеет 2-15 атомов углерода в цепи, если не оговорено особо. Предпочтительные алкинильные группы имеют 2-12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно 2-4 атома углерода в цепи. Примерные алкинильные группы включают в себя этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метил-1-бутинил, н-пентинил, 4,4-диметил-2-пентинил, гептинил, октинил и децинил.
Циклоалкил относится к системе неароматического моно- или полициклического углеводородного кольца с 3-10 атомами углерода, предпочтительно 4-10 атомами углерода. Предпочтительные размеры кольца системы колец включают в себя размеры с 4-6 атомами кольца. Примерный моноциклический циклоалкил включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Примерный полициклический циклоалкил включает в себя 1-декалин, норборнил, адамант-(1- или 2-)ил.
Арил относится к ароматической моноциклической или полициклической углеводородной системе колец с 6-14 атомами углерода, предпочтительно 6-10 атомами углерода. Примерные арильные группы включают в себя фенил, нафтил, инденил, фенантрил, бифенил.
Термин гетероцикл или гетероциклический относится к насыщенным или частично ненасыщенным неароматическим стабильным 3-14-, предпочтительно 5-10-членным моно-, би- или полициклическим кольцам, в которых по меньшей мере один член кольца является гетероатомом. Г етероатомы обычно включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, атомы кислорода, азота, серы, селена и фосфора. Предпочтительными гетероатомами являются кислород, азот и сера. Подходящие гетероциклы описаны также в публикации 1Пс НапбЬоок οί СТстМгу апб Ркуз1сз, 76411 Εάίΐίοη, СВС Ргезз, 1пс., 19951996, радез 2-25 - 2-26, описание которой таким образом включено в контекст в качестве ссылки.
Предпочтительный неароматический гетероцикл включает в себя, но не ограничивается перечисленным, оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил, диоксанил, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, имидазолидинил, пиранил. Предпочтительные ароматические гетероциклические группы, называемые в контексте гетероарильными группами, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, группы пиридил, пиридил-Л-оксид, пиримидинил, пирролил, имидазолинил, пирролинил, пиразолинил, фуранил, тиенил, имидазолил, триазолил, тетразолил, хинолил, изохинолил, бензоимидазолил, тиазолил, пиразолил и бензотиазолил.
Термин гетероарил относится к 5-14-, предпочтительно 5-10-членному ароматическому моно-, биили трициклическому гетерокольцу. Примеры его включают в себя пирролил, пиридил, пиразолил, тиенил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, индолил, хинолинил, пуринил, имидазолил, тиенил, тиазолил, бензотиазолил, фуранил, бензофуранил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, карбазолил, бензимидазолил, изоксазолил.
Термины алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероцикл относятся также к соответствующему алкилену, циклоалкилену, алкенилену, алкинилену, арилену, гетероарилену, гетероциклену, которые образуются удалением двух атомов водорода.
В частности, В7 может быть выбран из Н, -алкила, -пергалогеналкила, -гетероцикла, -алкилгетероцикла, -алкиларила, -алкил-О-С(=О)алкила, -алкил-О-С(=О)-О-алкила, -алкил-С(=О)алкила, -алкил-О-С(=О)-О-циклоалкила, где гетероцикл необязательно замещен =О, алкилом.
В частности, В8 может быть выбран из ОН, -О-алкила; -О-алкиларила, О-гетероцикла, -О-алкилгетероцикла, где гетероцикл необязательно замещен =О или алкилом; -О-алкил-О-С(=О)алкила; -О-алкил-О-С(=О)-О-алкила; -О-алкил-С(=О)алкила; -О-алкил-С(=О)арила, где арильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкоксигруппами; -О-алкил-С(=О)-гетероарила; -О-алкил-С(=О)О-алкила, -О-алкил-С(=О)циклоалкила;
-О-алкил-С(=О)-ЛТТ', где Т и Τ', одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода, алкильную, циклоалкильную, гидроксициклоалкильную, гетероарильную или гетероциклическую группу или Т и Τ' вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют Ν-содержащий гетероцикл, необязательно замещенный =О или алкилом; -О-алкил-О-С(=О)-О-циклоалкила; -ЛВаВЬ, -ЛВаОВЬ, природной или синтетической аминокислоты, где каждый из Ва и ВЬ независимо выбран из водорода, алкила, гидроксиалкила, -О-алкила, алкенила, пергалогеналкила, -С3-С6-циклоалкила, гетероцикла, гетероциклилалкила и арила, где гетероциклическая часть может быть незамещенной или замещенной алкилом, или Ва и ВЬ вместе с Ν-атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-6-членное ге
- 3 018826 тероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О и Ν, где кольцо является незамещенным или замещенным гидрокси, гидроксиалкилом, гидроксиалкоксиалкилом, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкоксикарбониламино, алкоксикарбониламино.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), где группа -СО2В7 представляет собой группу -СО2Н или ее эфирное производное, где В7 представляет собой водород или С1-Сз-алкильную цепь, необязательно содержащую одну или несколько ненасыщенных связей и необязательно замещенную
a) -О-СО-(О)1-алкилом,
b) -О-СО-(О)1-циклоалкилом или
c) гетероциклической группой; и где ΐ равно 0 или 1 и указанные выше группы а, Ь и с необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, -С1-С5-алкилом или группой -СО; и
В8 представляет собой -ОН, -О-алкил, -О-алкил-С(=О)алкил.
Подходящие сложноэфирные производные соединения формулы (I), содержащие группы -СО2В7 и -СОВ8, где В7 представляет собой алкильную цепь и В8 представляет собой -О-алкильную цепь, включают в себя соединения, у которых алкильной цепью может быть С1-С12-алкил. Они являются применимыми в качестве пролекарств для обеспечения соединений формулы (I), где группа -СО2Н образуется ίη νίνο после введения. Такие сложные эфиры являются также применимыми в качестве промежуточных продуктов для получения производных дикарбоновых кислот формулы (I).
Примерами групп сложноэфирных производных группы -СО2Н являются алкил, алканоилоксиалкил (в том числе его алкил-, циклоалкил- или арилзамещенные производные), арилкарбонилоксиалкил (в том числе его арилзамещенные производные), арил, арилалкил, инданил и галогеналкил, где алканоильные группы имеют от 2 до 12 атомов углерода, алкильные группы имеют от 1 до 12 атомов углерода и арил означает фенил или нафтил, оба из которых могут быть необязательно замещены -С1-С4-алкилом, -О-С1-С4-алкилом или галогеном. Алкильные, алканоильные и алкоксигруппы могут иметь, когда это возможно, неразветвленную или разветвленную цепь.
Конкретными примерами сложноэфирных производных группы -СО2Н являются С1-С9-алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил), бензил, 1-(2,2-диэтилбутаноилокси)этил, (2-этилпропаноилокси)метил, 1 -(2-этилпропаноилокси)этил, 1 -(2,4-диметилбензоилокси)этил, (ос-бензоилокси)бензил, 1-(бензоилокси)этил, 1-(2-метил-1-пропаноилокси)пропил, (2,4,6-триметилбензоилокси)метил, 1-(2,4,6-триметилбензоилокси)этил, (пивалоилокси)метил, фенетил, фенпропил, 2,2,2-трифторэтил, 1- или 2-нафтил, 2,4-диметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 5-инданил, аксетил, цилксетил, мофетил, пивоксетил, проксетил, (тетрагидропиран-4-илоксикарбонилокси)метил, (диоксолан-5илоксикарбонилокси)метил, 1-(тетрагидропиран-4-илоксикарбонилокси)этил, 1-(диоксолан-5илоксикарбонилокси)этил, медоксомил и сопроксил.
Примерами амидопроизводных группы -СО2Н являются ΝΗ-алкил, ΝΗ-циклоалкил, ΝΗ-алкенил, ΝΗ-алкинил, ИН-алкарил, ИН-гетероарил, ИН-арил, ИН(природные или неприродные/синтетические аминокислоты в виде моно- или олигопептидов).
Конкретными примерами аминогрупп амидопроизводных группы -СО2Н являются ННМе, ΝΠΕΐ, ΝΠ-ΐ-Ви, НН-аллил, НН-пропаргил, ННСН2-фурил, НН(2-СР3-фенил), НН-фурил.
Примеры природных или синтетических аминокислот включают в себя лизин, валин, фенилаланин, аланин, глицин, норвалин, циклолейцин и т.п.
Термин пролекарство означает фармакологически приемлемое производное, например амидное или эфирное (такое как биолабильное эфирное производное группы -СО2Н), которое биопревращается в соединение настоящего изобретения. Общей ссылкой на пролекарства является Сообтап апб С11шап8, Т11е Р11агтасо1ощса1 Вакк о! Тйегареийск, 8‘ь Εάίίίοη, МсСга^-НШ. ШБ Еб. 1992, Вю1гап8-Гогшайоп о! Игидк, р. 13-15.
Термин сольват относится к агрегату, который содержит соединение изобретения с одной или несколькими молекулами растворителя. Растворителем может быть вода, в этом случае сольват может быть гидратом. Альтернативно, растворителем может быть органический растворитель. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде гидрата, в том числе моногидрата, дигидрата, полугидрата, сесквигидрата, тригидрата, тетрагидрата и т.п., а также соответствующих сольватированных формах.
Соединения, описанные в контексте, могут иметь асимметричные центры. Соединения настоящего изобретения, содержащие асимметрично замещенный атом, можно выделить в оптически активных или рацемических формах. В данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы, например разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных веществ. Геометрические изомеры двойных связей, таких как олефиновые связи и Ο=Ν, могут также присутствовать в соединениях, описанных в данном контексте, в данном описании рассматриваются все стабильные изомеры. Имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы соединения, если только стереохимия или изомерная форма конкретно не указывает
- 4 018826 ся. Все способы, применяемые для синтеза соединений настоящего изобретения, рассматриваются как часть настоящего изобретения.
Термин замещенный, применяемый в контексте, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме заменены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к образованию стабильного соединения.
Применяемый в контексте термин пациент относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человеку или ребенку человека, который поражен или у которого имеется вероятность поражения одним или несколькими заболеваниями и состояниями, описанными в контексте.
Применяемое в контексте выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое является эффективным при ослаблении, устранении, лечении или регулировании симптомов описанных в контексте заболеваний и состояний. Предполагается, что термин регулирование относится ко всем способам, которыми может быть замедлено, нарушено, задержано или остановлено развитие описанных в контексте заболеваний и состояний, но не обязательно означает общее устранение всех симптомов заболевания и состояния, и предполагается, что этот термин включает в себя профилактическое лечение и постоянное применение.
Применяемое в контексте выражение фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам, композициям или лекарственным формам, которые в пределах объема надежной медицинской оценки являются подходящими для контактирования с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблемных осложнений, соразмерных с приемлемым отношением польза/риск.
Применяемое в контексте выражение фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, где родительское соединение модифицировано образованием его солей с кислотами или основаниями. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли родительского соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают в себя соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислоты и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, винная, лимонная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, глюкуроновая, глутаминовая, бензойная, салициловая, толуолсульфоновая, щавелевая, фумаровая, малеиновая и т.п. Следующие аддитивные соли включают в себя аммониевые соли, такие как соли трометамина, меглумина, эполамин и т.д., соли металлов, такие как соль натрия, калия, кальция, цинка или магния.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из родительского соединения, которое содержит основную или кислотную часть, общепринятыми химическими способами. Такие соли обычно получают реакцией форм свободных кислот или оснований этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух таких растворителей. Обычно предпочтительными являются неводные среды, подобные простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Список подходящих кислот имеется в Ветшдоп'к Рйагтасеийса1 8с1сисс5. 174Ь еб., Маск РиЬйкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп, РА, 1985, р. 1418 и Р.Н. 81аЫ, С.О. \Уегпш111, НапбЬоок оГ Рйагтасеийса1 8а118 - Ргорегйек, 8е1есйоп апб Ике, ХУИеу-УСН, 2002, описания которых таким образом включены в качестве ссылки.
Соединения общей формулы (I), имеющие геометрические изомеры и стереоизомеры, также являются частью изобретения.
Настоящее изобретение включает в себя также любое из нижеследующих предпочтительных вариантов осуществления или любую из их комбинаций.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (1-А)
а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, 111013/18 7 5?
где X, В, Υ , Υ , Аг, В, В, В, т, р, В, В имеют значения, как они указаны в формуле (I).
Предпочтительно изобретение предлагает соединение формулы (1-А), /О-“Ν Ν'-’-Ο где Аг1 представляет собой 2.-% или ^Чг··;
X1 представляет собой фенил;
каждый из В1, которые являются одинаковыми или разными, выбран из группы, состоящей из водо
- 5 018826 рода, галогена, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, арила, арилалкила, алкиларила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, необязательно содержащего одну или несколько ненасыщенных связей, где арильная группа может быть конденсирована с кольцом, содержащим 2-5 атомов, выбранных из атомов углерода или гетероатомов; кроме того, каждый К1 необязательно замещен в замещаемых положениях, от одного до максимального числа, заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, -алкила, -О-алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, алкиларила и пергалогеналкила;
Υ1 представляет собой связь или Υ1 выбран из группы, состоящей из -О-; -8(О)Ч-, где с.| равно 0, 1 или 2; и -С=0-, где О представляет собой О или 8;
часть Κ1-Υ1 представляет собой группу, которая присоединена к циклической структуре X1, и т равно целому числу, выбранному из 1-5, где т означает число положений на X1, доступных для присоединения части Κ1-Υ1; и где части Κ1-Υ1 могут быть одинаковыми или разными группами;
Υ2 представляет собой связь или Υ2 представляет собой -СН2- или -С=0-, где О представляет собой Ν-ОК', где каждый К' независимо выбран из водорода, -алкила, -алкенила и -алкинила;
К3 представляет собой водород и р равно 4;
К4 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;
группы -СО2К7 и -СОК8 присоединены к одному и тому же атому, где группа -СО2К7 представляет собой группу -СО2Н или ее эфирное производное и группа -СОК8 представляет собой группу -СО2Н или ее эфирное или амидное производное.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (Ι-Β)
а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, где X1, К1, Υ1, Υ2, Аг1, К3, К4, К5, К6, т, р, К7, К8 имеют значения, как в формуле (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (Ι-С)
а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые соли, гидраты сольваты, где X1, К1, Υ1, Υ2, Аг1, К3, К4, К5, К6, т, р, К7, К8 имеют значения, как в формуле (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (Ι-Ό)
а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые соли, гидраты сольваты, где X1, К1, Υ1, Υ2, Аг1, К3, К4, К5, К6, т, р, К7, К8 имеют значения, как в формуле (I).
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (Ι-Е) и его фармацевтически приемлемые соли
а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, где К1, т, X1, Аг1, К3, К4, К5, К6, К7, К8, р имеют значения, указанные выше.
- 6 018826
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (Ι-Ρ)
а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, где X1, В1, Υ1, Υ2, Ατ1, В3, В4, В5, В6, т, р, В7, В8 имеют значения, указанные в формуле (Ι).
Предпочтительно в любой из формул (Ι), (Ι-Α), (Ι-Β), (Ι-С), (Ι-Ό), (Ι-Е) или (Ι-Ρ) Ατ1 представляет сол Т—.
бой Ч или
Предпочтительно в любой из формул (Ι), (Ι-Α), (Ι-Β), (Ι-С), (Ι-Ώ) или (Ι-Ρ) Υ2 представляет собой связь или -СН2-, более предпочтительно Υ2 представляет собой связь.
Предпочтительно в любой из формул (Ι), (Ι-Α), (Ι-Β), (Ι-С), (Ι-Ό), (Ι-Е) или (Ι-Ρ) Υ1 представляет собой связь или -О-, -8(О)р, -С=Р, как указано выше, более предпочтительно Υ1 представляет собой связь.
Предпочтительно 1 фенильную группу.
Предпочтительно бой водород.
Предпочтительно ют собой водород.
Предпочтительно бой водород или алкил и Ζ представляет собой циклоалкил, В6 и Ζ вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл.
Предпочтительно в любой из формул (Ι), (Ι-Α), (Ι-Β), (Ι-С), (Ι-Ό), (Ι-Е) или (Ι-Ρ) каждый из В1, которые являются одинаковыми или разными, выбран из галогена, арила, арилалкила, алкиларила, алкила, алкенила, циклоалкила, причем каждый необязательно замещен, как указано выше, более предпочтительно В1 выбран из необязательно замещенной арильной группы и галогена, как указано выше.
Более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (Ι-Α),
любой из формул (I), (Ι-Α), (Ι-Β), (Ι-С), (Ι-Ό) или (Ι-Ρ) X1 представляет собой любой из формул (Ι), (Ι-Α), (Ι-Β), (Ι-С), (Ι-Ό), (Ι-Е) любой из формул (Ι), (Ι-Α), (Ι-Β), (Ι-С), (Ι-Ό), (Ι-Е) любой из формул (Ι), (Ι-Α), (Ι-Β), (Ι-С), (Ι-Ό), (Ι-Е)
или или или (Ι-Ρ) В3 (Ι-Ρ) В4 (Ι-Ρ) В6 представляет сои В5 представляпредставляет согде Ατ1 представляет собой
Υ1 представляет собой связь;
т=2;
один из В1 представляет собой атом галогена и другой В1 представляет собой фенильную группу; каждый В3 представляет собой Н;
В4=В5=Н;
В7=Н и
СОВ8 представляет собой СО2Н или его эфир или амид; в том числе группу, в которой В8 представляет собой О-алкил или О-алкил-С(=О)алкил, а также их энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из
1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{5-[4-(3-метилбут-2-енилокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
монометил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоксилата;
1-{4-[5-(4-циклопропилметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
монометил 1-{4-[5-(4-циклопропилметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоксилата;
монометил 1-(4-{5-[4-(3-метилбут-2-енилокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4дикарбоксилата;
монометил 1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоксилата;
монометил {4-[5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
- 7 018826
1-{4-[5-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2',4'-дифторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4'-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(3',5'-дифторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-[4-(5-бифенил-4-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-трифторметоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2,3-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-метансульфонилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{5-[4-(4-хлорфенил)циклогексил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(1,1-диметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
1-(4-{5-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(фуран-2-илметоксииминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-бензилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-изопропилциклогексил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-изопропенилциклогекс-1-енил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
1-{4-[3-(1,1-диметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
1-{4-[3-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-
4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-бензоилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(6-метоксинафталин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-бензил-2,3-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-изобутирилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{5-[4-(2,3-дифторбензил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-этоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-циклогексилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; моно-1-(ацетилокси)этил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-
4,4-дикарбо ксилата;
моно-(2,2-диметилпропаноилокси)метил ил]бензил}ииперидин-4,4-дикарбоксилата;
моно-5 -метил-2 -оксо[1,3] диоксол-4 -илметил ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
моно(изопропоксикарбонилокси)метил ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
моно-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
1-(ацетилокси)этил метил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-
4,4-дикарбо ксилата;
1-(ацетилокси)этил метил 1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоксилата;
(изопропоксикарбонилокси)метил метил ил] бензил} пиперидин-4,4 -дикарбоксилата;
метил 5 -метил-2 -оксо[ 1,3]диоксол-4-илметил
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-31-(4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3- 8 018826 ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
ди(изопропоксикарбонилокси)метил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
-{4-[5-(4-изобутилфенид)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] бензиламино}циклобутан-1,1 -дикарбоновой кислоты;
3-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензиламино}циклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты;
3-({4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан-1,1дикарбоновой кислоты;
3- ({4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан-1,1дикарбоновой кислоты;
монометил 3-({4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан1,1 -дикарбоксилата;
монометил 3-({4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан-1,1дикарбоксилата;
монометил 3-({4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан-1,1дикарбоксилата;
3{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]бензиламино}циклопентан-1,1 -дикарбоновой кислоты;
-{4-[5-(4-циклопропилметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]бензиламино}циклопентан-1,1дикарбоновой кислоты;
4- {4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] бензиламино}циклогексан-1,1 -дикарбоновой кислоты;
4-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]бензиламино}циклогексан-1,1 -дикарбоновой кислоты;
4-({4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклогексан-1,1дикарбоновой кислоты;
2-оксо-3,3-диметилбутилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(2-оксо-2-фенилэтилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(2-оксопропилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(2-фуран-2-ил-2-оксоэтилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтилового] эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
этоксикарбонилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(3-метил-2-оксобутилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтилового]эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(2-циклопропил-2-оксоэтилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
[2-оксо-2-(2-оксопирролидин-1-ил)этилового] [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
диметилкарбамоилметилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-(1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
бензилового эфира 3,3-диметил-2-оксобутилового эфира [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
бензилового эфира 3-метил-2-оксобутилового эфира [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3эфира
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)1-{4-[5 -(2-фторбифенил-4-ил) метилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(трет-бутилкарбамоилметилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
этилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
[2-оксо-2-(пирролидин-1 -ил)этилового] эфира
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3- 9 018826 ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
[2-оксо-(2-пиперидин-1-ил)этилового] эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(изопропилкарбамоилметилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; циклопропилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(изобутилкарбамоилметилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; карбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; бутилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; циклопентилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; (пиперидин-1-илкарбамоилметилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; циклогексилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; циклобутилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; бутаноилоксиметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; [(4-гидроксициклогексилкарбамоил)метилового] [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(пиридин-2-илкарбамоилметилового) эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиперидин-1илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пирролидин-1илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
пентилового эфира дикарбоновой кислоты;
фенетилового эфира дикарбоновой кислоты;
(2,2,2-трифторэтилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
(3 -метилоксетан-3 -илметилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,3-дикарбоновой кисло1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31 -{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 эфира
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,41-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,41-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ты;
1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,3-дикарбоновой кисло ты;
1-[4-(5-бифенил-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бензил]пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-изобутилкарбамоилпиперидин-4карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2гидроксиэтилкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-изопропилкарбамоилпиперидин-4карбоновой кислоты;
4-циклопропилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
4-трет-бутилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
4-[(1-этилпирролидин-2-илметил)карбамоил]-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1.2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-гидрокси-1гидроксиметилэтилкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-(2,3-дигидроксипропилкарбамоил)-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилкарбамоилпиперидин-4
- 10 018826 карбоновой кислоты;
4-этилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиперидин-1карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пирролидин-1илкарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-циклогексилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-циклобутилкарбамоил-1 -{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
4-циклопентилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4гидроксициклогексилкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-[(2гидроксиэтил)метилкарбамоил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-циклогексилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-[бис-(2-гидроксиэтил)карбамоил]-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-[(2гидроксиэтил)метилкарбамоил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(3-гидроксипирролидин-1илкарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-{4-[2-(2гидроксиэтокси)этил] пиперазин-1 -илкарбонил} пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-[бис-(2-гидроксиэтил)карбамоил]-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
моно(изопропоксикарбонилокси)метил 1-{4-[5-(6-метоксинафталин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
монобензил 1 -{ 4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]бензил}пиперидин-3,3дикарбоксилата;
моноэтил дикарбоксилата;
бензил (изопропоксикарбонилокси)метил ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
бензил 5 -метил-2-оксо [ 1,3]диоксол-4-илметил ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
(изопропоксикарбонилокси)метил метил ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-31-{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4моно-н-пропил дикарбоксилата;
моно-н-бутил дикарбоксилата;
диэтил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
дибензил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоксилата;
бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиридин-2илкарбамоил)пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
бутирилоксиметилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
- 11 018826 ацетоксиметилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(3гидроксипирролидин-1 -карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
изопропоксикарбонилоксиметилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
изопропоксикарбонилоксиметилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил} -4-(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
3,3-диметил-2-оксобутилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиридин-2илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиридин-4илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
3,3-диметил-2-оксобутилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
3,3-диметил-2-оксобутилового эфира 4-циклогексилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-(3 -бензилоксикарбониламинопиперидин-1 -карбонил)-1-{4-[5-(2фторбифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты, а также их энантиомеров, диастереомеров, их смесей и фармацевтически приемлемых солей, свободных форм, гидратов и сольватов.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения предлагают соединение формулы (I), которое обладает селективностью в отношении рецептора 81Р1, которая по сравнению с селективностью для рецептора 81Р3 выше по меньшей мере в 10 раз, предпочтительно в 100 раз, более предпочтительно в 1000 раз, измеряемой отношением ЕС50 для рецептора 81Р3 к ЕС50 для рецептора 81Р3, оцениваемой при анализе связывания 3,58-СТРу-8. Указанное соединение предпочтительно имеет ЕС50 для связывания рецептора 81Р1 100 нМ или меньше, более предпочтительно 10 нМ или меньше, еще более предпочтительно 5 нМ или меньше, при оценке анализом связывания 358-СТРу-8 в трансфицированных клетках, экспрессирующих высокие уровни этих рецепторов.
Соединения особо предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения имеют ЕС50 для связывания рецептора 81Р1 1 нМ или меньше при оценке анализом связывания 358-СТРу-8.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы (I).
Соединения настоящего изобретения можно получить рядом путей, хорошо известных специалисту в данной области. Соединения можно синтезировать, например, применением или адаптацией способов, описанных ниже, или их вариантами, признаваемыми специалистом в данной области. Подходящие модификации и замены должны быть легко понятны и хорошо известны или легко могут быть получены из научной литературы специалистами в данной области.
В частности, такие способы можно найти в Р.С. Ьагоек, Сошргейеи81уе Огдашс ТгаиНогтайоик, УСН риЬйкйегк, 1989.
Должно быть понятно, что соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметрично замещенных атомов углерода и могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Поэтому имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если определенно не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. В данной области хорошо известно, как получить и выделить такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров можно разделить стандартными методиками, включающими в себя, но не ограничивающимися перечисленным, разделение рацемических форм, обычную хроматографию, хроматографию с обращенной фазой и хиральную хроматографию, предпочтительное образование соли, перекристаллизацию и т.п., или стереоизомеры можно получить хиральным синтезом либо из хиральных исходных веществ, либо направленным синтезом требуемых хиральных центров.
Соединения настоящего изобретения можно получить различными синтетическими путями. Реагенты и исходные вещества являются коммерчески доступными или их легко может синтезировать хорошо известными методиками средний специалист в данной области. Все заместители, если не оговорено особо, имеют значения, указанные ранее.
В реакциях, описанных в контексте ниже, может быть необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, тио- или карбоксигруппы, когда они являются необходимыми в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательное участие в реакциях. Общепринятые защитные группы, которые можно применять согласно стандартной практике, см., например, в публикациях Т.№. Сгееие аий Р.С.М. νιιΐκ ίη Рго1ес1ке Сгоирк ίη Огдашс 8уп111е515. 1ойи ^йеу аий 8оп5. 1991; 1Ε\ν. МсОт1е ίη Рго1ес1й'е Сгоирк ίη Огдашс Сйет18йу, Р1еиит Ргекк, 1973.
Некоторые реакции можно проводить в присутствии основания. Нет конкретного ограничения по природе основания, которое применяют в этой реакции, и любое основание, обычно применяемое в ре
- 12 018826 акциях этого типа, можно в равной степени применять в данном случае при условии, что оно не обладает отрицательным действием на другие части молекулы. Примеры подходящих оснований включают в себя гидроксид натрия, карбонат калия, триэтиламин, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий и бутиллитий; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия и этоксид натрия.
Реакции обычно проводят в подходящем растворителе. Можно применять различные растворители при условии, что они не оказывают отрицательное действие на реакцию или на реагенты, принимающие участие в реакции. Примеры подходящих растворителей включают в себя углеводороды, которые могут быть ароматическими, алифатическими или циклоалифатическими углеводородами, такие как гексан, циклогексан, бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как диметилформамид; спирты, такие как этанол и метанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.
Реакции могут иметь место в широком диапазоне температур. В общем, авторами изобретения обнаружено, что ее удобно проводить при температуре от 0 до 150°С (более предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до 100°С). Время, требуемое для реакции, может также широко варьировать, в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным будет период от 3 до 20 ч.
Полученное таким образом соединение можно выделить из реакционной смеси общепринятыми способами. Соединения можно выделить, например, отгонкой растворителя из реакционной смеси или, если необходимо, после отгонки растворителя из реакционной смеси, выливанием остатка в воду с последующей экстракцией несмешиваемым с водой органическим растворителем и отгонкой растворителя из экстракта. Кроме того, продукт можно, если необходимо, дополнительно очистить различными хорошо известными методиками, такими как перекристаллизация, переосаждение или различные методики хроматографии, а именно колоночная хроматография или препаративная тонкослойная хроматография.
Согласно одному синтетическому способу соединение формулы (I), где Я7 представляет собой Н и/или Я8 представляет собой ОН, можно получить из соответствующего соединения формулы (I), в которой Я7 и/или Я8 представляет собой сложноэфирную функциональную группу.
Омыление предпочтительно проводят, например, в присутствии основания, предпочтительно минерального основания, такого как ОН-, например КОН или ΝαΟΗ.
Согласно другому синтетическому способу указанное соединение формулы (I), в которой СО2Я7 и/или СОЯ8 представляет собой сложноэфирную функциональную группу, получают из соответствующего соединения формулы (II)
Данную реакцию обычно проводят с образованием в качестве промежуточного продукта мезилатного производного (II) взаимодействием подходящего сульфонирующего реагента, такого как метансульфонилхлорид. Мезилатное производное затем сочетают с соединением формулы (III)
(III) где Я6, Ζ, Я7 и Я8 имеют значения, указанные в формуле (I).
Данную реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как органическое основание, предпочтительно Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, или неорганическое основание, предпочтительно карбонат или бикарбонат калия, цезия или натрия.
Реакцию получения из соединения (II) можно проводить в виде одностадийной реакции или она может содержать стадию выделения образуемого мезилатного промежуточного продукта.
Вышеуказанный синтетический способ можно иллюстрировать схемой 1, приведенной ниже.
- 13 018826
1) образование мезилата, 2) основание.
Согласно еще одному синтетическому способу соединение формулы (I), в которой СО2К7 и/или СОК8 представляет собой сложноэфирную функциональную группу, получают взаимодействием соответствующего соединения формулы (IV)
где К1, Υ1, т, X1, Υ2, Аг1, К3 и р имеют значения, указанные для формулы (I), с соединением формулы (III), указываемым выше.
Данную реакцию обычно проводят в присутствии гидрида или водорода. Предпочтительными гидридами являются триацетоксиборогидрид и цианоборогидрид. Когда применяют водород, обычно необходим катализатор, предпочтительными катализаторами являются палладий, никель и платина. Водород можно также заменить донорами водорода, предпочтительно муравьиной кислотой, эвтектической смесью муравьиной кислоты и триэтиламина, циклогексаном или циклогексадиеном.
Полученный продукт можно затем (частично) гидролизовать, как указано выше.
Согласно другому синтетическому способу соединение формулы (I) можно получить восстановлением соответствующего соединения формулы (V)
в которой К1, Υ1, т, X1, Υ2, Аг1, К3, К4, К5, р, К6, Ζ, К7 имеют значения, указанные в формуле (I);
Рд представляет собой защитную группу функциональной группы -СОК8 с К, представляющим собой ОН.
Когда Рд представляет собой бензильную группу или замещенную бензильную группу, данную реакцию обычно проводят гидрированием или переносным гидрированием в присутствии Рб/С, или никеля, или платины, данную реакцию можно также проводить с кислотой Льюиса, такой как трихлорид алюминия, и богатым электронами ароматическим соединением, таким как анизол, когда Рд представляет собой триметилсилилэтил, данную реакцию проводят с фторид-ионом, когда Рд представляет собой моно- или полиметоксибензильную группу, эту реакцию проводят с окислителем, таким как нитрат церия-аммония.
Соединение формулы (V) можно получить реакцией соответствующего соединения формулы (VI)
где К1, Υ1, т, X1, Υ2, Аг1, К3, К4, К5, р, К6, Ζ имеют значения, указанные в формуле (I): Рд представляет собой защитную группу функциональной группы -СОК8, с соединением формулы (VII)
На1-К7 (VII) где На1 представляет собой атом галогена и К7 имеет значения, указанные в формуле (I).
Данную реакцию обычно проводят в присутствии неорганического основания, такого как карбонат или бикарбонат натрия, калия или цезия, или органического основания, такого как триэтиламин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в полярном растворителе, таком
- 14 018826 как Ν,Ν-диметилацетамид или Ν,Ν-диметилформамид.
Соединение формулы (VI) можно получить омылением соответствующего защищенного соединения формулы (УШ)
(VII)) в которой В1, Υ1, т, X1, Υ2, Αγ1, В3, В4, В5, р, В6, Ζ имеют значения, указанные в формуле (Ι);
Рд представляет собой защитную группу функциональной группы -СОВ8;
Рд' представляет собой защитную группу функциональной группы СООВ7, реакцией с основанием, таким как гидроксид натрия или лития.
Соединение формулы (УШ) можно получить сочетанием соответствующего соединения формулы (ΙΧ)
_^-К»На1
X К‘°На1 (IX) с соединением (X)
СН2(СОРё)(СООР§') (X) где На1 представляет собой атом галогена и В9 и В10 являются такими, что они вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, и атомом углерода соединения (X) образуют требуемое кольцо, образованное Ν, Ζ и В6.
Данную реакцию обычно проводят в основных условиях с неорганическим основанием, таким как карбонат натрия, калия или цезия, в присутствии межфазного катализатора, такого как бромид тетрабутиламмония, хлорид триэтилбензиламмония или аликват.
Способ изобретения может включать в себя также дополнительную стадию выделения полученного продукта формулы (Ι).
Исходные продукты и/или реагенты могут быть коммерчески доступными или они могут быть легко получены специалистом в данной области применением или адаптацией методик, описанных ниже в экспериментальной части.
Согласно еще одной следующей задаче настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (Ι), указываемой выше, для приготовления лекарственного средства для снижения циркуляции лимфоцитов в крови нуждающегося в этом пациента-человека.
Согласно предпочтительному аспекту такое лекарственное средство является подходящим в качестве иммуносупрессивного/подавляющего агента. Более предпочтительно такое лекарственное средство является особенно подходящим для лечения и/или профилактики отторжения трансплантата, отторжения трансплантата-ткани, аутоиммунных заболеваний, воспалительных и хронических воспалительных состояний, которые включают в себя ревматоидный артрит, астму, поллиноз, псориаз, миокардит, атопический дерматит, лимфолейкозы, лимфомы, рассеянный склероз, красную волчанку, воспалительные заболевания кишечника, сахарный диабет, гломерулонефрит, атеросклероз, полиорганную недостаточность, сепсис, пневмонию, ретробульбарный неврит, ревматическую полимиалгию, увеит, васкулит, остеоартрит, респираторный дистресс-синдром, ишемическое повреждение после реперфузии, хроническое закупоривающее легочное заболевание, связанное с инфекцией воспаление, вирусное воспаление, (эпидемический) грипп, гепатит, синдром Гийена-Барре, хронический бронхит, рестеноз, гранулематозное заболевание, саркоидоз, проказу, склеродерму, болезнь Альцгеймера, а также нарушения, связанные с нарушенной васкулярной целостностью, раком, разрегулированным развитием кровеносных сосудов (ангиогенезом), избыточным неоангиогенезом, в частности раковым метастазом, или другими нарушениями.
Указанное разрегулированное развитие кровеносных сосудов или избыточный неоангиогенез предпочтительно выбран из глазных ангиогенных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабетической ретинопатии, хороидальной реваскуляризации, дегенерации желтого пятна.
Указанный рак выбран, в частности, из группы, состоящей из солидных опухолей, гемопоэтических раковых заболеваний и метастаз опухолей.
Более предпочтительно указанное лекарственное средство пригодно для лечения и/или профилактики отторжения тканевых трансплантатов.
Согласно еще одной дополнительной задаче настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (Ι) для изготовления лекарственного средства, взаимодействующего с рецептором сфингозинфосфата, предпочтительно действующего селективно в качестве агониста рецептора 81Р1 человека при введении пациенту, нуждающемуся в этом. Такое лекарственное средство предпочтительно, по существу, является неактивным в отношении рецепторов 81Р3.
- 15 018826
Согласно еще одной дополнительной задаче настоящее изобретение относится также к способам лечения, содержащим введение эффективного количества соединения изобретения для лечения и/или профилактики указанных выше состояний или нарушений.
Настоящее изобретение относится также к способам взаимодействия соединения изобретения с рецепторами 81Р, предпочтительно действующего в качестве агониста, предпочтительно взаимодействующего селективно с рецепторами 81Р1, содержащим введение эффективного количества соединения изобретения нуждающемуся в этом пациенту. В таких способах предпочтительно не происходит никакого значительного взаимодействия с рецепторами 81Р3.
Идентификация тех субъектов, которые нуждаются в лечении описанных в данном контексте заболеваний и состояний, вполне находится в пределах умения и знания специалиста в данной области. Клиницист, имеющий квалификацию в данной области, может легко идентифицировать посредством применения клинических испытаний, врачебного обследования и истории болезни/семейного анамнеза тех субъектов, которые нуждаются в таком лечении.
Терапевтически эффективное количество может легко определить обслуживающий пациента диагност, когда диагност является специалистом в данной области, применением общепринятых методик и изучением результатов, полученных в аналогичных случаях. При определении терапевтически эффективного количества обслуживающий пациента диагност принимает во внимание ряд факторов, включающих в себя, но не ограничивающихся перечисленным, вид субъекта; его размер, возраст и общее состояние здоровья; определенное предполагаемое заболевание; степень поражения или тяжесть заболевания; реакцию отдельного субъекта; конкретное вводимое соединение; способ введения; характеристика биологической доступности вводимого препарата; выбранная схема приема лекарственного средства; применение сопутствующего лекарственного средства и другие соответствующие обстоятельства.
Количество соединения формулы (I), которое требуется для достижения требуемого биологического действия, будет варьировать в зависимости от ряда факторов, включающих в себя дозу лекарственного средства, которое вводят, химические характеристики (например, гидрофобность) применяемых соединений, активность соединений, тип заболевания, патологическое состояние пациента и путь введения.
В общих терминах соединения данного изобретения может быть предоставлено в водном физиологическом буферном растворе, содержащем 0,1-10% мас./об. соединения, для парентерального введения. Типичные диапазоны доз составляют от 1 мкг/кг до 0,1 г/кг массы тела в день; предпочтительная доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день. Предпочтительная суточная доза для взрослых людей включает в себя 1, 5, 50, 100 и 200 мг и эквивалентную дозу для детей. Вероятно, что предпочтительная доза вводимого лекарственного средства зависит от таких факторов, как тип и степень развития заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения и препарат соединения и его эксципиент и его путь введения.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде унифицированных лекарственных форм, где термин унифицированная доза означает одну дозу, которую можно вводить пациенту и с которой можно легко обращаться и легко упаковывать, предоставляя ее в виде физически и химически стабильной унифицированной дозы, содержащей либо само активное соединение, либо это соединение в виде фармацевтически приемлемой композиции, как описано в контексте далее. Как таковые, типичные диапазоны суточных доз составляют от 0,01 до 10 мг/кг массы тела. В качестве общего правила, унифицированные дозы для людей составляют от 0,1 до 1000 мг в день. Диапазон унифицированной дозы предпочтительно составляет от 1 до 500 мг при введении один-четыре раза в день и даже более предпочтительно от 1 до 300 мг при введении один раз в день. Соединения, предложенные в данном контексте, можно ввести в составе фармацевтических композиций смешиванием с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Такие композиции можно получить для применения при пероральном введении, особенно в форме таблеток или капсул; или парентеральном введении, особенно в форме жидких растворов, суспензий или эмульсий, или при интраназальном введении, особенно в форме порошков, капель для носа или аэрозолей; или при дермальном введении, например местно или посредством трансдермальных пластырей; или при глазном введении, или при интравагинальном или внутриматочном введении, особенно в форме пессарий, или при ректальном введении.
Композиции можно подходящим образом вводить в виде унифицированной лекарственной формы и можно изготовить любым из способов, хорошо известных в фармацевтической области, например, как описано в Кет1пд!оп: ТЬе 8с1епсе апб Ртасбсе о! РЬагтасу, 20!Ь еб.; Оеппаго, А.К., Еб.; Ырршсо!! А1Шатз & Абк1пз: РЫ1абе1рЫа, РА, 2000. В качестве части композиции могут быть включены фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или материалы-адъюванты. Пероральные композиции обычно включают в себя инертный разбавитель-носитель или съедобный носитель.
Таблетки, пилюли, порошки, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать один или несколько из любых следующих ингредиентов или соединений сходной природы: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза или трагакантовая камедь; разбавитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как крахмал или производные целлюлозы; смазывающие вещества, такие как стеарат магния; вещество, придающее скольжение, такое как коллоидальный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; или корригент, такой как мята или метилсали
- 16 018826 цилат. Капсулы могут быть в форме твердой капсулы или мягкой капсулы, которую обычно изготовляют из смесей желатинов, необязательно смешанных с пластификаторами, а также крахмальной капсулы. Кроме того, дозированные лекарственные формы могут содержать различные другие вещества, которые модифицируют физическую форму унифицированной дозы, например покрытия из сахара, шеллака или энтеросолюбильных агентов. Другие пероральные лекарственные формы, сироп или эликсир могут содержать подслащивающие агенты, консерванты, красители, окрашивающие средства и корригенты. Кроме того, активные соединения можно включить в быстрорастворимые препараты или композиции, препараты или композиции с модифицированным высвобождением или стойко поддерживаемым высвобождением, где такие препараты или композиции со стойко поддерживаемым высвобождением предпочтительно являются бимодальными.
Предпочтительные препараты включают в себя фармацевтические композиции, в которых соединение настоящего изобретения предназначено для перорального или парентерального введения, или более предпочтительно композицию с соединением настоящего изобретения, которая изготовлена в виде таблетки. Предпочтительные таблетки содержат лактозу, кукурузный крахмал, силикат магния, натриевую соль кроскармеллозы, повидон, стеарат магния или тальк в любой комбинации. Имеется также аспект раскрытия сущности настоящего изобретения, в котором соединение настоящего изобретения можно включить в пищевой продукт или жидкость.
Жидкие препараты для введения включают в себя стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Жидкие композиции могут включать в себя также связывающие вещества, буферы, консерванты, хелатирующие агенты, подслащивающие, придающие вкус и запах, и окрашивающие агенты и т.п. Неводные растворители включают в себя спирты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сополимеры акрилата, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают в себя смеси спиртов и воды, гидрогели, содержащие буферы среды и солевой раствор. В частности, биосовместимый, биоразрушаемый лактидный полимер, сополимер лактида и гликолида или сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена могут быть применимыми эксципиентами для регулирования высвобождения активных соединений. Наполнители для внутривенного введения могут включать в себя жидкие и питательные добавки, электролитные добавки, такие как добавки на основе декстрозы Рингера, и т.п. Другие потенциально применимые системы для парентеральной доставки этих активных соединений включают в себя частицы сополимера этилена и винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые системы для инфузии и липосомы.
Препараты для альтернативных способов введения включают в себя препараты для ингаляции, которые включают в себя такие средства, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут быть водными растворами, содержащими, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый простой эфир, гликохолат и деоксихолат, или масляными растворами для введения в форме капель в нос или могут быть гелями для применения интраназально. Препараты для трансбуккального введения включают в себя, например, лепешки или пастилки и могут включать в себя также обладающую приятным вкусом и запахом основу, такую как сахароза или аравийская камедь, и другие эксципиенты, такие как гликохолат. Препараты, подходящие для ректального введения, предпочтительно представлены в виде суппозиториев унифицированной дозы с носителем на твердой основе, таким как какао-масло, и могут включать в себя салицилат. Препараты для местного нанесения на кожу предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители, которые можно применять, включают в себя вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты или их комбинации. Препараты, подходящие для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей и могут быть липофильными эмульсиями или забуференными водными растворами, растворенными и/или диспергированными в полимере или алгезиве.
Альтернативные препараты для введения включают в себя также растворы, мази или другие препараты, приемлемые для глазного введения.
Согласно конкретному аспекту соединение изобретения можно ввести кожным, глазным или ингаляционным путем, как описано выше. Эти препараты являются особенно подходящими, поскольку они обеспечивают локальное лечение без связанной с лечением лимфопенией, которая имеет место при системных путях введения.
Другие признаки изобретения станут очевидными в ходе нижеследующего описания примерных вариантов осуществления, которые представлены для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения.
Получение промежуточных продуктов.
Получение 2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
Схема
- 17 018826
Несколько кристаллов йода добавляют к тетрагидрофурану (1400 мл), содержащему магниевую стружку (25,17 г, 1,035 моль). Смесь нагревают при 60-70°С. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 4-бром-2-фторбифенила (200 г, 0,797 моль) в тетрагидрофуране (600 мл) и кипятят ее с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем охлаждают до -20°С. Через реакционную смесь в течение 45 мин пропускают газообразный диоксид углерода. Реакционную смесь обрабатывают 3н. НС1 (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x500 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает твердое вещество, которое промывают диэтиловым эфиром (2x200 мл) и затем сушат, получая при этом 2-фторбифенил-4-карбоновую кислоту.
Получение 4-(циклопропилметил)бензойной кислоты.
Стадия I.
Схема
Раствор циклопропилмагнийбромида получают из циклопропилбромида (12 г, 0,099 моль) и магниевых стружек (3,0 г, 0,123 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) с применением стандартной методики реакции Гриньяра. Этот раствор реагента охлаждают до 5°С и к нему на протяжении периода 15 мин при 10-15°С добавляют раствор 4-бромбензальдегида (15,0 г, 0,081 моль) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь обрабатывают водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш), получая при этом (4-бромфенил)циклопропилметанол.
(4-Бромфенил)циклопропилметанол (15,0 г) обрабатывают триэтилсиланом (30 мл) и трифторуксусной кислотой (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 3:97 этилацетат-н-гексан), получая при этом 1-бром-4циклопропилметилбензол.
Стадия II.
Схема
Раствор 1-бром-4-циклопропилметилбензола (10 г, 0,047 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют к магниевым стружкам (2,5 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) с образованием реагента Гриньяра, который охлаждают до 5°С и добавляют к нему Ν,Ν-диметилформамид (8,0 г, 0,109 моль). Реакционную смесь перемешивают при 10°С в течение 1 ч. Ее затем обрабатывают водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении.
Этот остаток растворяют в тетрагидрофуране (240 мл), раствор обрабатывают раствором хромовой кислоты (25 мл) и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Ее экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают обычной обработкой кислотой и основанием, получая при этом 4-(циклопропилметил)бензойную кислоту.
Получение 4-изобутирилбензойной кислоты.
Раствор изопропилмагнийбромида получают из изопропилбромида (41,0 г, 0,33 моль) и магниевых стружек (10,0 г, 0,41 моль) в тетрагидрофуране (150 мл) с применением стандартной методики реакции Гриньяра. Данный раствор добавляют к раствору 4-формилбензойной кислоты (5,0 г, 0,033 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -20°С на протяжении периода 30 мин. Его затем перемешивают при -20°С в течение 1 ч и затем обрабатывают водным раствором хлорида аммония (150 мл). Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Этот остаток растворяют в тетрагидрофуране (60 мл) и раствор обрабатывают водным раствором (8 мл) дихромата натрия (1,5 г, 0,006 моль) и концентрированной серной кислотой (2 мл). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Ее затем экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-н-гексан, получая при этом 4-изобутирилбензойную кислоту.
- 18 018826
Получение 4'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты. Стадия I.
Схема
Раствор карбоната натрия (3,3 г, 0,031 моль) в деминерализованной воде (25 мл) добавляют к раствору, содержащему 4-фторбромбензол (4,55 г, 0,026 моль), фенилбороновую кислоту (3,3 г, 0,027 моль), ацетат Ρά (II) (18 мг) и трифенилфосфин (65 мг) в н-пропаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80-90°С в течение 1 ч. Смеси дают возможность снова охладиться до комнатной температуры. Добавляют деминерализованную воду (100 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 10:90 этилацетат-н-гексан), получая при этом 4-фторбифенил.
Стадия II.
Схема
Безводный хлорид алюминия (6,0 г, 0,045 моль) добавляют порциями к смеси 4-фторбифенила (4,0 г, 0,023 моль) и ацетилхлорида (4,0 г, 0,051 моль) в дихлорметане (40 мл) при 5°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем гасят деминерализованной водой (20 мл) и дихлорметаном. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют тетрагидрофуран (40 мл). Добавляют водный раствор (12 мл) гидроксида натрия (4,0 г, 0,1 моль) с последующим добавлением перманганата калия (4,0 г, 0,025 моль). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют. К остатку добавляют деминерализованную воду (20 мл) и рН доводят до ~2 1н. НС1. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные слои этилацетата промывают насыщенным раствором соли (1x15 мл) и сушат над сульфатом натрия. Удаление этилацетата дает сырое вещество, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь этилацетат-нгексан), получая при этом 4'-фторбифенил-4-карбоновую кислоту.
Получение 2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты.
Стадия I.
Схема
3-Хлор-2-метилпропен (2,1 мл, 0,021 моль) добавляют к перемешиваемому раствору в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) этил-4-гидроксибензоата (3 г, 0,018 моль). Вводят карбонат калия (3,2 г, 0,023 моль) и смесь нагревают при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления неорганических солей. Ν,Ν-Диметилформамид удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют деминерализованную воду (20 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают деминерализованной водой (2x15 мл) с последующим промыванием насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаление этилацетата при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 90:10 н-гексан-этилацетат), получая при этом этиловый эфир 4-(2-метилпроп-2-енилокси)бензойную кислоту.
Стадия II.
Схема
Смесь этилового эфира 4-(2-метилпроп-2-енилокси)бензойной кислоты (15 г) и 1-метил-2пирролидинона (150 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и делают основной (рН~10) посредством применения водного раствора гидроксида натрия. Водный слой промывают толуолом (2x20 мл) и затем делают ки
- 19 018826 слотным (рН~2) 2н. НС1. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1x15 мл) и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя дает темно-коричневую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 80:20 н-гексан-этилацетат), получая при этом этиловый эфир 4-гидрокси-3-(2метилпроп-2-енил)бензойной кислоты.
Стадия III.
Схема
Смесь муравьиной кислоты (12 мл) и этилового эфира 4-гидрокси-3-(2-метилпроп-2енил)бензойной кислоты (4,8 г, 0,022 моль) нагревают при 110°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и муравьиную кислоту удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют деминерализованную воду и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3x15 мл). Объединенные органические слои промывают деминерализованной водой (1x15 мл) с последующим промыванием насыщенным раствором соли (1x15 мл) и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя дает вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 90:10 н-гексан-этилацетат), получая при этом этиловый эфир 2,2-диметил-2,3-дигидро-1бензофуран-5-карбоновой кислоты.
Стадия IV.
Схема
Водный раствор (10 мл) гидроксида натрия (0,78 г, 0,0195 моль) добавляют к этанольному раствору (30 мл) этилового эфира 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты (3,9 г, 0,018 моль). Реакционную смесь нагревают при 75°С в течение 4,5 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют деминерализованную воду и рН доводят до ~3 1н. НС1. Таким образом, полученное твердое вещество фильтруют, промывают деминерализованной водой и сушат при пониженном давлении, получая при этом 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновую кислоту.
Получение 1,1 -диметил- 1,3-дигидро-2-бензофуран-5-карбоновой кислоты.
Стадия I и стадия II.
Схема
5-Циано-1-оксо-2-бензофуран (75,0 г, 0,47 моль) добавляют к полученному ш кйи раствору соединения Гриньяра метилмагнийиодиду (470,5 г, 2,83 моль) в тетрагидрофуране при -30°С и раствор перемешивают в течение 1 ч при -30°С. Реакционную смесь гасят раствором хлорида аммония и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают деминерализованной водой (1x40 мл) с последующим промыванием насыщенным раствором соли (1x30 мл) и, наконец, сушат над сульфатом натрия. Удаление этилацетата при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 80:20 н-гексан-этилацетат), получая при этом 3-гидроксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензонитрил.
Смесь ортофосфорной кислоты (147,5 мл) и деминерализованной воды (29,5 мл) добавляют к перемешиваемому толуольному раствору (300 мл) 3-гидроксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензонитрила (29,5 г, 0,154 моль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Слой толуола отделяют и водный слой экстрагируют толуолом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x40 мл) с последующим промыванием деминерализованной водой (1x40 мл). Упаривание слоя толуола при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш), получая при этом 1,1-диметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-карбонитрил.
Стадия III.
Схема
- 20 018826
Водный раствор (15 мл) гидроксида натрия (0,09 моль) добавляют к перемешиваемому этанольному раствору (10 мл) 1,1-диметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-карбонитрила (1,5 г, 0,0087 моль). Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 1,5 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют деминерализованную воду (15 мл) и водный слой промывают этилацетатом. Водный слой делают кислотным (рН~3) применением 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывают деминерализованной водой (1x10 мл) с последующим промыванием насыщенным раствором соли (1x10 мл) и, наконец, сушат над сульфатом натрия. Удаление этилацетата дает 1,1 -диметил- 1,3-дигидро-2-бензофуран-5 -карбоновую кислоту.
Общий способ получения производных 4-(3-замещенный-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенилметанола.
Получение 4-[3-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]фенилметанола.
Стадия I.
Схема
Цианид меди(1) (10,69 г, 0,12 моль) и иодид калия (6,21 г, 0,037 моль) добавляют к перемешиваемому раствору в пиридине (10 мл) 4-бром-2-фторбифенила (10 г, 0,040 моль). Реакционную смесь нагревают при 150-152°С, отгоняют 5 мл пиридина и нагревание продолжают при 150-152°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до 95-100°С, к ней добавляют толуол (100 мл). Смесь охлаждают до 35-40°С и добавляют водный раствор аммиака (25%, 100 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч, слой толуола отделяют и промывают водным раствором аммиака (2x50 мл), затем деминерализованной водой (3x100 мл). Слой толуола пропускают через уголь и концентрируют, получая при этом 2-фторбифенил-4карбонитрил.
Стадия II.
Схема
Раствор 2-фторбифенил-4-карбонитрила (1,97 г, 0,01 моль), гидрохлорида гидроксиламина (2,09 г, 0,03 моль) и гидрокарбоната натрия (4,2 г, 0,05 моль) в метаноле (50 мл) нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают метанолом (20 мл). Объединенный метанольный раствор концентрируют досуха, получая при этом 2-фтор-Ы-гидроксибифенил-4-карбоксамидин, который применяют как таковой для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия III.
Схема
Гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,35 г, 0,01 моль) и соль с НС1 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (1,95 г, 0,01 моль) добавляют к перемешиваемому раствору в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) 4-гидроксиметилбензойной кислоты (1,52 г, 0,01 моль). К реакционной смеси добавляют 2-фтор№гидроксибифенил-4-карбоксамидин (2,3 г, 0,01 моль) и затем нагревают ее при 130-140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют деминерализованную воду (60 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают деминерализованной водой (2x10 мл) с последующим промыванием насыщенным раствором соли (1x20 мл) и, наконец, сушат над сульфатом натрия. Удаление этилацетата при пониженном давлении дает сырую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 30:70 этилацетат-н-гексан), получая при этом {4-[3-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] фенил}метанол.
Общий способ получения производных 4-(5-замещенный-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметанола.
Получение 4-[5 -(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] фенилметанола.
- 21 018826
Схема
0,032
Смесь 4-трифторметилбензойной кислоты (6 г, моль), 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (6,05 г, 0,0315 моль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (4,82 г, 0,032 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют Ы-гидрокси-4-гидроксиметилбензамидин (6,97 г, 90%, 0,038 моль) и реакционную смесь нагревают при кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем дают ей возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют водный раствор (100 мл) бикарбоната натрия и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 65:35 н-гексан:этилацетат), получая при этом 4-[5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]фенилметанол.
Получение (2)-4-[5-(фуран-2-ил)метоксииминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензальдегида.
Стадия I.
О-Метилоксим (2)-фуран-2-ил-[3-(4-гидроксиметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метанона получают таким же общим способом, как описано ранее, с применением (фуран-2-ил)метоксииминоуксусной кислоты и Ы-гидрокси-4-гидроксиметилбензамидина.
Стадия II.
Диметилсульфоксид (1,1 г, 0,014 моль) добавляют к раствору оксалилхлорида (1,0 г, 0,0079 моль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С на протяжении периода 15 мин. К реакционной смеси при -78°С на протяжении периода 15 мин добавляют раствор О-метилоксима (2)-фуран-2-ил-[3-(4-гидроксиметилфенил)-
1.2.4- оксадиазол-5-ил]метанона (1,0 г, 0,003 моль) в дихлорметане (10 мл) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении периода 1-2 ч. Реакционную смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором (5 мл) хлорида аммония. Слой дихлорметана отделяют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом продукт, который очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230400 меш, смесь 70:30 н-гексан:этилацетат), получая при этом (2)-4-[5-(фуран-3-ил)метоксииминометил)-
1.2.4- оксадиазол-3 -ил]бензальдегид.
Получение диэтилового эфира пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия I.
Схема
Карбонат калия (79,22 г, 0,572 моль) и бромид тетрабутиламмония (6,16 г, 0,019 моль) добавляют к раствору бензил-бис-(2-хлорэтил)амина (47,5 г, 0,205 моль) и диэтилмалоната (30,62 г, 0,191 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (450 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1,5 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают деминерализованной водой (200 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1x40 мл) и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя дает вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 80:20 н-гексан:этилацетат), получая при этом диэтиловый эфир 1-бензилпиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия II.
Схема
К раствору диэтилового эфира бензилпиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (21,5 г, 0,067 моль) в этаноле (300 мл) добавляют 5% Ρά/С (25 г, 50% влаги). Реакционную смесь перемешивают под давлени- 22 018826 ем водорода 275790,4 Па (40 фунт/кв.дюйм) в течение 3 ч, затем фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют, получая при этом неочищенную вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 10:90 метанол:дихлорметан), получая при этом диэтиловый эфир пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты в виде бледно-желтой жидкости.
Альтернативный способ получения диэтилового эфира пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты. Стадия I.
Схема
Диизопропиламид лития (6,5 мл, 25% раствор в тетрагидрофуране, 0,013 моль) добавляют к раствору Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (4,5 мл, 0,030 моль) и 1-трет-бутилового-4-этилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (3 г, 0,0117 моль) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) при -70°С. После перемешивания в течение 30 мин температуру повышают до -40°С. Реакционную смесь снова охлаждают до -70°С и через нее барботируют газообразный диоксид углерода. Реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до 0°С и обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл). Органический слой отделяют и концентрируют. Остаток обрабатывают водным раствором гид рокарбоната натрия (20 мл). Водный слой промывают н-гексаном (2x10 мл), затем подкисляют до рН~5
2н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая при этом 1-трет-бутиловый-4-этиловый эфир пиперидин-
1,4,4-трикарбоновой кислоты.
Стадия II.
Схема
Раствор НС1 в этаноле (40 мл) добавляют к 1-трет-бутиловому-4-этиловому эфиру пиперидин-1,4,4трикарбоновой кислоты (2,35 г, 0,0078 моль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом диэтиловый эфир пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты в виде гидрохлоридной соли.
Получение дикарбоновых кислот.
Способ А.
Получение 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты.
Стадия I.
Схема
Метансульфонилхлорид (1,07 г, 0,009 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-[5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенилметанола (2 г, 0,0062 моль) и триэтиламина (1,25 г, 0,0124 моль) в дихлорметане (30 мл) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивают при 10°С в течение 20 мин, затем обрабатывают деминерализованной водой (10 мл). Слой дихлорметана отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая при этом сырой мезилированный продукт.
К перемешиваемому раствору этого мезилата в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,2 г, 0,009 моль) и диэтиловый эфир пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (1,7 г, 0,007 моль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют деминерализованную воду (15 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 75:25 н-гексан:этилацетат), получая при этом диэтиловый эфир 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия II.
Схема
О—Ν Ο-Ν
Ιί Ν Т 1 | ' - [! } Ν Ф η А'°°гн
- 23 018826
Водный раствор (10 мл) гидроксида натрия (0,86 г, 0,0215 моль) добавляют к перемешиваемому раствору диэтилового эфира 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-
4,4-дикарбоновой кислоты (2,3 г, 0,004 моль) в смеси этанола (50 мл) и тетрагидрофурана (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подкисляют 3н. НС1 до рН~2. Таким образом, образованное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают смесью метанол:простой эфир (30 мл, 10:90), затем тетрагидрофураном (20 мл) и сушат, получая при этом 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновую кислоту (например, 14).
Способ В.
Получение диэтилового эфира 1-(4-[5-(фуран-2-ил)метоксииминометил-1,2,4-оксадиазол-3ил1бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия I.
(2)-4-[5-(Фуран-2-ил)метоксииминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензальдегид (0,7 г, 0,0023 моль) добавляют к раствору диэтилпиперидин-4,4-дикарбоксилата (0,5 г, 0,002 моль) в смеси уксусной кислоты (1 мл) и метанола (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси порциями на протяжении периода 30 мин при комнатной температуре добавляют раствор цианоборогидрида натрия (0,1 г, 0,0016 моль) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают гидроксидом аммония (3 мл) и экстрагируют дихлорметаном (50 мл). Органический слой концентрируют и остаток растворяют в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (10 мл). К смеси добавляют водный раствор (10 мл) гидроксида натрия (1,0 г, 0,025 моль) и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Ее затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подкисляют 3н. НС1 до рН~2, получая при этом не совсем белое твердое вещество, которое отделяют фильтрованием, промывают этилацетатом (3x5 мл) и сушат, получая при этом диэтиловый эфир (2)-1-{4-[5-(фуран-2-ил)метоксииминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Это производное сложного диэтилового эфира гидролизуют в соответствующую дикислоту, как описано в предыдущей методике (например, 22).
Частичный гидролиз сложных диэфиров можно проводить для получения моноэфиров дикислот (например, 52).
Соединения примеров 1-37 получают либо способом А, либо способом В.
- 24 018826
Пр. Соединение МС(£ЗГ)
Й4
К Κι К2 Кз К4 Κί Кв
1 сн. н н н н он он 464.1
2 г н,сА^'о-' н н н н он он 492.22
3 РЬ г н н н он он 502.19
4 РИ г н н н он ОМе 516.17
5 А, н н и н он ОН 462.07
6 н н н н он ОМе 476.19
7 н,СА.-0- н н н н он ОМе 506.21
8 .л н н н и он ОМе 478.2
9 \.а^, и Т 4/Г~С<\М· Т II со.н 0---N * 492.0
10 О—N 478.1
11 XX. н н н н он ОН 520.1
- 25 018826
Пр. Соединение МС/Н5Г)
12 .XX н н н н он он 502.1
13 V н н н к он он 520.1
14 СЕз н н н н он он 476.1
15 Рй н н и н он он 484.1
16 Е3СО н н н н он он 492.0
17 Н Е Е н н он он 1 ί......
18 НзСОгб н Н н н он он 486.1
19 524.1
20 χ.χ-“,η к \ // «сн Ο-^Ζ 0_Ν а- 478.1
21 н Н н н он о н 506.1
22 <ХТ\ У Й СОГН °'|1^м'тгХЧ;1 X]— Ν- X Х-~. Х-. У 455.1
23 Вп н н н н он о н 498.1
24 Г^7 сн» 456.2
- 26 018826
М-, ионизация электрораспылением (ЕШ) в режиме определения отрицательных ионов.
Получение производных эфиров дикарбоновых кислот.
Получение моно-(2,2-диметилпропионилоксиметилового) эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-
1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия I.
Схема
Тионилхлорид (20 мл, 0,274 моль) и Ν,Ν-диметилформамид (2 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенилметанола (32 г, 0,092 моль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) с получением твердого вещества, которое отделяют фильтрованием и промывают н-гексаном (150 мл), получая при этом 3-(4-хлорметилфенил)-5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол.
- 27 018826
Стадия II.
Диизопропилэтиламин (23,5 мл, 0,136 моль) и диэтаноламин (14,2 г, 0,135 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-(4-хлорметилфенил)-5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазола (33 г, 0,090 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2,5 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают деминерализованной водой (200 мл) с получением твердого вещества, которое фильтруют и промывают н-гексаном (150 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл), получая при этом 2-[{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}-(2-гидроксиэтил)амино] этанол.
Стадия III.
Схема
Тионилхлорид (52 мл, 0,716 моль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-[{4-[5-(2фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}-(2-гидроксиэтил)амино]этанола (31 г, 0,0715 моль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С. Добавляют Ν,Ν-диметилформамид (2 мл) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч. Избыточный тионилхлорид удаляют при пониженном давлении и остаток делают щелочным (рН~9) добавлением водного раствора гидроксида натрия (4н., 150 мл) при комнатной температуре. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл) и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 7:3 н-гексан:этилацетат), получая при этом бис-(2-хлорэтил)-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}амин.
Стадия IV.
Схема
Карбонат калия (22,4 г, 0,162 моль) и бромид тетрабутиламмония (30,5 г, 0,095 моль) добавляют к перемешиваемому раствору бис-(2-хлорэтил)-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}амина (28 г, 0,059 моль) и дибензилмалоната (15,3 г, 0,054 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (250 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают деминерализованной водой (200 мл) с последующей обработкой насыщенным раствором соли (25 мл) и водный слой экстрагируют тетрагидрофураном (2x150 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 70:30 н-гексан:этилацетат), получая при этом дибензиловый эфир 1-{4-[5-(2фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия V.
Схема
О— N
Водный раствор (50 мл) гидроксида натрия (1,7 г, 0,043 моль) добавляют к перемешиваемому раствору дибензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты (18,3 г, 0,027 моль) в тетрагидрофуране (150 мл). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и затем концентрируют при пониженном давле
- 28 018826 нии. Остаток подкисляют до рН~6 разбавленной хлористо-водородной кислотой с получением твердого вещества, которое отделяют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром (100 мл), получая при этом монобензиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты.
Стадия VI.
Схема
Карбонат натрия (0,125 г, 0,0012 моль) добавляют к раствору монобензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (0,35 г, 0,00059 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют хлорметилпивалат (0,187 г, 0,0012 моль) и смесь затем нагревают при 65°С в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают деминерализованной водой (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x5 мл). К слою этилацетата добавляют хлорид натрия (0,25 г) и смесь перемешивают в течение 15 мин. К слою этилацетата добавляют деминерализованную воду (5 мл) и слои разделяют. Слой этилацетата сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 70:30 н-гексан:этилацетат), получая при этом бензиловый эфир-(2,2диметилпропаноилоксиметиловый) эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия VII.
Схема
К раствору бензилового эфира-2,2-диметилпропаноилоксиметилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (0,37 г, 0,00052 моль) в смеси этанола и этилацетата (20 мл, 1:1) добавляют 5% Рб/С (0,133 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и через нее барботируют газообразный водород. Этот процесс продолжают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывают тетрагидрофураном (2x30 мл) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением твердой массы, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 15:85 метанол:дихлорметан), получая при этом 2,2-диметилпропаноилоксиметиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (например, 39).
Альтернативные получения бензилового эфира-2,2-диметилпропаноилоксиметилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир ^№бис-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты
К смеси ди-трет-бутилдикарбоната (6,2 г, 0,28 моль) и гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)амина (5,5 г, 0,31 моль) в дихлорметане (40 мл) добавляют триэтиламин (4,2 мл, 0,3 моль). рН затем регулируют до 9-9,5 дополнительным добавлением триэтиламина (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный трет-бутиловый эфир ^№бис-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты, применяемый без дополнительной очистки в следующей стадии.
1-трет-Бутиловый-3,3-дибензиловый эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира (1,22 г, 5 ммоль), дибензилмалоната (1,42 г, 5 ммоль), карбоната калия (1,38 г, 10 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (0,5 г, 1,55 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч добавляют (дважды) дополнительную порцию бромида тетрабутиламмония (0,5 г, 1,55 ммоль). После до
- 29 018826 полнительного нагревания в течение 2 ч (общее нагревание 6 ч ) смесь снова охлаждают до комнатной температуры и добавляют диэтилоксид (50 мл). Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией дает 1-трет-бутиловый-3,3дибензиловый эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты в виде масла.
1-трет-Бутиловый-3-бензиловый эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты
К раствору 1-трет-бутилового-3,3-дибензилового эфира пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты (3,59 г, 7,9 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл), охлажденному на бане вода/лед, по каплям добавляют раствор гидроксида калия (0,68 г, 85%, 100 ммоль) в воде (29 мл). Смесь далее перемешивают с охлаждением в течение 2 ч, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры и подкисляют уксусной кислотой (1,05 экв.). После концентрирования при пониженном давлении сырой продукт растворяют в диизопропилоксиде, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 1-трет-бутиловый-3-бензиловый эфир трикарбоновой кислоты в виде масла.
1-трет-Бутиловый-3-бензиловый-3-(3,3-диметил-2-оксобутиловый) эфир трикарбоновой кислоты пиперидин-1,3,3пиперидин-1,3,3-
Смесь 1-трет-бутилового-3-бензилового эфира пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты (2,85 г, 7,85 ммоль), карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) и бромпинаколона (1,73 мл, 17 ммоль) в бутан-2-оне перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией продукт кристаллизуют в гептане, получая при этом 1-трет-бутиловый-3-бензиловый-3-(3,3-диметил-2оксобутиловый) эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты, плавящийся при 60°С.
3-Бензиловый-3-(3,3-диметил-2-оксобутиловый) эфир пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты
К раствору 1-трет-бутилового-3-бензилового-3-(3,3-диметил-2-оксобутилового) эфира пиперидин-
1,3,3-трикарбоновой кислоты (250 мг, 0,54 ммоль) в этилацетате (3 мл) добавляют раствор хлорида водорода в изопропаноле (3 мл, 5-6 н). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество растирают в диизопропилоксиде, получая при этом гидрохлорид 3-бензилового-3-(3,3-диметил-2-оксобутилового) эфира пиперидин-3,3дикарбоновой кислоты, плавящийся при 150°С.
бис-(2-Хлорэтил)бензиламин
К раствору бис-(2-гидроксиэтил)бензиламина (19,5 г, 0,1 моль) в нитрометане (150 мл), охлажденному баней вода/лед, добавляют тионилхлорид (60 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем при 80°С в течение 1 ч 30 мин. После охлаждения снова баней вода/лед добавляют диизопропилоксид (350 мл), вызывая этим осаждение гидрохлорида. Осадок отделяют фильтрованием, промывают диизопропилоксидом и сушат, получая при этом гидрохлорид бис-(2-хлорэтил)бензиламина.
3,3-Дибензиловый эфир 1-бензилпиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты
Раствор гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)бензиламина (3,4 г, 12,6 ммоль) в ледяной воде (10 мл) делают щелочным 5н. водным раствором гидроксида натрия. Экстракция этилацетатом, сушка органической фазы над сульфатом магния и упаривание при пониженном давлении дает бис-(2-хлорэтил)бензиламин.
Часть последнего (2,5 г) растворяют в смеси этилацетат/ДМСО (1/1, 25 мл). Добавляют дибензилмалонат (5,3 г, 18,6 ммоль) и карбонат калия (5 г, 36 ммоль) с последующим добавлением раствора бромида тетрабутиламмония в смеси этилацетат/ДМСО (1/1, 25 мл) и смесь нагревают при кипячении с об
- 30 018826 ратным холодильником в течение 3 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтилоксиде, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией дает 3,3-дибензиловый эфир 1-бензилпиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты.
1-(2,2,2-Трихлорэтиловый)-3,3-дибензиловый эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты
К смеси 3,3-дибензилового эфира 1-бензилпиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты (19,6 г, 41,8 ммоль) и карбоната натрия (5,1 г, 48,1 ммоль) в хлороформе, охлажденной баней вода/лед, добавляют 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (11 г, 51,8 ммоль). Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтилоксиде, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 1-(2,2,2-трихлорэтиловый)-3,3-дибензиловый эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты, который кристаллизуется при стоянии.
Точка плавления 76°С.
1-трет-Бутиловый-3-бензиловый эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты
К раствору 1-(2,2,2-трихлорэтилового)-3,3-дибензилового эфира пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты (5,5 г, 15 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл), охлажденному баней вода/лед, добавляют гидроксид калия (0,9 г, 85%, 14 ммоль), растворенный в воде (40 мл). Смесь перемешивают с охлаждением в течение 2 ч, позволяют ей нагреться до комнатной температуры, подкисляют уксусной кислотой (1,05 экв.) и концентрируют при пониженном давлении. Добавление воды вызывает кристаллизацию сырого продукта, который фильтруют, растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Добавление гептана дает кристаллический 1-(2,2,2-трихлорэтиловый)-3-бензиловый эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты.
-(2,2,2-Трихлорэтиловый)-3 -бензиловый-3 -(3,3-диметил-2-оксобутиловый) эфир пиперидин-1,3,3 трикарбоновой кислоты
Смесь 1-(2,2,2-трихлорэтилового)-3-бензилового эфира пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты (3,9 г, 8,8 ммоль), карбоната калия (1,83 г, 13 ммоль) и бромпинаколона (2,31 г, 13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (55 мл) нагревают при 60°С в течение 2 ч. Смесь снова охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют уксусной кислотой (13 ммоль) и концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и концентрируют. Кристаллизация в диэтилоксиде дает 1 -(2,2,2-трихлорэтиловый)-3-бензиловый-3-(3,3-диметил-2-оксобутиловый) эфир пиперидин-1,3,3трикарбоновой кислоты, плавящийся при 114°С.
-Бензиловый-3 -(3,3-диметил-2-оксобутиловый)эфир пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты
Смесь 1-(2,2,2-трихлорэтилового)-3-бензилового-3-(3,3-диметил-2-оксобутилового) эфира пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты (1,6 г, 3 ммоль) и цинка (10,5 г, 0,16 моль) в смеси тетрагидрофурана (25 мл) и 1 М водного раствора ацетата аммония (13 мл) перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, разбавляют тетрагидрофураном (20 мл) и фильтруют через кларцел. Фильтрат разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 3-бензиловый-3-(3,3-диметил-2-оксобутиловый) эфир пиперидин-
3,3-дикарбоновой кислоты в виде масла.
Бензиловый эфир-3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты
- 31 018826
Конденсацию 3-бензилового-3-(3,3-диметил-2-оксобутилового) эфира пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты с 3-(4-хлорметилфенил)-5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазолом проводят, как описано в стадии II для получения 2-[{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}-(2гидроксиэтил)амино]этанола с применением 3-бензилового-3-(3,3-диметил-2-оксобутилового) эфира пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты вместо диэтаноламина. Эта методика дает бензиловый эфир-3,3диметил-2-оксобутиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Соединения примеров 38-47 получают аналогичным способом.
Пр. Соединение мс (Е5Г)
В4
К Из Ри Рб
38 РЬ Р н н н он /уу* оц 0 588.1
39 РК Р н н н он '•Vй 616.1
40 РК Р н н н он 614
41 РК Р н н н он 618.1
42 РК Р н н н он XXV) 672.2
43 РК Р н н н ОМе 802.1 с
44 сн. н н н н ОМе сн, о 564.2
45 РК Р н н н ОМе 632.1
46 РК Р н н н ОМе 628.1
47 РК Р н н н 734.24
Нижеследующие соединения ряда производных циклоалканов также получают с применением либо способа А, либо способа В.
- 32 018826
- 33 018826
Данные 1Н ЯМР.
Соединение примера 1 в виде соли НС1.
Ή ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; 6 м.д.)
0,94 (д, 1=6,64 Гц, 6Н); 1,96 (септет, 1= 6,68 Гц, 1Н); 2,60-2,72 (ушир. м, 6Н); 3,003,10 (ушир. с, 2Н); 3,77-3,82 (ушир. с, 2Н); 4,39 (с, 2Н); 7,39 (д, 1=8,16 Гц, 2Н); 7,61-7,70 (ушир. с, 2Н); 8,10 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 8,16-8,23 (ушир. д, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 2 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС1з + ТРА; 400,13 МГц; б м.д.)
1,77 (с, ЗН); 1,81 (с, ЗН); 2,38-2,50 (ушир. м, 2Н); 2,65-2.78 (ушир. д, 2Н); 3,10-3,25 (ушир. с, 2Н); 3,73-3,85 (ушир. с, 2Н); 4,43 (с, 2Н); 4,89 (д, 1= 7,47 Гц, 2Н); 5,41 (т, 1= 7,38 Гц, 1Н); 7,10 (д, 1= 8,42 Гц, 2Н); 7,58-7,69 (с, 2Н); 8,15 (д, 1= 8,24 Гц, 4Н). Три обмениваемых протона. ’
Соединение примера 3 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 +СН3ОН= ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,40-2,80 (ушир. м, 4Н); 3,10-3,31 (ушир. с, 2Н); 3,62-3,83 (ушир. с, 2Н); 4,32-4,54 (ушир. с, 2Н); 7,45-7,55 (м, ЗН); 7,62-7,77 (м, 5Н); 8,03 (д, 1=10,56 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=7,98 Гц, 1Н); 8,21-8,29 (ушир. с, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 4 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + СЩОО + ТЕА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,32-2,48 (ушир. м, 2Н); 2,59-2,71 (ушир. д, 2Н); 3,08-3,24 (ушир. с, 2Н); 3,63-3,76 (ушир. т, 2Н); 3,81 и 3,86 (с, ЗН); 4,34-4,45 (ушир. с, 2Н); 7,44-7,56 (м, ЗН); 7,60-7,68 (ушир. д, 4Н); 7,72 (т, 1=7,77 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=10,51 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=8,02 Гц, 1Н); 8,22-
8,29 (ушир. с, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 5 в виде соли НС1 'Н ЯМР: (СОС13+ТЕА+ДМСО-<1б НЭгО; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,22-0,29 (и, 2Н); 0,56-0,62 (м, 2Н); 0,99-1,14 (м, 1Н); 2,20-2,30 (м, 2Н); 2,55 (д, 1=14,70 Гц, 2Н); 2,65 (д, >6,90 Гц, 2Н); 3,07 (т, >12,26 Гц, 2Н); 3,54 (д, >12,47 Гц, 2Н); 4,28 (с, 2Н); 7,47 (д, >8,14 Гц, 2Н); 7,56 (д, >8,17 Гц, 2Н); 8,12 (д, >8,14 Гц, 2Н); 8,22 (д, > 8,14 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 6 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОСИ+ТРА+ДМСО-бб +ϋ2Ο; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,23-0,29 (м, 2Н); 0,56-0,62 (м, 2Н); 1,00-1,09 (м, 1Н); 2,21-2,39 (м, 2Н); 2,54 (д, >15,10 Гц, 2Н), 2,65 (д, >6,90 Гц, 2Н); 2,90-2,99 (ушир. т, 1Н); 3,02-3,10 (ушир. т, 1Н); 3,54-3,64 (ушир. т, 2Н); 3,73-3,82 (с, ЗН); 4,28 (с, 2Н); 7,47 (д, >8,16 Гц, 2Н); 7,56 (д, >8,20 Гц, 2Н); 8,14 (д, >8,21 Гц, 2Н); 8,24 (дд, 1, = 8,17 Гц, 13=2,51 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
ЯМ Соединение примера 7 в виде соли НС1
- 34 018826
Ή ЯМР: (С0С13 + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,79 (с, ЗН); 1,83 (с, ЗН); 2,30-2,44 (ушир. м, 2Н); 2,57-2,67 (ушир. д, 2Н); 3,04-3,20 (ушир. м, 2Н); 3,63-3,73 (ушир. д, 2Н); 3,80 и 3,85 (с, ЗН); 4,36 (с, 2Н); 4,67 (д, 1= 6,76 Гц, 2Н); 5,52 (т, 1=6,72 Гц, 1Н); 7,11 (д, 1= 8,85 Гц, 2Н); 7,62 (д, 1= 6,68 Гц, 2Н); 8,13-8,22 (м, 4Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 8 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13+ СОзСЮ + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,95 (д, 1=6,65 Гц, 6Н); 1,97 (септет, 1=6,75 Гц, 1Н); 2,26-2,42 (ушир. м, 2Н); 2,62 (д, 1=7,12 Гц, 2Н); 2,60-2,69 (ушир. д, 2Н); 3,05-3,23 (ушир. м, 2Н); 3,62-3,73 (ушир. д, 2Н); 3,81 и 3,86 (с, ЗН); 4,38 (с, 2Н); 7,40 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,57-7,64 (ушир., 2Н); 8,12 (д, 1=8,16 Гц, 2Н); 8,18-8,24 (ушир., 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 9 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; б м.д.)
1.55 (с, 6Н); 2,31-2,43 (ушир. т, 2Н); 2,54-2,64 (ушир. д, 2Н); 3,00-3,10 (м, 2Н); 3,12 (с, 2Н); 3,67-3,78 (ушир. м, 2Н); 3,79 и 3,87 (с, ЗН); 4,35 (с, 2Н); 6,91 (д, 1= 8,37 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1= 7,62 Гц, 2Н); 7,97-8,04 (м, 2Н); 8,17 (т, 1=7,52 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 10 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1.56 (с, 6Н); 2,30-2,45 (ушир. т, 2Н); 2,59-2,69 (ушир. д, 2Н); 3,01-3,12 (ушир. м, 2Н); 3,12 (с, 2Н); 3,76 (д, 1= 10,26 Гц, 2Н); 4,36 (с, 2Н); 6,91 (д, 1= 8,37 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=7,40 Гц, 2Н); 7,95-8,05 (м, 2Н); 8,16 (д, 1=7,54 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 11 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + СОзОБ + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.) 2,24-2,40 (ушир. т, 2Н); 2,57 (д, 1=14,34 Гц, 2Н); 3,01-3,15 (ушир. т, 2Н); 3,56 (д, 1=11,17 Гц, 2Н); 4,31 (с, 2Н); 6,94-7,07 (м, 2Н); 7,45-7,55 (м, 1Н); 7,64 (д, 1=7,77 Гц, 2Н); 7,73 (д, 1=7,42 Гц, 2Н); 8,25 (д, 1=7,75 Гц, 2Н); 8,28 (д, 1=8,33 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 12 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СЭС13+ ТРА + ДМСО-ф,; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,33-2,47 (ушир. м, 2Н); 2,60-2,70 (ушир. т, 2Н); 3,15-3,28 (ушир. с, 2Н); 3,60-3,72 (ушир. д, 2Н); 4,39 (с, 2Н); 7,20 (т, >8,65 Гц, 2Н); 7,62-7,71 (м, 4Н); 7,80 (д, >8,34 Гц, 2Н); 8,24 (д, >7,22 Гц, 2Н); 8,29 (д, 1= 8,34 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 13 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + ТРА + СОзСЮ; 400,13 МГц; й м.д.)
2,32-2,49 (ушир. т, 2Н); 2,70 (д, > 13,62 Гц, 2Н); 3,12-3,24 (ушир. с, 2Н); 3,75-3,82
- 35 018826 (ушир. д, 2Н); 4,42 (с, 2Н); 6,89 (т, 1= 8,67 Гц, 1Н); 7,20 (д, 1= 6,20 Гц, 2Н); 7,61 (д, 1= 6,29 Гц, 2Н); 7,81 (д, 1= 8,15 Гц, 2Н); 8,22 (д, 1= 6,44 Гц, 2Н); 8,30 (д, 1= 8,16 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 14 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + СО3ОВ + ТРА; 400,13 МГц; δ мд.)
2.27- 2,42 (ушир. м, 2Н); 2,53-2,66 (ушир. д, 2Н); 3,00-3,18 (ушир. с, 2Н); 3,60-3,72 (ушир. д, 2Н); 4,34 (с, 2Н); 7,59 (д, 1=6,37 Гц, 2Н); 7,86 (д, 1=8,26 Гц, 2Н); 8,24 (д, 1=6,67 Гц, 2Н); 8,35 (д, 1=8,15 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 15 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (С0С13+ТРА+СО30О+О20; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,26 (т, 1=13,10 Гц, 2Н); 2,55 (д, 1=14,74 Гц, 2Н); 3,06 (т, 1=12,70 Гц, 2Н); 3,57 (д, 1=12,26 Гц, 2Н); 4,30 (с, 2Н); 7,39-7,46 (м, 1Н); 7,49 (т, 1=7,60 Гц, 2Н); 7,57 (д, 1=8,06 Гц, 2Н); 7,66 (д, 1=7,36 Гц, 2Н); 7,79 (д, 1=8,25 Гц, 2Н); 8,20-8,30 (м, 4Н). Три обмениваемых протона. ,
Соединение примера 16 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + СО3СЮ + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2.27- 2,43 (ушир. т, 2Н); 2,62 (ушир., 1=13,34 Гц, 2Н); 3,05-3,20 (ушир., 2Н); 3,593,72 (ушир., 2Н); 4,36 (с, 2Н); 7,43 (д, 1=8,36 Гц, 2Н); 7,61 (д, >5,79 Гц, 2Н); 8,23 (д, >5,66 Гц, 2Н); 8,28 (д, >8,71 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 17 в виде соли НС1 'Н ЯМР: (СОС13 + СО3ОО +ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,25 (т, >12,69 Гц, 2Н); 2,57 (д, >14,67 Гц, 2Н); 3,08 (т, >12,35 Гц, 2Н); 3,54 (д, >12.14 Гц, 2Н); 4,31 (с, 2Н); 7,61 (д, > 8,00 Гц, 2Н); 7,73 (дд, 1,=11,87 Гц, 12=8,78 Гц, 1Н); 7,82-7,89 (м, 1Н); 8,18 (д, > 7,89 Гц, ЗН). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 18 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС1з + СО3ОО + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,30-2,45 (ушир. м, 2Н); 2,61-2,71 (ушир. д, 2Н); 3,10-3,21 (ушир. м, 2Н); 3,24 (с, ЗН); 3,65-3,77 (ушир. д, 2Н); 4,39 (с, 2Н); 7,54-7,65 (ушир. д, 2Н); 8,18 (д, >8,16 Гц, 2Н);
8,22-8,29 (ушир., 2Н); 8,48 (д, >8,24 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 19 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СВС13 + СЭ3ОО + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,55-1,70 (м, 2Н); 1,80-1,93 (м, 2Н); 2,09 (д, >11,24 Гц, 2Н); 2,25-2,40 (ушир. м, 4Н); 2,55 (д, 1=14,62 Гц, 2Н); 2,59-2,69 (м, 1Н); 2,96-3,07 (ушир. г, 2Н); 3,07-3,16 (м, 1Н); 3,56 (д, >11,95 Гц, 2Н); 4,28 (с, 2Н); 7,27-7,33 (м, 4Н); 7,56 (д, >8,12 Гц, 2Н); 8,13 (д, >8,09 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
- 36 018826
Соединение примера 20 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС!з + ТРА; 400,13 МГц; 3 м.д.)
1,69 (с, 6Н); 2,38-2,52 (ушир. с, 2Н); 2,65-2,78 (ушир. с, 2Н); 3,11 -3,27 (ушир. с, 2Н); 3,74-3,89 (ушир. с, 2Н); 4,44 (с, 2Н); 5,35 (с, 2Н); 7,41 (д, 1= 7,91 Гц, 1Н); 7,58-7,70 (ушир. с, 2Н); 8,12 (с, 1Н); 8,22 (д, 1= 6,60 Гц, ЗН). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 21 в виде соли НС1 ’Н ЯМР: (СОС13+ТЕА+ДМСО-0б+О2О; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,23-2,35 (ушир. т, 2Н); 2,53 (д, 1=14,27 Гц, 2Н); 3,10 (т, 1=12,14 Гц, 2Н); 3,54 (д, 1=11,61 Гц, 2Н); 4,28 (с, 2Н); 4,50 (кв., 1=8,01 Гц, 2Н); 7,13 (д, 1=8,88 Гц, 2Н); 7,59 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 8,21 (дд, 4=8,06 Гц, 4=4,02 Гц, 4Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 22 в виде соли НС1 ‘Н ЯМР: (СОС13+ТГА+ДМСО-дб+ОгО; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,22-2,35 (м, 2Н); 2,53 (д, 1=14,44 Гц, 2Н); 3,01 (т, 1=11,94 Гц, 2Н); 3,56 (д, 1= 12,43 Гц, 2Н); 4,27 (с, 2Н); 4,28 (с, ЗН); 6,62-6,65 (м, 1Н); 7,51 (д, 1=3,80 Гц, 1Н); 7,55-7,62 (м, ЗН); 8,22 (д, 1=8,20 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 23 в виде соли НС1 ’Н ЯМР: (СЭС1з + СОзОЮ +ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,35-2,47 (ушир. т, 2Н); 2,55 (д, 1=14,59 Гц, 2Н); 3,03 (т, 1=12,12 Гц, 2Н); 3,48-3,56 (ушир. м, 2Н); 4,10 (с, 2Н); 4,29 (с, 2Н); 7,2-7,28 (м, ЗН); 7,32 (д, 1=7,56 Гц, 2Н); 7,41 (д, 1=8,21 Гц, 2Н); 7,71 (д, 1=8,09 Гц, 2Н); 8,14 (д, 1=8,23 Гц, 2Н); 8,24 (д, 1=8,02 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 24 в виде соли НС1 *Н ЯМР: (СОСЬ+ТГА+СОзОО+ЭгО; 200,13 МГц; δ м.д.) 0,87 (д, 1=6,74 Гц, 6Н); 1,01-1,25 (ушир. с, ЗН); 1,35-1,75 (ушир. м, ЗН); 1,75-1,99 (ушир. с, 2Н); 2,05-2,35 (ушир. д, 4Н); 2,35-2,60 (ушир. д, 2Н); 2,79-3,18 (ушир. м, ЗН); 3,35-3,60 (ушир. д, 2Н); 4,23 (с, 2Н); 7,51 (д, 1=8,13 Гц, 2Н); 8,04 (д, 1=8,22 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 25 в виде соли НС1 ’Н ЯМР: (СОС1з + СО3ОО +ТГА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,60-1,71 (м, 1Н); 1,79 (с, ЗН); 2,01-2,09 (м, 1Н); 2,23-2,47 (м, 2Н); 2,45-2,55 (ушир. м, 6Н); 2,70-2,79 (ушир. д, 1Н); 3,00-3,13 (ушир. с, 2Н); 3,60-3,73 (ушир. с, 2Н); 4,33 (с, 2Н); 4,77 (с, 1Н); 4,83 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,64 (с, 2Н); 8,10 (с, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 26 в виде соли НС1 1Н ЯМР: (СОС1з + ДМСО-<16 + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.) 1,55 (с, 6Н); 2,48-2,55 (ушир. д, 4Н); 2,94-3,06 (ушир. м, 2Н); 3,42-3,50 (м, 2Н); 4,27 (с, 2Н); 5,14 (с, 2Н); 7,28 (д,
- 37 018826 >7,86 Гц, 1Н); 7,87 (д, 1=8,17 Гц, 2Н); 8,00 (с, 1Н); 8,09 (д, 1=7,87 Гц, 1Н); 8,27 (д, 1=8,10 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 27 в виде соли НС1 ’Н ЯМР: (ДМСО-άβ + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,08-2,20 (ушир. т, 2Н); 2,42 (д, 1=14,19 Гц, 2Н); 3,00-3,13 (ушир. м, 2Н); 3,47 (д, 1=11,91 Гц, 2Н); 4,54 (с, 2Н); 7,50-7,55 (м, 1Н); 7,59 (т, >7,43 Гц, 2Н); 7,70 (д, >8,00 Гц, 2Н); 7,85 (т, >8,06 Гц, 1Н); 7,89 (д, >8,24 Гц, 2Н); 8,02 (дд, 1ι=11,18 Гц, +=1,27 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 31=7,94 Гц, +=1,40 Гц, 1Н); 8,36 (д, 1= 8,24 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 28 в виде соли НС1 ’Н ЯМР: (СОС13 + СП3ОО + ТРА; 400,13 МГц; 5 м.д.)
1,26 (с, ЗН); 1,34 (с, ЗН); 1,42-1,46 (м, 1Н); 1,49 (д, 1=10,13 Гц, 1Н); 1,97-2,17 (м, 2Н); 2,33-2,60 (ушир. м, 4Н); 2,67-2,74 (м, 1Н); 2,80-3,06 (ушир. м, ЗН); 3,32-3,40 (м, 2Н); 3,46-3,56 (ушир. д, 2Н); 4,27 (с, 2Н); 6,18 (с, 1Н); 7,65 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,17 (д, 1= 8,15 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 29 в виде соли НС1 ’Н ЯМР: (ДМСО-06 + ТРА + ϋ2Ο; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,02-2,05 (ушир. т, 2Н); 2,42 (д, 1=14,14 Гц, 2Н); 3,04 (т, >11,57 Гц, 2Н); 3,42-3,54 (ушир. д, 2Н); 4,45 (с, 2Н); 7,64 (т, 1=7,71 Гц, 2Н); 7,74-7,81 (м, ЗН); 7,83 (д, 3=7,24 Гц, 2Н); 8,01 (д, 3=8,26 Гц, 2Н); 8,23(д, 1= 8,20 Гц, 2Н); 8,41 (д, 1= 8,28 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 30 в виде соли НС1 1Н ЯМР: (СОС13+ ТРА + СО3ОО; 400,13 МГц; δ м.д.)
2.22- 2,36 (ушир. т, 2Н); 2,59 (д, 1=14,49 Гц, 2Н); 3,09 (т, >12,28 Гц, 2Н); 3,58 (д, >12,21 Гц, 2Н); 3,99 (с, ЗН); 4,32 (с, 2Н); 7,63 (д, >8,05 Гц, 2Н); 7,89-7,99 (м, 2Н); 8,19 (дд, 11=8,55 Гц, +=1,16 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=8,02 Гц, 2Н); 8,70 (с, 1Н). Два ароматических протона перекрываются между 6,5 и 7,5. Три обмениваемых протона.
Соединение примера 31 виде соли НС1 ‘Н ЯМР: (СОС13+ ТРА + СО3СЮ; 400,13 МГц; δ м.д.)
2.22- 2,40 (ушир. т, 2Н); 2,56 (д, >14,20 Гц, 2Н); 3,02 (т, >11,30 Гц, 2Н); 3,50-3,63 (ушир. д, 2Н); 4,12 (с, 2Н); 4,29 (с, 2Н); 7,09-7,17 (ушир. т, 1Н); 7,21-7,40 (ушир. м, 5Н); 7,61 (д, >7,26 Гц, 2Н); 7,85-7,95 (ушир. т, 1Н); 8,24 (д, >7,12 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 32 виде соли НС1 ’Н ЯМР: (ДМСО-+ + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.) 1,18 (д, >6,8 Гц, 6Н); 2,04-2,18 (ушир. т, 2Н); 2,43 (д, 3=14,12 Гц, 2Н); 3,00-3,15 (ушир. с, 2Н); 3,49 (д, 3=11,86 Гц, 2Н);
- 38 018826
3,75 (квинтет, 1=6,82 Гц, 1Н); 4,51 (с, 2Н); 7,80 (д, 1=8,14 Гц, 2Н); 8,25 (2д, 1=7,59 Гц, 4Н); 8,38 (д, 1=8,38 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 33 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (ДМСО-бе + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,05-2,20 (ушир. т, 2Н); 2,41 (д, 1=14,13 Гц, 2Н); 2,96-3,13 (ушир. м, 2Н); 3,40-3,52 (ушир. д, 2Н); 4,20 (с, 2Н); 4,49 (с, 2Н); 7,15-7,25 (ушир., 1Н); 7,25-7,38 (м, 2Н); 7,54 (д, 1=7,90 Гц, 2Н); 7,78 (д, 1=7,79 Гц, 2Н); 8,17 (д, 1=8,02 Гц, 2Н); 8,21 (д, 1=7,80 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 34 в виде соли НС1 !Н ЯМР: (ДМСО-бе + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,38-1,50 (ушир. т, ЗН); 2,07-2,20 (ушир. м, 2Н); 2,36-2,48 (ушир. д, 2Н); 2,97-3,12 (ушир. с, 2Н); 3,40-3,55 (ушир. д, 2Н); 4,16-4,28 (ушир. м, 2Н); 4,50 (с, 2Н); 7,19-7,29 (ушир. д, 2Н); 7,76-7,86 (ушир. д, 2Н); 8,13-8,28 (ушир. м, 4Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 35 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС1з + СЭзОЭ + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,39 (с, 9Н); 2,25-2,38 (ушир. т, 2Н); 2,49-2,59 (ушир. д, 2Н); 2,94-3,05 (ушир. т, 2Н); 3,50-3,59 (ушир. д, 2Н); 4,29 (с, 2Н); 7,60 (д, 1=3,72 Гц, 2Н); 7,62 (д, 1=3,36 Гц, 2Н); 8,14 (д, 1=8,40 Гц, 2Н); 8,23 (д, 1=8,12 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 36 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (ДМСО-бе + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,37 (д, 1=6,04 Гц, 6Н); 2,14-2,25 (ушир. т, 2Н); 2,40 (д, 1=13,98 Гц, 2Н); 2,95-3,08 (м, 2Н); 3,45 (д, 1=11,99 Гц, 2Н); 4,48 (с, 2Н); 4,84 (квинтет, 1=6,03 Гц, 1Н); 7,22 (д, 1= 8,88 Гц, 2Н); 7,84 (д, 1=8,19 Гц, 2Н); 8,16 (д, 1=8,88 Гц, 2Н); 8,20 (д, 1=8,16 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 37 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + СП3ОГ) + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,23-1,35 (ушир. м, 1Н); 1,37-1,55 (м, 4Н); 1,79 (д, 1=12,51 Гц, 1Н); 1,84-1,97 (ушир. т, 4Н); 2,28 (т, 1=13,06 Гц, 2Н); 2,55 (д, 1=14,66 Гц, 2Н); 2,58-2,67 (ушир. м, 1Н); 3,00 (т, 1=12,40 Гц, 2Н); 3,55 (д, 1=12,14 Гц, 2Н); 4,29 (с, 2Н); 7,41 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,59 (д, 1=8,08 Гц, 2Н); 8,13 (д, 1=8,18 Гц, 2Н); 8,23 (д, 1=8,04 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 38 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (СОС13 + С1)3ОО; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,53 (д, 1=5,34 Гц, ЗН); 2,11 (с, ЗН); 2,09-2,25 (ушир. т, 1Н); 2,25-2,32 (ушир. с, 2Н); 2,35-2,44 (ушир. д, 1Н); 2,46-2,59 (ушир. с, 1Н); 2,60-2,73 (ушир. с, 1Н); 3,13-3,21 (ушир. с,
- 39 018826
2Н); 3,85-4,04 (ушир. с, 2Н); 6,89 (кв., >5,28 Гц, IН); 7,41-7,53 (м, 4Н); 7,55-7,68 (м, 4Н); 7,99 (дд, 1ι= 10,62 Гц, 12=1,22 Гц, 1Н); 8,06 (д, 1ι=8,09 Гц, 12=1,30 Гц, 1Н); 8,17 (д, 1=8,09 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 39 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + Οϋ3Οϋ; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,22 (с, 9Н); 2,20-2,31 (ушир, м, 2Н); 2,32-2,42 (ушир. д, 2Н); 2,55-2,66 (ушир. т, 2Н); 3,06-3,18 (ушир. с, 2Н); 3,94 (с, 2Н); 5,87 (с, 2Н); 7,42-7,57 (м, 5Н); 7,6-7,69 (м, ЗН); 8,01 (д, 1=10,57 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 1,=7,99 Гц, 12=1,13 Гц, 1Н); 8,18 (д, 1=8,09 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 40 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СЭС13 + СО3С©; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,19 (с, ЗН); 2,22-2,38 (ушир. м, 4Н); 2,55-2,66 (ушир. с, 2Н); 3,04-3,15 (ушир. с, 2Н); 3,94 (с, 2Н); 4,98 (с, 2Н); 7,42-7,70 (м, 8Н); 8,01 (д, 1=10,61 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 1Ί=8,08 Гц, 12=1,23 Гц, 1Н); 8,17 (д, 1=8,14 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 41 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + СО3ОО; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,31 (д, 1=6,24 Гц, 6Н); 2,22-2,42 (ушир. м, 4Н); 2,54-2,67 (ушир. т, 2Н); 3,03-3,18 (ушир. с, 2Н); 3,92 (с, 2Н); 4,91 (септет, 1=6,24 Гц, 1Н); 5,85 (с, 2Н); 7,42-7,69 (м, 8Н); 8,01 (дд, 11=10,56 Гц, 1г=1,30 Гц, 1Н); 8,07 (дд, 11=8,04 Гц, 12=1,42 Гц, 1Н); 8,17 (д, 1=8,12 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 42 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (СПС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,32-1,55 (м, 6Н); 1,57 (д, 1=5,34 Гц, ЗН); 1,71-1,82 (ушир. м, 2Н); 1,86-1,99 (ушир. м, 2Н); 2,10-2,20 (ушир. м, 1Н); 2,27-2,35 (ушир. с, 2Н); 2,37-2,45 (ушир. м, 1Н); 2,50-2,61 (ушир. с, 1Н); 2,65-2,75 (ушир. м, 1Н); 3,03-3,15 (ушир. с, 2Н); 3,85-3,98 (ушир. с, 2Н); 4,58-4,68 (м, 1Н); 6,81 (кв„ >5,20 Гц, 1Н); 7,41-7,7 (м, 8Н); 8,01 (д, >10,64 Гц, 1Н); 8,07 (д, >7,97 Гц, 1Н); 8,16 (д, >8,10 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 43 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,47 (д, >5,43 Гц, ЗН); 2,07 (с, ЗН); 2,10-2,30 (ушир. м, 4Н); 2,38-2,56 (ушир. м, 4Н); 3,54 (с, 2Н); 3,74 (с, ЗН); 6,87 (кв., 1=5,40 Гц, 1Н); 7,42-7,54 (м, 5Н); 7,59-7,67 (м, ЗН); 8,02 (д, >10,7 Гц, 1Н); 8,07 (д, >6,99 Гц, 1Н); 8,12 (д, >8,05 Гц, 2Н).
Соединение примера 44 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,93 (д, >6,17 Гц, 6Н); 1,47 (д, >4,83 Гц, ЗН); 1,87-2,0 (ушир. м, 1Н); 2,07 (с, ЗН);
- 40 018826
2,12-2,23 (ушир. с, 4Н); 2,36-2,55 (ушир. м, 4Н); 2,57 (д, 1=6,76 Гц, 2Н); 3,53 (с, 2Н); 3,73 (с, ЗН); 6,83-6,92 (ушир. кв., 1Н); 7,32 (д, >7,51 Гц, 2Н); 7,45 (д, >7,35 Гц, 2Н); 8,11 (т, >6,49 Гц, 4Н).
Соединение примера 45 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,32 (д, >6,20 Гц, 6Н); 2,13-2,25 (ушир. м, 4Н); 2,36-2,47 (ушир. д, 2Н); 2,48-2,57 (ушир. м, 2Н); 3,53 (с, 2Н); 3,74 (с, ЗН); 4,92 (септ., >6,20 Гц, 1Н); 5,79 (с, 2Н); 7,41-7,53 (м, 5Н); 7,59-7,68 (м, ЗН); 8,02 (дд, 1, = 10,67 Гц, Ъ=1,09 Гц, 1Н); 8,07 (дд, 1,=8,10 Гц, 1г=1,29 Гц, 1Н); 8,11 (д, >8,12 Гц, 2Н).
Соединение примера 46 в форме свободного основания [Н ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,12-2,23 (ушир. с, 7Н); 2,33-2,45 (ушир. с, 2Н); 2,47-2,57 (ушир. м, 2Н); 3,53 (с, 2Н); 3,73 (с, ЗН); 4,90 (с, 2Н); 7,41-7,54 (м, 5Н); 7,59-7,68 (м, ЗН); 8,02 (д, >10,50 Гц, 1Н); 8,08 (д, >8,03 Гц, 1Н); 8,12 (д, >7,72 Гц, 2Н).
Соединение примера 47 в виде фумарата
Ή ЯМР: (СОС13 + СО3СЮ; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,32 (д, >6,08 Гц, 12Н); 2,17-2,26 (ушир. т, 4Н); 2,50-2,59 (ушир. с, 4Н); 3,59 (с, 2Н); 4,92 (квинтет, 1= 6,29 Гц, 2Н); 5,78 (с, 4Н); 6,82 (с, 2Н); 7,42-7,54 (м, 5Н); 7,60-7,69 (м, ЗН); 8,01 (д, >10,71 Гц, 1Н); 8,09 (д, >8,17 Гц, 1Н); 8,12 (д, >7,95 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 48 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,95 (д, >6,66 Гц, 6Н); 1,95 (септет, 1=6,75 Гц, 1Н); 2,61 (д, >7,21 Гц, 2Н); 3,02 (с, 4Н); 4,09-4,18 (ушир. с, 1Н); 4,33 (с, 2Н); 7,39 (д, >8,16 Гц, 2Н); 7,59 (д, >6,70 Гц, 2Н); 8,10 (д, >8,21 Гц, 2Н); 8,18 (д, > 6,63 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 49 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + СО3ОО + ТРА; 400,13 МГц; б м.д.)
2,88-2,99 (ушир. м, 2Н); 2,99-3,09 (ушир. м, 2Н); 4,05-4,17 (ушир. с, 1Н); 4,32 (с, 2Н); 7,44-7,55 (м, ЗН); 7,58-7,67 (м, 4Н); 7,71 (т, 1=7,81 Гц, 1Н). Четыре ароматических протона перекрываются в диапазоне 7,93-8,30. Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 50 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (СОС13ЩМСО-с15, 400,13 МГц; б м.д.)
0,95 (д, >5,99 Гц, 6Н); 1,82-2,03 (ушир. м, 1Н); 2,57-2,72 (м, 7Н); 2,79-2,9 (ушир. т, 2Н); 3,83-3,95 (ушир. т, 1Н); 4,27-4,41 (ушир. с, 2Н); 7,44-7,55 (ушир. д, 2Н); 7,77-7,87 (ушир. д, 2Н); 8,12-8,19 (ушир. д, 2Н); 8,19-8,26 (ушир., 2Н). Три обмениваемых протона.
- 41 018826
Соединение примера 51 в виде соли НС1 ’Н ЯМР: (СОС13 + ТГА + СО3ОО: 400,13 МГц; δ м.д.)
2,80 (ушир. с, ЗН); 3,00-3,21 (ушир. д, 4Н); 3,94-4,10 (ушир. с, 1Н); 4,14-4,25 (ушир. д, 1Н); 4,50-4,60 (ушир. д, 1Н); 7,45-7,56 (м, ЗН); 7,61-7,68 (д, 1=6,87 Гц, 4Н); 7,72 (г, 1=7,75 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=10,51 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=7,99 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=6,32 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 52 в форме свободного основания ‘Н ЯМР: (СОС1з + ТРА + СЭ3СЮ; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,78 (с, ЗН); 2,92-3,18 (ушир. д, 4Н); 3,84 и 3,86 (с, ЗН); 3,90-4,03 (ушир. т, 1Н); 4,10-4,23 (ушир. д, 1Н); 4,45-4,56 (ушир. д, 1Н); 7,44-7,57 (м, ЗН); 7,60-7,69 (ушир. д, 4Н); 7,72 (т, 1=7,69 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=10,42 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=8,03 Гц, 1Н). Два ароматических протона перекрываются в 8,20-8,70. Один обмениваемый протон.
Соединение примера 53 в форме свободного основания ‘Н ЯМР: (СЭС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,93 (д, 1=6,63 Гц, 6Н); 1,94 (септет, Г- 6,74 Гц, 1Н); 2,40 (с, ЗН); 2,57 (д, 1=7,17 Гц, 2Н); 2,82-2,91 (ушир. т, 2Н); 3,16-3,28 (ушир. с, 2Н); 3,28-3,38 (ушир. с, 1Н); 3,82 (с, ЗН); 4,02-4,15 (ушир. с, 2Н); 7,33 (д, 1=8,08 Гц, 2Н); 7,59 (д, 1=7,74 Гц, 2Н); 8,11 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 8,19 (д, 1=7,90 Гц, 2Н). Один обмениваемый прогон.
Соединение примера 54 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СЭСЬ; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,91 (д, 1=6,55 Гц, 6Н); 1,90 (септет, 1=6,75 Гц, 1Н); 2,35 (с, ЗН); 2,53 (д, 1=7,14 Гц, 2Н); 2,71-2,88 (ушир. м, 4Н); 3,55-3,65 (ушир. м, 1Н); 3,77 (с, ЗН); 3,89 (с, 2Н); 7,28 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,56 (д, 1=8,07 Гц, 2Н); 8,06 (д, 1=8,14 Гц, 2Н); 8,13 (д, 1=8,11 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 55 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СЭС13 + СОзОЭ + ТГА; 400,13 МГц; 5 м.д.)
0,94 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,89-1,99 (м, 2Н); 2,27-2,52 (м, 4Н); 2,59 (д, 1=7,18 Гц, 2Н); 2,59-2,65 (м, 1Н); 3,72-3,83 (м, 1Н); 4,26 (с, 2Н); 7,36 (д, 1=8,14 Гц, 2Н); 7,60 (д, 1=8,18 Гц, 2Н); 8,12 (д, 1=8,16 Гц, 2Н); 8,22 (д, 1=8,14 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 56 в виде соли НС1
Ή ЯМР; (СОС13 + ТРА + ДМСО-бе +О2О; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,23-0,29 (м, 2Н); 0,56-0,63 (м, 2Н); 1,00-1,08 (м, 1Н); 1,59-2,00 (м, 1Н); 2,21-2,35 (м, ЗН), 2,39-2,50 (м, 2Н); 2,66 (д, 1=6,96 Гц, 2Н); 3,68-3,78 (м, 1Н); 4,23 (с, 2Н); 7,47 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,60 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,13 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 8,22 (д, 1= 8,15 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протонов.
- 42 018826
Соединение примера 57 в форме свободного основания ‘Н ЯМР: (СОС13 + СОзСЮ + ТРА; 400,13 МГц; 6 м.д.)
0,95 (д, 1=6,58 Гц, 6Н); 1,64-1,80 (ушир. м, 4Н); 1,94 (септет, 1=6,72 Гц, 1Н); 2,122,18 (ушир. д, 2Н); 2,50-2,57 (ушир. д, 2Н); 2,58 (д, 1=7,19 Гц, 2Н); 3,06-3,16 (ушир. м, 1Н); 4,22 (с, 2Н); 7,35 (д, 1=8,12 Гц, 2Н); 7,58 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,11 (д, 1=8,12 Гц, 2Н); 8,19 (д, 1=8,16 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 58 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СЭС1з; 400,13 МГц; 5 м.д.)
1,63-1,80 (ушир. м, 4Н); 2,15 (д, 1=9,60 Гц, 2Н); 2,53 (д, 1=10,84 Гц, 2Н); 3,04-3,14 (ушир. м, 1Н); 4,23 (с, 2Н); 7,42-7,54 (м, ЗН); 7,57-7,64 (ушир. м, 4Н); 7,67 (т, 1=7,85 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,63 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,15 Гц, 1Н); 8,23 (д, 1=8,10 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 59 в форме свободного основания ‘Н ЯМР: (СОСЬ + Οϋ3Οϋ + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,68-1,90 (ушир. т, 4Н); 2,07-2,24 (ушир. д, 2Н); 2,53-2,64 (ушир. с, 2Н); 2,71 (с, ЗН); 3,28-3,38 (ушир. с, 1Н); 4,18 (д, 1= 12,51 Гц, 1Н); 4,45 (д, 1=12,85 Гц, 1Н); 7,42-7,54 (м, ЗН); 7,57-7,63 (ушир. м, 4Н); 7,66 (т, 1=7,81 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=11,40 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=8,17 Гц,
1Н); 8,25 (д, 1=7,90 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Получение промежуточных продуктов.
Получение 2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты
Схема
Несколько кристаллов йода добавляют к тетрагидрофурану (1400 мл), содержащему магниевые стружки (25,17 г, 1,035 моль). Смесь нагревают при 60-70°С. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 4-бром-2-фторбифенила (200 г, 0,797 моль) в тетрагидрофуране (600 мл) и ее кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем охлаждают до -20°С. Через реакционную смесь в течение 45 мин пропускают диоксид углерода. Реакционную смесь обрабатывают 3н. НС1 (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x500 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает твердое вещество, которое промывают диэтиловым эфиром (2x200 мл) и затем сушат, получая при этом 2-фторбифенил-4-карбоновую кислоту.
Получение производных 4-(5-замещенный 1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметанола.
Получение 4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенилметанола.
Схема
100 г 2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты, 93 г №гидрокси-4-гидроксиметилбензамидина, 85 г Ν-гидроксибензотриазола, 115 г Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида вводят в круглодонную колбу, содержащую 800 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 130-140°С в течение 2-3 ч, затем охлаждают снова до 20-25°С, фильтруют и промывают 500 мл дихлорметана. Фильтрат упаривают в вакууме. К образовавшейся густой суспензии добавляют 200 мл изопропилового спирта и 800 мл деминерализованной воды при перемешивании при комнатной температуре. Суспензию фильтруют и промывают 1000 мл деминерализованной воды.
Твердое вещество добавляют в круглодонную колбу, содержащую 500 мл циклогексана. Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин и фильтруют, промывают 500+300 мл циклогексана и сушат отсасыванием. Продукт затем сушат при 40-50°С, получая при этом 4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенилметанол.
- 43 018826
Указанный выше сырой продукт очищают из смеси этилацетата и дихлорметана.
Альтернативная методика получения 4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]фенилметанола.
карбоновой кислоты (40 г, 0,185 моль) в тетрагидрофуране (800 мл). Реакционную смесь охлаждают до 5-15°С, на протяжении периода 20 мин добавляют изобутилхлорформиат (36,5 мл, 0,28 моль) и перемешивают в течение 2 ч при 15-20°С. К реакционной смеси добавляют раствор Ν-гидроксиМгидроксиметилбензамидина (36,9 г, 0,22 моль) в тетрагидрофуране (400 мл) и перемешивают ее в течение 2 ч при 20-25°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют деминерализованную воду (400 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при 5-10°С. Суспензию фильтруют, промывают деминерализованной водой (400 мл) и сушат при пониженном давлении. Твердое вещество перемешивают в 5% водном растворе бикарбоната натрия (600 мл), фильтруют, промывают деминерализованной водой и сушат при пониженном давлении. Наконец, твердое вещество промывают циклогексаном (600 мл) и сушат при пониженном давлении и при 40-50°С, получая при этом [гидроксиимино-(4-гидроксиметилфенил)метил]амид 2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору [гидроксиимино-(4-гидроксиметилфенил)метил]амида 2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты в смеси толуола и Ν,Ν-диметилацетамида (10:1, 660 мл) добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (0,6 г) и смесь нагревают при 105-115°С в течение 2-3 ч. К реакционной смеси добавляют изопропиловый спирт (240 мл) и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смеси изопропилового спирта и деминерализованной воды (1:3, 1200 мл), охлаждают до 10-15°С, фильтруют и промывают деминерализованной водой (600 мл). Твердое вещество сушат при пониженном давлении при 50-60°С, получая при этом 4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил] фенил}метанол.
Получение производных эфиров дикарбоновых кислот.
Получение моно-(2,2-диметилпропионилоксиметилового) эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил)пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты
Стадия Ι.
Схема
О - N
Тионилхлорид (20 мл, 0,274 моль) и Ν,Ν-диметилформамид (2 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенилметанола (32 г, 0,092 моль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) с получением твердого вещества, которое отделяют фильтрованием и промывают н-гексаном (150 мл), получая при этом 3-(4-хлорметилфенил)-5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол.
Стадия ΙΙ.
Диизопропилэтиламин (23,5 мл, 0,136 моль) и диэтаноламин (14,2 г, 0,135 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-(4-хлорметилфенил)-5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазола (33 г, 0,090 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2,5 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают деминерализованной водой (200 мл) с получением твердого вещества, которое отделяют фильтрованием и промывают н-гексаном (150 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл), получая при этом 2-[{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4- 44 018826 оксадиазол-3-ил]бензил}-(2-гидроксиэтил)амино]этанол.
Стадия III.
Тионилхлорид (52 мл, 0,716 моль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-[{4-[5-(2фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}-(2-гидроксиэтил)амино]этанола (31 г, 0,0715 моль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С. Добавляют Ν,Ν-диметилформамид (2 мл) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч. Избыточный тионилхлорид удаляют при пониженном давлении и остаток делают щелочным (рН~9) добавлением водного раствора гидроксида натрия (4н., 150 мл) при комнатной температуре. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл) и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 7:3 н-гексан:этилацетат), получая при этом бис-(2-хлорэтил)-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}амин.
Стадия IV.
Схема
Карбонат калия (22,4 г, 0,162 моль) и бромид тетрабутиламмония (30,5 г, 0,095 моль) добавляют к перемешиваемому раствору бис-(2-хлорэтил)-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}амина (28 г, 0,059 моль) и дибензилмалоната (15,3 г, 0,054 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (250 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают деминерализованной водой (200 мл) с последующей обработкой насыщенным раствором соли (25 мл) и водный слой экстрагируют тетрагидрофураном (2x150 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 70:30 н-гексан:этилацетат), получая при этом дибензиловый эфир 1-{4-[5-(2фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия V.
Схема
Водный раствор (50 мл) гидроксида натрия (1,7 г, 0,043 моль) добавляют к перемешиваемому раствору дибензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты (18,3 г, 0,027 моль) в тетрагидрофуране (150 мл). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подкисляют до рН~6 разбавленной хлористо-водородной кислотой с получением твердого вещества, которое отделяют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром (100 мл), получая при этом монобензиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты.
Получение (2-оксо-3,3-диметилбутилового)эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол3-ил1бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия I.
Схема
- 45 018826 мл Ν,Ν-диметилформамида, 5 г бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты, 1,8 г безводного карбоната и 2,3 мл 1-бром-3,3-диметилбутан-2-она добавляют в 3-горлую круглодонную колбу. Реакционную смесь нагревают до 55-60°С и перемешивают в течение 20-60 мин. После завершения реакции смесь охлаждают до 25-30°С и добавляют 100 мл ледяной воды. Суспензию перемешивают при 25-30°С в течение приблизительно 30 мин и фильтруют. Продукт промывают 50 мл деминерализованной воды, затем 20 мл изопропилового спирта и сушат отсасыванием в течение приблизительно 30 мин. Наконец, продукт сушат при 35-40°С в вакууме, получая при этом бензиловый эфир-3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия II.
Схема г бензилового эфира-3,3-диметил-2-оксобутилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты добавляют в круглодонную колбу, содержащую смесь растворителей этилацетат/тетрагидрофуран [1/0,5], и смесь перемешивают при комнатной температуре с получением прозрачного раствора. Затем добавляют 40 мл этанола с последующим добавлением 0,6 г Рб/СаСО3. Смесь перемешивают в атмосфере газообразного водорода. Спустя 30 мин к вышеуказанной реакционной смеси добавляют 0,2 г Рб/СаСО3 и перемешивание продолжают в атмосфере водорода. После завершения реакции добавляют 4 г силикагеля и смесь перемешивают при КТ в течение 10 мин, охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 20-30 мин. Суспензию фильтруют и промывают 40 мл этилацетата. Продукт вместе с Рб/СаСО3 на воронке выщелачивают 200 мл, затем 250 мл смеси дихлорметан/метанол [2:1] при КТ и фильтруют. Содержащий продукт фильтрат концентрируют и сушат в вакууме при 35-40°С, получая при этом (3,3-диметил-2-оксобутиловый) эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (62).
Нижеследующие соли также получали согласно общепринятым способам, исходя из свободной формы соединения примера 62.
- 46 018826
Ν- метилглюкамин
Трис 'ОН 0
Аргинин X мГХХ^муХ^^'Ол<*11 ΗΛΝΗ, 0—N (/О'/Е н 0
Лизин к о—! ςΑο'Ύν- Ц 0
Эрбумин -/Н, к/'О” I И о—И 0
Натрий 0—*
Калий к- ХЛуН-у-кЭ кж-0' 1 0—N оЛ'/к 0
Литий ^,,0¾. о
- 47 018826
Соединения примеров 60, 61 и 63-90 получают аналогичным способом.
Пр. Соединение МС(Б8*)
ΚΖ Ο-Ν
к К, н? «р Кв
60 РН Р н н н он 620.25
61 РН Р н н н он А1он, 558.18
62 РН Р н н н он 600.26
63 РН г н н н он 609.97
64 РН Р н н н он '‘с. 654.07
65 РН Р н н н он 615.14
66 РН Р н н н он 588.13
67 РН Р н н н он 566.14 с
68 РН Р н н н он 'Ήχ. 650.10
69 РН Р н н н он юц, 584.11
70 РН Р н н н он 627.10
71 РН Р й н н он 1 сн, 587.14
72 РН Р н н н . ОСНгР н сн5 690.29
73 РН Р н н н ОСНгР н 676.24
74 РН Р н н н он 573.15
75 РН Р н н н он ^О'ч-х^'М-.С(СНк)5 615.16
76 РН Е н н н он 587.14
77 РН Р н н н он χ0'^Ό 613.17
76 РН Р н н н он °^О 627.18
79 РН Р н н н он оЛ '•'''^ΝΗΟΗΙΟΗ^ 601.15
- 48 018826
80 Рй Р н н н он н 599.16
81 Рй Р н н н он 615.31
82 Рй Р н н н он О 559.26
83 РЙ Р н н н он 615.33
84 Рй Р н н н он н 627.31
85 Рй Р н н и он н 642.34 ί
86 Рй Р н н н он 641.26
87 Рй Р н н н он 613.2^
88 Рй Р н н н он 0 602.10
. 50 Рй Р н н н он 655.35
90 Рй Р н н н он 636.24
Данные 1Н ЯМР.
Соединение примера 60 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (пиридинчк; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,70-2,82 (ушир. м, 4Н); 2,82-2,93 (ушир. м, 4Н); 3,62 (с, 2Н); 5,79 (с, 2Н); 7,38-7,48 (м, ЗН); 7,50-7,55 (ушир. т, ЗН); 7,64-7,72 (м, 5Н); 8,05-8,09 (ушир. д, 2Н); 8,10-8,13 (ушир. д, 1Н); 8,13-8,15 (ушир. т, 1Н); 8,40-8,45 (ушир. м, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 61 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (пиридин-65; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,12 (с, ЗН); 2,66-2,73 (ушир. м, 4Н); 2,73-2,87 (ушир. м, 4Н); 3,58 (с, 2Н); 5,02 (с, 2Н); 7,43-7,49 (м, 1Н); 7,52 (т, 6-7,19 Гц, 2Н); 7,64-7,73 (ушир. м, 5Н); 8,09-8,12 (ушир. д, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,41 (д, 1=8,12 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 62 в форме свободного основания ’Н ЯМР; (пиридин-б5; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,14 (с, 9Н); 2,67-2,81 (ушир. с, 4Н); 2,81-2,93 (ушир. м, 4Н); 3,59 (с, 2Н); 5,2 (с, 2Н); 7,43-7,56 (м, ЗН); 7,62-7,73 (м, 5Н); 8,10-8,15 (м, 2Н); 8,41 (д, 1=8,05 Гц, 2Н). Один
- 49 018826 обмениваемый протон.
Соединение примера 63 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (пиридин-1Ι5; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,66-2,81 (ушир. м, 4Н); 2,81-2,87 (ушир. т, 4Н); 3,60 (с, 2Н); 5,57 (с, 2Н); 6,49-6,53 (м, 1Н); 7,42 (д, >3,53 Гц, 1Н); 7,45-7,50 (ушир. д, 1Н); 7,53 (т, 1=7,08 Гц, 2Н); 7,65-7,74 (м, 5Н); 7,78 (д, 1=1,33 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=2,98 Гц, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,42 (д, 1=8,14 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 64 в форме свободного основания !Н ЯМР: (пиридин-^; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,68-2,80 (ушир. м, 4Н); 2,80-2,92 (ушир. с, 4Н); 3,62 (с, 2Н); 5,78 (с, 2Н); 7,43-7,48 (ушир. м, ЗН); 7,53 (т, 1=7,20 Гц, 2Н); 7,64-7,75 (ушир. м, 5Н); 8,01 (д, 1=8,56 Гц, 2Н);
8,11 (д, 1=4,19 Гц, 1Н); 8,13-8,16 (ушир. с, 1Н); 8,42 (д, 1=8,08 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 65 в форме свободного основания 1Н ЯМР: (пиридин-йг; 400,13 МГц; δ мл)
2,46-2,50 (ушир. т, 4Н); 2,60-2,72 (м, 8Н); 2,75-2,85 (м, 2Н); 3,58 (с, 2Н); 3,68 (т, 1=4,52 Гц, 4Н); 4,48 (т, 1=5,66 Гц, 2Н); 7,43-7,48 (м, 1Н); 7,52 (т, 1=7,71 Гц, 2Н); 7,64-7,73 (ушир. м, 5Н); 8,09-8,12 (ушир. д, 1Н); 8,13-8,15 (ушир. т, 1Н); 8,42 (д, 1=8,15 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 66 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (пиридин-с^; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,10 (т, 1=7,12 Гц, ЗН); 2,63-2,73 (ушир. с, 4Н); 2,73-2,87 (ушир. м, 4Н); 3,58 (с, 2Н); 4,10-4,19 (ушир. кв., 2Н); 5,00 (с, 2Н); 7,42-7,48 (ушир. м, 1Н); 7,49-7,55 (ушир. т, 2Н); 7,62-7,72 (ушир. м, 5Н); 8,08-8,15 (ушир. д, 2Н); 8,41 (д, 1=7,73 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 67 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (пиридин-<15; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,06 (д, 1=6,88 Гц, 6Н); 2,65-2,75 (ушир. м, 5Н); 2,78-2,85 (ушир. т, 4Н); 3,58 (с, 2Н);
5,12 (с, 2Н); 7,44-7,48 (м, 1Н); 7,50-7,57 (м, 2Н); 7,63-7,74 (м, 5Н); 8,08-8,12 (м, 1Н); 8,12-
8,15 (ушир. т, 1Н); 8,41 (д, 1=8,18 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 68 в форме свободного основания ’НЯМР: (пиридин-^; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,70-2,95 (ушир. м, 8Н); 3,62 (с, 2Н); 3,69 (с, ЗН); 5,76 (с, 2Н); 6,99 (д, 1=8,67 Гц, 2Н); 7,42-7,49 (м, 1Н); 7,52 (т, 1=7,53 Гц, 2Н); 7,64-7,75 (м, 5Н); 8,06-8,17 (м, 4Н); 8,42 (д, 1=7,94 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
- 50 018826
Соединение примера 69 в форме свободного основания 1Н ЯМР: (пиридин-65; 400,13 МГц; 6 м.д.)
0,76-0,83 (м, 2Н); 1,05-1,12 (м, 2Н); 1,98-2,06 (м, 1Н); 2,66-2,75 (ушир. м, 4Н); 2,772,85 (ушир. г, 4Н); 3,58 (с, 2Н); 5,20 (с, 2Н); 7,43-7,48 (ушир. м, 1Н); 7,52 (т, 1=7,72 Гц, 2Н); 7,63-7,73 (м, 5Н); 8,09-8,13 (ушир. д, 1Н); 8,13-8,15 (ушир. с, 1Н); 8,41 (д, 6=8,14 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 70 в форме свободного основания 'НЯМР: (пиридин-65; 400,13 МГц; 5 м.д.)
1,63-1,74 (м, 2Н); 2,37 (г, 6=8,14 Гц, 2Н); 2,68-2,83 (ушир. м, 8Н); 3,60 (с, 2Н); 3,63 (т, 3=7,17 Гц, 2Н); 5,60 (с, 2Н); 7,43-7,49 (м, 1Н); 7,53 (г, 6=7,52 Гц, 2Н); 7,63-7,73 (м, 5Н);
8,11 (д, 3=3,53 Гц, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,41 (д, 3=7,80 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 71 в форме свободного основания 'НЯМР: (пиридин-35; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,57-3,03 (ушир. м, 14Н); 3,58 (с, 2Н); 5,03 (с, 2Н); 7,42-7,55 (ушир. д, 2Н); 7,56-7,75 (ушир. м, 6Н); 8,11 (д, 3=9,71 Гц, 2Н); 8,40 (д, 3=8,00 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 72 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,20 (с, 9Н); 2,20-2,30 (ушир. м, 4Н); 2,43-2,52 (ушир. с, 2Н); 2,52-2,62 (ушир. с, 2Н); 3,55 (с, 2Н); 4,86 (с, 2Н); 5,21 (с, 2Н); 7,30-7,38 (ушир. м, 5Н); 7,42-7,54 (м, 5Н); 7,607,68 (м, ЗН); 8,02 (дд, 3,=10,69 Гц, 62=1,22 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 3,=8,23 Гц, 32=1,52 Гц, 1Н);
8,11 (д, 3=8,14 Гц, 2Н).
Соединение примера 73 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,12 (д, 3=6,92 Гц, 6Н); 2,20-2,32 (ушир. м, 4Н); 2,45-2,60 (ушир. м, 4Н); 2,64 (пентат, 3=6,93 Гц, 1Н); 3,55 (с, 2Н); 4,73 (с, 2Н); 5,21 (с, 2Н); 7,30-7,39 (ушир. м, 5Н); 7,427,54 (м, 5Н); 7,60-7,68 (м, ЗН); 8,02 (дд, 3,=10,67 Гц, 32=1,25 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 3,=8,07 Гц, 12=1,43 Гц, 1Н); 8,11 (д, 3=8,13 Гц, 2Н).
Соединение примера 74 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (пиридин-05; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,51-2,76 (м, 6Н); 2,80-2,92 (ушир. д, 5Н); 3,56 (с, 2Н); 5,08 (с, 2Н); 7,42-7,50 (м, 1Н); 7,52 (т, 3=7,23 Гц, 2Н); 7,62-7,75 (м, 5Н); 8,08-8,16 (м, 2Н); 8,41 (д, 3=7,90 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 75 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (СЭСЬ + СП3ОН, 400,13 МГц; δ м.д.)
1,36 (с, 9Н); 2,17-2,30 (ушир. м, 2Н); 2,30-2,44 (ушир. м, 4Н); 2,98-3,08 (ушир. м,
- 51 018826
2Н); 4,60 (с, 2Н); 7,42-7,58 (м, 5Н); 7,59-7,64 (ушир. д, ЗН); 7,67 (т, >7,79 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,64 Гц, 1Н); 8,07 (дд, 4=7,87 Гц, 4=0,83 Гц, 1Н); 8,16 (д, 1=8,02 Гц, 2Н). Два протона перекрываются между 3,70-3,83. Один обмениваемый протон.
Соединение примера 76 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (пиридин-05; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,09 (т, 1=7,22 Гц, ЗН); 2,54-2,75 (ушир. м, 6Н); 2,83-2,91 (ушир. м, 2Н); 3,27-3,46 (м, 2Н); 3,57 (с, 2Н); 5,09 (с, 2Н); 7,43-7,49 (м, 1Н); 7,52 (т, 1=7,24 Гц, 2Н); 7,63-7,72 (м, 5Н); 8,09-8,15 (м, 2Н); 8,41 (д, 1=8,02 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 77 в форме свободного основания 1Н ЯМР: (СОС13 + СО3ОО + ϋ2Ο; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,83-1,93 (м, 2Н); 1,95-2,06 (м, 2Н); 2,17-2,29 (ушир. т, 2Н); 2,35-2,46 (ушир. д, 2Н); 2,72-2,85 (ущир. т, 2Н); 2,98-3,11 (ушир. д, 2Н); 3,41-3,53 (м, 4Н); 3,92 (с, 2Н); 4,74 (с, 2Н);
7,42-7,54 (м, ЗН); 7,56-7,68 (м, 5Н); 8,00 (д, >10,63 Гц, 1Н); 8,06 (д, >8,97 Гц, 1Н); 8,14 (д, 1=8,11 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 78 в форме свободного основания 1Н ЯМР: (пиридин-65; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,23-1,42 (ушир. с, 6Н); 2,68-3,01 (ушир. т, 8Н); 3,10-3,25 (ушир. д, 2Н); 3,45-3,55 (ушир. с, 2Н); 3,58 (с, 2Н); 5,70 (с, 2Н); 7,41-7,49 (ушир. м, 1Н); 7,49-7,55 (м, 2Н); 7,61-7,72 (м, 5Н); 8,08-8,14 (м, 2Н); 8,39 (д, >7,88 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 79 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (СОС1з + 0Ο3Οϋ +Э2О; 400,13 МГц; δ мд.)
1,12 (д, >6,58 Гц, 6Н); 2,24-2,36 (ушир. т, 2Н); 2,36-2,57 (ушир., 4Н); 3,13-3,22 (ушир. д, 2Н); 3,93 (с, 2Н); 4,01-4,11 (м, 1Н); 4,70 (с, 2Н); 7,41-7,52 (м, ЗН); 7,55 (д, >8,07 Гц, 2Н); 7,58-7,67 (м, ЗН); 7,99 (д, >10,65 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=9,09 Гц, 1Н); 8,16 (д, >8,09 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 80 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (пиридин-65: 400,13 МГц; δ м.д.)
0,62-0,67 (ушир. м, 4Н); 2,50-2,74 (ушир. м, 6Н); 2,80-2,92 (ушир. м, 2Н); 2,97-3,05 (ушир. м, 1Н); 3,56 (с, 2Н); 5,08 (с, 2Н); 7,40-7,50 (м, 1Н); 7,52 (т, 1=7,20 Гц, 2Н); 7,62-7,75 (м, 5Н); 8,08-8,16 (м, 2Н); 8,41 (д, >8,03 Гц, 2Н); 8,62-8,68 (ушир. м, 1Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 81 в виде соли трет-бутиламина
Ή ЯМР: (СЭС13 + СО3ОО; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,88 (д, 1=6,68 Гц, 6Н); 1,32 (с, 9Н); 1,75-1,87 (м, 1Н); 2,05-2,18 (ушир. м, 4Н); 2,262,37 (ушир. м, 2Н); 2,85-2,94 (ушир. д, 2Н); 3,04 (д, 1=7,02 Гц, 2Н); 3,59 (с, 2Н); 4,70 (с,
- 52 018826
2Н); 7,42-7,55 (м, 5Н); 7,60-7,64 (ушир. д, 2Н); 7,67 (т, 1=7,80 Гц, 1Н); 8,02 (дд, 4=10,64 Гц, 12=1,08 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 4=7,96 Гц, 4=1,26 Гц, 1Н); 8,14 (д, 1=8,12 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 82 в виде соли трет-бутиламииа 'Н ЯМР: (СОС13 + СО3(Ж; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,30 (с, 9Н); 2,07-2,22 (ушир. м, 4Н); 2,27-2,37 (ушир. д, 2Н); 2,84-2,97 (ушир. м, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 4,69 (с, 2Н); 7,42-7,54 (м, 5Н); 7,60-7,64 (ушир. д, 2Н); 7,67 (т, 1=7,81 Гц, 1Н); 8,02 (дд, 4=10,63 Гц, 12=1,05 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 1,=8,12 Гц, 12=1,31 Гц, 1Н); 8,13 (д, 1=8,12 Гц, 2Н). Пять обмениваемых протонов.
Соединение примера 83 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (пиридин-^; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,75 (т, 1=7,29 Гц, ЗН); 1,19-1,33 (м, 2Н); 1,44-1,56 (м, 2Н); 2,50-2,76 (м, 6Н); 2,812,93 (ушир. д, 2Н); 3,37-3,47 (м, 2Н); 3,56 (с, 2Н); 5,12 (с, 2Н); 7,43-7,50 (м, 1Н); 7,52 (т, 1=7,27 Гц, 2Н); 7,62-7,74 (м, 5Н); 8,07-8,12 (ушир. д, 1Н); 8,12-8,15 (ушир. с, 1Н); 8,41 (д, 1=7,78 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 84 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (пиридин-<4; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,34-1,45 (ушир. м, 2Н); 1,50-1,65 (ушир. м, 4Н); 1,85-1,97 (ушир. м, 2Н); 2.51-2,73 (м, 6Н); 2,83-2,92 (ушир. д, 2Н); 3,56 (с, 2Н); 4,44-4,54 (м, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 7,43-7,50 (м, 1Н); 7,53 (т, 1=7,20 Гц, 2Н); 7,64-7,73 (м, 5Н); 8,10-8,13 (ушир. д, 1Н); 8,13-8,15 (ушир. с, 1Н); 8,29-8,34 (ушир. д, 1Н); 8,42 (д, 1=8,11 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 85 в форме свободного основания ‘Н ЯМР: (СОС1з + СЭ3ОО; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,60-1,77 (ушир. м, 6Н); 2,16-2,72 (ушир. м, 6Н); 2,68-2,82 (ушир. с, ЗН); 2,91-3,06 (ушир. м, ЗН); 3,68-3,77 (ушир. с, 2Н); 4,71 (с, 2Н); 7,42-7,56 (м, 4Н); 7,56-7,69 (м, 4Н); 8,01 (дд, 4=10,72 Гц, 12=1,06 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=7,98 Гц, 1Н); 8,16 (д, 1=7,99 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 86 в виде соли трет-бутиламина
Ή ЯМР: (СЭС1з + СО3СЮ; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,07-1,20 (м, 2Н); 1,26 (с, 9Н); 1,28-1,39 (м, ЗН); 1,57-1,66 (ушир. д, 1Н); 1,68-1,76 (ушир. д, 2Н); 1,82-1,90 (ушир. д, 2Н); 2,01-2,18 (м, 4Н); 2,25-2,34 (ушир. д, 2Н); 2,80-2,86 (ушир. д, 2Н); 3,56 (с, 2Н); 3,67-3,77 (ушир. м, 1Н); 4,66 (с, 2Н); 7,44-7,55 (м, 5Н); 7,60-7,65 (ушир. д, 2Н); 7,66 (т, 1=7,80 Гц, 1Н); 8,00-8,05 (ушир. д, 1Н); 8,07-8,11 (ушир. д, 1Н); 8,12 (д, 1=8,07 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 87 в виде соли трет-бутиламина
- 53 018826
Ή ЯМР: (С0С13 + СОзСЮ; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,32 (с, 9Н); 1,62-1,74 (ушир. м, 2Н); 1,96-2,20 (м, 6Н); 2,20-2,35 (м, 4Н); 2,82-2,91 (ушир. д, 2Н); 3,59 (с, 2Н); 4,28-4,38 (м, 1Н); 4,65 (с, 2Н); 7,42-7,55 (м, 5Н); 7,60-7,64 (ушир. д, 2Н); 7,65 (т, 1=7,79 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,36 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,10 Гц, 1Н); 8,13 (д, 1=8,04 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 88 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (пиридин-бэ; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,82 (т, 1=7,37 Гц, ЗН); 1,52-1,63 (м, 2Н); 2,79 (т, 1=5,11 Гц, 2Н); 2,52-2,63 (ушир. м, 6Н); 2,75-2,83 (ушир. т, 2Н); 3,54 (с, 2Н); 6,14 (с, 2Н); 7,43-7,48 (ушир. м, 1Н); 7,53 (т, 1=7,66 Гц, 2Й); 7,62-7,72 (м, 5Н); 8,09-8,14 (ушир. д, 1Н); 8,14-8,16 (ушир. с, 1Н); 8,41 (д, 1=8,16 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 89 в виде соли трет-бутиламина
Ή ЯМР: (СОС13 + Οϋ3Οϋ; 400,13 МГц; б м.д.)
1,24-1,45 (ушир. с, 13Н); 1,85-2,00 (м, 5Н); 2,05-2,22 (м, 4Н); 2,31 (д, 1=11,13 Гц, 2Н); 2,82-2,95 (ушир. м, 2Н); 3,45-3,55 (ушир. м, 1Н); 3,61 (с, 2Н); 3,67-3,78 (ушир. м, 1Н); 4,67 (с, 2Н); 7,42-7,55 (м, 5Н); 7,59-7,69 (м, ЗН); 8,05 (д, 1=10,69 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,03 Гц, 1Н); 8,14 (д, 1=7,88 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 90 в виде соли трет-бутиламина
Ή ЯМР: (СОС13 + СОзОЭ; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,23 (с, 9Н); 2,08-2,24 (м, 4Н); 2,29-2,38 (ушир. д, 2Н); 2,82-2,90 (ушир. д, 2Н); 3,57 (с, 2Н); 4,88 (с, 2Н); 7,08 (т, 1=5,86 Гц, 1Н); 7,42-7,55 (м, 5Н); 7,60-7,70 (м, ЗН); 7,74 (т, 1=8,39 Гц, 1Н); 8,02 (д, >10,68 Гц, 1Н); 8,09 (д, >8,11 Гц, 1Н); 8,12 (д, >8,00 Гц, 2Н); 8,18-8,26 (м, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Пример 91. Получение эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил)-4(пиперидин-1-илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Стадия I.
Схема
Изобутилхлорформиат (0,158 мл, 0,0012 моль) добавляют к раствору бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (0,6 г, 0,0010 моль) и Ν-метилморфолина (0,156 мл, 0,0015 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 5°С. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют 1-аминопиперидин (0,162 мл, 0,0015 моль) и ее перемешивают в течение 30 мин при 5°С и затем при комнатной температуре в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют деминерализованную воду (10 мл), органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 70:30, гексан:этилацетат), получая при этом бензиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиперидин-1-илкарбамоил)пиперидин4-карбоновой кислоты.
Стадия II.
Раствор моногидрата гидроксида лития (0,031 г, 0,000735 моль) в деминерализованной воде (2 мл) добавляют к раствору бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}4-(пиперидин-1-илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,165 г, 0,000245 моль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч. Тетрагидрофуран удаляют при по
- 54 018826 ниженном давлении и остаток подкисляют 2н. НС1 (рН~5). Образованную таким образом твердую массу отделяют фильтрованием и промывают ацетоном (5 мл), получая при этом 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиперидин-1-илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту [91, МС (Е§+) = 584,23].
Следующее соединение (92) получают с применением такой же методики.
92 Соединение МС (Е8Ц
570,27
Соединение примера 91 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (С1)С13+ТЕА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,46-1,70 (ушир. м, 2Н); 1,89-2,16 (ушир. м, 4Н); 2,35-2,65 (ушир. с, 4Н); 3,16-3,39 (ушир. с, 2Н); 3,39-3,55 (ушир. с, 2Н); 3,55-3,71 (ушир. с, 2Н); 3,75-3,92 (ушир. с, 2Н); 4,39 (с, 2Н); 7,43-7,54 (м, 4Н); 7,54-7,60 (ушир. д, 1Н); 7,60-7,66 (ушир. д, 2Н); 7,69 (т, 3=7,70 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,33 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=7,91 Гц, 1Н); 8,25 (д, 1-7,38 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 92 в форме свободного основания 1Н ЯМР: (СОС1з + СОзСЮ + трет-бутиламин; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,77-1,92 (ушир. с, 4Н); 1,96-2,23 (ушир. м, 4Н); 2,34-2,49 (ушир. с, 2Н); 2,54-2,69 (ушир. с, 2Н); 2,75-2,93 (ушир. с, 4Н); 3,59 (с, 2Н); 7,40-7,58 (ушир. м, 5Н); 7,58-7,72 (ушир. с, ЗН); 7,98-8,18 (ушир. м, 4Н). Два обмениваемых протона.
Пр. Соединение МС (ЕЗ-)
Н2 о—N К ЙЗ Р4 '
в К, Кг Кз к* К5 Кв
93 Рй Р Н н н он ОСвНн 572.17
94 Рй г н н н он '“'Ό 606.12
95 Рй Р н н н он ОСНгСРз 584.07
96 Рй Р н н н он сн, 586.К’
- 55 018826
Соединение примера 93 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (пиридин-ск; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,76 (т, 1=7,23 Гц, ЗН); 1,15-1,35 (м, 4Н); 1,58-1,67 (м, 2Н); 2,58-2,69 (ушир. м, 6Н); 2,75-2,85 (ушир. т, 2Н); 3,57 (с, 2Н); 4,31 (т, 1=6,54 Гц, 2Н); 7,43-7,48 (ушир. т, 1Н); 7,507,55 (ушир. т, 2Н); 7,64-7,72 (м, 5Н); 8,10-8,12 (ушир. д, 1Н); 8,13-8,15 (ушир. т, 1Н); 8,42 (д, 1=8,16 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 94 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (пиридин-Лу 400,13 МГц; δ м.д.)
2.45- 2,53 (ушир. м, 2Н); 2,55-2,62 (ушир. т, 4Н); 2,71-2,78 (ушир. м, 2Н); 3,01 (т, 1=6,81 Гц, 2Н); 3,51 (с, 2Н); 4,57 (т, 1=6,81 Гц, 2Н); 7,31 (д, 1=3,21 Гц, 2Н); 7,32 (с, 2Н);
7,42-7,48 (ушир. м, 1Н); 7,50-7,55 (м, 2Н); 7,64-7,72 (м, 6Н); 8,10-8,12 (ушир. д, 1Н); 8,13-
8,15 (ушир. т, 1Н); 8,42 (д, 1=8,16 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 95 в форме свободного основания *Н ЯМР: (пиридин-^; 400,13 МГц; δ м.д.)
2.45- 2,56 (ушир. с, 2Н); 2,58-2,65 (ушир. с, 4Н); 2,79-2,86 (ушир. м, 2Н); 3,53 (с, 2Н); 5,04 (кв., 1=8,77 Гц, 2Н); 7,43-7,48 (м, 1Н); 7,50-7,55 (м, 2Н); 7,62-7,72 (м, 5Н); 8,09-
8,12 (м, 1Н); 8,13 (т, 1=1,62 Гц, 1Н); 8,41 (д, 1=8,19 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 96 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (пиридин-йг; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,27 (с, ЗН); 2,55-2,69 (ушир. с, 6Н); 2,75-2,85 (ушир. д, 2Н); 3,57 (с, 2Н); 4,33 (д, 1=5,80 Гц, 2Н); 4,42 (с, 2Н); 4,65 (д, 1=5,80 Гц, 2Н); 7,45-7,49 (м, 1Н); 7,50-7,56 (ушир. т, Н); 7,64-7,72 (м, 5Н); 8,11 (д, 1=3,43 Гц, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,42 (д, 1=8,04 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Получение 1-{4-[5-(4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,3дикарбоновой кислоты.
Стадия I.
Н-Бутиллитий (2,38 г, 0,0372 моль) добавляют к раствору диизопропиламина (5,65 мл, 0,0404 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) при -70°С. Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1-трет-бутилового эфира-3-этилового эфира пиперидин-1,3дикарбоновой кислоты (8 г, 0,031 моль) в тетрагидрофуране (40 мл) с последующим добавлением тетраметиленэтилендиамина (12 мл, 1,5 об.) при 70°С. Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 10 мин и затем через реакционную смесь барботируют газообразный диоксид углерода при -70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл). Органический слой подкисляют 3н. НС1 до рН~2 и экстрагируют этилацетатом (2x80 мл). Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 1-третбутиловый эфир-3-этиловый эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты.
Стадия II.
эфир пиперидин-1,3,3-трикарбоновой кислоты (5,2 г,
1-трет-Бутиловый эфир-3-этиловый
0,017 моль) добавляют к этанольному раствору хлорида водорода (70 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении, к остатку
- 56 018826 добавляют деминерализованную воду (70 мл) и водный слой промывают диэтиловым эфиром (40 мл). Водный слой делают основным (рН~10) 5н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном (4x100 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом диэтиловый эфир пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты.
Стадия III.
Метансульфонилхлорид (0,157 мл, 0,0020 моль) добавляют к перемешиваемому раствору {4-[5-(4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}метанола (0,45 г, 0,0013 моль) и триэтиламина (0,376 мл, 0,0027 моль) в дихлорметане (10 мл) при 5°С. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин, затем обрабатывают деминерализованной водой (10 мл). Слой дихлорметана отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x15 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 4-[5-(4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору, содержащему вышеуказанное производное мезилата (10 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,35 мл, 0,002 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде добавляют диэтиловый эфир пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты (0,37 г, 0,0016 моль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 30 мин. Ν,Ν-Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и сырой остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь н-гексан-этилацетат (80:20)), получая при этом диэтиловый эфир 1-{4-[5-(4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,3дикарбоновой кислоты.
Стадия IV.
Схема
Водный раствор (4 мл) гидроксида натрия (0,074 г, 0,0019 моль) добавляют к перемешиваемому раствору диэтилового эфира 1-{4-[5-(4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин3,3-дикарбоновой кислоты (0,2 г, 0,0004 моль) в этаноле. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют деминерализованную воду и смесь подкисляют (рН~2) 2н. раствором НС1. Полученную таким образом белую твердую массу отделяют фильтрованием, промывают дихлорметаном (2x3 мл) и сушат при пониженном давлении, получая при этом гидрохлорид 1-{4-[5-(4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол3-ил]бензил}пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты (99).
Соединения примеров 97, 98 и 100 получают аналогичным способом._____
Пр. Соединение МС (Е5‘)
О—N К4
к «1 Вг К3 Кд Кб Кб
97 Ρίι Р Н Н н он он 502.14
98 Л н Н н н он он г—
99 σ н Н н н он он 490.19
100 ΡΪΊ н Н н Н он он 484.12
Соединение примера 97 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (С0С13 + СЭзОЭ + ТРА; 400,13 МГц; 5 м.д.)
1,76-1,92 (ушир. с, 1Н); 1,95-2,09 (ушир. с, 2Н); 2,50-2,65 (ушир. с, 1Н); 2,84-3,10 (ушир. м, 2Н); 3,64-3,91 (ушир. м, 2Н); 4,11-4,29 (ушир. с, 1Н); 4,59-4,73 (ушир. с, 1Н);
7,43-7,55 (м, ЗН); 7,60-7,73 (м, 5Н); 8,02 (д, 1=10,51 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,08 Гц, 1Н); 8,27 (д,
- 57 018826
1=7,73 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 98 в виде соли НС1 ’Н ЯМР: (СОС13 + СО3ОО + ТГА; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,94 (д, 1=6,51 Гц, 6Н); 1,90-2,08 (м, 5Н); 2,59 (д, 1=7,09 Гц, 2Н); 2,80-3,09 (ушир. д, 2Н); 3,64-3,93 (ушир. м, 2Н); 4,10-4,40 (ушир. с, 1Н); 4,53-4,73 (ушир. с, 1Н); 7,36 (д, 1=7,98 Гц, 2Н); 7,66 (д, 1=7,59 Гц, 2Н); 8,12 (д, 1=7,96 Гц, 2Н); 8,26 (д, 1=7,62 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 99 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (ДМСО-ба; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,44-1,52 (м, 4Н); 1,54-2,00 (ушир. м, ЮН); 2,52-2,56 (ушир. м, ЗН); 2,94 (с, 2Н); 3,92 (с, 2Н); 7,58 (д, 1=7,75 Гц, 2Н); 7,65 (д, 1=7,35 Гц, 2Н); 8,06-8,23 (м, 4Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 100 в виде соли НС1 'Н ЯМР: (ДМСО-с16; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,75-1,95 (ушир. д, 4Н); 2,70-2,83 (ушир. с, 2Н); 2,95 (с, 2Н); 3,93 (с, 2Н); 7,49-7,56 (ушир. кв., 1Н); 7,57-7,64 (ушир. т, 2Н); 7,67 (д, 1=7,33 Гц, 2Н); 7,86 (д, 1=7,27 Гц, 2Н); 8,04 (д, 1=7,91 Гц, 2Н); 8,16 (д, 1=7,66 Гц, 2Н); 8,33 (д, 1=7,92 Гц, 2Н). Три обмениваемых протона.
Получение 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,41оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(морфолин-4карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Стадия I.
Схема
1-Гидроксибензотриазол (0,183 г, 0,0012 моль) добавляют к перемешиваемому раствору бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (0,6 г, 0,0010 моль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют морфолин (0,13 мл, 0,0015 моль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,288 г, 0,0015 моль) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют деминерализованную воду (10 мл), слой тетрагидрофурана отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x15 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенную вязкую жидкость, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель 230-400 меш, этилацетат), получая при этом бензиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4карбоновой кислоты.
Способ А.
Стадия II.
Схема
Рб/С (0,13 г) добавляют к раствору бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,43 г, 0,0006 моль) в смеси этилацетат:тетрагидрофуран:этанол (3:2:3, 45 мл). Через реакционную смесь барботируют газообразный водород при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывают смесью МОС:МеОН (80:20, 100 мл) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением твердой массы, которую очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, МОС:МеОН, 8:2), получая при этом 1-{4-[5-(2-фторбифенил4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту.
- 58 018826
Способ В.
Получение 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4изопропилкарбамоилпиперидин-4 -карбоновой кислоты
Водный раствор (2 мл) моногидрата гидроксида лития (0,0497 г, 0,00118 моль) добавляют к раствору этилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4изопропилкарбамоилпиридин-4-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,074 моль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 70°С, концентрируют при пониженном давлении и затем обрабатывают деминерализованной водой (8 мл). Водный слой подкисляют до рН~5 2н. НС1. Образованное таким образом твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают этилацетатом (2x4 мл) и сушат при пониженном давлении, получая при этом 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-изопропилкарбамоилпиридин-4-карбоновую кислоту (103).
Нижеследующие соединения 101, 102 и 104-127 получают либо способом А, либо способом В.
Пр. Соединение мс (Е3+)
ВТ к Р4 О—N / X Л сов, рсов.
и тъс
к Κι В2 К3 1¾ Кв
101 Рй Р н Н н он 557.23
102 РЙ Р н Н Н он н 545.19
103 Рй Р н Н Н он 543.22
104 Рй Р н н н он н 541.20
105 Рй Р н н н он Сси, ЧЖи, и Ί 557.23
106 Рй Р н н н он 612.26
107 Рй Е н н н он м он 575.21
юе Рй Р н н н он он 575.21
109 Рй Е н н н он N * Н 515.13
110 Рй Е н н н он ΧΝΛΗ[ н 529.21
111 Рй Г н н к он Ό 569.23
112 Рй Е н н н он 614.28
113 Рй Р н н н он ^.сн, —Νχ сн3 529.2
114 Рй Е н н н он 555.22
115 Рй Г н н н он '“О 583.25
116 Рй Р н н н он Ό 571.21
- 59 018826
0,87 (д, >6,60 Гц, ЗН); 0,92 (д, >6,61 Гц, ЗН); 1,74-1,88 (м, 1Н); 2,33-2,50 (ушир. м, 2Н); 2,54-2,71 (ушир. м, 2Н); 3,06-3,25 (ушир. м, ЗН); 3,30-3,43 (ушир. м, 1Н); 3,64-3,80 (ушир. м, 2Н); 4,35-4,45 (ушир. с, 2Н); 7,43-7,54 (м, ЗН); 7,57 (д, >7,78 Гц, 2Н); 7,63 (д, >8,08 Гц, 2Н); 7,69 (т, >7,67 Гц, 1Н); 8,01 (дд, 1, =10,44 Гц, 12= 1,43 Гц, 1Н); 8,08 (1,=8,08 Гц, 12=1,49 Гц, 1Н); 8,25 (д, >6,85 Гц, 2Н); 8,68-8,98 (ушир. д, 1Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 102 в форме свободного основания
- 60 018826 *Н ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; 5 м.д.)
2,32-2,51 (ушир. т, 2Н); 2,59-2,75 (ушир. д, 2Н); 3,07-3,36 (ушир. м, 2Н); 3,47-3,64 (ушир, м, 2Н); 3,64-3,82 (ушир. м, 2Н); 3,82-3,99 (ушир. м, 2Н); 4,34-4,46 (ушир. с, 2Н);
7,44-7,55 (м, ЗН); 7,57 (д, 1=8,08 Гц, 2Н); 7,63 (д, 1=7,57 Гц, 2Н); 7,70 (т, 1=7,75 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,50 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 8,25 (д, 1=8,09 Гц, 2Н); 8,68-8,80 (ушир. с, 1Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 103 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,17 (д, 1=5,90 Гц, 6Н); 2,30-2,48 (ушир. м, 2Н); 2,53-2,70 (ушир. м, 2Н); 3,08-3,31 (ушир. м, 2Н); 3,62-3,82 (ушир. м, 2Н); 3,98-4,13 (ушир. с, 1Н); 4,40 (с, 2Н); 7,42-7,66 (м, 7Н); 7,70 (т, 1=7,76 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,52 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=8,07 Гц, 1Н); 8,25 (д, 1=6,51 Гц, 2Н); 8,72-8,87 (ушир. с, 1Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 104 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (СЮС13 + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,51-0,68 (ушир. с, 2Н); 0,84 (д, 1=6,48 Гц, 2Н); 2,29-2,48 (ушир. т, 2Н); 2,51-2,78 (м, ЗН); 3,07-3,47 (ушир. м, 2Н); 3,50-3,81 (ушир. м, 2Н); 4,40 (с, 2Н); 7,42-7,55 (м, ЗН); 7,57 (д, 1=7,33 Гц, 2Н); 7,63 (д, 1=7,73 Гц, 2Н); 7,70 (т, 1=7,75 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,37 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=7,98 Гц, 1Н); 8,24 (д, 1=7,34 Гц, 2Н); 8,60-8,77 (ушир. с, 1Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 105 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (СЭС13 + ТГА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,34 (с, 9Н); 2,25-2,50 (ушир. м, 2Н); 2,50-2,71 (ушир. м, 2Н); 3,05-3,35 (ушир. м, 2Н); 3,61-3,91 (ушир. м, 2Н); 4,40 (с, 2Н); 7,41-7,79 (м, 8Н); 8,01 (д, 1=10,58 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=7,81 Гц, 1Н); 8,18-8,35 (ушир. м, 2Н); 8,51-8,80 (ушир. с, 1Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 106 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (СОС13 + ТГА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1.34- 1,50 (ушир. м, ЗН); 1,83-1,99 (ушир. м, 1Н); 2,06-2,20 (ушир. м, 2Н); 2,20-2,36 (ушир. м, 1Н); 2,48-2,75 (ушир. м, 4Н); 3,01-3,27 (ушир. м, 4Н); 3,28-3,43 (ушир. м, 1Н); 3,54-3,88 (ушир. и, 6Н); 4,30-4,48 (ушир; с, 2Н); 7,44-7,56 (м, ЗН); 7,63 (д, 1=7,62 Гц, 2Н); 7,70 (т, 1=7,70 Гц, ЗН); 8,01 (д, 1=10,33 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=7,92 Гц, 1Н); 8,18-8,28 (ушир. с, 2Н); 8,79-8,93 (ушир. с, 1Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 107 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; б м.д.)
2.35- 2,54 (ушир. м, 2Н); 2,61-2,77 (ушир. д, 2Н); 3,11-3,31 (ушир. м, 2Н); 3,66-3,80
- 61 018826 (ушир. д, 2Н); 3,84-4,07 (ушир. с, 4Н); 4,13-4,32 (ушир. с, 1Н); 4,36-4,47 (ушир. с, 2Н);
7,44-7,56 (м, ЗН); 7,58 (д, 1=7,89 Гц, 2Н); 7,63 (д, 1=7,49 Гц, 2Н); 7,71 (т, 1=7,73 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,35 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,11 Гц, 1Н); 8,24 (д, 1=7,97 Гц, 2Н); 8,53-8,65 (ушир. с, 1Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 108 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СЭСЬ + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,25-2,48 (ушир. м, 2Н); 2,55-2,73 (ушир. м, 2Н); 3,04-3,33 (ушир. м, 2Н); 3,39-3,95 (ушир. м, 6Н); 3,95-4,18 (ушир. м, 1Н); 4,37 (с, 2Н); 7,40-7,75 (м, 8Н); 7,97-8,10 (м, 2Н); 8,20-8,30 (ушир. д, 2Н); 8,40-8,79 (ушир. д, 1Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 109 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + ТРА; 200,13 МГц; δ м.д.)
2,30-2,80 (ушир. м, 4Н); 2,82-3,00 (ушир. д, ЗН); 3,10-3,50 (ушир. м, 2Н); 3,60-3,90 (ушир. с, 2Н); 4,30-4,52 (ушир. с, 2Н); 7,12-7,35 (ушир. с, 1Н); 7,40-7,80 (м, 8Н); 7,99-8,18 (м, 2Н); 8,20-8,35 (ушир. с, 2Н). Один обмениваемый, протон.
Соединение примера 110 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (С11С13 + ТРА; 200,13 МГц; δ м.д.)
1,16 (т, 1=6,96 Гц, ЗН); 2,30-2,51 (ушир. м, 2Н); 2,58-2,78 (ушир. м, 2Н); 3,10-3,48 (ушир, м, 4Н); 3,61-3,86 (ушир. м, 2Н); 4,33-4,50 (ушир. с, 2Н); 7,05-7,18 (ушир. с, 1Н); 7,46-7,79 (м, 8Н); 7,96-8,13 (м, 2Н); 8,18-8,30 (ушир. д, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 111 в форме свободного основания ’Н ЯМР: (СЭС1з + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,56-1,76 (м, 6Н); 2,38-2,57 (ушир. с, 4Н); 3,28-3,47 (ушир. м, 4Н); 3,55-3,80 (ушир. м, 4Н); 4,39 (с, 2Н); 7,43-7,56 (м, ЗН); 7,56-7,60 (ушир. д, 2Н); 7,62 (д, 1=7,74 Гц, 2Н); 7,68 (т, 1=7,75 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,51 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,05 Гц, 1Н); 8,25 (д, 1=6,72 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 112 в форме свободного основания *Н ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,28-2,70 (ушир. м, 4Н); 3,00-3,30 (ушир. с, 2Н); 3,37-3,55 (ушир. с, ЗН); 3,60-3,75 (ушир. с, ЗН); 3,75-3,92 (ушир. с, ЗН); 4,10-4,21 (ушир. с, 2Н); 4,35-4,50 (ушир. д, ЗН); 4,70-4,83 (ушир. с, 2Н); 7,44-7,57 (м, ЗН); 7,57-7,62 (ушир. м, 2Н); 7,63 (д, 1=7,54 Гц, 2Н); 7,72 (т, 1=7,68 Гц, 1Н); 8,00 (д, 1=10,30 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=7,88 Гц, 1Н); 8,23 (д, 1=7,08 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 113 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + СЭ3ОО; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,22-2,40 (ушир. м, 4Н); 2,97 (с, ЗН); 3,01-3,13 (ушир. с, 5Н); 3,30-3,36 (ушир. м,
- 62 018826
2Н); 4,18 (с, 2Н); 7,45-7,55 (м, ЗН); 7,59-7,71 (м, 5Н); 8,02 (дд, 1, =10,66 Гц, 12=1,14 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 4=8,15 Гц, 12=1,28 Гц, 1Н); 8,20 (д, 1=8,11 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 114 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + Οϋ3Οϋ; 400,13 МГц; 6 м.д.)
1,82-1,99 (ушир. м, 4Н); 2,20-2,38 (ушир. с, 4Н); 3,02-3,17 (ушир. с, 2Н); 3,24-3,36 (ушир. с, 2Н); 3,45-3,58 (ушир. м, 4Н); 4,18 (с, 2Н); 7,44-7,55 (м, ЗН); 7,59-7,71 (м, 5Н); 8,01 (д, 1=10,54 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 1,=8,37 Гц, 1а=1,19 Гц, 1Н); 8,20 (д, 1=8,08 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 115 в форме свободного основания ‘Н ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,08-1,45 (ушир. м, 6Н); 1,59-1,90 (ушир. м, 4Н); 2,29-2,48 (ушир. м, 2Н); 2,53-2,71 (ушир. м, 2Н); 3,08-3,25 (ушир. с, 1Н); 3,28-3,32 (ушир. с, 1Н); 3,60-3,80 (ушир. м, ЗН); 4,41 (с, 2Н); 7,44-7,55 (м, 4Н); 7,55-7,66 (м, ЗН); 7,70 (т, 1=7,62 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,38 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=8,11 Гц, 1Н); 8,20-8,28 (ушир. м, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера 116 в форме свободного основания 1Н ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; б м.д.)
2,35-2,60 (ушир. с, 4Н); 3,25-3,41 (ушир. с, 2Н); 3,41-3,53 (ушир. с, 2Н); 3,64-3,95 (ушир. м, 8Н); 4,39 (с, 2Н); 7,43-7,54 (м, 4Н); 7,54-7,60 (ушир. д, 1Н); 7,60-7,65 (ушир. д, 2Н); 7,69 (т, 1=7,75 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,53 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=8,03 Гц, 1Н); 8,23 (д, 1=7,49 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 117 в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; б м.д.)
1,62-1,89 (ушир. м, 2Н); 1,89-2,04 (ушир. м, 2Н); 2,23-2,49 (ушир. м, 4Н); 2,52-2,72 (ушир. т, 2Н); 3,09-3,28 (ушир. с, 1Н); 3,30-3,42 (ушир. м, 1Н); 3,60-3,69 (ушир. д, 1Н); 3,69-3,80 (ушир. д, 1Н); 4,20-4,35 (ушир. с, 1Н); 4,40 (с, 2Н); 7,11-7,23 (ушир. м, 1Н); 7,427,55 (м, ЗН); 7,55-7,67 (м, 4Н); 7,71 (т, 1=7,71 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,30 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=7,93 Гц, 1Н); 8,20-8,27 (ушир. т, 2Н); 8,42-8,60 (ушир. м, 1Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера 118 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + ТРА; 400,13 МГц; б м.д.)
1,33-1,51 (ушир. м, 2Н); 1,51-1,78 (ушир. м, 4Н); 1,90-2,09 (ушир. м, 2Н); 2,30-2,49 (ушир. м, 2Н); 2,49-2,67 (ушир. м, 2Н); 3,08-3,24 (ушир. с, 1Н); 3,30-3,43 (ушир. с, 1Н); 3,59-3,80 (ушир. м, 2Н); 4,08-4,20 (ушир. м, 1Н); 4,31-4,46 (ушир. с, 2Н); 6,88-6,96 (ушир. с, 1Н); 7,43-7,54 (м, ЗН); 7,55-7,65 (м, 4Н); 7,69 (т, 1=7,69 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=10,32 Гц, 1Н);
- 63 018826
8,07 (д, 1=8,06 Гц, 1Н); 8,22-8,29 (ушир. т, 2Н); 8,79-9,16 (ушир. м, 1Н),
Соединение примера 119 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + ТРА + СЭ3ОО; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,12-1,47 (ушир. м, 4Н); 1,79-2,03 (ушир. д, 4Н); 2,21-2,56 (ушир. м, 4Н); 2,86-3,00 (ушир. т, 1Н); 3,02-3,17 (ушир. т, 1Н); 3,42-3,73 (ушир. м, 4Н); 4,24 (с, 2Н); 7,39-7,53 (м, ЗН); 7,54-7,69 (м, 5Н); 7,99 (т, 1=10,38 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=7,41 Гц, 1Н); 8,19-8,27 (ушир. д, 2Н). Три обмениваемых протона.
Соединение примера 120 в форме свободного основания 'НЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,18-2,25 (ушир. т, 4Н); 2,40 (с, ЗН); 2,41-2,54 (ушир. м, 4Н); 2,78 (т, 1=5,33 Гц, 2Н); 3,53 (с, ЗН); 4,24 (т, 1=5,19 Гц, 2Н); 5,18 (с, 2Н); 7,31-7,39 (м, 4Н); 7,44-7,54 (м, 6Н); 7,607,68 (м, ЗН); 8,02 (дд, ^=10,70 Гц, 12=1,48 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 11=8,07 Гц, 12=1,62 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=8,19 Гц, 2Н).
Соединение примера 121 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,85-1,02 (ушир. кв., 2Н); 1,02-1,19 (ушир. м, 1Н); 1,22-1,39 (ушир. м, 2Н); 1,52-1,69 (ушир. м, ЗН); 1,69-1,80 (ушир. д, 2Н); 2,03-2,16 (ушир. м, 2Н); 2,16-2,28 (ушир. м, 4Н);
2,62-2,73 (ушир. м, 2Н); 3,50 (с, 2Н); 3,62-3,74 (м, 1Н); 5,21 (с, 2Н); 5,65 (д, 1=7,73 Гц, 1Н);
7.33- 7,38 (ушир. с, 5Н); 7,42-7,48 (ушир. д, ЗН); 7,48-7,54 (ушир. т, 2Н); 7,60-7,68 (м, ЗН); 8,02 (д, 1=10,69 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=9,40 Гц, Ш); 8,11 (д, 1=8,07 Гц, 2Н).
Соединение примера 122 в форме свободного основания 'НЯМР: (СОС13: 400,13 МГц; δ м.д.)
2,02-2,27 (ушир. м, 5Н); 2,46-2,56 (ушир. м, 2Н); 2,56-2,72 (ушир. м, 5Н); 2,78-2,97 (ушир., 2Н); 3,54 (с, 2Н); 5,18 (с, 2Н); 7,31-7,37 (ушир. с, 5Н); 7,42-7,53 (м, 5Н); 7,59-7,67 (м, ЗН); 8,02 (д, 1=10,72 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=9,30 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=8,05 Гц, 2Н).
Соединение примера 123 в форме свободного основания 'Н ЯМР: (СЭСЬ + СОзОО; δ м.д.)
2,16-2,34 (ушир. м, 4Н); 2,48-2,64 (ушир. с, 4Н); 2,90-2,97 (ушир. т, 2Н); 3,04-3,13 (ушир. т, 2Н); 3,71-3,79 (ушир. т, 2Н); 4,34-4,40 (ушир. т, 2Н); 5,20 (с, 2Н); 6,77 (с, 2Н);
7.34- 7,42 (м, 4Н); 7,55 (м, 6Н); 7,62 (д, 1=7,72 Гц, 2Н); 7,67 (т, 1=7,75 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=10,68 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,04 Гц, 1Н); 8,13 (д, 1=8,03 Гц, 2Н). Два протона перекрываются в диапазоне между 3,50-3,70. Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 124 в форме свободного основания
Ή ЯМР: (СОС13 + С1)3СЮ + ϋ2Ο; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,21 (с, 9Н); 2,05-2,15 (ушир. м, 4Н); 2,15-2,25 (ушир. м, 2Н); 2,65 (с, ЗН); 2,74-2,83
- 64 018826 (ушир. с, 2Н); 3,17-3,24 (ушир. с, 2Н); 3,53 (с, 2Н); 4,43-4,51 (ушир. т, 2Н); 7,41-7,54 (м, 5Н); 7,59-7,68 (м, ЗН); 8,01 (д, 1=10,66 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=9,20 Гц, 1Н); 8,10 (д, >8,05 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 125 в виде соли трет-бутиламина *Н ЯМР: (пиридин-^; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,35 (с, 9Н); 1,82-2,11 (ушир. м, 2Н); 2,58-2,75 (ушир. с, 4Н); 2,79-2,96 (ушир. с, 4Н); 3,58 (с, 2Н); 3,81-4,18 (ушир. м, 4Н); 4,53-4,61 (ушир. с, 1Н); 7,42-7,50 (м, 1Н); 7,52 (т, >7,16 Гц, 2Н); 7,62-7,74 (м, 5Н); 8,09 (д, >3,94 Гц, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,39 (д, >7,64 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 126 в виде соли трет-бутиламина ’Н ЯМР: (пиридин-65; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,37 (с, 9Н); 2,47-2,57 (ушир. м, 6Н); 2,57-2,66 (ушир. с, 4Н); 2,72-2,84 (ушир. м, 2Н); 2,88-3,00 (ушир. м, 2Н); 3,56-3,66 (ушир. м, 4Н); 3,69 (т, >4,92 Гц, 2Н); 3,81-3,91 (ушир. с, 4Н); 3,96 (т, >4,82 Гц, 2Н); 7,44-7,50 (м, 1Н); 7,52 (т, >7,18 Гц, 2Н); 7,61-7,75 (м, 5Н); 8,10 (д, 1=3,82 Гц, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,40 (д, 1=7,95 Гц, 2Н). Четыре обмениваемых протона.
Соединение примера 127 в виде соли трет-бутиламина !Н ЯМР: (пиридин-бэ; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,30 (с, 9Н); 2,37-2,48 (ушир. м, 2Н); 2,60-2,74 (ушир. с, 4Н); 2,87-2,97 (ушир. м, 2Н); 3,08-3,15 (ушир. т, 2Н); 3,24-3,31 (ушир. т, 2Н); 3,53 (с, 2Н); 3,97-4,04 (ушир. т, 2Н);
4,62-4,68 (ушир. т, 2Н); 7,43-7,49 (м, 1Н); 7,52 (т, >7,14 Гц, 2Н); 7,62-7,72 (м, 5Н); 8,10 (д, >3,83 Гц, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,38 (д, >8,00 Гц, 2Н). Пять обмениваемых протонов.
- 65 018826
Получены также следующие соединения:
°-Ν ''Ί’ί Ч*3 Си -СООК;
Пример Соединение МС (Е8+)
128 О—N /, ' со,н 1' Ά 7 νΆ' Ч Г Ή. о. ,о.. ...о ,сн, СА А / ίί ~ ί ι меи х,, р о сн3
Я η 1 Н 3 «4 Ну А»
129 РН Е н н н н -ОСН2РЬ
130 РЬ Р н н н н -ОСН2СНз
131 РЪ Р н н н -СНгРЬ хо^оААснэ
132 РГ1 Е н н и -СНгРЬ НА ЭЧ
133 X Н н н н СНз Л 1 г
134 Ρή Е н н н н \/\/снз
135 Ρίι Е н н н Н
136 ΡΙι Е н н н -С2Н5 -ОСгНз
.137 РЬ Е н н н -СНгРН -ОСНгРН
Получение бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил)-4(пиридин-2-илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-
3- ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (0,8 г, 0,0014 моль) в дихлорметане (20 мл) медленно при 0-50°С добавляют оксалилхлорид (0,343 г, 0,0027 моль). К смеси добавляют несколько капель Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении, получая при этом бензиловый эфир
4- хлоркарбонил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Схема
К перемешиваемому раствору триэтиламина (0,34 г, 0,0034 моль) в дихлорметане (20 мл) добавляют 2-аминопиридин (0,152 г, 0,0016 моль). В реакционную смесь при 0-50°С медленно добавляют раствор бензилового эфира 4-хлоркарбонил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (10 мл). Затем ее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют деминерализованную воду (15 мл), органический слой отделяют и водный слой экстрагируют (1x20 мл) дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 60:40 н-гексан:этилацетат), получая при этом бензиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил]бензил}-4-(пиридин-2-илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (138) (В86.555).
- 66 018826
Соответственно получали соединение следующего примера.
Стадия 1.
Схема
ТГФ (5 мл) загружают в круглодонную (КБ) колбу с последующим добавлением 1-трет-бутилового эфира-4-этилового эфира пиперидин-1,4,4-трикарбоновой кислоты (0,5 г) и 1-гидроксибензотриазола (0,38 г). Реакционную смесь перемешивают при 25-300°С в течение 30 мин. В указанную выше реакционную смесь при 25-300°С добавляют диметиламин (0,75 мл) с последующим добавлением соли НС1 БОС (0,38 г) Реакционную смесь перемешивают при 25-300°С в течение 1-2 ч. Реакцию контролируют ТСХ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с применением роторного испарения и полученный продукт в виде взвеси суспендируют в деминерализованной (ΌΜ) воде (5 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (2x5 мл). Объединенный слой продукта сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая при этом сырой продукт, который, в свою очередь, очищают колоночной хроматографией, получая при этом 1-трет-бутиловый эфир-4-этиловый эфир 4-диметилкарбамоилпиперидин-1,4дикарбоновой кислоты.
Стадия II.
Схема
Вос
1-трет-Бутиловый эфир-4-этиловый эфир 4-диметилкарбамоилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (0,45 г) добавляют в КВ-колбу, содержащую этанольный НС1 (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1-2 ч. Реакцию контролируют ТСХ. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку продукта добавляют деминерализованную воду (ΌΜ) (7 мл). рН раствора продукта регулируют до 8-9 с применением 5н. раствора ΝαΟΗ (приблизительно 2 мл). Содержащий продукт водный слой экстрагиро вали дихлорметаном (3x10 мл).
Объединенный органический слой сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35-400°С и сушат в вакууме в течение 1-2 ч, получая при этом этиловый эфир 4-диметилкарбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Стадия III.
Схема
4-[5-(2-Фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}метанол (0,39 г) добавляют в круглодонную (КВ) колбу, содержащую ТГФ (5 мл), с последующим добавлением триэтиламина (0,3 мл). Реакци
- 67 018826 онную смесь охлаждают до 0-50°С и добавляют метансульфонилхлорид (0,13 мл). Реакционную смесь нагревают до 15-200°С и перемешивают в течение 15-30 мин. Мониторинг реакции проводят ТСХ. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного раствора соли (10 мл) при 15-200°С и продукт экстрагируют смесью [1:1] этилацетата и ТГФ (2x10 мл). Объединенный органический слой сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный продукт растворяют в диметилформамиде (5 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,56 мл) и этилового эфира 4-диметилкарбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают до 75-850°С и перемешивают в течение от 0,5 до 1 ч. Реакцию контролируют ТСХ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме при 55-600°С и остаток продукта суспендируют в деминерализованной (ΌΜ) воде (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой, содержащий продукт, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая при этом сырой продукт.
Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (система этилацетата и гексана), получая при этом чистый продукт 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4,4диметилпиперидин.
Получение бутирилоксиметилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Схема
Карбонат калия (0,092 г, 0,0007 моль) добавляют к раствору соли трет-бутиламина 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты (0,200 г, 0,0003 моль) в тетрагидрофуране (10 мл). Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К раствору добавляют хлорметилбутират (0,068 г, 0,0005 моль) и раствор затем нагревают при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют деминерализованную воду (6 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 1,5:8,5 н-гексан:этилацетат), получая при этом бутирилоксиметиловый эфир 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты.
Аналогичным способом получают нижеследующие соединения.
Пр. Соединение МС (Е8+)
«1, Р4 хс СОЙ, [сон.
С
К К1 К2 КЗ К4 К5 Кб
140 РК Р Н н н ^сн, —< сн, о 629.33
141 РК Р н н н /-ν'0* -Ό О 643.28
142 РК Р н н н ^.сн, —к сн, о сн4 645.34
143 РК Р н н н -ν'™ О СН, 687.32
144 РК Р н н н -<сн’ сн3 \ о Р 627.24
Пример 138.
Ή ЯМР: (СЭСЬ; 400,13 МГц; δ мд.)
2,18-2,41 (ушир. м, 6Н); 2,65-2,75 (ушир. с, 2Н); 3,51 (с, 2Н); 5,24 (с, 2Н); 7,05 (т, 1=6,74 Гц, 1Н);7,27-7,38 (ушир. м, 5Н); 7,44 (д, 3=7,61 Гц, ЗН); 7,50 (т, 3=7,12 Гц, 2Н); 7,597,67 (м, ЗН); 7,70 (т, 3=7,21 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=10,65 Гц, 1Н); 8,05-8,19 (м, 4Н); 8,27 (д, 3=3,91 Гц, 1Н); 8,32 (с, 1Н).
- 68 018826
Пример 139.
'Н ЯМР: (С0С13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,26 (т, 1= 6,95 Гц, ЗН); 2,08-2,24 (м, 4Н); 2,49-2,69 (м, 4Н); 2,92 (с, 6Н); 3,56 (с, 2Н);
4,21 (кв., 1= 7,05 Гц, 2Н); 7,42-7,54 (м, 5Н); 7,59-7,68 (м, ЗН); 8,02 (д, 1= 10,69 Гц, 1Н); 8,06-8,14 (м, ЗН).
Пример 140.
’Н ЯМР: (СОСГ-; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,96 (т, 1= 7,35 Гц, ЗН); 1,63-1,70 (м, 2Н); 2,07-2,16 (м, 2Н); 2,17-2,25 (м, 2Н); 2,32 (т, 1= 7,36 Гц, 2Н); 2,51-2,65 (м, 4Н); 2,92 (с, 6Н); 3,56 (с, 2Н); 5,79 (с, 2Н); 7,42-7,53 (м, 5Н); 7,59-7,68 (м, ЗН); 8,02 (д, 1= 10,68 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,36 Гц, 1Н); 8,12 (д, 1= 7,98 Гц, 2Н).
Пример 141.
’Н ЯМР: (СОС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,86-2,03 (ушир. д, 2Н); 2,10 (с, ЗН), 2,13-2,38 (ушир. м, 4Н); 2,44-2,70 (ушир. м, 4Н); 3,36-3,75 (м, перекрытый с с, 6Н); 4,45 (с, 1Н); 5,62-5,92 (ушир. дд, 2Н); 7,41-7,54 (м, 5Н); 7,59-7,68 (м, ЗН); 8,02 (д, 1=10,79 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=8,14 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=8,02 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Пример 142.
’Н ЯМР: (ΟϋΟ13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,31 (д, 1= 6,22 Гц, 6Н); 2,08-2,19 (м, 2Н); 2,19-2,28 (м, 2Н); 2,50-2,65 (м, 4Н); 2,92 (с, 6Н); 3,56 (с, 2Н); 4,91 (квинтет, 1=6,23 Гц, 1Н); 5,79 (с, 2Н); 7,41-7,54 (м, 5Н); 7,59-7,68 (м, ЗН); 8,02 (д, 1= 10,66 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1= 9,02 Гц, 1Н); 8,12 (д, 1= 8,02 Гц, 2Н).
Пример 143.
’Н ЯМР: (СПС13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,30 (д, 1=6,16 Гц, 6Н); 1,59-2,02 (ушир. д, 2Н); 2,09-2,38 (ушир. м, 4Н); 2,44-2,75 (ушир. м, 4Н); 3,32-3,79 (м, перекрытый с с, 6Н); 4,45 (с, 1Н); 4,84-4,97 (м, 1Н); 5,69-5,91 (ушир. т, 2Н); 7,40-7,55 (м, 5Н); 7,59-7,69 (м, ЗН); 8,02 (д, 1=11,02 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=8,86 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=7,97 Гц, 2Н). Один обмениваемый прогон.
Пример 144.
’Н ЯМР: (С1)С13; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,20 (с, 9Н); 2,15-2,30 (м, 4Н); 2,49-2,58 (ушир. т, 2Н); 2,63-2,71 (м, 2Н); 2,99 (с, 6Н);
3,56 (с, 2Н); 4,92 (с, 2Н); 7,40-7,54 (м, 5Н); 7,59-7,68 (м, ЗН); 8,02 (д, 1= 10,66 Гц, 2Н); 8,05-
8,14 (м, 2Н),
Соединения нижеследующих примеров получали согласно описанным способам.
- 69 018826
Представляют собой интерес также нижеследующие соединения.
Получение монокарбоновых кислот.
Получение 1-{4-[5-(4-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Стадия I.
Схема
Метансульфонилхлорид (0,20 мл, 0,0026 моль) добавляют к перемешиваемому раствору {4-[5-(2фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}метанола (0,60 г, 0,0017 моль) и триэтиламина (0,482 мл, 0,0035 моль) в дихлорметане (20 мл) при 5°С. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин и затем обрабатывают деминерализованной водой (10 мл) при 5°С. Слой дихлорметана отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением неочищенного мезилированного продукта.
К перемешиваемому раствору этого производного мезилата в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,45 мл, 0,0026 моль) и этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,326 г, 0,0021 моль) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 30 мин. Ν,Ν-Диметилформамид удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют деминерализованную воду (15 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, смесь 65:35 н-гексан:этилацетат), получая при этом этиловый эфир 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Стадия II.
Водный раствор (2 мл) гидроксида натрия (0,099 г, 0,0024 моль) добавляют к перемешиваемому раствору этилового эфира 1-{4-[5-(4-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты (0,4 г, 0,0008 моль) в смеси этанола (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч при 85°С, концентрируют при пониженном давлении и затем обрабатывают деминерализованной водой (15 мл). Водный слой подкисляют до рН~2 2н. НС1. Таким образом, образованное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают смесью метанол:простой эфир (10 мл, 10:90) и сушат при пониженном давлении, получая при этом гидрохлорид
- 70 018826
1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Примеры СоединеКие МС (Е3+)
«2 α-Ν
н Ηι Рг Рз Р4
XXVIII РЬ Р н н н 458.1
XXIX СР3 н н н н 432.2
XXX РИ н н н к 440.2
XXXI сн, К,с+--^ н н н н 420.2
XXXII ОС2Н5 н н н н 408.2
XXXIII ОСРэ н н н н 448.12
XXXIV С(СНзЪ н н н н 420.20
XXXV ОСН(СНЗ) 2 н н н н 422.18
XXXVI σ н н н н 446.2
XXXVII 412.24
XXXVIII 420.21
хи 420.22
Χί 440.19
хи 458.3
хьп 457.9
хин 446.2
- 71 018826
Соединение примера XXVIII в виде соли НС!
Ή ЯМР: (СОС1з + ТРА + ΓΌ3ΟΓ> + Э2О; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,15-2,32 (ушир. м, 4Н); 2,49-2,59 (ушир. м, 1Н); 2,83 (т, 1=12,40 Гц, 2Н); 3,71 (д, 1=12,08 Гц, 2Н); 4,32 (с, 2Н); 7,41-7,53 (м, ЗН); 7,55-7,69 (м, 5Н); 7,98 (д, 1=10,63 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=8,04 Гц, 1Н); 8,24 (т, 1=7,81 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера XXIX в виде соли НС!
'Н ЯМР: (СОС13 + ТРА + СОдСЮ + ϋ2Ο; 400,13 МГц; δ м.д.)
2,15-2,32 (ушир. м, 4Н); 2,44-2,56 (ушир. м, 1Н); 2,79 (т, 1=12,04 Гц, 2Н); 3,70 (д, 1=12,00 Гц, 2Н); 4,32 (с, 2Н); 7,58 (д, 1=8,12 Гц, 2Н); 7,85 (д, 1=8,24 Гц, 2Н); 8,25 (д, 1=7,65 Гц, 2Н); 8,35 (д, 1=8,13 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера XXX в виде соли НС1 ’Н ЯМР: (СЭС13 + ДМСО-бе + ТРА + П2О; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,94-2,34 (м, 4Н); 2,49-2,59 (м, 1Н); 2,87-2,97 (ушир. т, 1Н); 3,10 (т, 1= 11,96 Гц, 1Н); 3,40-3,48 (ушир. д, 1Н); 3,59 (д, 3- 12,21 Гц, 1Н); 4,29 (с, 1Н); 4,31 (с, 1Н); 7,41-7,47 (м, 1Н); 7,51 (т, 1= 7,77 Гц, 2Н); 7,62 (д, 1= 8,19 Гц, 2Н); 7,69 (д, 1= 7,34 Гц, 2Н); 7,82 (д, 1= 8,36 Гц, 2Н); 8,24-8,32 (м, 4Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера XXXI в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + ДМСО-б6 + ТГА + ϋ2Ο; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,94 (д, 1= 6,62 Гц, 6Н); 1,90-2,11 (м, 2Н); 2,15-2,32 (м, ЗН); 2,59 (д, 1= 7,19 Гц, 2Н); 2,80-2,92 (м, 2Н); 3,05 (т, 1= 11,76 Гц, 1Н); 3,42-3,50 (ушир. д, 1Н); 3,58-3,67 (ушир. д, 1Н);
4,30 (д, 1= 15,19 Гц, 2Н); 7,34-7,36 (ушир. с, 2Н); 7,61 (д, 1= 8,19 Гц, 2Н); 8,12 (д, 1= 8,16 Гц, 2Н); 8,21-8,26 (ушир. д, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера XXXII в виде соли НС1
Ή ЯМР: (ДМСО-бб + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,43 (т, 3=6,95 Гц, ЗН); 1,71-1,84 (м, 2Н); 2,09-2,25 (м, 2Н); 3,00-3,13 (м, ЗН); 3,50 (д, 3=11,74 Гц, 2Н); 4,22 (кв., 3=7,01 Гц, 2Н); 4,46 (с, 2Н); 7,24 (д, 3= 8,84 Гц, 2Н); 7,77 (д, 3=
- 72 018826
8,14 Гц, 2Н); 8,18 (д, 1= 8,84 Гц, 2Н); 8,22-8,27 (м, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера XXXIII в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + СОзОО + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
2.22- 2,41 (ушир. м, 4Н); 2,46-2,57 (ушир., 1Н); 2,83-3,12 (ушир. м, 2Н); 3,37-3,53 (ушир. м, 2Н); 4,29-4,34 (с, 2Н); 7,43 (д, 1=8,41 Гц, 2Н); 7,77 (т, 2=7,67 Гц, 2Н); 8,22-8,27 (ушир. м, 2Н); 8,29 (д, .1-8,77 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера XXXIV в виде соли НС1 'Н ЯМР: (СОС13 + СО30П + ТЕА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,39 (с, 9Н); 2,13-2,42 (ушир. м, 4Н); 2,45-2,56 (ушир., 1Н); 2,80-3,10 (ушир. м, 2Н); 3,40-3,65 (ушир. м, 2Н); 4,27-4,32 (с, 2Н); 7,60 (д, .1-8,37 Гц, 2Н); 7,75 (т, 1=7,88 Гц, 2Н);
8,14 (д, 1=8,36 Гц, 2Н); 8,21-8,29 (ушир., 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера XXXV в форме свободного основания
Н ЯМР: (ДМСО-бе + ТРА; 400,130 МГц; δ м.д.)
1,38 (д, 1=5,98 Гц, 6Н); 1,70-1,86 (м, 2Н); 1,91-2,08 (м, 1Н); 2,08-2,27 (м, 2Н); 2,82-
3,17 (ушир. м, 2Н); 3,26-3,42 (м, 1Н); 3,49 (д, 1=11,71 Гц, 1Н); 4,42-4,56 (м, 2Н); 4,84 (септ., 1=6,05 Гц, 1Н); 7,22 (д, 1= 8,89 Гц, 2Н); 7,77 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 8,17 (д, 1=8,80 Гц, 2Н); 8,24 (д, 1=8,14 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон.
Соединение примера XXXVI в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + СЕ>3ОГ) + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1.23- 1,36 (ушир, 1Н); 1,37-1,55 (м, 4Н); 1,75-1,84 (ушир. д, 1Н); 1,84-1,97 (ушир. т, 4Н); 2,15-2,29 (ушир. д, 2Н); 2,29-2,55 (ушир, ЗН); 2,57-2,67 (ушир. т, 1Н); 2,80-2,94 (ушир, 1Н); 2,98-3,09 (ушир. т, 1Н); 3,38-3,45 (ушир. д, 1Н); 3,54-3,63 (ушир. д, 1Н); 4,27-
4,33 (с, 2Н); 7,42 (д, 1=8,23 Гц, 2Н); 7,71-7,79 (ушир. т, 2Н); 8,13 (д, 1=8,23 Гц, 2Н); 8,21-
8,28 (ушир, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера XXXVII в виде соли НС1
Ή ЯМР: (СОС13 + Οϋ3ΟΏ + ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,91 (д, 1=6,79 Гц, 6Н); 1,1-1,22 (ушир, 4Н); 1,45-1,55 (ушир, 1Н); 1,6-1,74 (ушир. м, 2Н); 1,87-1,97 (ушир. д, 2Н); 2,15-2,29 (ушир. д, 5Н), 2,3-2,54 (ушир, 1Н); 2,78-3,07 (ушир. м, ЗН); 3,34-3,61 (м, 2Н); 4,25,4,30 (с, 2Н); 7,71 (т, 1=7,96 Гц, 2Н); 8,11-8,18 (м, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера XXXVIII в виде соли НС1
Ή ЯМР: (ДМСО-бб + ТРА; 400,130 МГц; δ м.д.)
0,94 (д, 1=6,61 Гц, 6Н); 1,44-1,57 (м, 1Н); 1,74-1,90 (ушир. м, 1Н); 1,90-2,03 (м, 2Н); 2,05-2,14 (ушир. д, 1Н); 2,63 (д, 1=7,15 Гц, 2Н); 2,81-3,15 (ушир. м, ЗН); 3,38-3,48 (ушир. д, 1Н); 3,57 (д, 1=10,60 Гц, 1Н); 4,49 (с, 2Н); 7,51 (д, 1= 8,18 Гц, 2Н); 7,82 (д, 1=8,15 Гц, 2Н);
- 73 018826
8,16 (д, 1=8,17 Гц, 2Н); 8,24(д, 1=8,16 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера Х1Ь в виде соли НС1
Ή ЯМР: (ДМСО-бб + ТЕ А; 400,13 МГц; δ м.д.)
0,94 (д, 1= 6,57 Гц, 6Н); 1,44-1,57 (м, 1Н); 1,73-1,87 (м, 1Н); 1,91-2,03 (м, 2Н); 2,06-
2,14 (ушир. д, 1Н); 2,64 (д, 1= 7,12 Гц, 2Н); 2,80-3,14 (м, ЗН); 3,39-3,48 (ушир. д, 1Н); 3,58 (д, 1= 11,09 Гц, 1Н); 4,50 (с, 2Н); 7,52 (д, 1= 8,15 Гц, 2Н); 7,82 (д, 1= 8,17 Гц, 2Н); 8,17 (д, 1=
8,12 Гц, 2Н); 8,25 (д, 1= 8,14 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера ХЬ в виде соли НС1
Ή ЯМР: (ДМСО-б6 + ТЕА; 400,13 МГц; δ м.д.)
1,44-1,59 (м, 1Н); 1,80-2,00 (м, 2Н); 2,07-2,14 (ушир. д, 1Н); 2,85-3,23 (м, ЗН); 3,43 (д, >11,20 Гц, 1Н); 3,57 (д, > 11,07 Гц, 1Н); 4,50 (с, 2Н); 7,49-7,55 (м, 1Н); 7,60 (т, 1=7,28 Гц, 2Н); 7,83-7,89 (м, 4Н); 8,05 (д, 1=8,14 Гц, 2Н); 8,27 (д, 1=8,12 Гц, 2Н); 8,34 (д, 1=8,39 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера ХЫ в виде соли НС1
Ή ЯМР: (ДМСО-бв + ТРА + О2О; 400,130 МГц; δ м.д.)
1,45-1,60 (ушир. м, 1Н), 1,67-1,83 (ушир. м, 1Н); 1,91-2,02 (ушир. д, 1Н); 2,05-2,16 (ушир. д, 1Н); 2,72-2,86 (ушир. м, 1Н); 2,92-3,20 (ушир. м, 2Н); 3,36-3,49 (ушир. д, 1Н); 3,56 (д, 1=11,38 Гц, 1Н); 4,47 (с, 2Н); 7,49-7,61 (м, ЗН); 7,68 (д, 1=7,57 Гц, 2Н); 7,76-7,82 (ушир. д, 2Н); 7,87 (т, 1=7,91 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=11,16 Гц, 1Н); 8,15 (д, 1=8,08 Гц, 1Н); 8,24 (д, 1=8,03 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера ХЬП в виде соли НС1
Ή ЯМР: (ДМСО-бе + ΤΕΑ + О2О: 400,130 МГц; δ м.д.)
1,45-1,60 (ушир. м, 1Н), 1,69-1,85 (ушир. м, 1Н); 1,91-2,02 (ушир. д, 1Н); 2,02-2,15 (ушир. д, 1Н); 2,71-2,87 (ушир. м, 1Н); 2,92-3,20 (ушир. м, 2Н); 3,37-3,50 (ушир. д, 1Н); 3,50-3,61 (ушир. м, 1Н); 4,47 (с, 2Н); 7,49-7,61 (м, ЗН); 7,68 (д, 1=7,59 Гц, 2Н); 7,76-7,83 (ушир. д, 2Н); 7,87 (т, 1=7,91 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=10,80 Гц, 1Н); 8,15 (д, 1=8,13 Гц, 1Н); 8,23 (д, 1=8,10 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Соединение примера ХЬШ в виде соли НС1 ‘Н ЯМР: (ДМСО-бв + ТРА; 400,130 МГц; δ м.д.)
1,25-1,38 (ушир. м, 2Н); 1,38-1,60 (ушир. м, 4Н); 1,72-2,00 (ушир. м, 7Н); 2,06-2,15 (ушир. д, 1Н); 2,64-2,77 (ушир. т, 1Н); 2,83-3,16 (ушир. м, ЗН); 3,36-3,48 (ушир. д, 1Н); 3,56 (д, 1=10,95 Гц, 1Н); 4,49 (с, 2Н); 7,58 (д, 1=8,07 Гц, 2Н); 7,84 (д, 1=7,85 Гц, 2Н); 8,16 (д,
1=8,03 Гц, 2Н); 8,24 (д, 1=7,87 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона.
Биологическое испытание.
Подтипы рецептора 81Р1-5 человека стабильно экспрессировали с высокими уровнями в клетках НЕК 293 или СНОК1 после трансфекции соответствующими конструкциями плазмиды. Хотя нативные клетки в некоторой степени реагируют на 81Р, уровень экспрессии и реактивности резистентных к антибиотику трансфицированных клеточных линий, которые были выбраны, является значительно более высоким.
Когда культивированные клетки достигали 80% уровня конфлюэнтности, их собирали и после лизиса мембраны клеток собирали центрифугированием и промывали в буфере, содержащем антипротеазы.
Анализы связывания лигандов проводили с применением 5-20 мкг клеточных мембран, суспендированных в 20 мМ трис-НС1 с рН 7,4, содержащем 15 мМ №1Е и 2,5 мМ деоксипиридоксин в конечном объеме 250 мкл. Радиолигандом был 0,5 нМ 3Н-О-эритродигидро-81Р, инкубированный в присутствии бычьего сывороточного альбумина в течение 1 ч после или 2 ч преинкубации. Неспецифическое связывание определяли в результате инкубации в присутствии 5 мкМ 81Р.
Связывание 358-СТРу проводили с применением ~5 мкг белка клеточных мембран, суспендированных в 50 мМ трис-НС1, рН 7,5, содержащем 10 мМ МдС12, 100 мМ №1С1 и 10 мкМ СТР. Радиолигандом
- 74 018826 был 0,025 нМ [358]-ΟΤΡγ-8 и неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ нерадиоактивного ΟΤΡ-γ-8. Агонисты 81Ρ и рецептора увеличивают специфическое связывание, тогда как обратные агонисты уменьшают его. Максимальная стимуляция, вызванная 81Ρ, была выбрана в качестве эталона для определения полного или частичного агонизма и вычисления присущей ему активности (1.а.) соединений.
Типичные результаты, приведенные в табл. 1, показывают, что соединения изобретения способны активировать рецепторы 81Ρ1 с эффективностью, аналогичной эффективности самого 81Ρ (т.е. с полной присущей ему активностью и при наномолярных концентрациях), без значительного воздействия на рецептор 81Ρ3.
Таблица 1
Агонистическая активность выбранных соединений
№ пр. Соединение Активность ίη νίίτο ЕС50 (нМ)
Ε6β1 ЕбдЗ Εά§5
15 Ό—N НС1 О^ОН 0,7 >1000 >1000
22 ί— 2,2 >1000 >1000
25 » С1Н л Р О—N О^ОН 1,7
54 0—1 11,8
62 О—Ν Ο%Ύν О 6,3
Лимфопению определяли ίη νίνο. Эксперименты проводили на штамме мышей 8^188 (п=5 на состояние). Соединения вводили перорально в суспензии в 1% метилцеллюлозе во время от 1,5 ч до 48 ч до экспериментов. Кровь отбирали у анестезированного животного (4% изофлуран) и образцы собирали в содержащих ΕΌΤΑ вакуумных пробирках. После 5-минутного перемешивания клетки подсчитывали с применением гемоцитометра АВС (8οί ус1 ашта1 Саге).
Типичные результаты, приведенные в табл. 2, показывают, что соединения изобретения способны активировать рецепторы 81Ρ1 ίη νίνο.
Таблица 2
Активность выбранных соединений ίη νίνο
№ пр. Соединение Лимфопения
8 Εϋ50 = 3,5 мг/кг при времени 24 час
49 о^он о--N При 10 мг/кг 86% лимфопения спустя 24 час
62 О—Ν 0 'Г’4]!*' О ЕО50 = 0,03 мг/кг при времени 24 час

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    X1 представляет собой моно-, би- или трициклическую структуру, выбранную из (С6-С|4)арильной группы, ароматической 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, насыщенной или частично ненасыщенной 3-10-членной гетероциклической группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, или (С3-С10)циклоалкильной группы, необязательно содержащей одну или несколько ненасыщенных связей;
    К1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, пергалоген(С1-С9)алкила, пергалоген(С1-С9)алкокси, (С6-С14)арила, (С6-С14)арил(С1-С20)алкила, (С1-С20)алкил(С6-С14)арила, (С1-С20)алкила, (С2-С15)алкенила, (С2-С15)алкинила, -Ν(Κ2)2 и (С3-С10)циклоалкила, необязательно содержащего одну или несколько ненасыщенных связей, где арильная группа может быть конденсирована с кольцом, содержащим 2-5 атомов, выбранных из атомов углерода или гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; кроме того, каждый К1 необязательно имеет от одного до максимального числа замещаемых положений с заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, -(С1-С20)алкила, -О-(С1-С20)алкила, -(С3-С10)циклоалкила, (С6-С14)арила, (С6-С14)арил(С1-С20)алкила, (С1-С20)алкил(С6-С14)арила и пергалоген(С1-С9)алкила; и каждый К2 независимо выбран из водорода, -(С1-С20)алкила, -(С3-С10)циклоалкила, -СО-(О)г-(С1-С20)алкила, -СО-(О)г-(С3-С10)циклоалкила, -О-СО-(С1-С20)алкила, -О-СО-(С3-С!0)циклоалкила, где г равно 0 или 1;
    Υ1 представляет собой связь или Υ1 выбран из группы, состоящей из -О-; -8(О)Ч-, где с| равно 0, 1 или 2, и -(С=Р)-, где 0 представляет собой О, 8, Ν-К' или Ν-ОК', где К' выбран из группы, состоящей из водорода, -(С1-С20)алкила, -(С2-С15)алкенила, -(С2-С15)алкинила, -(С1-С20)алкокси, -(С3-С10)циклоалкила или -пергалоген(С1-С9)алкила;
    каждая из частей К'-Υ1, одинаковых или разных, представляет собой группу, которая присоединена к циклической структуре X1, и т равно целому числу, выбранному из 1-9, где т представляет собой число положений на X1, замещенных частью Κ'-Υ1;
    Υ2 представляет собой связь или Υ2 выбран из группы, состоящей из -О-; -СН2-; -С(О)О-; -С(О^Н-, -8(О)Ч-, где ς равно 0, 1 или 2, и -(С=Р)-, где О представляет собой О, 8, Ν-(Κ')2 или Ν-ОК', где каждый К' независимо выбран из водорода, -(С1-С20)алкила, -(С2-С15)алкенила, -(С2-С15)алкинила, -(С1-С20)алкокси, (С3-С10)циклоалкила или -пергалоген(С1-С9)алкила;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С20)алкила, -О-(С1-С20)алкила, пергалоген(С1-С9)алкила и -Ν(Ε2)2, где К2 имеет значения, указанные выше, и р равно целому числу, выбранному из 1-4;
    К4 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и -(С3-С10)циклоалкила, или К4 и К5 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют -(С3-С10)циклоалкильную группу;
    К6 выбран из группы, состоящей из водорода, -(С1-С20)алкила, -(С2-С15)алкенила, -(С2-С15)алкинила и -(С3-С10)циклоалкила;
    Ζ представляет собой -(С3-С10)циклоалкильную группу или К6 и Ζ вместе с Ν-атомом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо;
    группы -СО2К7 и -СОК8 присоединены к одному и тому же атому, где группа -СО2К7 представляет собой группу -СО2Н или ее эфирное производное и группа -СОК8 представляет собой группу -СО2Н или ее эфирное или амидное производное, где К7 выбран из Н, -(С1-С9)алкила, -пергалоген(С1-С9)алкила, -(насыщенного или частично ненасыщенного 3-10-членного, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы)гетероцикла, -(С1-С9)алкил(насыщенного или частично ненасыщенного 3-10-членного, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы)гетероцикла, -(С1-С9)алкил(С6-С14)арила, -(С1-С9)алкил-О-С(=О)-(С1-С9)алкила, -(С1-С9)алкил-О-С(=О)-О-(С1-С9)алкила, -(С1-С9)алкил-С(=О)-(С1-С9)алкила, -(С1-С9)алкил-О-С(=О)-О(С3-С10)циклоалкила, где гетероцикл необязательно замещен =О, (С1-С9)алкилом, а К8 выбран из ОН, -О-(С1-С9)алкила; -О-(С1-С9)алкил(С6-С14)арила, -О-(насыщенного или частично ненасыщенного 3-10членного, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы)гетероцикла, -О-(С1-С9)алкил-(насыщенного или частично ненасыщенного 3-10-членного, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы)гетероцикла, где гетероцикл необязательно замещен =О или (С1-С9)алкилом; -О-(С1-С9)алкил-О-С(=О)-(С1-С9)алкила;
    - 76 018826
    -О-(С1 -С9)алкил-О-С(=О)-О-(С1 -С9)алкила; -О-(С1 -С9)алкил-С(=О)-(С1 -С9)алкила; -О-(С1 -С9)алкил-С(=О)(С6-С14)арила, где арильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена или (С1-С9)алкоксигруппами; -О-(С1-С9)алкил-С(=О)-(ароматического 5-14-членного, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы)гетероарила; -О-(С1 -С9)алкил-С(=О)-О-(С1 -С9)алкила, -О-(С1 -С9)алкил-С(=О)-(С3-С10)циклоалкила; -О-(С1 -С9)алкилС(=О)-ЫТТ', где Т и Τ', одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода, (С1-С9)алкильную, (С3-С10)циклоалкильную, гидрокси(С3-С10)циклоалкильную, (ароматическую 5-14членную, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы)гетероарильную группу или (насыщенную или частично ненасыщенную 3-10-членную, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы)гетероциклическую группу или Т и Τ' вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют Ν-содержащий гетероцикл, необязательно замещенный =О или (С1-С9)алкилом; -О-(С1-С9)алкил-О-С(=О)-О-(С3-С10)циклоалкила; -Ν^'β.1’. -NЯΌЯЬ, природной или синтетической аминокислоты, где каждый из Яа и Яь независимо выбран из водорода, (С1-С9)алкила, гидрокси(С1-С9)алкила, -О-(С1-С9)алкила, (С2-С15)алкенила, пергалоген(С1-С9)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, (насыщенного или частично ненасыщенного 3-10-членного, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы)гетероцикла, (насыщенный или частично ненасыщенный 3-10-членный, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы)гетероциклил(С1-С9)алкила и (С6-С!4)арила, где гетероциклическая часть может быть незамещенной или замещенной (С1-С9)алкилом, или Яа и Яь вместе с Ν-атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О и Ν, где кольцо является незамещенным или замещенным гидрокси, гидрокси(С1-С9)алкилом, гидрокси(С1-С9)алкокси(С1-С9)алкилом, амино, (С1-С9)алкиламино, ди(С1-С9)алкиламино, (С6-С14)арил(С1-С9)алкоксикарбониламино, (С1-С9)алкоксикарбониламино, а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые сольваты.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (ЯА) соли, гидраты а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые сольваты,
    ΊΙΙΟΊΤζΙ^ 7 о где X, Я, Υ, Υ, Аг, Я, Я, Я, т, р, Я, Я имеют значения, указанные в п.1.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы (ЯВ) соли, гидраты а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые сольваты, где X1, К1, Υ1, Υ2, Аг1, Я3, Я4, Я5, Я6, т, р, Я7, Я8 имеют значения, указанные в п.1. 4. Соединение по п.1 формулы (ЯС) соли, гидраты а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые сольваты, где X1, Я1, Υ1, Υ2, Аг1, Я3, Я4, Я5, Я6, т, р, Я7, Я8 имеют значения, указанные в п.1. 5. Соединение по п.1 формулы (ЯЭ) соли, гидраты а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые соли, гидраты
    - 77 018826 сольваты, где X1, В1, Υ1, Υ2, Аг1, В3, В4, В5, В6, т, р, В7, В8 имеют значения, указанные в п.1.
    6. Соединение по п.1 формулы (ЬЕ) а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, где В1, т, Аг1, В3, В4, В5, В6, В7, В8, р имеют значения, указанные в п.1.
    7. Соединение по п.1 формулы (!-Е) фармацевтически приемлемые соли, гидраты и а также его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и сольваты,
    1119 лдлс у о где X, В, Υ, Υ, Аг, В, В, В, т, р, В, В имеют значения, указанные в п.1.
    8. Соединение по любому из п.1-7, где
    Аг1 представляет собой или
    X1 представляет собой фенил;
    В1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, пергалоген(С1-С9)алкила, пергалоген(С1-С9)алкокси, (С6-С14)арила, (С6-С14)арил(С1-С20)алкила, (С1-С20)алкил(С6-С14)арила, (С1-С20)алкила, (С2-С15)алкенила, (С2-С15)алкинила и (С3-С10)циклоалкила, необязательно содержащего одну или несколько ненасыщенных связей, где арильная группа может быть конденсирована с кольцом, содержащим 2-5 атомов, выбранных из атомов углерода или гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; кроме того, каждый В1 необязательно замещен в замещаемых положениях, от одного до максимального числа, заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, -(С1-С20)алкила, -О-(С1-С20)алкила, (С3-Сю)циклоалкила, -(С6-С!4)арила, -(С6-С!4)арил(С1-С20)алкила, (С1-С20)алкил(С6-С14)арила и пергалоген(С1-С9)алкила;
    Υ1 представляет собой связь или Υ1 выбран из группы, состоящей из -О-; -8(О)Ч-, где с.| равно 0, 1 или 2; и -(С=Р)-, где О представляет собой О или 8;
    каждая часть В1^1, которые являются одинаковыми или разными, представляет собой группу, которая присоединена к циклической структуре X1, и т равно целому числу, выбранному из 1-5, где т означает число положений на X1, замещенных частью В^У1;
    Υ2 представляет собой связь или Υ2 представляет собой -СН2- или -(С=Р)-, где О представляет собой Ν-ОВ', где каждый В' независимо выбран из водорода, -(С1-С20)алкила, -(С2-С15)алкенила и -(С2-С15)алкинила;
    В3 представляет собой водород и р равно 4;
    В4 и В5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;
    группы -СО2В7 и -СОВ8 присоединены к одному и тому же атому, где группа -СО2В7 представляет собой группу -СО2Н или ее эфирное производное и группа -СОВ8 представляет собой группу -СО2Н или ее эфирное или амидное производное.
    9. Соединение по любому из пп.1-8, где Υ2 представляет собой связь или -СН2-.
    10. Соединение по любому из пп.1-9, где Υ2 представляет собой связь.
    11. Соединение по любому из пп.1-10, где Υ1 представляет собой связь или -О-, -8(О)р-, -(С=Р)-.
    12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из
    1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; 1-(4-{5-[4-(3-метилбут-2-енилокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; монометил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоксилата;
    1-{4-[5-(4-циклопропилметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    монометил дикарбоксилата;
    1-{4-[5-(4-циклопропилметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4- 78 018826 монометил 1-(4-{5-[4-(3-метилбут-2-енилокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4дикарбоксилата;
    монометил 1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    монометил {4-[5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    1-{4-[5-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2',4'-дифторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4'-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3',5'-дифторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-[4-(5-бифенил-4-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-трифторметоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2,3-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-метансульфонилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-(4-{5-[4-(4-хлорфенил)циклогексил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(1,1-диметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
    1-(4-{5-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(фуран-2-илметоксииминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-бензилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-изопропилциклогексил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-изопропенилциклогекс-1-енил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[3-(1,1-диметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[3-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-
  4. 4.4- дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-бензоилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(6-метоксинафталин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-бензил-2,3-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-изобутирилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-(4-{5-[4-(2,3-дифторбензил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-этоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-циклогексилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; моно-1-(ацетилокси)этил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-
    4.4- дикарбоксилата;
    моно(2,2-диметилпропаноилокси)метил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил} пиперидин-4,4-дикарбо ксилата;
    моно-5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4,4 -дикарбоксилата;
    моно(изопропоксикарбонилокси)метил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил } пиперидин-4,4-дикарбо ксилата;
    моно-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4,4 -дикарбоксилата;
    1-(ацетилокси)этил метил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-
    4,4-дикарбоксилата;
    - 79 018826
    1-(ацетилокси)этил метил 1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоксилата;
    (изопропоксикарбонилокси)метил метил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    метил 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    ди(изопропоксикарбонилокси)метил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    3-{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензиламино}циклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты;
    3-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]бензиламино}циклобутан-1,1 -дикарбоновой кислоты;
    3-({4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан-1,1дикарбоновой кислоты;
    3- ({4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан-1,1дикарбоновой кислоты;
    монометил 3-({4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан1,1 -дикарбоксилата;
    монометил 3-({4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан-1,1дикарбоксилата;
    монометил 3-({4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклобутан-1,1дикарбоксилата;
    3 -{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] бензиламино}циклопентан-1,1 -дикарбоновой кислоты;
    3 -{4-[5-(4-циклопропилметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]бензиламино}циклопентан-1,1дикарбоновой кислоты;
    4- {4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] бензиламино}циклогексан-1,1 -дикарбоновой кислоты;
    4-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]бензиламино}циклогексан-1,1 -дикарбоновой кислоты;
    4-({4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}метиламино)циклогексан-1,1дикарбоновой кислоты;
    (2-оксо-3,3-диметилбутилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; (2-оксо-2-фенилэтилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    (2-оксопропилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; (2-фуран-2-ил-2-оксоэтилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; [2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтилового] эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; (2-морфолин-4-илэтилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; этоксикарбонилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; (3-метил-2-оксобутилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; [2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтилового] эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; (2-циклопропил-2-оксоэтилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; [2-оксо-2-(2-оксопирролидин-1-ил)этилового] [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты; диметилкарбамоилметилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    бензилового эфира 3,3-диметил-2-оксобутилового эфира [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    бензилового эфира 3-метил-2-оксобутилового эфира [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    метилкарбамоилметилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3эфира
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)1-{4-[5 -(2-фторбифенил-4-ил) - 80 018826 (трет-бутилкарбамоилметилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    этилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    [2-оксо-2-(пирролидин-1 -ил)этилового] эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    [2-оксо-(2-пиперидин-1-ил)этилового] эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    (изопропилкарбамоилметилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    циклопропилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    (изобутилкарбамоилметилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    карбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    бутилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    циклопентилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    (пиперидин-1-илкарбамоилметилового) эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    циклогексилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    циклобутилкарбамоилметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    бутаноилоксиметилового эфира ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    [(4-гидроксициклогексилкарбамоил)метилового] [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    (пиридин-2-илкарбамоилметилового) эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиперидин-1илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пирролидин-1илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    пентилового эфира дикарбоновой кислоты;
    фенетилового эфира дикарбоновой кислоты;
    (2,2,2-трифторэтилового) эфира пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    (3 -метилоксетан-3 -илметилового) ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,3-дикарбоновой кисло
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-31 -{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 эфира
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,41-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,41-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ты;
    1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты;
    1-[4-(5-бифенил-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бензил]пиперидин-3,3-дикарбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-изобутилкарбамоилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2гидроксиэтилкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-изопропилкарбамоилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    4-циклопропилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
    4-трет-бутилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
    4-[(1-этилпирролидин-2-илметил)карбамоил]-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    - 81 018826
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-гидрокси-1гидроксиметилэтилкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    4-(2,3-дигидроксипропилкарбамоил)-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилкарбамоилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    4-этилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиперидин-1карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пирролидин-1илкарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    4-циклогексилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    4-циклобутилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
    4-циклопентилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4гидроксициклогексилкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-[(2гидроксиэтил)метилкарбамоил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    бензилового эфира 4-циклогексилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    бензилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    бензилового эфира 4-[бис-(2-гидроксиэтил)карбамоил]-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-[(2гидроксиэтил)метилкарбамоил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(3-гидроксипирролидин-1илкарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-{4-[2-(2гидроксиэтокси)этил] пиперазин-1 -илкарбонил} пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    4-[бис-(2-гидроксиэтил)карбамоил]-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    моно(изопропоксикарбонилокси)метил 1-{4-[5-(6-метоксинафталин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    монобензил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,3дикарбоксилата;
    моноэтил дикарбоксилата;
    бензил (изопропоксикарбонилокси)метил ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    бензил 5 -метил-2-оксо [ 1,3]диоксол-4-илметил ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    (изопропоксикарбонилокси)метил метил ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4 {4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-3,31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-31-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-31-{4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4моно-н-пропил дикарбоксилата;
    моно-н-бутил дикарбоксилата;
    диэтил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4-дикарбоксилата;
    дибензил 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4,4дикарбоксилата;
    бензилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиридин-2
    - 82 018826 илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    этилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    бутирилоксиметилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    ацетоксиметилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(3гидроксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    изопропоксикарбонилоксиметилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    изопропоксикарбонилоксиметилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    3,3-диметил-2-оксобутилового эфира 4-диметилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиридин-2илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(пиридин-4илкарбамоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    3,3-диметил-2-оксобутилового эфира 1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    3,3-диметил-2-оксобутилового эфира 4-циклогексилкарбамоил-1-{4-[5-(2-фторбифенил-4-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    бензилового эфира 4-(3-бензилоксикарбониламинопиперидин-1-карбонил)-1-{4-[5-(2фторбифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты, а также их энантиомеров, диастереомеров, их смесей и фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
    13. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, где в формуле (I) К7 представляет собой Н и/или К8 представляет собой ОН, заключающийся в омылении соответствующего соединения формулы (I), в которой К7 и/или К8 представляют собой сложноэфирную функциональную группу.
    14. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-12, где К7 и/или К8 представляют собой сложноэфирную функциональную группу, включающий стадии:
    ί) взаимодействие соответствующего соединения формулы (II) где К1, Υ1, т, X1, Υ2, Аг1, К3, К4, К5 и р имеют значения, указанные в п.1, с подходящим сульфонирующим реагентом;
    й) сочетание полученного сульфонированного соединения с соответствующим соединением формулы (III) где К6, Ζ, К7 и К8 имеют значения, указанные в п.1.
    15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-12, где К7 и/или К8 представляют собой сложноэфирную функциональную группу, заключающийся во взаимодействии соответствующего соединения формулы (IV) где К1, Υ1, т, X1, Υ2, Аг1, К3 и р имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы (III), как указано в п.14.
    16. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-12, заключающийся в восстановлении соответствующего соединения формулы (V) где К1, Υ1, т, X1, Υ2, Аг1, К3, К4, К5, р, К6, Ζ, К7 имеют значения, указанные в формуле (I); и Рд представляет собой защитную группу функциональной группы -СОК8.
    17. Способ по любому из пп.13-16, включающий дополнительную стадию выделения соединения формулы (I).
    - 83 018826
    18. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецепторов сфингозин-1-фосфата, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
    19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 в качестве агониста в отношении рецепторов Б1Р1 человека для селективного действия при введении нуждающемуся в этом пациенту.
    20. Применение по п.19, при котором происходит уменьшение циркуляции лимфоцитов в крови у нуждающегося в этом пациента.
    21. Применение по п.19, где указанное соединение является подходящим для лечения и/или профилактики отторжения трансплантата, отторжения трансплантата-ткани, аутоиммунных заболеваний, воспалительных и хронических воспалительных состояний, которые включают ревматоидный артрит, астму, поллиноз, псориаз, миокардит, атопический дерматит, лимфолейкозы, лимфомы, рассеянный склероз, красную волчанку, воспалительные заболевания кишечника, сахарный диабет, гломерулонефрит, атеросклероз, полиорганную недостаточность, сепсис, пневмонию, ретробульбарный неврит, ревматическую полимиалгию, увеит, васкулит, остеоартрит, респираторный дистресс-синдром, ишемическое повреждение после реперфузии, хроническое закупоривающее легочное заболевание, связанное с инфекцией воспаление, вирусное воспаление, (эпидемический) грипп, гепатит, синдром Гийена-Барре, хронический бронхит, рестеноз, гранулематозное заболевание, саркоидоз, проказу, склеродерму, болезнь Альцгеймера, нарушения, связанные с нарушенной васкулярной целостностью, раковые заболевания, разрегулированное развитие кровеносных сосудов (ангиогенез) или избыточный неоангиогенез.
EA201000024A 2007-06-15 2008-06-16 Производные дикарбоновых кислот в качестве агонистов рецептора s1p1 EA018826B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07290748A EP2014653A1 (en) 2007-06-15 2007-06-15 Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
PCT/EP2008/057571 WO2008152149A1 (en) 2007-06-15 2008-06-16 Novel dicarboxylic acid derivatives as s1p1 receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000024A1 EA201000024A1 (ru) 2010-06-30
EA018826B1 true EA018826B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=38645817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000024A EA018826B1 (ru) 2007-06-15 2008-06-16 Производные дикарбоновых кислот в качестве агонистов рецептора s1p1

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8809539B2 (ru)
EP (2) EP2014653A1 (ru)
JP (1) JP5346016B2 (ru)
KR (1) KR20100040853A (ru)
CN (1) CN101784535A (ru)
BR (1) BRPI0811712A2 (ru)
CA (1) CA2693126A1 (ru)
CO (1) CO6251262A2 (ru)
EA (1) EA018826B1 (ru)
IL (1) IL202741A0 (ru)
MA (1) MA31447B1 (ru)
MX (1) MX2009013733A (ru)
NZ (1) NZ581933A (ru)
TN (1) TN2009000524A1 (ru)
UA (1) UA99132C2 (ru)
WO (1) WO2008152149A1 (ru)
ZA (1) ZA200908851B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2193126B1 (en) 2007-10-04 2015-06-24 Merck Serono S.A. Oxadiazole diaryl compounds
KR20100075608A (ko) * 2007-10-04 2010-07-02 메르크 세로노 에스. 에이. 옥사다이졸 유도체
EP2209771A1 (en) * 2007-11-08 2010-07-28 Pfizer, Inc. Cyclobutyl carboxylic acid derivatives
KR20190132565A (ko) 2008-07-23 2019-11-27 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
CN105816453B (zh) 2008-08-27 2021-03-05 艾尼纳制药公司 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物
CN102186845B (zh) 2008-10-17 2016-09-07 阿卡制药有限公司 S1p受体调节剂以及它们的用途
AU2009304596A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
EP2241558A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-20 Merck Serono SA Oxadiazole derivatives
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
CA2789480A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
EP2560969B1 (en) * 2010-04-23 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-(5-isoxazolyl or 5-pyrrazolyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-mandelic acid amides as sphingosin-1-phosphate 1 receptor agonists
US8318783B2 (en) 2010-04-27 2012-11-27 Allergan, Inc. 3-(4-((1H-imidazol-1-yl)methyl)phenyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazole derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2012009649A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Anderson Gaweco Mif inhibitors and their uses
US8822510B2 (en) 2010-07-20 2014-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-Oxadiazole compounds
WO2012112841A2 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Abbott Laboratories [1,2,4]oxadiazol-3-yl acid salts and crystalline forms and their preparation
EP2511275A1 (en) 2011-04-12 2012-10-17 Bioprojet Novel piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists
WO2016112075A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
WO2018119080A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Cornell University Compositions and methods for treating hepatic disorders
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
AU2018222747A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
CN107827837B (zh) * 2017-11-21 2021-09-24 苏州朗科生物技术股份有限公司 鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂化合物及其制备方法与应用
MX2020007948A (es) 2018-02-02 2020-12-10 Univ Kyoto Medicamento para prevenir o tratar una enfermedad oftalmica asociada con neovascularizacion intraocular mejorada y/o permeabilidad vascular intraocular.
CN112955431A (zh) 2018-09-06 2021-06-11 艾尼纳制药公司 可用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的化合物
CN111803636B (zh) * 2020-07-22 2022-08-30 四川大学 1-磷酸鞘氨醇受体1作为microRNA-9调控血管生成的药物靶点的应用
RU2765464C1 (ru) * 2021-05-20 2022-01-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зеленского Российской академии наук (ИОХ РАН) Способ получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот
JP7464075B2 (ja) 2022-04-20 2024-04-09 株式会社大林組 プレストレス構造及びそれを用いたプレキャストコンクリート部材

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058149A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles
WO2005082089A2 (en) * 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1650186A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-26 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003105771A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
WO2004035538A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058149A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles
WO2005082089A2 (en) * 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1650186A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-26 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HALE, JEFFREY J. ET AL.: "A Rational Utilization of High-Throughput Screening Affords Selective, Orally Bioavailable 1-Benzyl-3-carboxyazetidine Sphingosine-1-phosphate-1 Receptor Agonists". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 47(27), 6662-6665 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2004, XP002457790, figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010529977A (ja) 2010-09-02
CN101784535A (zh) 2010-07-21
US8809539B2 (en) 2014-08-19
EP2170850A1 (en) 2010-04-07
NZ581933A (en) 2012-01-12
UA99132C2 (ru) 2012-07-25
WO2008152149A1 (en) 2008-12-18
CO6251262A2 (es) 2011-02-21
MX2009013733A (es) 2010-04-22
BRPI0811712A2 (pt) 2014-11-04
EP2014653A1 (en) 2009-01-14
EP2170850B1 (en) 2014-09-24
AU2008263817A1 (en) 2008-12-18
IL202741A0 (en) 2010-06-30
KR20100040853A (ko) 2010-04-21
TN2009000524A1 (en) 2011-03-31
US20100249187A1 (en) 2010-09-30
JP5346016B2 (ja) 2013-11-20
ZA200908851B (en) 2010-07-28
EA201000024A1 (ru) 2010-06-30
MA31447B1 (fr) 2010-06-01
CA2693126A1 (en) 2008-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018826B1 (ru) Производные дикарбоновых кислот в качестве агонистов рецептора s1p1
EP2914594B1 (de) Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
EP2755656B1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US6489338B2 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
TWI395743B (zh) 具有ｐｐａｒ激動劑活性之衍生物
WO2006020415A1 (en) Chemical compounds
US11834427B2 (en) Griseofulvin compound
JPWO2007129745A1 (ja) ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
JP2010521523A (ja) 新規なベンズアミド誘導体およびその製造方法
TW202132292A (zh) 經取代之雜環甲醯胺及其用途
CA2979926A1 (en) Substituted n-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
AU2018251087B2 (en) Substituted N-arylethyl-2-aminoquinoline-4-carboxamides and use thereof
EA023638B1 (ru) Производные 1-{4-(5-арил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензил}пиперидин-4-илкарбоновой кислоты в качестве агонистов s1p1 рецепторов
KR19980702304A (ko) 장운동 촉진성 옥사디아졸
JP2008239616A (ja) Ｈｄｌ上昇剤
AU2008263817B2 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
CA3059273A1 (en) Substituted n-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
WO2017193924A1 (zh) 螺三元环、螺五元环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其在抗菌和抗肿瘤中的应用
EA040220B1 (ru) Замещенные n-арилэтил-2-аминохинолин-4-карбоксамиды, способ их получения и лекарственное средство, содержащее указанное соединение

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU